製備環丙基丙烯酸衍生物的方法

2023-04-28 00:32:41

專利名稱：製備環丙基丙烯酸衍生物的方法
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本發明涉及製備環丙基乙炔衍生物和環丙基丙烯酸衍生物的方法，後者是合成環丙基乙炔衍生物的中間體。本發明製備的環丙基乙炔衍生物可用作合成具有環丙烷骨架的化合物，例如具有抗-HIV活性的氧氮雜萘酮(L-743726)(Tetrahedron Letters，Vol．36，p．8937(1995))等的中間體。
最近已經發現了很多具有環丙烷骨架的生理活性物質。製備可用作合成這些化合物中間體的環丙基乙炔衍生物，例如環丙基乙炔的公知的方法是(1)一種方法是其中環丙基甲基酮與五氯化磷在四氯化碳中反應生成1，1-二氯-1-環丙基乙烷，通過叔丁醇鉀將其脫去氯化氫(Synthesis，p．703，(1972)和Journal of Organic Chemistry，Vol．41，p．1237(1976))；(2)一種方法是5-氯代戊炔與正丁基鋰在環己烷中反應(TetrahedronLetters，Vol．36，p．8937(1995))；和(3)一種方法是環丙烷甲醛與四溴化碳在三苯基膦存在下通過維蒂希反應產生1，1-二溴-2-環丙基乙烯，接著與甲基鋰反應(TetrahedronVol．45，p．363(1989))。
但是，方法(1)產生很多副產物且目標化合物的產率低，方法(2)需要使用價格昂貴的正丁基鋰或二異丙基氨基鋰，而方法(3)產生大量副產物三苯基膦氧化物，其分離麻煩。因此，很難將這些方法評定為工業上有用的合成環丙基乙炔的方法。
另一方面，構成環丙烷骨架的方法已知的有西蒙-史密斯方法，其中鏈烯與通過1，1-二滷代-化合物和鋅銅合金反應而產生的碳烯化物反應(New Experimental Chemistry Lecture Course，Vol．14，p．84(1977))；一種方法是硫葉立德與鏈烯反應(New Experimental Chemistry Lecture Course，Vol．14，p．91(1977))；一種方法是應用偶氮化合物的分解反應(NewExperimental Chemistry Lecture Course，Vol．14，p．82(1977))；和在γ-位具有離去基團的丁酸衍生物的分子內環化反應(New Experimental ChemistryLecture Course，Vol．14，p．93(1977))。
作為構成乙炔結構的方法，已知的有金屬乙炔化物(一種乙炔的金屬鹽)與具有離去基團的化合物反應(New Experimental Chemistry LectureCourse，Vol．14，p．271(1977))；滷代化合物與鹼的反應(第4版Experimental Chemistry Lecture Course，Vol．19，p．298(1992))；含氮化合物，例如腙與汞化合物或一種鹼反應(第4版ExperimentalChemistry Lecture Course，Vol．19，p．310(1992))；通過一種鹼將乙炔化合物異構化(第4版Experimental Chemistry LectureCourse，Vol．19，p．312(1992))。
但是，當將上述構成環己烷骨架的方法應用到合成環丙基乙炔衍生物時，會產生很多問題在碳烯化物和乙炔之間發生副反應，在構成乙炔結構過程中需要很多步驟。
除上述方法外，已知具有萘環的醛衍生物通過丙烯酸衍生物途徑轉化為乙烯衍生物和乙炔衍生物(Comptes Rendus，vol．229，p．660(1949)和Justus LiebigsAnnalen der Chemie，vol．387，p．257(1912))。但是環丙烷環高度扭曲，在該點上，該環不同於萘環，通過親電子試劑引起開環反應(有機化學合成，日本vol．41，p．22(1983))。因此，認為如果該方法應用到環丙基乙炔衍生物的合成中，必然很可能發生溴對環丙烷環開環所產生的副反應(Angewandte ChemieInternational英文版vol．15，p．762(1976))。
作為製備環丙基丙烯酸衍生物的方法，已知的有下列方法(4)一種方法是其中用吡啶作為溶劑和鹼使環丙烷甲醛與丙二酸反應(TetrahedronAsymmetry,Vol．8，p．883(1997)和Journal of the AmericanChemistry Society，vol．73，p．3831(1951))；(5)一種方法是其中環丙烷甲醛與膦酸衍生物在一種鹼的存在下反應，合成環丙基丙烯酸酯(Journal of OrganicChemisty，vol．59，p．6476(1994)，Journal of Organic Chemisty，vol．55，p．3088(1990)，Journal of the American Chemistry Society，vol．91，p．6432(1969)和Journal of the American Chemistry Society，vol．90，p．3769(1968))；和(6)乙炔酸酯與從滷化環丙烷製備的二環丙基銅衍生物的加成反應(Journal of Organic Chemisty，vol．41，p．3629(1976))。
但是，很難將這些方法應用到環丙基丙烯酸衍生物的工業生產中，原因如下根據方法(4)，因為用吡啶作溶劑，吡啶的去除和回收是工業規模合成中的一個問題，而且，反應需要長時間周期；根據方法(5)，需要使用昂貴的正丁基鋰或氫化鈉；根據方法(6)，原材料合成中需要應用很多步驟。
在這種情況下，希望有這樣一種方法，其中環丙基乙炔衍生物和作為環丙基乙炔衍生物合成中的中間體的環丙基丙烯酸衍生物可以在溫和的條件下以高產率製備，並且從而有利於工業規模生產。
本發明的第二目的是提供一種新的中間體，其用於生產環丙基乙炔衍生物。
即本發明的第一個實施方案提供一種製備下式(Ⅲ)代表的環丙基乙炔衍生物的方法 其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基，R8代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基(下文簡單稱作環丙基乙炔衍生物(Ⅲ))，包括使下式(Ⅰ)代表的環丙基丙烯酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有上面定義的相同定義，R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基(下文簡單稱作環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ))，與一種滷化劑反應，得到下式(Ⅱ)代表的滷代環丙基丙酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7具有如上面定義的相同定義，且X和Y各自代表滷原子(下文簡單稱作滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ))，並使滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與一種鹼反應。
本發明的第二個實施方案提供一種製備環丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的方法，包括使滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與一種鹼反應。
本發明的第三個實施方案提供一種製備環丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的方法，包括使滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與一種鹼反應，得到下式(Ⅳ)代表的環丙基乙烯基衍生物 其中R1，R2，R3，R4，和R5及X各具有上面定義的相同定義，R9代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基(下文簡單稱作環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ))，並使環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)與一種鹼反應。
本發明的第四個實施方案提供一種製備環丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的方法，包括使環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)與一種鹼反應。
本發明的第五個實施方案提供一種製備環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)的方法，包括使滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與一種鹼反應。
本發明的第六個實施方案提供一種製備環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)的方法，包括使環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)與一種滷化劑和一種鹼反應。
本發明的第七個實施方案提供下式(Ⅳ-1)代表的環丙基乙烯基衍生物 其中R11，R12，R13，R14和R15各自代表氫原子或可以被一個羥基，一個烷氧基或一個芳基取代的烷基，R19代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，且X1代表滷原子。
本發明的第八個實施方案提供一種滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)。
本發明的第九個實施方案提供一種製備滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的方法，包括使環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)與一種滷化劑反應。
本發明的第十個實施方案提供一種製備環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的方法，包括使下式(Ⅴ)代表的環丙烷甲醛衍生物 其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，(下文簡單稱作環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ))，與一種酯在一種鹼的存在下反應。
本發明的第十一個實施方案提供一種製備環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的方法，包括使環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)與一種酯在一種鹼的存在下反應，得到下式(Ⅵ)代表的環丙基丙酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7具有如上面定義的相同定義，R10代表氫原子，或可以帶一個取代基的烷基(下文簡單稱作環丙基丙酸衍生物(Ⅵ))，並使環丙基丙酸衍生物(Ⅵ)在一種鹼的存在下進行消除反應。
本發明的第十二個實施方案提供下式(Ⅵ-Ⅰ)代表的環丙基丙酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7具有如上面定義的相同定義，R20代表可以帶一個取代基的烷基。
本發明的第十三個實施方案提供一種製備下式(Ⅰ-1)代表的環丙基丙烯酸衍生物的方法 其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各具有如上面定義的相同定義(下文簡單稱作環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ-1))，包括使環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)與丙二酸在一種鹼的存在下反應，同時將產生的水排出反應體系。發明的詳細說明上式R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，R10，R19，和R20所代表的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或類似基團。
各烷基可以帶有一個取代基，這樣的取代基的例子包括羥基；烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等；三取代的甲矽烷氧基，例如叔丁基二甲基甲矽烷氧基，叔丁基二苯基甲矽烷氧基等；和芳基，例如苯基，對-甲氧基苯基等。
在其中R6，R8，R9，和R19各代表保護的羧基的情況下，羧基保護基可以是任何公知的保護基團。這樣的保護基團的例子包括烷基，例如甲基，乙基，丙基異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或類似基團；芳烷基，例如苄基，對-甲氧基苄基等。這些烷基和芳烷基各可以帶有一個取代基，這樣的取代基的例子包括烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等。
在其中R7代表羧基保護基的情況下，保護基可以是任何公知的保護基團。這樣的保護基團的例子包括烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，或類似基團；芳烷基，例如苄基，對-甲氧基苄基等。這些烷基和芳烷基各可以帶有一個取代基，這樣的取代基的例子包括烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等。
R11，R12，R13，R14，和R15所代表的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基或類似基團。
各烷基可以帶有一個取代基，這樣的取代基的例子包括羥基；烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，和丁氧基等；和芳基，例如苯基，對-甲氧基苯基等。
X，Y，和X1代表的滷原子的例子包括氟原子，氯原子，溴原子，和碘原子，優選使用溴原子。
本發明的製備方法將根據每步驟詳細說明。步驟1製備環丙基丙烯酸衍生物的步驟(Ⅰ)由環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)製備步驟1-1首先，將描述使環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)與一種酯在一種鹼的存在下進行反應的步驟。
作為酯，可以使用在羰基α-位有氫原子的任何酯。酯的例子包括乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯，乙酸苯酯，乙酸苯甲酯等；丙酸酯例如丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸正丙酯，丙酸異丙酯，丙酸正丁酯，丙酸異丁酯，丙酸叔丁酯，丙酸苯酯，丙酸苯甲酯等；丁酸酯例如丁酸甲酯，丁酸乙酯，丁酸正丙酯，丁酸異丙酯，丁酸正丁酯，丁酸異丁酯，丁酸叔丁酯，丁酸苯酯，丁酸苯甲酯等；戊酸酯例如戊酸甲酯，戊酸乙酯，戊酸正丙酯，戊酸異丙酯，戊酸正丁酯，戊酸異丁酯，戊酸叔丁酯，戊酸苯酯，戊酸苯甲酯等；丙二酸酯例如丙二酸一甲酯，丙二酸二甲酯，丙二酸一乙酯，丙二酸二乙酯，丙二酸一正丙酯，丙二酸二正丙酯，丙二酸一異丙酯，丙二酸二異丙酯，丙二酸一正丁酯，丙二酸二正丁酯，丙二酸一異丁酯，丙二酸二異丁酯，丙二酸一叔丁酯等；其中優選使用乙酸酯和丙二酸酯。酯的量優選是環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)的1當量-200當量的範圍，並且更優選1當量-10當量範圍。
該步驟的反應是在一種鹼的存在下進行的。鹼的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀，碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；金屬烷氧化物，例如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等。鹼的量優選環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)的1當量-100當量的範圍。
只要對反應沒有副作用，則反應可以在任何溶劑中進行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚二異丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；滷代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇，2-甲基-2-丁醇，環己醇，乙二醇，1，3-丙二醇等；水，二甲亞碸；或這些溶劑的混合物。上述提到的任何液態的鹼可以用作溶劑。一般情況下，溶劑的量優選是環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)的重量的1-200倍的範圍。
通過向環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)或其溶液中加入一種酯和鹼或其一種溶液，或者將環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)或其溶液加入到酯和鹼或其溶液中而進行反應。反應溫度優選在-100℃-200℃範圍，或者更優選在-20℃-使用的溶劑的沸點的範圍。
環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)與一種酯在一種鹼的存在下反應，得到一種環丙基丙酸衍生物(Ⅵ)和一種環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)。
如此獲得的環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)可以使用用於分離和純化的一般方法進行分離和純化。例如，將反應混合物倒入鹽水或水中，並用一種有機溶劑例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，為了去除鹼性物質和水溶性物質而用稀鹽酸溶液，水，鹽水溶液等洗滌萃取液，萃取液用無水硫酸鎂，無水硫酸鈉或類似物質進一步乾燥，此後進一步濃縮萃取液，並且如果需要，得到的粗產物可以通過蒸餾，色譜，重結晶等純化。如果需要，可以將環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的保護基團去保護。不用後處理，反應溶液可以用於下面的反應。
也可以使用用於分離和純化的一般方法進行分離和純化環丙基丙酸衍生物(Ⅵ)。例如，將反應混合物倒入鹽水或水中，並用一種有機溶劑例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，為了去除鹼性物質和水溶性物質而用稀鹽酸溶液，水，鹽水溶液等洗滌萃取液，此後進一步濃縮萃取液，並且如果需要，得到的粗產物可以通過蒸餾，色譜，重結晶等純化。不用後處理，反應溶液可以用於下面的反應。
由此得到的環丙基丙酸衍生物(Ⅵ)可以在一種鹼的存在下進行消除反應，轉化成環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)。
這裡使用的鹼的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀，碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；金屬烷氧化物，例如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等。鹼的量優選是環丙基丙酸衍生物(Ⅵ)的0．01當量-100當量的範圍。
只要對反應沒有副作用，則反應可以在任何溶劑中進行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚，苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；滷代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；二甲亞碸；或這些溶劑的混合物。上述提到的任何液態的鹼可以用作溶劑。一般情況下，溶劑的量優選是環丙基丙酸衍生物(Ⅵ)的重量的1-200倍的範圍。
通過向環丙基丙酸衍生物(Ⅵ)或其溶液中加入一種鹼或其一種溶液，或者將環丙基丙酸衍生物(Ⅵ)或其溶液加入到鹼或其溶液中而進行反應。反應溫度優選在-200℃-100℃範圍，或者更優選在-20℃-使用的溶劑的沸點的範圍。使用例如共沸蒸餾等方法將反應中產生的水或醇從反應體系中去除。
這樣獲得的環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)可以進行上述分離和純化。步驟1-2；下面，將說明環丙烷甲醛衍生物(Ⅴ)與丙二酸在一種鹼的存在下反應，獲得環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ-1)的步驟。
在該步驟中，將反應產生的水從體系中去除而進行反應。將產生的水從體系中去除的方法沒有特別限制，例如可以使用固體脫水劑例如矽膠，分子篩，無水硫酸鈉等。從工業實踐的角度看，一種較簡單的方法是通過使用一種有機溶劑共沸蒸餾來去除水。
可以使用本文使用的有機溶劑，只要其對本發明反應沒有副作用，並且產生與水的共沸混合物。溶劑的例子包括醚，例如二乙醚，二異丙醚等；烴，例如戊烷，己烷，庚烷，癸烷，環己烷，苯，甲苯，二甲苯等；滷代烴，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等；酯，例如乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯等。共沸蒸餾去除水所必需的溶劑的量優選是丙二酸重量的0．2-20倍的範圍。
這裡使用的鹼的例子包括有機鹼例如吡啶，三乙胺，哌啶，吡咯烷等；其中優選吡啶。鹼的量優選是丙二酸的0．1當量-10當量的範圍。從反應和經濟的角度更優選0．5當量-2．0當量範圍。
為了促進反應，優選加入一種鹽例如乙酸銨作為催化劑進行反應，催化劑的量優選是丙二酸的0．001當量-1．0當量的範圍。
為了在回流條件下進行反應，反應溫度一般在0℃-150℃範圍，這取決於反應中使用的有機溶劑的類型和量。儘管溫度升高，反應速度傾向加快，但是優選採用40℃-135℃範圍的溫度，因為在更高溫度下容易發生熱分解。儘管反應通常在大氣壓下進行，但是如果在減壓或高壓下進行也沒有問題。
如此獲得的環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ-1)是包括在環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)範圍中的一種化合物。步驟2通過使環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)與一種滷化劑反應製備滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的步驟。
滷化劑可以是由滷原子構成的任何化合物。滷化劑的例子包括氟，氯，溴，碘或其混合物。滷化劑的量優選是每摩爾環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的0．9mol或更多。
反應一般可以在對反應沒有副作用的任何溶劑中進行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；滷代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，1-戊醇，2-戊醇，3-戊醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇，2-甲基-2-丁醇，環己醇，乙二醇，1，3-丙二醇等；氰基烴，例如乙腈，丙腈，丁腈，苄腈等；水，二甲亞碸；或這些溶劑的混合物。一般情況下，溶劑的量優選是環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)的重量的1-200倍的範圍。
通過向環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)或其溶液中加入一種滷化劑或其一種溶液，或者將環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)或其溶液加入到滷化劑或其溶液中而進行反應。反應溫度優選在-100℃-100℃範圍，或者更優選在-20℃-40℃的範圍。
如此獲得的滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)可以使用用於分離和純化的一般方法進行分離和純化。例如，將反應混合物倒入鹽水或水中，並用一種有機溶劑例如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等萃取。如果需要，為了去除鹼性物質和水溶性物質，用稀鹽酸溶液，水，鹽水溶液等洗滌萃取液，萃取液用無水硫酸鎂，無水硫酸鈉或類似物質進一步乾燥，此後進一步濃縮萃取液，並且如果需要，得到的粗產物可以通過蒸餾，色譜，重結晶等純化。不用後處理反應溶液可以用於下面的反應。步驟3通過將環丙基乙烯衍生物(Ⅳ)作為中間體使滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與一種鹼反應製備環丙基乙炔衍生物(Ⅲ)的步驟。
鹼的例子包括胺，例如吡啶，三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀，碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；金屬烷氧化物，例如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰，乙基鋰，丙基鋰，丁基鋰等；芳基金屬化合物，例如，苯基鋰等。鹼的量優選是滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的1當量-100當量的範圍。
反應一般可以在對反應沒有副作用的任何溶劑中進行。溶劑的例子包括烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，石油醚，苯，甲苯，二甲苯等；醚，例如二乙醚,二異丙醚，叔丁基甲基醚苯甲醚，四氫呋喃，二噁烷，乙二醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚等；滷代烴，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，溴丙烷，氯苯，二氯苯等；乙酸酯，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯等；醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇、1-戊醇，2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、環己醇、1，2-亞乙基二醇、亞丙基二醇等；氰基烴，例如乙腈，丙腈、丁腈、苄腈等；水；二甲亞碸；或其混合溶劑。通常，溶劑的量優選在為滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)重量的1-200倍的範圍內。
通過將鹼或其溶液加入到滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)或其溶液中或將滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)或其溶液加入到鹼或其溶液中來完成反應。反應溫度優選在-100°-200℃範圍內，或較優選在-20℃-100℃範圍內。
通過將滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)與鹼反應來獲得環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)或環丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。在鹼的量為滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的2當量或更多的範圍內的量時，可將反應一次推向產生環丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。鹼的實例包括金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、丁基鋰等；和芳基金屬化合物，例如苯基鋰等。
由此獲得的環丙基乙炔衍生物(Ⅲ)可通過用於分離和純化的常規方法來進行分離和純化。例如，將反應混合物倒入鹽溶液或水中，並用有機溶劑，如二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等萃取。如果需要，將萃取液用稀鹽酸溶液，水，鹽溶液等洗滌以去除鹼性物質和水可溶性物質，此後進一步濃縮萃取液，並且如果需要，可通過蒸餾、層析，重結晶等來純化所獲得的粗產物。根據需要，在不進行後處理時，可將反應溶液進行蒸餾，層析，重結晶等以分離產物。
在鹼的量為滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)的1當量或2當量的範圍內時，可將反應推向產生環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)。鹼的實例包括胺，例如吡啶、三乙胺等；碳酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉等；金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、丁基鋰等；和芳基甲基化合物，例如苯基鋰等。
可通過用於分離和純化的常規方法來分離和純化由此獲得的環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)。例如，將反應混合物倒入鹽溶液或水中，並用有機溶劑，例如二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等進行萃取。如果需要，將萃取液用稀釋的鹽酸溶液，水，鹽溶液等進行洗滌以除去鹼性物質和水可溶生物質，此後進一步濃縮萃取液，並且如果需要，可通過蒸餾，層析，重結晶等純化獲得的粗產物。不用後處理，可提供反應溶液用於下一步反應。
將由此獲得的環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)與鹼反應，從而可轉化為環丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。
這裡所採用的鹼的實例包括金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；烷基金屬化合物，例如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、丁基鋰或等；和芳基金屬化合物，例如苯基鋰等。鹼的量優選在為環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)的1當量至100當量範圍內。
反應通常在任何對反應不產生不利影響的溶劑中進行。溶劑的實例包括烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等，醚，例如二乙基醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、茴香醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚等；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、環己醇、1、2-亞乙基二醇、亞丙基二醇等；水；二甲亞碸；或其混合溶劑。通常，溶劑的量優選在為環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)重量的1-200倍的範圍內。
通過將鹼或其溶液加入到環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)或其溶液中，或將環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)或其溶液加入到鹼或其溶液中來完成反應。反應溫度優選在-20°-250℃範圍內，或較優選在0℃-200℃範圍內。
可通過上述方法分離和純化由此獲得的環丙基乙炔衍生物(Ⅲ)。
為了獲得高純度的環丙基乙炔衍生物(Ⅲ)，優選將純的環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)用作起始原料。
可在通過將環丙基丙烯酸衍生物(Ⅰ)與滷化劑和鹼反應這一步驟，而不分離滷代環丙基丙酸衍生物(Ⅱ)，來獲得環丙基乙烯基衍生物(Ⅳ)，其中使用類似於上述的滷化劑和鹼。
(E)-環丙基丙烯基甲酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6．42(dd，J=10．4，15．8Hz，1H)，5．90(d，J=15．8Hz，1H)，3．71(s，3H)，1．5-1．65(m，1H)，0．85-1．05(m，2H)，0．55-0．75(m，2H)．13H-NMR譜(67，5MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ167．28，154．48，117．75，51．38，14．48，8．73(2)．3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ3．70(dd，J=9．2，15．6Hz，1H)，3．43(s，3H)，2．9-3．1(m，1H)，2．63-2．74(dd，J=9．2，15．6Hz，1H)，2．54-2．62(dd，J=6．4，15．6Hz，1H)，0．8-1．0(m，2H)，0．4-0．55(m，2H)，0．05-0．15(m，1H)．實施例2環丙基丙烯酸甲酯和3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成室溫，氮氣氛下，將甲醇鈉(3．2g，59mmol，為環丙烷甲醛的1．2當量)加入到乙酸甲酯(30g，405mmol)中。室溫下，向反應混合物中滴加環丙烷甲醛(3．5g，50mmol)。完成加入過程後，將混合物攪拌並回流加熱7小時。將反應混合物倒入冷水中。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓下濃縮有機層以產生環丙基丙烯酸甲酯和3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(5．79g，環丙基丙烯酸甲酯3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=73．5∶26．5)。實施例3環丙基丙烯酸甲酯和3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成氮氣氛下，將28％甲醇鈉的甲醇溶液(11．4g，59mmol，為環丙烷甲醛的1．2當量)加入到乙酸甲酯(30g，405mmol)中。室溫下，向反應混合物中滴加環丙烷甲醛(3．5g，50mmol)。完成加入過程後，將混合物攪拌並回流加熱6小時。將反應混合物倒入冷水中。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機層，產生環丙基丙烯酸甲酯和3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(5．49g，環丙基丙烯酸甲酯∶3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=60∶40)。實施例4環丙基丙烯酸甲酯和3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成室溫，氮氣氛下，將28％甲醇鈉的甲醇溶液(11．4g，59mmol，為環丙烷甲醛的1．2當量)加人到乙酸甲酯(8．89g，120mmol)和四氫呋喃(21．11g)的混合物溶液中。室溫下，向反應混合物中滴加環丙烷甲醛(3．5g，50mmol)。完成加入過程後，將溶液攪拌並回流加熱5小時。將反應混合物倒入冷水中。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。將水層再用乙酸甲酯萃取。減壓濃縮合併的有機層，產生環丙基丙烯酸甲酯和3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(4．91g，環丙基丙烯酸甲酯∶3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=62∶38)。實施例5作為主要產物的環丙基丙烯酸甲酯的合成0±5℃，氮氣氛下，將甲醇鈉(0．464kg，8．59mol，為環丙烷甲醛的1．19當量)加入到乙酸乙酯中(4．278kg，48．6mol)。0±5℃下，向反應混合物中滴加環丙烷甲醛(0．506kg，7．22mol)。完成加入過程後，0±5℃下，將溶液攪拌5小時。將反應混合物倒入冷水中(2．137kg)。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機層，產生環丙基丙烯酸甲酯，環丙基丙烯酸乙酯，3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯，3-環丙基-3-甲氧基丙酸乙酯，3-環丙基-3-乙氧基丙酸甲酯和3-環丙基-3-乙氧基丙酸乙酯的混合物(928．48g，環丙基丙烯酸甲酯∶環丙基丙烯酸乙酯∶3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯∶3-環丙基-3-甲氧基丙酸乙酯∶3-環丙基-3-乙氧基丙酸甲酯∶3-環丙基3-乙氧基丙酸乙酯=25∶25∶12．5∶12．5∶12．5∶12．5)，物理數據如下。(E)-環丙基丙烯酸乙酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6．42(dd，J=9．89，15．8Hz，1H)，5．89(d，J=15．8Hz，1H)，4．17(q，J=6．93Hz，2H)，1．5-1．7(m，1H)，1．28(t，J=6．93Hz，3H)，0．85-1．05(m，2H)，0．55-0．75(m，2H)．3-環丙基-3-甲氧基丙酸乙酯GC-質譜M+=1723-環丙基-3-乙氧基丙酸甲酯
GC-質譜圖M+=1723-環丙基-3-乙氧基丙酸乙酯GC-質譜圖M+=186實施例6作為主要產物的環丙基丙烯酸乙酯的合成在0±5℃，氮氣氛下，將乙醇鈉(0．578kg，8．49mol，為環丙烷甲醛的1．19當量)加入到乙酸乙酯中(4．278kg，48．6mol)。0±5℃下，向反應混合物中滴加環丙烷甲醛(0．500kg，7．13mol)。完成加入過程後，70℃下，將溶液攪拌6小時。將反應混合物倒入冷水中(2．14kg)。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機層，產生環丙基丙烯酸乙酯和3-環丙基-3-乙氧基丙酸乙酯的混合物(784．11g，環丙基丙烯酸乙酯∶3-環丙基-3-乙氧基丙酸乙酯=86∶14)。實施例7作為主要產物的環丙基丙烯酸異丙酯的合成氮氣氛下，將甲醇鈉(0．463kg，8．57mol，為環丙烷甲醛的1．19當量)加入到乙酸異丙酯中(4．278kg，41．9mol)。0±5℃下，向反應混合物滴加環丙烷甲醛(0．506kg，7．22mol)。完成加入過程後，0±5℃下，將溶液攪拌5小時。將反應混合物倒入冷水中(2．137kg)。將水層從驟冷幾分鐘的溶液中分離。減壓濃縮有機層，產生作為主要產物的環丙基丙烯酸異丙酯的混合物(1．049g，環丙基丙烯酸異丙酯∶環丙基丙烯酸甲酯∶3-環丙基-3-異丙氧基丙酸異丙酯∶3-環丙基-3-甲氧基丙酸異丙酯∶3-環丙基-3-異丙氧基丙酸甲酯∶3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯=77．0∶10．9∶5．0∶5．3∶1．1∶0．7)，物理數據如下。(E)-環丙基丙烯酸異丙酯1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6．41(dd，J=9．71，15．9Hz，1H)，5．88(d，J=15．9Hz，1H)，5．04(septet，J=5．29Hz，1H)，1．45-1．65(m，1H)，1．24(d，J=5．29Hz，6H)，0．8-1．0(m，2H)，0．55-0．7(m，2H)．3-環丙基-3-異丙氧基丙酸異丙酯GC-質譜圖M+=2143-環丙基-3-甲氧基丙酸異丙酯GC-質譜圖M+=863-環丙基-3-異丙氧基丙酸甲酯GC-質譜圖M+=186實施例8環丙基丙烯酸甲酯的合成0±5℃下，向丙二酸單甲酯(14．16，為環丙烷甲醛的1．2當量)和乙酸銨(0．3g)的苯溶液(20ml)中滴加環丙烷甲醛(7．1g，101．3mmol)的吡啶溶液(11ml)。加入後，回流溶液，除去水。向反應混合物中加入1N鹽酸酸化。分離後，將水層用二異丙基醚(70ml)萃取兩次。減壓濃縮合併的有機層，產生環丙基丙烯酸甲酯(11．1g，產率88％)。實施例9環丙基丙烯酸甲酯的合成在3頸燒瓶中加入吡啶(342g，350ml，4．33mol，為環丙烷甲醛的3．23當量)。低於60℃，攪拌下向溶液中加入少量丙二酸單甲酯(173．6g，1．47mol，為環丙烷甲醛的1．1當量)。向反應溶液中加入環丙烷甲醛(93．42g，100ml，1．33mol)。加入後，將反應混合物加熱至80℃-90℃，並攪拌直至通過氣相色譜測得的環丙烷甲醛與環丙基丙烯酸甲酯的比例降低5％或更小。將反應混合物倒至3N鹽酸中以酸化至pH小於1。向驟冷溶液中加入乙酸乙酯並萃取。分離水層後，將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，將洗滌的有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，產生環丙基丙烯酸甲酯(134．2g，產率80％)。實施例10環丙基丙烯酸甲酯的合成向環丙基丙烯酸甲酯和3-環丙基-3-甲氧基丙酸甲酯的混合物(59．6g，來自實施例1，實施例2，實施例3或實施例4)的甲醇溶液(120ml)中加入碳酸鉀(32．24g)，並在室溫下攪拌13小時。在加入己烷後，分離上層己烷層，過濾並濃縮。殘餘物用己烷稀釋，過濾，濃縮並蒸餾(50mmHg，101℃-102℃)，產生環丙基丙烯酸甲酯(23．3g，產率62％)。實施例11環丙基丙烯酸的合成25±5℃下，將氫氧化鉀(0．495kg，純度86％，7．59mol)攪拌溶解在水中。在將反應溫度保持在75±5℃下，將實施例7產生的作為主要產物的環丙基丙烯酸異丙酯混合物加入到溶液中。完成加入過程後，加熱反應混合物並攪拌5小時。在用氣相色譜分析酯的消失後，在略微減壓下(760-200mmHg)，共沸蒸餾反應混合物以除去醇和水。將與除去的餾出液等量的水加入到殘餘溶液中而不進行濃縮。向冷卻的反應混合物中加入二氯甲烷(1．855kg)和6N鹽酸(1．418kg)。在分離有機層後，共沸蒸餾有機層以除去水。在沒有水從餾出液中分離出後，將殘餘溶液冷卻，產生環丙基丙烯酸的二氯甲烷溶液(2．65kg，用GC內部標準分析方法測得環丙基丙烯酸為0．664kg，兩步驟產率為82％)，其具有下面的物理數據。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6．52(dd，J=9．89，14．8Hz，1H)，5．90(d，J=14．8Hz，1H)1．61(m，1H)，0．99(m，2H)，0．68(m，2H)．實施例12環丙基丙烯酸的合成向丙二酸(62．4g，0．6mol)和乙酸銨1．5g的二異丙基醚溶液中(172ml)滴加吡啶(47．5g，0．6mol)和環丙烷甲醛(35．5g，0．5mol)。完成加入過程後將反應混合物在70℃-75℃下共沸加熱2小時以除去水。在反應完成後，將粗混合物濃縮以除去二異丙基醚。向殘餘物中加入1N鹽酸(650ml)並用二氯甲烷(500ml)萃取兩次。在用飽和氯化鈉水溶液洗滌後，濃縮被萃取的層，產生環丙基丙烯酸(45．6g，純度99．1％，產率80％)。實施例13環丙基丙烯酸的合成以如實施例12相同的方式進行反應和分離，除開將反應溶劑從二異丙基醚換為己烷，反應時間從2小時變為1．5小時，產生粗產物環丙基丙烯酸(43．7g，純度93．6％，產率73％)。比較實施例1環丙基丙烯酸的合成向丙二酸(124．8g，1．2mol)和吡啶(94．9g，1．2mol)的溶液中加入環丙烷甲醛(70．0g，1．0mol)並在95℃-100℃下加熱12小時。將反應混合物倒入1N鹽酸(1．25升)，並用二氯甲烷(500ml)萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌並濃縮，產生粗產物環丙基丙烯酸(70．9g，純度93．7％，產率59．3％)。實施例142，3-二溴-3-環丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加入環丙基丙烯酸(5g，44．6mmol)和己烷(50ml)。在冰浴中冷卻至5℃以下後，氮氣氛下將溴(7．48g，46．8mmol)滴加到懸浮液中直至維持溴的顏色。在完成加入過程後，將反應混合物加熱至室溫並攪拌2小時。將反應混合物漿液過濾，產生2，3-二溴-3-環丙基丙酸(8．77g，產率72％)的晶體，其具有下面的物理數據。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3， TMS，ppm)δ9．2(bs，1H)，4．66(d，J=10．9Hz，1H)，3．87(dd，J=9．89，10．9Hz，1H)，1．2-1．4(m，1H)，1．0-1．15(m，1H)，0．75-0．90(m，2H)，0．4-0．5(m，1H)．實施例152，3-二溴-3-環丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加入環丙基丙烯酸15g，44．6mmol)和二氯甲烷(50ml)。在冰浴中冷卻至低於5℃後，在氮氣氛下，將溴(7．48g，46．8mmol)滴加至溶液中，直至維持溴的顏色。在完成加入過程後，將反應混合物加熱到室溫並攪拌2小時。將反應混合物漿液過濾，產生2，3-二溴-3-環丙基丙酸(7．52g，產率62％)晶體。實施例162，3-二溴-3-環丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加入環丙基丙烯酸(50g，446mmol)和氯仿(300ml)。在冰浴中冷卻到低於5℃後，氮氣氛下，將溴(74．8g，468mmol)滴加至澄清的溶液中，直至維持溴的顏色。在完成加入過程後，將反應混合物加熱至室溫並攪拌2小時。過濾反應混合物漿液，產生第一次結晶2，3-二溴-3-環丙基丙酸(62．2g)。將濾液濃縮並用己烷(25ml)懸浮。將懸浮液過濾，產生第二次結晶2，3-二溴-3-環丙基丙酸(10．5g)(第一和第二次結晶的總產率為60％)。實施例172，3-二溴-3-環丙基-2-甲氧基羰基丙酸甲酯的合成在3頸燒瓶中加入環丙基亞甲基丙二酸二甲酯(18．4g，0．1mol)和氯仿(100ml)。冰浴冷卻至低於5℃後，氮氣氛下，滴加溴(17．6g，0．11mol)直至維持溴的顏色。在完成加入過程後，將反應混合物加熱至室溫並攪拌2小時。將反應混合物濃縮，產生粗產物2，3-二溴-3-環丙基-2-甲氧基羰基丙酸甲酯(35g)，其具有下面的物理數據。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ3．88(s，3H)，3．86(s，3H)，3．80-3．88(m，1H)，1．61-1．70(m，1H)，0．80-0．95(m，2H)，0．67-0．72(m，1H)，0．44-0．50(m，1H)．實施例182，3-二氯-3-環丙基丙酸的合成在3頸燒瓶中加入環丙基丙烯酸(5g，44．6mmol)和二氯甲烷(50ml)。在冰浴中冷卻至低於5℃後，氮氣氛下，將氯氣通入反應混合物中，直至維持氯的顏色。室溫下，將反應混合物攪拌2小時後，將反應溶液濃縮，產生粗產物2，3-二氯-3-環丙基丙酸(8．16g)，其物理數據如下。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ9．2(bs，1H)，4．54(d，J=8．4Hz，1H)，3．65-3．93(m，1H)，1．25-1．6(m，1H)，0．4-1．0(m，4H)．實施例192-環丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入2，3-二溴-3-環丙基丙酸(3．74g，13．8mmol)。緩慢滴加10％碳酸鉀水溶液(40．38g，為2，3-二溴-3-環丙基丙酸的2．12當量，從4．03g碳酸鉀和36．35g水製備)。在完成加入過程後，60℃下，加熱反應混合物，攪拌2小時並冷卻至室溫。在加入戊烷後，劇烈攪拌反應混合物並靜置數分鐘。在分離水層後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，產生2-環丙基乙烯基-1-溴(1．45g，產率72％)，其具有下面的物理數據。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm) δE-isomer6．03(d，J=13．9Hz，1H)，5．72(dd，J=8．90，13．9Hz，1H)，1．3-1．5(m，1H)，0．7-0．8(m，2H)，0．3-0．45(m，2H)．z-isomer6．04(d，J=6．93Hz，1H)，5．47(dd，J=6．92，8．90Hz，1H)，1．75-1．95(m，1H)，0．75-1．00(m，2H)，0．3-0．55(m，2H)．實施例202-環丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入2．3-二溴-3-環丙基丙酸(30g，110mmol)和戊烷(150ml)。回流下，向懸浮液中緩慢滴加10％碳酸鉀水溶液(227．3g，165mmol碳酸鉀，為2．3-二溴-3-環丙基丙酸的1．49當量)。在完成加入過程後，回流下，將反應混合物攪拌1小時，冷卻至室溫，並靜置數分鐘。在分離水層後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。將溶液過濾並濃縮，產生2-環丙基乙烯基-1-溴(7．57g，產率47％，Z-異構體∶E-異構體=83∶17)。實施例212-環丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和碳酸鉀(4．03g，29．2mmol，為2，3-二溴-3-環丙基丙酸的2．12當量)。室溫下，向懸浮液中加入2，3-二溴-3-環丙基丙酸(3．74g，13．75mmol)。在室溫攪拌4小時後，將反應混合物倒入水中並用戊烷萃取。在分離水層後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，產生2-環丙基乙烯基-1-溴(1．58g，產率78％，Z-異構體∶E-異構體=83∶17)。實施例222-環丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和2，3-二溴-3-環丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，向懸浮液中加入碳酸氫鈉(12．3g，116mmol，為2，3-二溴-3-環丙基丙酸的1．05當量)。加入後，將反應混合物緩慢升至室溫(20℃-25℃)並攪拌7．5小時，反應完全後，將反應混合物倒入水中並用二氯甲烷萃取。分離有機層後，在大氣壓下濃縮有機層並減壓蒸餾(65mmHg，沸點62℃)，得到2-環丙基乙烯-1-溴(12．61g，產率78％，純度95％以上，Z-異構體∶E-異構體=95∶5)。實施例232-環丙基 乙烯基-1-溴的合成向3頸燒瓶中加入叔丁醇(150ml)和氫氧化鉀(7．56g，純度86％，116mmol，是2，3-二溴-3-環丙基丙酸的1．05當量)。室溫下，向溶液中加入2，3-二溴-3-環丙基丙酸(30g，110mmol)並攪拌5小時。在反應完全後，將反應混合物倒入水中並用己烷萃取。在分離水層後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，常壓濃縮和減壓蒸餾(65mmHg，沸點62℃)，產生2-環丙基乙烯基-1-溴(10．8g，產率67％，Z-異構體∶E-異構體=83∶17)。實施例242-環丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和氫氧化鉀(7．56g，純度86％，116mmol，為2，3-二溴-3-環丙基丙酸的1．05當量)。室溫下，向溶液中加入2，3-二溴-3-環丙基丙酸(30g，110mmol)並攪拌7．5小時。在反應完成後，將反應混合物倒入水中並用己烷萃取。在分離水層後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，常壓濃縮並減壓蒸餾(65mmHg，沸點62℃)，產生2-環丙基乙烯基-1-溴(12．45g，產率77％，Z-異構體∶E-異構體=83∶17)。實施例252-環丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入二異丙基醚(150ml)和2，3-二溴-3-環丙基丙酸(30g，110mmol)，0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11．7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環丙基丙酸的1．05當量)。在完成加入過程後，將反應混合物緩慢加熱到室溫(20℃-25℃)並攪拌7．5小時。在反應完成後，將反應混合用水洗滌(80g)。在分離水層後，常壓濃縮有機層以除去二異丙基醚並減壓蒸餾(65mmHg，沸點62℃)，產生2-環丙基乙烯基-1-溴(11．32g，產率70％，純度99以上，Z-異構體∶E-異構體=95∶5)。實施例262-環丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲苯(150ml)和2，3-二溴-3-環丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃，向懸浮液中加入三乙胺(11．7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環丙基丙酸的1．05當量)。在完成加入過程後，將反應混合物緩慢加熱到室溫(20℃-25℃)並攪拌8小時。在反應完成後，將反應混合物用水洗滌(80g)。在分離水層後。濃縮有機層以除去甲苯並減壓蒸餾(65mmHg，沸點62℃)，產生2-環丙基乙烯基-1-溴(7．92g，產率49％，純度95％，Z-異構體∶E-異構體-83∶17)。實施例272-環丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入甲醇(150ml)和2，3-二溴-3-環丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11．7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環丙基丙酸的1．05當量)。在完成加入過程後，將反應混合物緩慢加熱到室溫(20℃-25℃)並攪拌7．5小時，在反應完成後，將反應混合物加入水中並用二氯甲烷萃取。在分離有機層(下層相)後，常壓濃縮有機層以除去二氯甲烷。減壓蒸餾殘餘物(65mmHg，沸點72℃)，產生2-環丙基乙烯基-1-溴(12．29g，產率76％，純度95％，Z-異構體∶E-異構體=83∶17)。實施例282-環丙基乙烯基-1-溴的合成在3頸燒瓶中加入二氯甲烷(150ml)和2，3-二溴-3-環丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11．7g，116mmol，為2，3-二溴-3-環丙基丙酸的1．05當量)。在完成加入過程後，將反應混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)並攪拌10小時。在反應完成後，將反應混合物用水洗滌(80g)。在分離有機層(下層相)，常壓濃縮有機層以除去二氯甲烷。減壓蒸餾殘餘物(65mmHg，沸點62℃)以產生2-環丙基乙烯基-1-溴(14．71g，產率91％，純度99％以上，Z-異構體∶E-異構體=95∶5)。實施例292-環丙基乙烯基-1-氯的合成在3頸燒瓶中加入二氯甲烷(150ml)和2，3-二氯-3-環丙基丙酸(20．1，110mmol)。在0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(11．7g，116mmol，為2，3-二氯-3-環丙基丙酸的1．05當量)。在完成加入過程後，將反應混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)並攪拌10小時，在反應完成後，將反應混合物用水洗滌(80g)。在分離有機層後(下層)，常壓濃縮有機層以除去二氯甲烷，產生2-環丙基乙烯基-1-氯(5．63g，產率50％，Z-異構體∶E-異構體=80∶20)，其具有下面的物理數據。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δE-isomer5．97(d，J=12．9Hz，1H)，5．46(dd，J=8．90，12．9Hz，1H)，1．3-1．5(m，1H)，0．7-0．8(m，2H)，0．3-0．45(m，2H)．Z-isomer5，95(d，J=6．93Hz，1H)，5．14(dd，J=6．93，9．90Hz，1H)，1．80-1．95(m，1H)，0．75-1．00(m，2H)，0．3-0．55(m，2H)．實施例302-環丙基乙烯基-1-溴的合成0±5℃，氮氣氛下，向來自實施例12的含有環丙基丙烯酸(54．39g)的二氯甲烷溶液(217g)中滴加溴(81．41g，0．509mol)，直至維持溴的顏色。在完成加入過程後，在0±5℃下，將反應混合物攪拌4小時。
在通過GC分析表明反應完成後，在0±5℃下，向懸浮液中加入三乙胺(54．54g，為溴的1．05當量)。在加入後，將反應混合物緩慢加熱到室溫(20℃←25℃)並攪拌10小時。在反應完成後，將反應混合物用水洗滌(80g)。在分離有機層後(下層相)，常壓濃縮有機層以除去二氯甲烷。減壓蒸餾殘餘物(65mmHg，沸點62℃)，產生2-環丙基乙烯基-1-溴(35．66g，兩步產率為50％，純度99％以上，Z-異構體∶E-異構體=95∶5)。實施例31環丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環丙基乙烯基-1-溴(1．4g，9．52mmol)和二甲亞碸(10ml)。室溫，氮氣氛下，向溶液中加入叔丁醇鉀(2．15g，19．2mmol，為2-環丙基乙烯基-1-溴的2．0當量)。在完成加入過程後，室溫下，將反應混合物攪拌2小時並加熱分級分離粗的乙炔。精餾超過80℃的組分，產生環丙基乙炔(0．5g，產率79％)，其具有下面的物理數據。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ1．76(d，J=1．98Hz，1H)，1．18-1．30(m，1H)，0．68-1．3(m，4H)．13C-NMR spectrum(67．5MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ63．46，31．33，8．19，4．27．實施例32環丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環丙基乙烯基-1-溴(1．4g，9．52mmol)和庚烷(10ml)。室溫，氮氣氛下，向溶液中加入叔丁醇鉀(1．28g，11．4mmol，為2-環丙基乙烯基-1-溴的1．2當量)。在完成加入過程後，室溫下將反應混合物攪拌2小時並在高達80℃下蒸餾，產生環丙基乙炔(0．28g，產率45％)。實方例33環丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環丙基乙烯基-1-溴(1．4g，9．52mmol)和甲苯(10ml)。室溫，氮氣氛下，向溶液中加入叔丁醇鉀(1．28g，11．4mmol，為2-環丙基乙烯基-1-溴的1．2當量)。在完成加入過程後，室溫下，將反應混合物攪拌2小時並在高達80℃下蒸餾，產生環丙基乙炔(0．43g，產率68％)。實施例34環丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環丙基乙烯基-1-溴(1．4g，9．52mmol)和叔戊醇(10ml)。室溫，氮氣氛下，向溶液中加入叔丁醇鉀(1．28g，11．4mmol，為2-環丙基乙烯基-1-溴的1．2當量)。在完成加入過程後，在室溫下，將反應混合物攪拌2小時並在高達80℃下蒸餾，產生環丙基乙炔(0．46g，產率73％)。實施例35環丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入2-環丙基乙烯基-1-溴(1．4g，9．52mmol)和叔戊醇(10ml)。室溫，氮氣氛下，向溶液中加入叔丁醇鈉(1．10g，11．4mmol，為2-環丙基乙烯基-1-溴的1．2當量)。在完成加入過程後。室溫下，將反應混合物攪拌2小時並在高達80℃下蒸餾，產生環丙基乙炔(0．37g，產率59％)。實施例36環丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入仲丁醇(1523g)。在燒瓶中加入氫氧化鉀(296g，純度86％，4．54mol，為2-環丙基乙烯基-1-溴的1．2當量)，70℃-80℃，氮氣氛下攪拌溶解。45℃-50℃下，向溶液中加入2-環丙基乙烯基-1-溴(555g，3．77mol)。在完成加入過程後，將反應混合物溫和加熱到85℃-95℃以分級分離高達95℃的粗乙炔。在從級分中分離下層(水)後，通過共沸去除上層水分。精餾乾燥的殘餘物，產生環丙基乙炔(211．8g，沸點52．5℃-52．7℃，純度99．8％，產率85％)。實施例37環丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入叔戊醇(1．5kg)，在70℃-80℃，氮氣氛下，在燒瓶中加入氫氧化鉀(296g，純度86％，4．54mol，為2-環丙基乙烯基-1-溴的1．2當量)並攪拌溶解。在45°-50℃下，向溶液中加入2-環丙基乙烯基-1-溴(555g，3．77mol)。在完成加入過程後，將反應混合物溫和加熱到85℃-95℃以分級分離高達95℃的粗乙炔。在從級分中分離下層後，共沸除去上層水分。精餾乾燥的殘餘物以產生環丙基乙炔(187g，沸點52℃-53℃，純度98％，產率75％)。實施例38環丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入庚烷(150ml)和2，3-二溴-3-環丙基丙酸(30g，110mmol)。0±5℃下，將叔丁醇鉀(27．2g，242mmol)加入混合物中。在完成加入過程後，將反應混合物加熱至室溫(20℃-25℃)並攪拌10小時。在85℃-95℃下，蒸餾反應混合物以分級分離高達95℃的粗乙炔。在從級分中分離下層後，共沸除去上層水分。精餾乾燥的殘餘物，產生環丙基乙炔(3．65g，沸點52℃-53℃，純度90％，兩步產率為50％)。實施例39環丙基乙炔的合成在3頸燒瓶中加入二氯甲烷(245ml)和2，3-二溴-3-環丙基丙酸(132g ,485mmol)。0±5℃下，將三乙胺(54．5g，539mmol)加入懸浮液中。在完成加入過程後，將反應混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)並攪拌10小時。在反應完成後，將反應混合物用水洗滌(80g)。常壓濃縮下層有機層以除去二氯甲烷。
向殘餘物中加入氫氧化鉀(38．0g，純度86％，677mol)的仲丁醇溶液(200ml)並在85°-95℃下加熱以分級分離高達95℃的粗乙炔。在從級分中分離下層後，共沸除去上層水分。精餾乾燥的殘餘物以產生環丙基乙炔(14．3g，沸點52℃-53℃，純度90％，兩步產率40％)。實施例40環丙基乙炔的合成0±5℃，氮氣氛下，向環丙基丙烯酸(54．39g，0．485mol)的二氯甲烷(244．76g)溶液中滴加溴(81．41g，0．509mol)，直至維持溴的顏色。在完成加入過程後，在0±5℃下，將反應混合物攪拌4小時。
用GC分析測得反應完成後，在0±5℃下，將三乙胺(54．54g，為溴的1．05當量)加入到懸浮液中。在完成加入過程後，將反應混合物緩慢加熱至室溫(20℃-25℃)，並攪拌10小時。在反應完成後，將反應混合物用水洗滌(80g)。在分離有機層後(下層相)，常壓濃縮有機相以除去二氯甲烷。
向殘餘物中加入氫氧化鉀(37．98g，純度86％，0．582mol)的仲丁醇溶液(200g)，並在85℃-95℃下加熱以分級分離高達95℃的粗乙炔。在從級分中分離下層後，共沸除去上層水分。精餾乾燥的殘餘物，產生環丙基乙炔(9．62g，沸點52℃-53℃，純度90％，兩步產率30％)。
權利要求
1．一種製備下式(Ⅰ)代表的環丙基丙烯酸衍生物的方法 其中R1，R2，R3，R4和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基羧基或保護的羧基R7代表氫原子或羧基保護基，包括使下式(Ⅴ)代表的環丙烷甲醛衍生物 其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，在一種鹼的存在下與一種酯反應，得到下式(Ⅵ)代表的環丙基丙酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7各具有如上面定義的相同定義，R10代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，並使該環丙基丙酸衍生物在一種鹼的存在下進行消除反應。
2．下式(Ⅵ-1)代表的環丙基丙酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，R7代表氫原子或羧基保護基，R20代表可以帶一個取代基的烷基。
3．一種製備下式(Ⅰ-1)代表的環丙基丙烯酸衍生物的方法 其中R1，R2，R3，R4和R5各自代表氫原子或可以帶一個取代基的烷基R6代表氫原子，可以帶一個取代基的烷基，羧基或保護的羧基，包括使下式(Ⅴ)代表的環丙烷甲醛衍生物 其中R1，R2，R3，R4，和R5各具有如上面定義的相同定義，在一種鹼的存在下與丙二酸反應，同時從反應體系中去除產生的水。
全文摘要
根據本發明提供了一種製備下式(Ⅰ)代表的環丙基丙烯酸衍生物的方法,該方法包括使下式(Ⅴ)代表的環丙烷甲醛衍生物在一種鹼的存在下與一種酯反應,得到下式(Ⅵ)代表的環丙基丙酸衍生物,並使該環丙基丙酸衍生物在一種鹼存在下進行消除反應。
文檔編號C07C22/00GK1281846SQ0011884
公開日2001年1月31日 申請日期1997年12月16日 優先權日1996年12月16日
發明者仲澤信, 三谷利道, 佐竹庸一, 大園重雄, 淺沼五朗, 鹽野萬藏 申請人:可樂麗股份有限公司