治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼及其製備方法

2023-11-01 14:56:32

專利名稱：：治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種以中草藥製成的以外貼敷肚臍治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼及其製備方法。
背景技術：
：據有關的研究顯示，肝硬化病患者中，有79%92%的患者同時兼有腸源性內毒素血症(即IETM)，而IETM對肝硬化的預後有較大的影響，例如並發重型肝炎、肝性腦病、肝腎綜合症、全身炎症反應症候群(SIRS)、多器官功能不全症候群(MODS)，甚至多臟器功能衰竭(M0F)等。並且還隨肝硬化肝實質細胞數目的減少、庫普弗細胞清除能力下降，隨內毒素進入血循環而直接或間接地產生肝細胞毒性作用，進而加重肝臟的損傷、抑制肝細胞的再生；除此之外，腸黏膜通透性增加，還使內毒素等大分子通過腸壁進入血循環、內毒素的吸收增加，而內毒素具有很強的收縮血管的作用，它可引起腎內小動脈痙攣收縮、腎小球濾過率減少、致水鈉瀦留，導致門脈壓力進一步增高,進一步加重腹水的形成；與此同時，由於鳥氨酸循環發生障礙，氨的清除減少以及肝臟的解毒功能降低，患者極易形成內毒素血症和高血氨血症，引起肝性腦病等嚴重的併發症；並且當肝實質損傷嚴重時，血中存在的循環免疫複合物被消耗、存於正常人血清中的一組球蛋白補體C3下降，而補體C3含量的下降又會降低機體防禦病毒感染的能力；因此，病毒長期存在、肝組織長期受到免疫損傷，且不斷惡性循環。我國中醫學中雖無內毒素血症之稱，但歷代醫籍中"鼓脹"、"黃疸"、"溫病"等症狀的描述卻與內毒素血症有關，例如把該病歸結為"氣滯血瘀，久而化熱"，或"熱毒相交、傷及臟腑"，並可表現在衛氣營血的各階段；鼓脹、黃疸等慢性肝病，是由肝氣不舒，條達失司，導致氣滯血瘀、鬱久化熱、傷津耗氣，因而出現氣陰兩虛過程並不少見；肝病亦可日久傷脾、脾胃運化功能減弱、腸道毒物排出不暢，且積久化熱，終致熱毒再傷肝脾，類似於現代醫學的"第二次打擊"理論學說。因此，醫家們認為中醫"熱毒"與西醫"內毒素"之間存在著密切關係。此外，中醫學無補體之說，但它的正氣學說及體質學說卻與西醫學的免疫功能密切相關，中醫認為正氣的盛衰強弱是決定人體健康與否的重要因素，而近代醫學研究也認為，中醫的"正邪相爭"的發病學說與現代免疫學"機體免疫應答機制"相類似。目前治療肝硬化內毒素血症的方法有以下的三種一、選擇性腸道去汙染；即以口服腸道不吸收的抗菌素、選擇性地抑制和殺滅腸道的致病菌，而不影響固有菌群的治療方法；所應用的抗菌素有新黴素、多粘菌素、妥布黴素、二性黴素B、慶大黴素、諾氟沙星等；二、補充腸道正常菌群；因腸道正常菌群對革蘭氏陰性致病菌有抑制作用，腸桿菌科細菌數明顯減少，能防止細菌移位；三、以抗內毒素血清中和內毒素。治療方式包括靜脈點滴給藥和口服西藥或中藥。現有的對肝硬化內毒素血症的治療方法有以下的不足1)西醫所用的藥以抗菌素為主，它或多或少會給患者帶來副作用，而且無論是口服進藥還是靜脈點滴給藥，均為定時間隙進藥；也就是說，藥對人體的治療作用不能持續、均衡，故治療效果還不夠理想；另外，靜脈點滴給藥還需病人住院，它不僅增加病人的治病費用，而且每次給藥都會因扎針而給病人帶來傷害；2)現有的治療肝硬化的口服藥，在通過消化道時因受到其內的酸鹼度及內容物的影響而在胃腸內降解，藥力的發揮也受到腸道蠕動的影響，且還不可避免肝首過效應；3)不論是口服藥還是靜脈點滴給藥，因給藥過程必須伴有水，故尤其不適宜用於肝腹水的患者。總之，肝硬化患者期望市場出現一種能持續地對人體進行治療，且療效好、使用方便、給藥過程對人體無傷害、治療費用低的治療肝硬化內毒素血症的藥。
發明內容本發明是要克服上述現有技術中所存在的不足，提供一種能持續發揮其藥力對人體進行治療，且療效好、使用方便、給藥過程對人體無傷害、治療費用較低的治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼及其製備方法。本發明治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼，它包含一個以濾袋裝的能以貼敷肚臍治療肝硬化內毒素血症的中草藥的貼劑和用於溼潤該貼劑以增強透臍治療效果的透皮促進劑；其中以重量份表示含量的貼劑組分是萊菔子0.5L2、漢防己0.51.2、地龍0.20.8、砂仁0.20.8;透皮促進劑是0.5%月桂氮卓酮和3%冰片的75%乙醇溶液。上述的治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼的製備方法，它包括製備一個用濾袋裝的能以貼敷肚臍治療肝硬化內毒素血症的中草藥的貼劑和用於溼潤該貼劑以增強透臍治療效果的透皮促進劑兩部份；其中貼劑的製備1)先按以下的重量份取用它所含的組分，即萊菔子0.51.2、漢防己0.51.2、地龍0.20.8、砂仁0.20.8;2)對所取的組分進行前處理將藥材淨選，並將漢防己切片；3)提取濃縮將萊菔子、漢防己、砂仁加水煎煮兩次並合併後再濃縮成浸膏；4)乾燥粉碎將浸膏通過噴霧乾燥法乾燥，又將地龍在-85-ll(TC的超低溫冷凍，並粉碎成能過80100目篩網孔的粉末；5)將上述的浸膏粉末與地龍粉末混合成均勻的混合粉；6)取用面積為6cmX6cm、厚度為0.3cm的濾紙袋、在每個袋內裝入上述的混合粉36克，並經常規消毒後用鋁塑複合膜袋密封包裝成成品；用於溼潤貼劑的透皮促進劑則包括以重量份表示的0.5%的月桂氮卓酮溶液和3%重量份的冰片的75%乙醇溶液。本發明的有益效果1)本發明治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼可通過貼敷從吸收效果最佳的肚臍進入患者體內，此後則能以恆定的速度在較長的時間(一般是三天換一個貼劑)內持續釋藥治療，且藥物通過臍部的局部放大作用而改善腸道循環、增加腸蠕動、促進毒素排出，從而防治內毒素移位、減少內毒素對腸黏膜上皮細胞的損傷、降低患者總膽紅素含量；該療效也可從臨床得到驗證，它減輕了患者的腹脹、腹痛，並患者的食慾、大便等得到改善；2)臍部貼敷劑的安全性高，療效確切，也無須打針和掛藥點滴及過多地進水，故對病人無傷害，還可避免用口服藥帶來的肝首過效應及在胃腸降解，能有效避免口服治療中可能出現的副作用；3)治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼由常用的中草藥製成，且製備過程所用的設備均為現有普通的醫用化工設備，故其生產成本較低、有望成為一種價格低廉的外敷貼劑，從而減輕患者治病的經濟壓力；4)本發明選用的透皮促進劑能通過對貼劑的浸潤而大大提高貼劑的透皮治療效果，從而可降低貼劑組分的用量、減少貼劑可能出現的毒副作用。具體實施例方式本實施例的中藥臍貼是根據中醫理論的外治法並結合現代透皮技術，通過臍部貼敷來治療肝硬化毒素血症。已有兩千多年歷史的"臍部貼敷"是我國中醫外治療法之一，肚臍的穴名神闕，即神氣升降出入、變化消長的地方，屬奇經八脈中任脈的一個重要穴位，它和諸經百脈相通，是陰陽相濟、調節各臟腑生理活動的重要場所；臍為經絡之總樞、經氣之總匯，通過奇經八脈而統領全身經脈、聯繫五臟六腑。現代醫學研究還發現臍在胚胎發育的過程中腹壁最後閉合處，其表皮角質層最薄、屏障功能差、滲透性強，臍中含有大量腹壁動靜脈分支、臍下腹膜還有豐富的靜脈網，藥物分子較易通過臍部皮膚的角質層迅速彌散入血而通達全身；因此臍部比其它透皮給藥的部位更易於藥物吸收、可做為透皮給藥以及緩釋長效的理想給藥部位。因而本實施例採用透氣性能好、有益於藥性和藥力滲出的濾紙為材料，加工成類袋泡劑的中藥貼劑作為臍貼。從傳統醫學理論看，臍部給藥有利於歸經、藥物得以循經直達病所，達到驅除病邪、扶助正氣、康復機體的目的；該理論也從現代的藥代動力學得到證明臍部比其他透皮給藥的部位更易於藥物吸收、生物利用度高，能作為透皮給藥以及緩釋長效的理想給藥部位。美國Y.W.chien的研究表明，藥物經臍部給藥的生物利用度是前臂給藥的1-6倍，而且臍部與腸道及肝臟在解剖部位上密切關聯，局部給藥吸收後發揮療效將更快、更有效。本實施例治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼，它包含一個以濾袋裝的能以貼敷肚臍治療肝硬化內毒素血症的中草藥的貼劑和用於溼潤該貼劑以增強透臍治療效果的透皮促進劑；其中以重量份表示含量的貼劑組分為萊菔子0.51.2、漢防己0.51.2、地龍0.20.8、砂仁0.20.8;透皮促進劑是以重量份表示的0.5%的月桂氮卓酮溶液和以重量份表示的3%的冰片的75%乙醇溶液。上述治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼，是以中醫的理氣活血化瘀、清熱解毒、滋陰益氣的治則選用萊菔子、砂仁、地龍、漢防己等四味中藥；其中；1)萊菔子(拉丁名為Raphanussativus)性平，無大熱偏性之弊，功能消食除脹，降氣化痰，現代藥理研究表明它對改善腸脹氣，促進腸蠕動有較好療效，故能增強消化道運動的作用，能減少炎症介質的釋放，其有效成分為萊菔子素，在用於體外時有強烈抗菌活性；2)砂仁是姜科植物陽春砂AmomumvillosumLour及海南砂或綠殼砂的乾燥成熟的果實，其性性溫，有行氣調中、化溼理氣的功效，研究中發現砂仁有促進胃腸肽的釋放，增加胃腸道興奮性的作用，促進胃排空及腸道傳輸的效果均非常顯著，並且砂仁揮髮油中的主要成分——乙酸龍腦酯則有較顯著的抗炎鎮痛作用；3)地龍(拉丁文是Pheretimaaspergillum)，其性寒，功效通絡、利尿、平喘，藥理學研究還顯示出它能使肝纖維化動物血清I型前膠原及血清III型前膠原含量減少，可加速肝纖維化的逆轉和再吸收，從而達到逆轉肝纖維化的目的；4)漢防己(拉丁名為St印haniatetrandra)味苦、性微寒，其功能為清熱燥溼、利水退腫、消炎鎮痛，它的主要成分為漢防己甲素(Tet)，對血清m型前膠原與透明質酸、肝內炎症、肝膠原沉積、儲脂細胞等均有明顯抑制作用，同時它已為實驗及臨床研究證實——有良好的抗肝纖維化作用。上述的四種中草藥合為一體後，即具有理氣消脹，化瘀清熱之功效'能增強消化道運動，促進腸蠕動，加速內毒素的排除'達到抗菌鎮痛，減輕毒素血症'緩解臨床症狀的目的。上述的用於溼潤該貼劑以增強透臍治療效果的透皮促進劑是0.5%月桂氮卓酮，以及3%冰片的75%乙醇溶液，其中的月桂氮卓酮是透皮促進劑的典型代表，它是從系列-烴基氮雜卓酮中開發出來的新型、高效透皮吸收促進劑，它促進滲透的作用強，有效濃度低，性質穩定，毒性低，無副作用，可廣泛用於透皮給藥系統，並且月桂氮卓酮亦有對多種微生物有較強的抑制作用，目前的外用藥物(如貼劑、軟膏劑、乳膏劑等)也經常用月桂氮卓酮作為透皮促進劑。冰片為龍腦、異龍腦混合消旋體，幾乎不溶於水但易溶於乙醇；它具有芳香開竅、止痛消炎的功效，能引藥由肌表直達湊理，具有良好的透皮促進作用。現代研究表明3%的冰片對樣品溶液的促滲效果最好，並且月桂氮卓酮與冰片兩者合用能產生藥物的協同作用，促透效果最佳。本實施例治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼的製備方法包括製備一個用濾袋裝的能以貼敷肚臍治療肝硬化內毒素血症的中草藥的貼劑和用於溼潤該貼劑以增強透臍治療效果的透皮促進劑兩部份；其中貼劑的製備1)先按以下的重量份取用它所含的組分，即萊菔子0.51.2、漢防己0.51.2、地龍0.20.8、砂仁0.20.8;2)對所取的組分進行前處理將藥材淨選，並將漢防己切片；3)提取濃縮將萊菔子、漢防己、砂仁加水煎煮兩次並合併後再濃縮成浸膏；4)乾燥粉碎將浸膏以噴霧乾燥法千燥，又將地龍在-85-110'C的超低溫冷凍，並粉碎成能通過80120目篩網孔的粉末；5)將上述的浸膏粉末與地龍粉末混合成均勻的混合粉；6)取用面積為6cmX6cm、厚度為0.3cm的濾紙袋、在每個袋內裝入上述的混合粉36克，並經常規消毒後用鋁塑複合膜袋密封包裝成成品；用於溼潤貼劑的透皮促進劑包括以重量份表示的0.5%的月桂氮卓酮溶液和3%的冰片的75%乙醇溶液。上述的提取濃縮過程中，煎煮所需的水量約為萊菔子、漢防己、砂仁的總重量份之和的三倍。上述的80120目篩網孔的篩子可直接從國內市場上購得，其1目約為0.15mra。上述用於裝混合粉的濾紙袋是醫用濾紙袋，其藥滲透的效果好、柔軟且價格低廉。上述的常規消毒，是以GMP的標準規範，在10萬節潔淨區域完成。使用本實施例治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼吋，先對臍部進行常規的酒精消毒，接著用0.5免月桂氮卓酮溶液均勻塗搽於臍部的四周(6cn^6cm)，再將本實施例貼劑貼敷在臍部，然後用1.5ml的3%冰片的75%乙醇溶液溼潤貼劑後，並以帶孔的醫用敷貼固定。每日上午、下午各一次用3%的冰片的75%乙醇溶液對所敷的貼劑溼潤，每三天更換一次貼劑，並連貼三天需停貼一天後再貼；一個月為一個療程。治療前及每療程後分別觀察以下指標臨床症狀即腹脹、腹痛、食慾、大便等，並檢測內毒素、血氨、補體C3、肝功能、血常規、凝血功能等指標。本實施例還按2004年中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會學術會議制訂的診斷標準挑選出療效試驗的人選，通過臨床症狀、實驗室、超聲、食道鋇餐及內鏡檢查確診為肝硬化，並根據鱟血細胞基質顯色試驗確定是內毒素血症陽性的患者共80例男性56例，女性24例，年齡在33-74歲之間，平均53.55士11.21歲，其中B肝肝硬化68例，B肝肝硬化合併酒精性肝硬化8例，C肝肝硬化合併酒精性肝硬化2例，血吸蟲性肝硬化2例；所有病人按Child-Pugh分級，分為ChildA、B、C三級；又根據隨機數字表，按l:l的比例隨機分為治療組和對照組，該兩組均進行常規治療，即護肝、對症、支持、調節腸道菌群等治療，但是治療組還在該常規治療的基礎上再加用本實施例中藥臍貼，而對照組則不用本實施例的中藥臍貼。療程結束後對患者的臨床症狀、血漿內毒素、血漿氨、血清補體C3測定，肝功能、凝血功能及血常規等指標進行統計分析和療效比照。其結果如下1)治療組較對照組更加明顯地降低血漿內毒素的含量，患者腹脹、腹痛、食慾、大便的情況均有明顯改善，症狀積分下降程度治療組優於對照組，也就是說，治療組較對照組有更加顯著的療效；例如治療組較對照組患者更加顯著地降低患者總膽紅素含量，這可能與藥物通過臍部的局部及放大作用有關，它改善腸道循環、增加腸蠕動、促進毒素排出，有效防治內毒素移位、減少內毒素對腸黏膜上皮細胞的損傷，從而減輕內毒素血症；2)在肝功能、血常規、凝血功能方面觀察顯示，治療後與對照組之間的差異不大，這可能與肝臟自身合成功能未有良好恢復、脾功能亢進未得到有效控制有關；3)兩組間的血清補體C3含量無顯著差異，表明在改善免疫功能、增加補體C,3含量方面未有顯示療效；這可能與中藥的配伍成分和用藥的療程較短有關；4)在臨床研究過程中，有三例患者出現對醫用敷貼有臍部局部瘙癢、一例出現皮疹，後將醫用敷貼固定的方式改用紗布固定而消除，並未中途退出治療組。綜上所述，本實施例中藥臍貼的安全性高，有顯著的療效，且對肝硬化患者無明顯禁忌症。因此可得出以下的結論第一、本實施例臍貼聯合透皮促進劑可降低血漿內毒素的含量，尤其是治療組較對照組能更加顯著地降低患者總膽紅素含量；第二、本實施例臍貼通過貼敷療法可以減輕患者的臨床症狀，較對照組療效更加顯著。第三、本實施例臍貼的貼敷療法適用範圍廣、使用方便、價格低廉、療效顯著，且無毒副作用，故有利於臨床推廣應用及產業化開發。本實施例還通過以下的表1所列的《症狀積分表》對患者常見的四種症狀設定"分"，以四種症狀的總"分"之和顯示其效果；其中對症狀的輕、中、重的程度分別記以l分，2分和3分，無症狀或症狀己消失則為O分。表l症狀設定分表tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8通過對80患者隨機分為治療組和對照組，該兩組均進行常規治療，即護肝、對症、支持、調節腸道菌群等治療，但是治療組還在該常規治療的基礎上再加用本實施例中藥臍貼，而對照組則不用本實施例的中藥臍貼。經一段時間的治療後，以表l的《症狀設定分表》進行計分，再將症狀設定分的總和列於以下的表2。表2各項症狀的設定總分表tableseeoriginaldocumentpage8通過對表2中治療組與對照組的各項症狀的設定總分進行比較，治療組由治療前的5.90±2.99減至治療後的2.35±1.48，其差值為3.65土1.79;而對照組的差值僅為1.75±1.46，亦即治療組的症狀積分下降程度明顯優於對照組。因此，可以證實本實施例治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼的療效較為顯著。綜上所述，通過前述的實驗室項目對患者的臨床症狀、血漿內毒素、血漿氨、血清補體C3測定，肝功能、凝血功能及血常規等指標進行檢測比較，及以上對各症狀設定總分的比較，可以證實本實施例治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼對患者的貼敷治療能取得較好的治療效果。權利要求1、一種治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼，其特徵是它包含一個以濾袋裝的能以貼敷肚臍治療肝硬化內毒素血症的中草藥的貼劑和用於溼潤該貼劑以增強透臍治療效果的透皮促進劑；其中以重量份表示含量的貼劑組分是萊菔子0.5～1.2、漢防己0.5～1.2、地龍0.2～0.8、砂仁0.2～0.8；透皮促進劑是0.5％月桂氮卓酮和3％冰片的75％乙醇溶液。2、一種用於製得權利要求1的治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼的製備方法，其特徵是它包括製備一個用濾袋裝的能以貼敷肚臍治療肝硬化內毒素血症的中草藥的貼劑和用於溼潤該貼劑以增強透臍治療效果的透皮促進劑兩部份；其中貼劑的製備1)先按以下的重量份取用它所含的組分，即萊菔子0.51.2、漢防己0.51.2、地龍0.20.8、砂仁0.20.8;2)對所取的組分進行前處理將藥材淨選，並將漢防己切片；3)提取濃縮將萊菔子、漢防己、砂仁加水煎煮兩次並合併後再濃縮成浸膏；4)乾燥粉碎將浸膏通過噴霧乾燥法乾燥，又將地龍在-85-ll(TC的超低溫冷凍，並粉碎成能過80100目篩網孔的粉末；5)將上述的浸膏粉末與地龍粉末混合成均勻的混合粉；6)取用面積為6cmX6cm、厚度為0.3cm的濾紙袋、在每個袋內裝入上述的混合粉36克，並經常規消毒後用鋁塑複合膜袋密封包裝成成品；用於溼潤貼劑的透皮促進劑包括以重量份表示的0.5°/。的月桂氮卓酮溶液和3%重量份的冰片的75%乙醇溶液。全文摘要一種外貼肚臍的治療肝硬化內毒素血症的中藥臍貼及其製備方法。它包含中草藥貼劑和用於溼潤該貼劑的透皮促進劑；其中以重量份含量的貼劑組分是萊菔子0.5～1.2、漢防己0.5～1.2、地龍0.2～0.8、砂仁0.2～0.8；透皮促進劑是0.5％月桂氮卓酮和3％冰片的75％乙醇溶液。其製法是取上述組分含量將萊菔子、漢防己、砂仁加水煎煮並濃縮成浸膏、乾燥粉碎，將地龍在-85～-110℃下冷凍並粉碎；將兩粉末混合併分裝濾紙袋、並常規消毒密封包裝。使用時配以透皮促進劑。本發明臍貼通過貼敷肚臍進入人體、以恆定的速度在較長時間內持續釋藥，所取得的療效已在臨床得到驗證，且其低成本還可成為一種價格低廉的中草藥產品。文檔編號A61P7/00GK101357211SQ20081012071公開日2009年2月4日申請日期2008年9月1日優先權日2008年9月1日發明者偉倪,施維群申請人:施維群