Hdac抑制劑的藥物製劑的製作方法
2023-08-08 14:57:11 1
專利名稱：Hdac抑制劑的藥物製劑的製作方法
技術領域：
廣義上講，本發明涉及藥物製劑和藥學領域，更具體地講，涉及藥物組合物，該藥物組合物包含某些氨基甲酸化合物(例如抑制組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)活性的)以及一種或多種選自環糊精、精氨酸和葡甲胺的另外的成分。本發明還涉及這些組合物的用途，例如，在抑制HDAC和治療由HDAC介導的病症中的用途。
背景技術：
組蛋白脫乙醯基酶(HDAC) 真核細胞中的DNA與蛋白質(組蛋白)緊密複合形成染色質。組蛋白是小的、帶正電荷的蛋白質，其富含鹼性胺基酸(在生理pH下帶正電荷)，這些胺基酸與DNA的磷酸基團(在生理pH下帶負電荷)相互作用。組蛋白有五種主要類型H1、H2A、H2B、H3和H4。組蛋白H2A、H2B、H3和H4的胺基酸序列顯示在種屬間有顯著的保守性，然而H1有一些不同，在一些情況下可被另一組蛋白所代替，例如H5。由H2A、H2B、H3和H4中的各個組成的4對一起形成盤狀十面(octomeric)蛋白核心，在該蛋白核心附近，DNA(大約140個鹼基對)纏繞形成核小體。與另一組蛋白分子(例如H1或在某些情況中，H5)連接的連接區DNA的一段短序列將單獨的核小體連接起來，形成類似珠串的結構，其自身排列成螺旋狀堆積，稱為螺線管。
大多數組蛋白在細胞周期的S期合成，並且新合成的組蛋白很快進入細胞核，與DNA連接。在其合成的幾分鐘內，新的DNA即與核小體結構中的組蛋白發生連接。
組蛋白的一小部分，特別是，它們的胺基酸側鏈可被酶修飾，這是通過翻譯後添加甲基、乙醯基或磷酸根基團(中和側鏈的正電荷或將轉變為負電荷)來實現的。例如，賴氨酸和精氨酸基團可以被甲基化，賴氨酸基團可以被乙醯化，而絲氨酸基團可以被磷酸化。就賴氨酸而言，-(CH2)4-NH2側鏈可以例如被乙醯轉移酶乙醯化，得到醯胺-(CH2)4-NHC(＝O)CH3。從核小體中心延伸的組蛋白的氨基端的甲基化、乙醯化和磷酸化，影響染色質結構和基因表達。(參見，例如Spencer，V.A.和Davie，J.R.，1999，基因(Gene)，Vol.240(1)，pp.1-12)。
組蛋白的乙醯化和脫乙醯化與導致細胞增殖和/或分化的轉錄事件(transcriptional events)有關。通過乙醯化還介導轉錄因子功能的調節。最近的組蛋白脫乙醯作用化的綜述包括Kouzarides，T.，1999，「在細胞增殖中的組蛋白乙醯化酶和脫乙醯基酶(Histone acetylases and deacetylases in cell proliferation)」遺傳學與發育新觀點(Curr.Opin.Gemet.Dev.)，Vol.9，No.1，pp.40-48；Pazin，M.J.等人，1997，「組蛋白的脫乙醯和轉錄的作用是什麼(What’s up and down withhistone deacetylation and transcription)？」細胞(Cell)，Vol.89，No.3，pp.325-328。
組蛋白的乙醯化狀態和基因轉錄之間的相互關係成為公知已超過30年(參見，例如Howe，L.等人，1999，Crit.Rev.Eukaryot.Gene Expr.，Vol.9(3-4)，pp.231-243)。可調節組蛋白乙醯化狀態的某些酶，特別是乙醯基轉移酶(例如組蛋白乙醯轉移酶，HAT)和脫乙醯基酶(例如組蛋白脫乙醯基酶，HDAC)，已經在許多有機體中被鑑定，並且它們與許多基因的調節有關，從而證實了乙醯化和轉錄之間的聯繫。參見，例如Davie，J.R.，1998，「組蛋白共價鍵改性由染色質模版表達」遺傳學與發育新觀點，Vol.8，pp.173-178。通常來講，組蛋白乙醯化與轉錄激活相關，但組蛋白脫乙醯化卻與基因阻遏相關。
已對越來越多的組蛋白脫乙醯基酶(HDACs)(包括HDAC1到HDAC11)進行了鑑定(參見，例如Ng，H.H.和Bird，A.，2000，生物化學科學動態(TrendsBiochem.Sci.)，Vol.25(3)，pp.121-126)。許多酵母組蛋白脫乙醯基酶和植物組蛋白脫乙醯基酶也已被鑑定。在1996年鑑定了第一個脫乙醯基酶(HDAC1)(參見，例如Taunton，J.等人，1996，科學(Science)，Vol.272，pp.408-411)。後來，發現了另外兩種核的(nuclear)哺乳動物脫乙醯基酶，即HDAC2和HDAC3。參見，例如Yang，W.M.等人，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.93，pp.12845-12850；Yang，W.M.等人，1997，生物化學雜誌(J.Biol.Chem.)，Vol.272，pp.28001-28007；Emiliani，S.等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.95，p.2795-2800；Grozinger等人，1999，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.96，pp.4868-4873；Kao等人，2000，基因和發育(Genes&Dev.)，Vol.14，p.55-66；Van den Wyngaert等人，2000，FEBS，Vol.478，pp.77-83。
HDACs作為連接到啟動子並阻遏轉錄的巨大多蛋白複合物的部分起作用。被充分鑑定的轉錄抑制物，例如Mad(Laherty，C.D.等人，1997，細胞，Vol.89(3)，pp.349-356)、pRb(Brehm，A.等人，1998，自然(Nature)，1998，Vol.391，pp.597-601)、細胞核受體(Wong，J.等人，1998，EMBO J.，Vol.17(2)，pp.520-534)和YY1(Yang，W.M.等人，1997，生物化學雜誌，Vol.272，pp.28001-28007)，與HDAC複合物聯合，發揮它們的阻抑功能。
HDAC在細胞增殖中的作用 對組蛋白脫乙醯基酶抑制劑的研究表明，這些酶在細胞增殖和分化中起重要作用。抑制劑曲古菌素A(TSA)(Yoshida，M.等人，1990，生物化學雜誌，Vol.265(28)，pp.17174-17179)導致細胞周期停滯在G1和G2期(Yoshida，M.，Beppu，T.，1988，實驗細胞研究(Exp.Cell.Res.)，Vol.177，pp.122-131)，恢復轉化的不同細胞系表型，並且誘導弗羅德(Friend)白血病細胞和其它細胞的分化(Yoshida，M.，等人，1990，抗生素雜誌(東京)(J.Antibiot.(Tokyo))，Vol.43(9)，pp.1101-1106)。據報導TSA(和SAHA)在小鼠中抑制細胞生長，誘導末端分化，並且預防腫瘤形成(Finnin等人，1999，自然(Nature)，Vol.401，pp.188-193)。由TSA引起的細胞周期停滯與凝溶膠蛋白表達增加有關(Hoshikawa，Y.，等人，1994，實驗細胞研究，Vol.214(1)，pp.189-197)，凝溶膠蛋白為在惡性乳腺癌中向下調節的肌動蛋白調節蛋白(Mielnicki，L.M等人，1999，實驗細胞研究，Vol.249(1)，pp.161-176)。已觀察到許多脫乙醯基酶抑制劑對細胞周期和分化有相似的作用(Kim等人，1999，致癌基因(Oncogene)，Vol.18(15)，pp.2461-2470)。
HDACs與控制細胞增殖和分化明確相關，表明異常的HDAC活性可能在癌症中起作用。脫乙醯基酶促進癌症發展的最直接證據來自對不同急性早幼粒細胞白血病(APL)的分析。在大多數APL患者中，染色體15和17的易位(t(15；17))導致融合蛋白的表達，該融合蛋白包含連接到大多數RARα(視黃酸受體)的PML基因產物的N-端部分。在一些情況下，不同的易位(t(11；17))引起鋅指蛋白PLZF和RARα之間的融合。在沒有配體存在時，野生型RARα通過將HDAC阻抑複合物連接到啟動子DNA上，從而阻抑靶基因。在正常血細胞生成期間，視黃酸(RA)與RARα結合，並替換阻抑複合物，從而使與髓細胞樣分化(myeloiddifferentiation)有關的基因表達。在APL患者中存在的RARα融合蛋白不再響應生理學水平的RA，並且它們幹擾促進髓細胞樣分化的RA-誘導基因的表達。這導致了早幼粒細胞的克隆擴增和白血病的發展。體外實驗顯示TSA能夠恢復RA對融合RARα蛋白的應答性，並且使髓細胞樣分化能夠進行。這些結果確立了HDACs和腫瘤生成之間的聯繫，說明在APL患者中HDACs是藥物幹預的潛在靶點。(參見，例如Kitamura，K等人，2000，英國血液病學雜誌(Br.J.Haematol.)，Vol.108(4)，pp.696-702；David，G.等人，1998，致癌基因，Vol.16(19)，pp.2549-2556；Lin，R.J.等人，1998，自然，Vol.391(6669)，pp.811-814)。
此外，不同證據鍊表明HDACs可能是其它類型的癌症中的重要治療靶點。HDAC抑制劑誘導衍生自許多不同癌症(前列腺的、結直腸的、乳腺的、神經元的、肝的)的細胞株分化(Yoshida，M.和Horinouchi，S.，1999，Ann.N.Y.Acad.Sci.，Vol.886，pp.23-36)。在癌症動物模型中已經對許多HDAC抑制劑進行了研究。它們減少腫瘤的生長並延長患有不同類型移植腫瘤的小鼠的壽命，所述腫瘤包括黑素瘤、白血病、結腸癌、肺癌和胃癌等。(Ueda，H.等人，1994，抗生素雜誌(東京)，Vol.47(3)，pp.315-323；Kim等人，1999，致癌基因，Vol.18(15)，pp.2461-2470)。
銀屑病是一種毀損面容的普通慢性皮膚疾病，其特徵為界限清楚的、紅色、硬鏻狀斑塊，這些斑塊可以是有限分布的或者廣布的。銀屑病的流行率大約為2％，例如在三個國家(美國/歐洲/日本)中有1250萬患者。雖然這種疾病很少致命，但很顯然，它對大多數患者的生活質量具有嚴重有害影響，另外對其還缺乏有效的治療方法。目前的治療或者是無效的、就美容而言是不可接受的，或者有不希望的副作用。因此針對這種病症有效且安全的HDAC抑制劑有著大量的未被滿足的臨床需要。
銀屑病是一種病因學複雜的疾病。儘管很清楚病因與遺傳組分(與很多基因位點相關)有關，但是還與不確定的環境觸發物有關。無論引起銀屑病的根本原因是什麼，在細胞水平，它的特徵為局部T細胞介導的炎症、角質化細胞增殖以及局限性血管生成。這些都是與組蛋白脫乙醯基酶有關的過程(參見，例如，Saunders，N.等人，1999，癌症研究(Cancer Res.)，Vol.59，No.2 pp.399-404；Bernhard，D.等人，1999，FASEB J.，Vol.13，No.14，pp.1991-2001；Takahashi等人，1996，抗生素雜誌(東京)，Vol.49，No.5，pp.453-457；Kim等人，2001，天然藥物(NatureMedicine)，Vol.7，No.4，pp.437-443)。因此，HDAC抑制劑可以用於治療銀屑病。可以對HDAC抑制劑候選物進行篩選，例如，採用使用T-細胞和/或角質化細胞的增殖實驗。
HDAC抑制劑 一類重要的HDAC抑制劑是包含氨磺醯鍵的氨基甲酸化合物，如在Watkins，C.等人，2002年公開的申請號為WO 02/30879的國際(PCT)專利申請中所描述的。一個尤其有前途的化合物是N-羥基-3-(3-苯基氨磺醯基-苯基)-丙烯醯胺(文中稱為PXD-101)。
許多潛在有效的HDAC抑制劑遇到一個或多個製劑問題，例如在水溶液中溶解度低、為使HDAC抑制劑有效溶解需要應用不適宜的高或低pH、在水溶液中有物理和/或化學不穩定性、在隨後的稀釋時有物理和/或化學不穩定性等。例如PXD-101的化合物也遇到這些或者其它問題。
因此，本發明的一個目標是提供改良的藥物組合物(例如製劑和前製劑(pre-fomulations))，該藥物組合物包含PXD-101或結構相似的化合物，該藥物組合物解決了一個或多個上述或其它問題。
本發明人發現了一些成分的特殊組合，令人驚訝且出乎意料的是，這些成分的特殊組合可用於製備性能得以極大改善的藥物組合物。
這些藥物組合物具有一種或多種以下優點 (a)更高濃度的HDAC抑制劑； (b)當以濃液體形式存在時(例如用於貯存)，穩定性增加； (c)當以稀液體形式存在時(例如準備給藥)，穩定性增加； (d)上述穩定性使該組合物可作為，例如待用的溶液、用於臨時稀釋的濃縮物和/或凍乾粉(lyophilisate)。
文中引用了許多專利和出版物，以便更完全的描述和公開本發明以及本發明涉及的現有技術。將這些文獻的所有引用提供在文中。將所有這些文獻的全部內容引入本說明書中作為參考。
發明內容
一方面，本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含 (a)HDAC抑制劑(如文中所定義)和(b)一種或多種下列物質環糊精、精氨酸和葡甲胺。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑選自下式化合物和其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、醯胺、酯、醚、化學上的保護形式和前藥。
一方面，本發明涉及在適當的容器(例如，管形瓶、安瓿、靜脈(I.V.)輸注袋)中的如文中所述的藥物組合物(例如製劑和前製劑)。
一方面，本發明涉及包含如文中所述的藥物組合物(例如，製劑、前製劑)的管形瓶或者安瓿。
一方面，本發明涉及包含如文中所述的藥物組合物(例如製劑)的靜脈(L.V.)輸注袋。
一方面，本發明涉及包含如文中所述的藥物組合物(例如製劑)的固體劑型(例如片劑、膠囊或者明膠片劑)。
一方面，本發明涉及製備組合物(如文中所述的)(例如，製劑、前製劑)的方法，該方法通過混合下面成分完成(a)如文中所述的組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(HDAC抑制劑)和(b)一種或多種如下的另外成分環糊精、精氨酸和葡甲胺；以及任選一種或多種其它藥學上可接受的成份(如文中所述的)。
一方面，本發明涉及將HDAC抑制劑(如文中所述的)製成製劑的方法，該方法包括以下步驟將上述的HDAC抑制劑(如文中所述的)與一種或者多種如下的另外成分環糊精、精氨酸和葡甲胺(如文中所述的)；以及任選一種或多種其它藥學上可接受的成份(如文中所述的)混合。
一方面，本發明涉及增加藥物組合物中HDAC抑制劑(如文中所述的)濃度的方法，該方法包括以下步驟將上述的HDAC抑制劑(如文中所述的)與一種或者多種如下的另外成分環糊精、精氨酸和葡甲胺(如文中所述的)；以及任選一種或多種其它藥學上可接受的成份(如文中所述的)製成製劑。
一方面，本發明涉及如文中所述的藥物組合物組分(例如HDAC抑制劑；環糊精、精氨酸和葡甲胺中的一種或多種；等等)，所述藥物組合物組分在治療人類或動物身體的方法中使用。
一方面，本發明涉及如文中所述的藥物組合物(例如，製劑、前製劑)，該藥物組合物在治療人類或動物身體的方法中使用。
一方面，本發明涉及如文中所述的藥物組合物組分(例如HDAC抑制劑；一種或多種環糊精、精氨酸和葡甲胺；等等)在製備治療如文中所述的病症的藥物中的用途。
一方面，本發明涉及如文中所述的藥物組合物(例如前製劑)在製備治療如文中所述的病症的藥物中的用途。
一方面，本發明涉及治療方法，該方法包括將如文中所述的藥物組合物(例如製劑)給藥至需要治療的患者。
一方面，本發明涉及在體內或體外(a)節細胞增殖(例如抑制)；(b)抑制細胞周期進行；(c)促進細胞凋亡；或者(d)上述一種或多種情況的組合的方法，所述方法包括使細胞與如文中所述的藥物組合物(例如製劑)接觸。
一方面，本發明涉及將文中所定義的HDAC抑制劑給藥至患者的方法，該方法包括將文中所述的藥物組合物(例如製劑)給藥至患者。
一方面，本發明涉及藥盒(kit)(或套盒(kit-of-parts))，該藥盒(或套盒)包含 (a)如文中所述的藥物組合物(例如，製劑、前製劑)，優選提供在適當的容器中和/或帶有適當的包裝；和 (b)使用說明書，例如關於如何將製劑給藥等的書面說明書。
一方面，本發明涉及藥盒(或套盒)，該藥盒(或套盒)包含 (a)如文中所述的藥物組合物(例如前製劑)，優選提供在適當的容器中和/或帶有適當的包裝；和 (b)使用說明書，例如關於如何由組合物(例如前製劑)製備適當的藥物製劑，以及隨後如何將製劑給藥等的書面說明書。
本領域技術人員應當理解，本發明的一個方面的特徵和優選實施方案還會涉及本發明的其它方面。
圖1是羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)的相溶解度圖，是HDAC抑制劑(PXD-101)濃度(mg/mL)對HP-β-CD濃度(mg/mL)的曲線圖。
圖2是緩衝pH的環糊精溶解度圖，是HP-β-CD為25％w/v時，HDAC抑制劑(PXD-101)濃度(mg/mL)對pH的曲線圖。
圖3是原位鹽形生成劑(formers)精氨酸和葡甲胺的相溶解度圖，是HDAC抑制劑(PXD-101)濃度(mg/mL)對鹽生成劑(精氨酸(菱形)或者葡甲胺(正方形))的曲線圖。
圖4是環糊精及原位鹽生成劑精氨酸和葡甲胺的組合的相溶解度圖，是兩種鹽生成劑都含有(實線；精氨酸＝三角形；葡甲胺＝正方形)以及都不含(虛線；精氨酸＝菱形；葡甲胺＝正方形)25％w/v HP-β-CD時，HDAC抑制劑(PXD-101)濃度(mg/mL)對鹽生成劑(精氨酸和葡甲胺)濃度(mg/mL)的曲線圖。
圖5是環糊精及原位鹽生成劑精氨酸和葡甲胺的組合的pH圖，是磷酸鹽緩衝液(菱形)、精氨酸(正方形)或葡甲胺(三角形)三者各含25％w/v HP-β-CD時，HDAC抑制劑(PXD-101)濃度(mg/mL)對pH的曲線圖。
圖6是顯示第一天靜脈內給予(I.V.)PXD101的平均Cmax(±SD)值的圖，其中所述值是在每個劑量水平上由2-4個患者中測得的。
圖7是顯示第一天靜脈內給予PXD101的平均AUC(±SD)值的圖，其中所述值是在每個劑量水平上由2-4個患者中測得的。
圖8是顯示在第一天靜脈內給予PXD101的平均清除率(±SD)值的圖，其中所述值是在每個劑量水平上由2-4個患者中測得的。
圖9是蛋白質印跡，其顯示在給藥後的指定時間時，外周血單核細胞中組蛋白H3和H4的乙醯化結果。
圖10是顯示乙醯化對時間的函數，所述乙醯化以測定PBMC樣品中的乙醯化H4相對於處理的細胞株標準(A2780)中的H4的光密度表示。
圖11為蛋白質印跡，表示來自淋巴細胞的與細胞周期停滯和細胞凋亡有關的蛋白質(p19SKP1、p21CIP1WAF1、Apaf-1和紐蛋白)的表達，上述淋巴細胞從以900mg/m2的PXD101治療的第2和第4周期期間的患者中製得。
圖12為顯示從相同的3個患者(口服給藥在第3周期第一天給藥)在900和1200mg/m2劑量下得到的靜脈內給藥和口服給藥數據。假定與劑量成比例，以900mg/m2劑量將血漿水平標準化。值＝平均值±SE。
一方面，本發明涉及適於給藥至患者的藥物組合物(下文中稱為「製劑」)，以及可以由其製備上述製劑的藥物組合物(例如凍乾粉、濃縮物等等)(下文中稱為「前製劑(pre-formulation)」)。
給藥 在一個實施方案中，給藥是胃腸外給藥。
在一個實施方案中，給藥是注射給藥，包括例如皮下、真皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下的、關節內、蛛網膜下以及胸骨內注射。
在一個實施方案中，給藥是靜脈內給藥。
在一個實施方案中，給藥是靜脈注射給藥。
在一個實施方案中，給藥是輸注給藥。
在一個實施方案中，給藥是靜脈輸注給藥。
例如，在一個優選實施方案中，將組合物(例如前製劑)加入鹽水或葡萄糖溶液中(例如加入到標準的1L靜脈鹽水或葡萄糖袋中)，得到的組合物(例如製劑)可用於靜脈輸注給藥。
「輸注」不同於「注射」，術語「輸注」描述在重力作用下使物質(例如流體，HDAC抑制劑、電解質等等等)被動導入靜脈或者組織中，而術語「注射」描述在外加力(例如注射器的壓力)的作用下使物質主動導入靜脈或者組織中。
在整個治療過程中，可連續地或者間歇地(例如在適當的間隔以分劑量)以一個劑量給藥。確定最有效方式和給藥量的方法對本領域技術人員是公知的，並可根據治療所用的具體製劑、治療的目的、被治療的靶細胞、被治療的患者而改變。可用治療醫生、臨床醫師以及獸醫選定的劑量水平和模式進行單次或多次給藥。
患者 在一個實施方案中，患者是動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、齧齒動物(例如豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如小鼠)、兔類動物(例如兔)、犬科動物(例如狗)、貓科動物(例如貓)、馬科動物(例如馬)、豬類(例如豬)、羊類(例如羊)、牛類(例如奶牛)、靈長類動物、猿猴(例如猴子或者猿)、猴類(例如絨猴、狒狒)、猿類(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或者人類。在一個實施方案中，患者是人類，例如有生命的人類，包括有生命的人類胎兒、有生命的人類兒童和有生命的成人。
組分 本發明的藥物組合物至少包含以下組分 (a)如文中所定義的HDAC抑制劑，和 (b)一種或多種以下另外的成分 環糊精、精氨酸和葡甲胺。
在一個實施方案中，(b)是環糊精。
在一個實施方案中，(b)是精氨酸。
在一個實施方案中，(b)是葡甲胺。
在一個實施方案中，(b)是環糊精和精氨酸。
在一個實施方案中，(b)是環糊精和葡甲胺。
在一個實施方案中，(b)是精氨酸和葡甲胺。
在一個實施方案中，(b)是環糊精、精氨酸和葡甲胺。
這些組分中的每一種在下面有更詳細的討論。
在一個實施方案中，藥物組合物另外包含一種或多種其它另外的成分(例如藥學上可接受的載體等)。
HDAC抑制劑 本發明的藥物組合物包含HDAC抑制劑，它是包含氨磺醯鍵的氨基甲酸化合物。這類HDAC抑制劑s的示例顯示在例如Watkins等人，2002年公開的國際(PCT)專利WO 02/30879中。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑是包含氨磺醯鍵的氨基甲酸化合物，如Watkins等人，2002年公開的國際(PCT)專利WO 02/30879中所描述的。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑選自下式化合物和其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、醯胺、酯、醚、化學上的保護形式以及前藥
其中 A獨立地為C6-20芳基或C5-20雜芳基，並且是未取代或取代的； Q1獨立地為共價鍵、C1-7亞烷基、C2-7亞烯基或是未取代或取代的； J獨立地為-NRN-S(＝O)2-或者-S(＝O)2-NRN-； RN獨立地為-H、C1-7烷基、C3-20雜環基、C6-20芳基、C5-20雜芳基、C6-20芳基-C1-7烷基或C5-20雜芳基-C1-7烷基，並且是未取代或取代的； Q2獨立地為C6-20亞芳基、C5-20亞雜芳基、C6-20亞芳基-C1-7亞烷基、C5-20亞雜芳基-C1-7亞烷基、C6-20亞芳基-C2-7亞烯基、C5-20亞雜芳基-C2-7亞烯基、C1-7亞烷基-C6-20亞芳基、C1-7亞烷基-C5-20亞雜芳基、C2-7亞烯基-C6-20亞芳基、C2-7亞烯基-C5-20亞雜芳基、C1-7亞烷基-C6-20亞芳基-C1-7亞烷基、C1-7亞烷基-C5-20亞雜芳基-C1-7亞烷基、C2-7亞烯基-C6-20亞芳基-C1-7亞烷基、C2-7亞烯基-C5-20亞雜芳基-C1-7亞烷基、C1-7亞烷基-C6-20亞芳基-C2-7亞烯基、C1-7亞烷基-C5-20亞雜芳基-C2-7亞烯基、C2-7亞烯基-C6-20亞芳基-C2-7亞烯基或C2-7亞烯基-C5-20亞雜芳基-C2-7亞烯基， 並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑還是HDAC抑制劑。
本領域的普通技術人員能夠容易地確定HDAC抑制劑候選物是否是HDAC抑制劑。例如可以方便地用於評測HDAC抑制作用的實驗在Watkins等人，2002年公開的國際(PCT)專利WO 02/30879中進行了描述。
在一個優選實施方案中，氨基甲酸基團，即C(＝O)NHOH，沒有被修飾(例如不是酯)。
預期Q1和Q2不直接相互連接。
預期Q1和RN不直接相互連接。
預期Q2和RN不直接相互連接。
預期A和RN不直接相互連接。
預期A和Q2不直接相互連接。
HDAC抑制劑基團A 基團A獨立地為C6-20芳基或C5-20雜芳基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，A獨立地為C6-10芳基或C5-10雜芳基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，A獨立地為C6芳基或C5-6雜芳基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，A獨立地衍生自苯、萘、咔唑、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩或噻唑；並且是未取代或取代的。
如文中所用，短語「衍生自」涉及化合物，這些化合物擁有相同的環原子，對於母環基團而言，有相同的取向/構型，因此包括，例如氫化的(例如部分飽和、完全飽和)、羰基取代和其它取代的衍生物。例如，「吡咯烷酮」和「N-甲基吡咯」都衍生自吡咯。
在一個實施方案中，A獨立地為苯基、萘基、咔唑基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或噻唑基；並且是未取或取代的。
在一個實施方案中，A獨立地為苯基，並且是未取代或取代的(例如有1、2、3、4或5個取代基)。
在一個實施方案中，A獨立地為
在一個實施方案中，n是0、1、2、3、4或5。
在一個實施方案中，n是0、1、2、3或4。
在一個實施方案中，n是0、1、2或3。
在一個實施方案中，n是0、1或2。
在一個實施方案中，n是0或1。
在一個實施方案中，n是1、2、3、4或5。
在一個實施方案中，n是1、2、3或4。
在一個實施方案中，n是1、2或3。
在一個實施方案中，n是1或2。
在一個實施方案中，n是5。
在一個實施方案中，n是4。
在一個實施方案中，n是3。
在一個實施方案中，n是2。
在一個實施方案中，n是1。
在一個實施方案中，n是0。
在一個實施方案中，每個取代基(RA)，如果存在的話，獨立地如下面標題「HDAC抑制劑取代基」下所定義的。
在一個實施方案中，A是未取代的。
HDAC抑制劑基團Q1 基團Q1獨立地為共價鍵、C1-7亞烷基或C2-7亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為共價鍵或C1-7亞烷基，並且是未取代或取代的。
如文中所用，術語「亞烷基」指二齒狀基團，其是由具有1-20個碳原子(除非另外指出)的飽和烴化合物(由碳原子和氫原子組成的化合物)失去兩個氫原子(或者從相同的碳原子失去兩個氫，或者兩個不同的碳原子各失去一個氫)得到的，上述飽和烴化合物可能是脂肪族的(例如線性或者分支的)或者脂環族的(例如環狀的但不是芳香族的)。
如文中所用，術語「亞烯基」指二齒狀基團，其是由具有1-20個碳原子(除非另外指出)並且至少含有一個碳-碳雙鍵的烴化合物(由碳原子和氫原子組成的化合物)失去兩個氫原子(或者從相同的碳原子失去兩個氫，或者兩個不同的碳原子各失去一個氫)得到的，上述烴化合物可能是脂肪族的(例如線性或者分支的)或者脂環族的(例如環狀的但不是芳香族的)。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C1-7亞烷基或C2-7亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C1-4亞烷基或C2-4亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C1-3亞烷基或C2-3亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C2-7亞烷基或C2-7亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C2-4亞烷基或C2-4亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C2-3亞烷基或C2-3亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C2亞烷基或C2亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C1-7亞烷基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C1-4亞烷基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C1-3亞烷基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C2-7亞烷基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C2-4亞烷基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C2-3亞烷基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為C2亞烷基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為脂肪族的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為線性的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為分支狀的。
在一個實施方案中，Q1獨立地為未取代的。
將上述實施方案的所有合理組合在文中明確地公開，就如同對每種組合單獨地且明確地進行敘述。
在一個實施方案中，Q1獨立地為共價鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH＝CH-或-CH2CH2CH＝CH-。
在一個實施方案中，Q1獨立地為共價鍵、-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-。
在一個實施方案中，Q1獨立地為共價鍵、-CH2CH2-或-CH＝CH-。
在一個實施方案中，Q1獨立地為共價鍵。
在一個實施方案中，Q1獨立地為-CH2CH2-或-CH＝CH-。
在一個實施方案中，Q1獨立地為-CH2CH2-。
HDAC抑制劑基團J 基團J獨立地為-NRN-S(＝O)2-或-S(＝)2-NRN-。
在一個實施方案中，J獨立地為-NRN-S(＝O)2-(「反向氨磺醯」)。
在一個實施方案中，J獨立地為-S(＝O)2-NRN-(「正向氨磺醯」)。
HDAC抑制劑基團RN 基團RN獨立地為-H、C1-7烷基、C3-20雜環基、C6-20芳基、C5-20雜芳基、C6-20芳基-C1-7烷基或C5-20雜芳基-C1-7烷基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，RN獨立地為-H、C1-7烷基、C6-20芳基或C6-20芳基-C1-7烷基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，該C6-20芳基基團或每個C6-20芳基基團為C6-10芳基基團。
在一個實施方案中，該C5-20雜芳基基團或每個C5-20雜芳基基團為C5-10雜芳基基團。
在一個實施方案中，該C6-20芳基基團或每個C6-20芳基基團為C6芳基基團。
在一個實施方案中，該C5-20雜芳基基團或每個C5-20雜芳基基團為C5-6雜芳基基團。
在一個實施方案中，該C3-20雜環基基團為C3-10雜環基基團。
在一個實施方案中，該C2-20雜環基基團為C5-7雜環基基團。
在一個實施方案中，該C1-7烷基基團或每個C1-7烷基基團為C1-4烷基基團。
在一個實施方案中，該C1-7烷基基團或每個C1-7烷基基團為C1-3烷基基團。
在一個實施方案中，該C1-7烷基基團或每個C1-7烷基基團為C1-2烷基基團。
在一個實施方案中，該烷基基團或每個烷基基團獨立地為脂肪族的。
在一個實施方案中，該烷基基團或每個烷基基團獨立地為線性的。
在一個實施方案中，該烷基基團或每個烷基基團獨立地為分支狀的。
在一個實施方案中，該烷基基團或每個烷基基團獨立地為飽和的。
在一個實施方案中，該烷基基團或每個烷基基團獨立地為部分不飽和的。
在一個實施方案中，RN獨立地為未取代的。
將上述實施方案的所有合理組合在文中明確地公開，就如同對每種組合單獨地且明確地進行敘述。
在一個實施方案中，RN獨立地為-H或C1-7烷基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，RN獨立地為-H或未取代的C1-4烷基。
在一個實施方案中，RN獨立地為-H或未取代的飽和C1-4烷基。
在一個實施方案中，RN獨立地為-H或未取代的飽和的脂肪族C1-4烷基。
在一個實施方案中，RN獨立地為-H、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu或-tBu。
在一個實施方案中，RN獨立地為-H、-Me或-Et。
在一個實施方案中，RN獨立地為-H或-Me。
HDAC抑制劑基團Q2 基團Q2獨立地為C6-20亞芳基、C5-20亞雜芳基、C6-20亞芳基-C1-7亞烷基、C5-20亞雜芳基-C1-7亞烷基、C6-20亞芳基-C2-7亞烯基、C5-20亞雜芳基-C2-7亞烯基、C1-7亞烷基-C6-20亞芳基、C1-7亞烷基-C5-20亞雜芳基、C2-7亞烯基-C6-20亞芳基、C2-7亞烯基-C5-20亞雜芳基、C1-7亞烷基-C6-20亞芳基-C1-7亞烷基、C1-7亞烷基-C5-20亞雜芳基-C1-7亞烷基、C2-7亞烯基-C6-20亞芳基-C1-7亞烷基、C2-7亞烯基-C5-20亞雜芳基-C1-7亞烷基、C1-7亞烷基-C6-20亞芳基-C2-7亞烯基、C1-7亞烷基-C5-20亞雜芳基-C2-7亞烯基、C2-7亞烯基-C6-20亞芳基-C2-7亞烯基或C2-7亞烯基-C5-20亞雜芳基-C2-7亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q2獨立地為C6-10亞芳基、C5-10亞雜芳基、C6-10亞芳基-C1-7亞烷基、C5-10亞雜芳基-C1-7亞烷基、C6-10亞芳基-C2-7亞烯基、C5-10亞雜芳基-C2-7亞烯基、C1-7亞烷基-C6-10亞芳基、C1-7亞烷基-C5-10亞雜芳基、C2-7亞烯基-C6-10亞芳基、C2-7亞烯基-C5-10亞雜芳基、C1-7亞烷基-C6-10亞芳基-C1-7亞烷基、C1-7亞烷基-C5-10亞雜芳基-C1-7亞烷基、C2-7亞烯基-C6-10亞芳基-C1-7亞烷基、C2-7亞烯基-C5-10亞雜芳基-C1-7亞烷基、C1-7亞烷基-C6-10亞芳基-C2-7亞烯基、C1-7亞烷基-C5-10亞雜芳基-C2-7亞烯基、C2-7亞烯基-C6-10亞芳基C2-7亞烯基或C2-7亞烯基-C5-10亞雜芳基-C2-7亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q2獨立地為C6亞芳基、C5-6亞雜芳基、C6亞芳基-C1-7亞烷基、C5-6亞雜芳基C1-7亞烷基、C6亞芳基-C2-7亞烯基、C5-6亞雜芳基-C2-7亞烯基、C1-7亞烷基-C6亞芳基、C1-7亞烷基-C5-6亞雜芳基、C2-7亞烯基-C6亞芳基、C2-7亞烯基-C5-5亞雜芳基、C1-7亞烷基-C6亞芳基-C1-7亞烷基、C1-7亞烷基-C5-6亞雜芳基-C1-7亞烷基、C2-7亞烯基-C6亞芳基-C1-7亞烷基、C2-7亞烯基-C5-5亞雜芳基-C1-7亞烷基、C1-7亞烷基-C6亞芳基-C2-7亞烯基、C1-7亞烷基-C5-6亞雜芳基-C2-7亞烯基、C2-7亞烯基-C6亞芳基-C2-7亞烯基或C2-7亞烯基-C5-6亞雜芳基-C2-7亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q2獨立地為亞苯基、亞苯基-C1-7亞烷基、亞苯基-C2-7亞烯基、C1-7亞烷基-亞苯基、C2-7亞烯基-亞苯基、C1-7亞烷基-亞苯基-C1-7亞烷基、C2-7亞烯基-亞苯基-C1-7亞烷基、C1-7亞烷基-亞苯基-C2-7亞烯基或C2-7亞烯基-亞苯基-C2-7亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q2獨立地為亞苯基、亞苯基-C1-7亞烷基或亞苯基-C2-7亞烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，該C1-7亞烷基基團或每個C1-7亞烷基基團為C1-4亞烷基基團。
在一個實施方案中，該C1-7亞烷基基團或每個C1-7亞烷基基團為C1-3亞烷基基團。
在一個實施方案中，該C1-7亞烷基基團或每個C1-7亞烷基基團為C1-2亞烷基基團。
在一個實施方案中，該C1-7亞烷基基團或每個C1-7亞烷基基團為C2亞烷基基團。
在一個實施方案中，該C1-7亞烯基基團或每個C1-7亞烯基基團為C2-4亞烯基基團。
在一個實施方案中，該C1-7亞烯基基團或每個C1-7亞烯基基團為C2-3亞烯基基團。
在一個實施方案中，該C1-7亞烯基基團或每個C1-7亞烯基基團為C2亞烯基基團。
在一個實施方案中，亞苯基鍵(linkage)在間位或對位。
在一個實施方案中，亞苯基鍵在間位。
在一個實施方案中，亞苯基鍵在對位。
在一個實施方案中，Q2獨立地為鄰-、間-或對-亞苯基-亞乙基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q2獨立地為鄰-、間-或對-亞苯基-亞乙烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，亞乙烯基為順式-或反式-亞乙烯基。
在一個實施方案中，亞乙烯基為反式-亞乙烯基。
在一個實施方案中，Q2獨立地為間-亞苯基-亞乙烯基，並且是未取代或取代的。
在一個實施方案中，Q2是未取代的。
將上述實施方案的所有合理組合在文中明確地公開，就如同對每種組合單獨地且明確地進行敘述。
在一個實施方案中，Q2獨立地為
在一個實施方案中，Q2獨立地為
HDAC抑制劑取代基 在一個實施方案中，每個取代基(例如在A、Q1、RN、Q2上的)(例如，RA)，如果存在的話，獨立地選自 (1)羧酸；(2)酯；(3)醯氨基(amido)或者硫代醯氨基(thioamido)；(4)醯基；(5)滷素；(6)氰基；(7)硝基；(8)羥基；(9)醚；(10)硫醇；(11)硫醚；(12)醯氧基；(13)氨基甲酸酯；(14)氨基；(15)醯基氨基(acylamino)或者硫代醯基氨基(thioacylamino)；(16)氨基醯基氨基或氨基硫代醯基氨基；(17)磺氨基(sulfonamino)；(18)磺醯基；(19)磺酸酯基；(20)亞磺醯氨基；(21)氧代基；(22)亞胺基；(23)肟基；(24)C5-20芳基-C1-7烷基；(25)C5-20芳基；(26)C3-20雜環基；(27)C1-7烷基；(28)雙齒二氧基團。
在一個實施方案中，每個取代基(例如在A、Q1、RN、Q2上)(例如，RA)，如果存在的話，獨立地選自 (1)-C(＝O)OH； (2)-C(＝O)OR1，其中R1獨立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義。
(3)-C(＝O)NR2R3或-C(＝S)NR2R3，其中R2和R3各自獨立地為-H；或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義；或者R2和R3同與其連接的氮原子一起形成含有3-7個環原子的環。
(4)-C(＝O)R4，其中R4獨立地為-H或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義； (5)-F、-Cl、-Br、-I； (6)-CN； (7)-NO2； (8)-OH； (9)-OR5，其中R5獨立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義； (10)-SH； (11)-SR6，其中R6獨立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義； (12)-OC(＝O)R7，其中R7獨立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義； (13)-OC(＝O)NR8R9，其中R8和R9各自獨立地為-H；或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義；或者R8和R9同與其連接的氮原子一起形成含有3-7個環原子的環； (14)-NR10R11，其中R10和R11各自獨立地為-H；或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義；或者R10和R11同與其連接的氮原子一起形成含有3-7個環原子的環； (15)-NR12C(＝O)R13或-NR12C(＝S)R13，其中R12獨立地為-H；或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義；並且R13獨立地為-H或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義； (16)-NR14C(＝O)NR15R16或-NR14C(＝S)NR15R16、，其中R14獨立地為-H；或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義；且R15和R16各自獨立地為-H；或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義；或者R15和R16同與其連接的氮原子一起形成含有3-7個環原子的環； (17)-NR17SO2R18，其中R17獨立地為H；或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義；並且R18獨立地為-H，或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義； (18)-SO2R19，其中R19獨立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義； (19)-OSO2R20，且其中R20獨立地如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義； (20)-SO2NR21R22，其中R21和R22各自獨立地為-H；或如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義；或者R21和R2同與其連接的氮原子一起形成含有3-7個環原子的環； (21)＝O； (22)＝NR23，其中R23獨立地為-H；或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義； (23)＝NOR24，其中R24獨立地為-H；或者如(24)、(25)、(26)或(27)中所定義； (24)C5-20芳基C1-7烷基，例如，其中C5-20芳基如(25)中所定義；其為未取代的或被例如(1)到(28)中所定義的一個或多個基團取代的； (25)C5-20芳基，包括C6-20芳基和C5-20雜芳基；其為未取代的或被例如(1)到(28)中所定義的一個或多個基團取代的； (26)C3-20雜環基，其為未取代的或被例如(1)到(28)中所定義的一個或多個基團取代的； (27)C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-7環炔基，它們是未取代的或被例如(1)到(26)中所定義的一個或多個基團取代的；並且 (28)-O-R25-O-，其中R25獨立地為飽和的C1-3烷基，並且獨立地為未取代或被如(5)中定義的一個或多個(例如1、2、3、4個)取代基取代的。
(27)中的一些示例包括 滷代-C1-7烷基； 氨基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-氨基，w為1、2、3或4)； 醯氨基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-醯氨基，w為1、2、3或4)； 醯基醯氨基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-醯基醯氨基，w為1、2、3或4)； 羧基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-COOH，w為1、2、3或4)； 醯基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-醯基，w為1、2、3或4)； 羥基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-OH，w為1、2、3或4)； C1-7烷氧基-C1-7烷基(例如，-(CH2)w-O-C1-7烷基，w為1、2、3或4)。
在一個實施方案中，每個取代基(例如在A、Q1、RN、Q2上)(例如RA)，如果存在的話，獨立地選自 (1)-C(＝O)OH； (2)-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)O(iPr)、-C(＝O)O(tBu)；-C(＝O)O(cPr)； -C(＝O)OCH2CH2OH、-C(＝O)OCH2CH2OMe、-C(＝O)OCH2CH2OEt； -C(＝O)OPh、-C(＝O)OCH2Ph； (3)-(C＝O)NH2、-(C＝O)NMe2、-(C＝O)NEt2、-(C＝O)N(iPr)2、 -(C＝O)N(CH2CH2OH)2、-(C＝O)-嗎啉代、-(C＝O)NHPh、 -(C＝O)NHCH2Ph； (4)-C(＝O)H、-(C＝O)Me、-(C＝O)Et、-(C＝O)(tBu)、-(C＝O)-cHex、-(C＝O)Ph、-(C＝O)CH2Ph； (5)-F、-Cl、-Br、-I； (6)-CN； (7)-NO2； (8)-OH； (9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph； -OCF3、-OCH2CF3； -OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt； -OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2； -OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I； (10)-SH； (11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph； (12)-OC(＝O)Me、-OC(＝O)Et、-OC(＝O)(iPr)、-OC(＝O)(tBu)；-OC(＝O)(cPr)； -OC(＝O)CH2CH2OH、-OC(＝O)CH2CH2OMe、-OC(＝O)CH2CH2OEt； -OC(＝O)Ph、-OC(＝O)CH2Ph； (13)-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe2、-OC(＝O)NHEt、-OC(＝O)NEt2、-OC(＝O)NHPh、-OC(＝O)NCH2Ph； (14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、 -N(CH2CH2OH)2；-NHPh、-NHCH2Ph；-哌啶子基、哌嗪子基(-piperazino)、 -嗎啉代； (15)-NH(C＝O)Me、-NH(C＝O)Et、-NH(C＝O)nPr、-NH(C＝O)Ph、 -NHC(＝O)CH2Ph；-NMe(C＝O)Me、-NMe(C＝O)Et、-NMe(C＝O)Ph、 -NMeC(＝O)CH2Ph； (16)-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NHMe、-NH(C＝O)NHEt、-NH(C＝O)NPh、 -NH(C＝O)NHCH2Ph；-NH(C＝S)NH2、-NH(C＝S)NHMe、-NH(C＝S)NHEt、 -NH(C＝S)NPh、-NH(C＝S)NHCH2Ph； (17)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph； -NMeSO2Me、-NMeSO2Et、-NMeSO2Ph、-NMeSO2PhMe、 -NMeSO2CH2Ph； (18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph； (19)-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2Et、-OSO2Ph、-OSO2PhMe、-OSO2CH2Ph； (20)-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-嗎啉代、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph； (21)＝O； (22)＝NH、＝NMe；＝NEt； (23)＝NOH、＝NOMe、＝NOEt、＝NO(nPr)、＝NO(iPr)、＝NO(cPr)、＝NO(CH2-cPr)； (24)-CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl； (25)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、 -Ph-I； 吡定基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、 咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基； (26)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜基(azepinyl)、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環丁烷基； (27)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe； -cPr、-cHex；-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2； -CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3； -CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2； -CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、 -CH2CH2NMe2； (28)-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CF2-O-和 -O-CF2-CF2-O-。
HDAC抑制劑一些優選的示例 將上述實施方案的所有合理組合在文中明確地公開，就如同對每種組合單獨地且明確地進行敘述。
在優選實施方案中，HDAC抑制劑選自下式化合物和其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、醯胺、酯、醚、化學上的保護形式及前藥
其中 A獨立地為苯基，並且是未取代或取代的； Q1獨立地為共價鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-； J獨立地為-NRN-S(＝O)2-或-S(＝O)2-NRN-； RN獨立地為-H或C1-4烷基，並且是未取代的； Q2獨立地為亞苯基-C1-4亞烷基、亞苯基-C2-4亞烯基，並且是未取代的。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑選自下式化合物和它們的取代的類似物(例如，其中末端苯基被取代，氨磺醯的氮原子被取代等，例如被在標題「HDAC抑制劑取代基」下定義的一個或多個取代基所取代)，以及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、醯胺、酯、醚、化學上保護的形式和前藥
在一個實施方案中，HDAC抑制劑選自下式化合物和其取代的類似物(例如，其中末端苯基被取代，氨磺醯的氮原子被取代等，例如被在標題「HDAC抑制劑取代基」下定義的一個或多個取代基所取代)，以及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、醯胺、酯、醚、化學上保護的形式和前藥
在一個實施方案中，HDAC抑制劑選自下面的化合物以及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、醯胺、酯、醚、化學上的保護形式和前藥
HDAC抑制劑其它形式 某些化合物可以以一種或多種特殊的幾何的、旋光的、對映異構的、非對映異構的、差向異構的、阻轉異構的(atropic)、立體異構的、互變異構的、構象的或異頭的形式存在，包括但不限於順式(cis)-和反式(trans)-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；內-和外-形式；R-、S-和內消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇化物-形式；順式(syn)-和反式(anti)-形式；向斜-和反錯-形式；α-和β-形式；直立和平伏形式；船式-、椅式-、扭式-、信封式-和半椅式-形式；以及它們的組合，下文中統稱為「異構體」(或「異構體形式」)。
應注意，除了下面討論的互變異構形式外，特別將結構異構體(即原子間的連接不同，而不僅是原子的空間位置不同的異構體)從如文中使用的術語「異構體」中排除。例如甲氧基基團(-OCH3)的稱謂不解釋為包括它的結構異構體(羥甲基基團，-CH2OH)。同樣的，鄰-氯苯基的稱謂也不包括它的結構異構體(對-氯苯基)。但是，一類結構的稱謂可以包括落入該類中的結構異構形式(例如C1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧苯基包括鄰-、間-和對-甲氧基苯基)。
上面所述的排除不涉及互變異構體形式，例如酮-、烯醇-和烯醇化物類形式，例如在下面的互變異構對中的互變異構體形式，所述互變異構對為酮/烯醇(圖示如下)、亞胺/烯胺、醯胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)、N-亞硝基/羥基偶氮和硝基/酸式硝基。
應注意，術語「異構體」特別包括帶有一個或多個同位素取代基的化合物。例如H可以以任何同位素形式存在，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以以任何同位素形式存在，包括12C、13C和14C；O可以以任何同位素形式存在，包括16O和18O；等等。
除非特別指明，特定化合物的稱謂包括所有上述異構體形式，包括(全部地或部分地)外消旋物和它們的其他混合物。製備(例如不對稱合成)和分離(例如分步結晶和色譜方法)上述異構體形式的方法在本領域是公知的，或者採用已知方法通過公知方式很容易將其獲得。
除非特別指明，特定化合物的稱謂還包括其離子、鹽、溶劑合物、保護形式以及其前藥，如下面所討論。
可以方便地製備、純化和/或處理活性化合物的相應鹽(例如藥學上可接受的鹽)，或者這是合乎需要的。在Berge等人，1977，「藥學上可接受的鹽」藥物科學雜誌(J.Pharm.Sci.)，Vol.66，pp.1-19中對藥學上可接受鹽的示例進行了討論。
例如，如果化合物是陰離子型的或具有可以成為陰離子的官能團(例如-COOH可以成為-COO-)，則其可以與適當的陽離子形成鹽。適當的無機陽離子的示例包括但不限於鹼金屬陽離子(例如Na+和K+)、鹼土金屬陽離子(例如Ca2+和Mg2+)和其它陽離子(例如Al+3)。適當的有機陽離子的示例包括但不僅限於銨離子(例如NH4+)和取代的銨離子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些適當取代的銨離子的示例是衍自下面化合物的銨離子，所述化合物為乙胺、二乙胺、二環己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、膽鹼、葡甲胺和氨基丁三醇以及胺基酸(例如賴氨酸和精氨)。通常的季銨離子的示例是N(CH3)4+。
如果化合物是陽離子型的或者具有可以成為陽離子的官能團(例如-NH2可以成為-NH3+)，則其可以與適當的陰離子形成鹽。適當的無機陰離子的示例包括但不限於衍生自以下無機酸的陰離子，所述無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。
適當的有機陰離子的示例包括但不限於衍生自下面有機酸的陰離子，所述有機酸包括2-乙醯氧苯甲酸(2-acetyoxybenzoic)、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡糖酸、穀氨酸、羥基乙酸、羥基馬來酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。適當的聚合有機陰離子的示例包括但不限於衍生自以下聚合酸的陰離子，所述聚合酸包括單寧酸、羧甲基纖維素。
可以方便地製備、純化和/或處理活性化合物的相應溶劑合物，或者這是合乎需要的。術語「溶劑合物」在文中通常用來指溶質(例如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的絡合物。如果溶劑是水，溶劑合物通常指水合物，例如單水合物、二水合物、三水合物等。
可以方便地製備、純化和/或處理化學上的保護形式的活性化合物，或者這是合乎需要的。術語「化學上的保護形式」在文中以常規化學意義使用，並且其涉及其中一個或多個反應官能團被保護的化合物，上述保護可使該化合物在特定的條件(例如，pH、溫度、輻射、溶劑等)下免於發生不希望進行的化學反應。實際為，用公知的化學方法可逆地使官能團在特定條件下無反應活性，否則該官能團在此特定條件下將有反應活性。在化學上的保護形式中，一個或多個反應活性官能團以被保護的或保護的基團(也稱為被掩蔽的或掩蔽的基團或被封閉的或封閉基團)形式存在。通過保護反應活性官能團，與其它未被保護的反應活性基團相關的反應能夠進行，而不影響被保護的基團；通常可以在隨後的步驟中，在基本不影響分子的其它部分情況下，將保護基團脫除。參見，例如有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)(T.Green和P.Wuts；第三版；JohnWiley and Sons，1999)。在有機合成中，許多此類「保護」「封閉」或「掩蔽」方法被廣泛使用，並且它們是眾所周知的。
可以方便地製備、純化和/或處理proHDAC抑制劑形式的活性化合物，或者這是合乎需要的。如文中所用，術語「proHDAC抑制劑」指當其被代謝(例如體內)後，可得到預期的活性化合物的化合物。通常，proHDAC抑制劑是無活性的，或活性低於所述活性化合物，但是它可以利於處理、給藥或提供有利的代謝性質。
例如，一些前藥為活性化合物的酯(例如生理學上可接受的可代謝的不穩定酯)。在代謝期間，將酯基團(-C(＝O)OR)裂解，得到活性HDAC抑制劑。這些酯可以通過酯化例如母體化合物中的任何羧酸基團(-C(＝O)OH)形成，在此之前，在適當時將母體化合物中存在的任何其它反應活性基團保護，如果需要的話，並可隨後脫保護。
環糊精 文中使用的術語「環糊精」(例如作為成分(b))，涉及環糊精本身和環糊精衍生物，包括，例如文中所述的環糊精衍生物。
環糊精為天然存在的籠形包合物，例如可由浸麻芽孢桿菌澱粉酶(Bacillusmacerans amylase)作用於澱粉，形成同質的環狀α-(1→4)連接的吡喃(型)葡萄糖單元而製得。α-、β-和γ-環糊精分別由六、七和八個單元組成，分子量分別是972.84、1134.98和1297.12g/mol。環糊精有疏水腔，在固態或水溶液中，與有機物質、鹽以及滷素形成包合物。可將它們用作絡合劑，並可將其用於研究酶作用。迄今為止，環糖精僅在數量有限的小體積的胃腸外製劑中使用。參見，例如Loftsson，T.，1998，「藥物製劑中的環糊精」(Report for Nordic Industrial Fund)；和Strickley，R.，2004，「口服和可注射製劑中的增溶賦形劑」，藥學研究(Pharm.Res.)，Vol.21，No.2，pp.201-230。
許多環糊精衍生物是公知的，例如，其中一個或多個伯和/或仲側(pendant)羥基(-OH)基團被衍生化，例如，形成醚基團(例如二甲基醚；羥乙基醚；2-羥丙基醚；羧甲基醚；羧乙基醚；葡萄糖基醚；麥芽糖基醚；磺丁基醚)。它們的摩爾取代比，例如通常為0.6、0.8和1.0(例如0.5-1.0)。
在一個實施方案中，環糊精選自 α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精； (C1-4烷基)-α-環糊精、(C1-4烷基)-β-環糊精、(C1-4烷基)-γ-環糊精； (羥基-C1-4烷基)-α-環糊精、(羥基-C1-4烷基)-β-環糊精、(羥基-C1-4烷基)-γ-環糊精； (羧基-C1-4烷基)-α-環糊精、(羧基-C1-4烷基)-β-環糊精、(羧基-C1-4烷基)-γ-環糊精； α-環糊精的糖類醚、β-環糊精的糖類醚、γ-環糊精的糖類醚；和 α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精的磺丁基醚。
在文中C1-4烷基基團的示例包括-Me、-Et、-nPr、-iPr和-cPr。
在文中糖類醚的示例包括葡萄糖基醚和麥芽糖基醚。
尤其優選的環糊精為羥丙基-β-環糊精。
優選地，環糊精具有藥物級別或與其相當的純度。
下面的環糊精和環糊精衍生物，可以從例如德國慕尼黑的Wacker-ChemieGmbH公司得到 α-環糊精(CavamaxW6 pharma)、γ-環糊精(CavamaxW8 pharma)、羥丙基-α-環糊精(CavasolW6 Hp TL)、羥丙基-β-環糊精(CavasolW7 HPpharma)、羥丙基-γ-環糊精(CavasolW8 HP pharma)。
儘管不希望受任何特別的理論限制，但是發明人相信PXD-101的末端苯基基團(或者PXD-101類似物的任選取代的末端苯基基團)與環糊精(例如羥丙基-β-環糊精)形成絡合物。
精氨酸 精氨酸出稱為L-精氨酸、2-氨基-5-胍基戊酸和(S)-2-氨基5-[(氨基亞氨基甲基)-氨基]戊酸，其分子量為174.20。它可溶於水(在21℃時，其飽和水溶液含有15％w/w精氨酸)，並且其在性質上是鹼性的(是比葡甲胺的鹼性低)。通常以酸加成鹽形式(例如，鹽酸鹽)將其提供。人體可以很好地耐受劑量高達30g/kg的精氨酸，例如，當其作為營養添加劑被給予時。
在一個實施方案中，精氨酸是游離的精氨酸或藥學上可接受的精氨酸的鹽。
優選地，精氨酸為L-精氨酸。
在一個實施方案中，精氨酸是游離的L-精氨酸或藥學上可接受的L-精氨酸的鹽。
優選地，精氨酸具有藥物級別或與其相當的純度。
用於HDAC抑制劑製劑的L-精氨酸(符合歐洲和美國標準)例如可以得自Ajinomoto，Kanagawa，Japan(目錄號(Catalog No.)2)。
儘管不希望受任何特別理論限制，但是本發明人相信，PXD-101(和其類似物)的丙烯醯胺和/或磺醯胺基團參與到跟精氨酸(葡甲胺，下面進行討論)的原位鹽形成中，並因此提高溶解性。
葡甲胺 葡甲胺也為N-甲基葡糖胺、1-脫氨1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇以及N-甲基-D-葡糖胺，其分子量為195.21g/mol，熔點約為129-131℃。它可溶於水(在25℃時，100mL水可溶解～100g葡甲胺)，並且它在性質上是鹼性的(並且比精氨酸的鹼性強)(1wt％水溶液的pH約為10.5)。它與酸形成鹽，並與金屬形成絡合物，並且在許多藥物製劑中被使用。
在一個實施方案中，葡甲胺是游離的葡甲胺或藥學上可接受的葡甲胺的鹽。
優選地，葡甲胺具有藥物級別或與其相當的純度。
用於HDAC抑制劑製劑的葡甲胺(符合歐洲和美國標準)例如可以從德國Merck KgaA公司得到。
其它成分 在一個實施方案中，藥物組合物另外包含一種或多種其它藥學上可接受的成份(例如，藥學上可接受的載體等)。
在一個實施方案中，藥物組合物還包含一種或多種對本領域技術人員而言為公知的其它藥學上可接受的成分，該成分包括但不限於藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、佐劑、緩衝劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑、抑菌劑、穩定劑、懸浮劑、增溶劑、表面活性劑(例如潤溼劑)、著色劑和致等滲(isotonicizing)溶質(即其使製劑與目標患者的血液或其它相關的體液等滲)。適當的載體、稀釋劑、賦形劑等可以在標準藥學書籍中找到。參見，例如藥物添加劑手冊(Handbookof Pharmaceutical Additives)，第二版(編者M.Ash和I.Ash)，2001(SynapseInformation Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)；Remington′sPharmaceutical Science，第18版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990；以及藥物賦形劑手冊(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，第二版，1994。
文中使用的術語「藥學上可接受的」涉及化合物、成分、材料、組合物、劑型等，它們在醫學判斷的合理範圍內，適於與上述患者(例如人類)的組織接觸，並未帶來過度的不希望的毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或併發症，並有合理的益處/風險比。每種載體、稀釋劑、賦形劑等還必須就與組合物的其它成分可配伍的意義而言是「可接受的」。
在一個實施方案中，組合物還包含其它活性藥物，例如其它治療或預防藥物。
製劑 如文中所用，術語「製劑」描述了以易於給藥的形式(例如液體)存在的物質，而術語「前製劑」描述了由其可以製備(例如通過再水合、稀釋等)製劑的物質(例如，凍乾粉、濃縮物等)。
在一個實施方案中，組合物(例如，製劑、前製劑)為液體(例如，在室溫(即25℃)和標準大氣壓(即1.01325bar)下)。
液體組合物(例如，製劑、前製劑)可以為溶液劑、混懸劑、乳劑等，其中HDAC抑制劑和其它成分(例如，環糊精、精氨酸、葡甲胺等)是溶解的、混懸的或以其它形式(例如，以脂質體或其它微粒形式)提供。
在一個實施方案中，組合物(例如，製劑、前製劑)為含水液體(例如，包含至少30％w/w的水，例如至少50％w/w的水、至少70％w/w的水)。
在一個實施方案中，組合物(例如，製劑、前製劑)為含水等滲液體(例如，與血液等滲)。
在一個實施方案中，組合物(例如，製劑、前製劑)是無菌的或無熱原的(例如無熱原)。
在一個實施方案中，組合物(例如前製劑)為液體濃縮物，例如通過稀釋，可以由該液體濃縮物製備製劑。
在一個實施方案中，組合物(例如前製劑)為固體(例如，在室溫時(即25℃)和標準大氣壓(即1.01325bar)下)(例如粉未、顆粒、片劑、凍乾粉等)，由該固體可以製備製劑，例如通過水合(或再水合)，並任選隨後進一步稀釋。
適於稀釋、水合和/或再-水合的物質包括，例如注射用水、鹽水溶液(例如0.9％w/v NaCl)、葡萄糖水溶液(例如5％w/v葡萄糖BP)、用於注射/輸注的鹽水、用於注射/輸注的葡萄糖、林格(Ringer)氏溶液、含有乳酸鹽的林格氏溶液等。
適當的鹽水溶液(「輸注用鹽水」、0.9％w/v氯化鈉BP)例如可以得自BaxterHealthcare Ltd，Thetford，Norfolk，UK(產品編號FUE1322)。
適當的葡萄糖溶液(「輸注用葡萄糖」、5％葡萄糖BP)例如可以得自BaxterHealthcare Ltd，Thetford，Norfolk，UK(產品編號FUE1322)。
藥物組合物(例如，製劑、前製劑)可以存在於單位劑量或多劑量的密封容器中，例如安瓿和管形瓶。
例如可以在靜脈(I.V.)輸注袋中，例如由前製劑臨時(例如使用前立即)製備藥物製劑。
一方面，本發明涉及在適當容器(例如，管形瓶、安瓿、靜脈(.V.)輸注袋)中的文中所述的藥物組合物(例如，製劑、前製劑)。
一方面，本發明涉及包含如文中所述的藥物組合物(例如，製劑、前製劑)的管形瓶或安瓿。
一方面，本發明涉及包含如文中所述的藥物前製劑(例如，液體濃縮物)的管形瓶或安瓿。
一方面，本發明涉及包含如文中所述的藥物組合物(例如，製劑)的靜脈(I.V.)輸注袋。
HDAC抑制劑的量 藥物製劑包含治療有效量的HDAC抑制劑。
藥物組合物包含一定量的HDAC抑制劑，由上述藥物組合物(例如經稀釋、水合、再-水合等)製成藥物製劑，上述量使該藥物製劑包含治療有效量的HDAC抑制劑。
本領域技術人員應當理解，在患者之間，HDAC抑制劑的適當劑量(以及製劑和組合物中的HDCAi濃度)是可以改變的。確定最佳劑量一般會涉及到治療受益水平與風險或有害副作用之間的平衡。選擇的劑量水平將取決於許多因素，所述因素包括但不限於特定化合物的活性、給藥途徑、給藥時間、化合物的排洩速率、治療的持續時間、與該HDAC抑制劑組合使用的其它HDAC抑制劑s、化合物和/或物質、病症的嚴重程度以及患者的物種、性別、體重、病症、一般健康狀況和先前的醫療史。儘管一般將選擇在作用位點達到一定局部濃度的劑量，上述局部濃度可達到所期療效並且不引起顯著有害的副作用，但是最終是由醫師、獸醫或臨床醫師決定HDAC抑制劑的量和給藥途徑。
優選劑量的示例為150μmol/kg。對於分子量為318g/mol的HDAC抑制劑(例如PXD-101)，上述劑量約為47.7mg/kg。對於70kg的患者而言，上述劑量約為3.3g。當被稀釋在1.0L靜脈袋中時，製劑濃度為～3.3g/L(～3.3mg/mL)或～10mM。適當的液體濃縮物(例如前製劑)的濃度可以是所需製劑濃度的10-100倍，因此其濃度為～33-330g/L(～33-330mg/mL，例如～50mg/mL)或～0.1-1.0M。
在一個實施方案中，組合物(例如，製劑)含有濃度至少為0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.0或5.0mg/mL的HDAC抑制劑。
在一個實施方案中，組合物(例如，製劑)含有濃度高至並包括200、100、50、20、10、5、2、1、0.5或0.2mg/mL的HDAC抑制劑。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是0.1-10mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是0.5-10mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是1.0-10mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是0.1-5mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是0.5-5mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是1.0-5mg/mL。
在一個實施方案中，組合物(例如，製劑)含有濃度至少為0.01、0.03、0.05、0.1、0.3、0.5、1.0、3.0、5.0或10mM的HDAC抑制劑。
在一個實施方案中，組合物(例如，製劑)含有濃度高至並包括300、200、100、50、30、20、15、10、5、3、1、0.5或0.3mM的HDAC抑制劑。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是0.3-30mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是1.0-30mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是2.0-30mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是3.0-30mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是0.3-15mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是1.0-15mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是2.0-15mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是3.0-15mM。
組合物(例如，前製劑)中的HDAC抑制劑濃度可以比相應製劑中的HDAC抑制劑濃度高例如1-1000倍。
在一個實施方案中，組合物(例如，前製劑)中的HDAC抑制劑濃度至少比相應製劑中的HDAC抑制劑濃度高1、2、5、10、20、50或100倍。
在一個實施方案中，組合物(例如，前製劑)中的HDAC抑制劑濃度比相應製劑中的HDAC抑制劑濃度最多高並包括1000、500、200、100、50、20、10、5或2倍。
在一個實施方案中，上述HDAC抑制劑濃度比相應製劑中的HDAC抑制劑濃度高10-500倍。
在一個實施方案中，上述HDAC抑制劑濃度比相應製劑中的HDAC抑制劑濃度高10-200倍。
在一個實施方案中，上述HDAC抑制劑濃度比相應製劑中的HDAC抑制劑濃度高10-100倍。
在一個實施方案中，上述HDAC抑制劑濃度比相應製劑中的HDAC抑制劑濃度高10-50倍。
在一個實施方案中，上述HDAC抑制劑濃度比相應製劑中的HDAC抑制劑濃度高10-20倍。
例如，在一個實施方案中，組合物(例如，前製劑)含有濃度為30-600mM的HDAC抑制劑(相當於3.0-30mM的10-20倍)。
在一個實施方案中，組合物(例如，前製劑)含有濃度至少為0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10、20、30或50mg/mL的HDAC抑制劑。
在一個實施方案中，組合物(例如，前製劑)含有最高可至並包括1000、500、300、200、100、50、20、10、5或2mg/mL的HDAC抑制劑。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是5-500mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是10-500mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是20-500mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是30-500mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是5-300mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是10-300mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是20-300mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是30-300mg/mL。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是～50mg/mL。
在一個實施方案中，組合物(例如，前製劑)含有濃度至少為0.3、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、10、30、50、100mM的HDAC抑制劑。
在一個實施方案中，組合物(例如，前製劑)含有濃度最多高至並包括3000、1000、500、300、100、50、30、20、15、10、5或3mM的HDAC抑制劑。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是10-1000mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是30-1000mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是50-1000mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是100-1000mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是10-500mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是30-500mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是50-500mM。
在一個實施方案中，HDAC抑制劑濃度是100-500mM。
當以鹽形式提供HDAC抑制劑時，根據母化合物計算用量。因此，上述值(例如，30-300mg/mL、～50mg/mL)是指母化合物的值，而不是例如其鹽的值。
環糊精的量 在一個實施方案中，如果環糊精存在的話，環糊精與HDAC抑制劑的摩爾比至少為0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5。
在一個實施方案中，如果環糊精存在的話，環糊精與HDAC抑制劑的摩爾比最多高至並包括5、4、3.5、3、2.5、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6或1.5。
在一個實施方案中，摩爾比是0.5-5。
在一個實施方案中，摩爾比是0.8-4。
在一個實施方案中，摩爾比是1-3。
在一個實施方案中，摩爾比是1.2-2.5。
在一個實施方案中，摩爾比是1.4-2。
在一個實施方案中，摩爾比是1.5-1.9。
對於組合物(例如，前製劑、製劑)而言，優選的HDAC抑制劑濃度的一個示例為～10mM。如果上述組合物(例如，前製劑、製劑)中的環糊精與HDAC抑制劑的摩爾比為～1.5-1.9，則對應於環糊精的濃度為～15-19mM。
優選的HDAC抑制劑的一個示例為PXD-101，它的分子量為～318g/mol。β-環糊精的分子量為～1135g/mol。環糊精與HDAC抑制劑的分子量比為～1135/318或～3.57。如果組合物(例如，前製劑、製劑)中的環糊精與HDAC抑制劑的摩爾比為～1.5-1.9，則對應於環糊精與HDAC抑制劑的質量比為～5.3-6.8(即每克PXD-101對應5.3-6.8克β-環糊精)。
優選保證環糊精總劑量少於5000、2000、1000、500、400、300、200、100或50mg/kg。
精氨酸的量 在一個實施方案中，如果精氨酸存在的話，精氨酸與HDAC抑制劑的摩爾比至少為0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5。
在一個實施方案中，如果精氨酸存在的話，精氨酸與HDAC抑制劑的摩爾比最多可至並包括5、4、3.5、3、2.5、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6或1.5。
在一個實施方案中，摩爾比是0.5-5。
在一個實施方案中，摩爾比是0.8-4。
在一個實施方案中，摩爾比是1-3。
在一個實施方案中，摩爾比是1.2-2.5。
在一個實施方案中，摩爾比是1.4-2。
在一個實施方案中，摩爾比是1.5-1.9。
對於組合物(例如，製劑)而言，優選的HDAC抑制劑濃度的一個示例為～10mM。如果上述組合物(例如，製劑)中的精氨酸與HDAC抑制劑的摩爾比為～1.5-1.9，則對應於精氨酸的濃度為～15-19mM。
優選的HDAC抑制劑的一個示例為PXD-101，它的分子量為～318g/mol。游離精氨酸的分子量為～174g/mol。精氨酸與HDAC抑制劑的分子量比為～174/318或～0.547。如果組合物(例如，前製劑、製劑)中的精氨酸與HDAC抑制劑的摩爾比為～1.5-1.9，則相應於精氨酸與HDAC抑制劑的重量比為～0.82-1.04(即每克PXD-101對應0.82-1.04克精氨酸)。
優選保證精氨酸總劑量少於200、100、50、30或20g/kg。
葡甲胺的量 在一個實施方案中，如果葡甲胺存在的話，葡甲胺與HDAC抑制劑的摩爾比至少為0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5。
在一個實施方案中，如果葡甲胺存在的話，葡甲胺與HDAC抑制劑的摩爾比最多可至並包括5、4、3.5、3、2.5、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6或1.5。
在一個實施方案中，摩爾比是0.5-5。
在一個實施方案中，摩爾比是0.8-4。
在一個實施方案中，摩爾比是1-3。
在一個實施方案中，摩爾比是1.2-2.5。
在一個實施方案中，摩爾比是1.4-2。
在一個實施方案中，摩爾比是1.5-1.9。
對於組合物(例如，製劑)而言，優選的HDAC抑制劑濃度的一個示例為～10mM。如果上述組合物(例如，製劑)中的葡甲胺與HDAC抑制劑的摩爾比為～1.5-1.9，則對應於葡甲胺的濃度為～15-19mM。
優選的HDAC抑制劑的一個示例為PXD-101，它的分子量為～318g/mol。游離葡甲胺的分子量為～195g/mol。葡甲胺與HDAC抑制劑的分子量比為～195/318或～0.613。如果組合物中的葡甲胺與HDAC抑制劑的摩爾比為～1.5-1.9，則相應於葡甲胺與HDAC抑制劑的質量比為～0.92-1.17(即每克PXD-101對應0.92-1.17克葡甲胺)。
優選保證葡甲胺總劑量少於200、100、50、30或20g/kg。
組合物的製備 可以用藥學領域公知的常規方法製備組合物(例如，前製劑、製劑)。例如，使用標準實驗室或藥物工藝裝置的方法是藥學領域技術人員公知的。
一方面，本發明涉及製備組合物(例如，前製劑、製劑)(如文中所述的)的方法，該方法是通過混合(a)文中所定義的HDAC抑制劑，和(b)一種多種以下另外成分環糊精、精氨酸和葡甲胺；以及任選一種或多種其它藥學上可接受的成分(如文中所述的)來實現的。
例如，可以將適當量的純的乾燥的HDAC抑制劑(例如，PXD-101)以文中所述的適當的濃度溶解在鹽生成劑(例如，精氨酸、葡甲胺)或環糊精的水溶液中。在加熱或不加熱條件下，通過攪拌，例如用磁攪拌器、槳式攪拌器或渦輪攪拌器，經約1分鐘至約1小時可以達到增溶效果。然後將得到的溶液稀釋(例如用適當級別的水)到終體積，並且再攪拌一段時間直到溶液均勻。
如果需要的話，可以用適當的酸(例如，HCl)將溶液的pH調至約超過或等於8.5。然而，如果調節了pH，可能有產生沉澱的危險。
在適當的藥物生產環境下，將溶液通過適當的過濾器(例如，除菌級0.2μm過濾器)，並置於適當的容器(例如，管形瓶、安瓿等)中，然後密封/加蓋。
任選地，凍乾粉由下面方法製備將溶液置於帶有適當的冷凍乾燥塞的管形瓶中，通過冷凍乾燥除去水，得到適於用適當的再水合介質(例如，鹽水、葡萄糖溶液等)重構/再水合的粉末。冷凍乾燥後，將管形瓶密封並加蓋。
一方面，本發明涉及通過將例如前製劑(如文中所述的)稀釋、重構、水合、再水合等製備製劑(如文中所述的)的方法。
一方面，本發明涉及藥物組合物(例如，製劑)(如文中所述的)，該藥物組合物是通過將例如前製劑(如文中所述的)稀釋、重構、水合、再水合等製得的。
一方面，本發明涉及藥物組合物(例如，製劑)(如文中所述的)，該藥物組合物是可通過將例如前製劑(如文中所述的)稀釋、重構、水合、再水合等製得的。
例如，可以通過用適當的液體稀釋、重構、水合、再水合等，由前製劑例如臨時地製備製劑，所述液體例如為水(例如，注射用水)、鹽水(例如，0.9％w/v鹽水溶液)、葡萄糖水溶液(例如，5％w/v葡萄糖溶液)等。
例如，可以將適當量的濃縮的液體組合物(例如，前製劑)(最初提供在管形瓶或安瓿中)加入到典型的1L靜脈內鹽水或葡萄糖袋中，得到的製劑用於靜脈輸注給藥。
例如，可以例如用適當的注射器和針，將適當的含水介質(例如，注射用水、0.9％鹽水溶液、5％葡萄糖溶液等)加入到例如含有凍乾粉的瓶中，從而將適當量的凍乾粉組合物(例如，前製劑)重構(或再水合)。然後將瓶中的內含物振搖，以使凍乾粉溶解。然後得到的組合物可以用作製劑並給藥至患者，或可以用作前製劑並稀釋至所需的濃度，例如通過加入適當的輸注介質，例如在輸注袋中。
一方面，本發明涉及製備HDAC抑制劑(如文中所述的)製劑的方法，該方法包括下面步驟將所述HDAC抑制劑與一種或多種下面的另外成分環糊精、精氨酸和葡甲胺(如文中所述的)；以及任選一種或多種其它藥學上可接受的成分(如文中所述的)混合。
一方面，本發明涉及增加藥物組合物中HDAC抑制劑濃度的方法，該方法包括下面步驟將所述HDAC抑制劑與一各種或多種下面的成分環糊精、精氨酸和葡甲胺(如文中所述的)；以及任選一種或多種其它藥學上可接受的成分(如文中所述的)製成製劑。
固體劑型 一方面，本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含固體劑型(例如，片劑、膠囊、明膠片劑等)(例如，明膠膠囊)中的HDAC抑制劑(例如，PXD-101)。
一方面，本發明涉及包含文中所述的HDAC抑制劑的固體劑型(例如，片劑、膠囊、明膠片劑等)(例如，明膠膠囊)。
一方面，本發明涉及包含文中所述的藥物組合物(例如，製劑)的固體劑型(例如，片劑、膠囊、明膠片劑等)(例如，明膠膠囊)。
醫藥用途、治療方法等 一方面，本發明涉及如文中所述的藥物組合物組分(例如，HDAC抑制劑；一種或多種環糊精、精氨酸和葡甲胺；等)，其在治療人類或動物身體的方法中使用。
一方面，本發明涉及如文中所述的藥物組合物(例如，前製劑、製劑)，其在治療人類或動物身體的方法中使用。
一方面，本發明涉及如文中所述的藥物組合物組分(例如，HDAC抑制劑；環糊精、精氨酸和葡甲胺中的一種或多種；等)在製備治療文中所述的病症的藥物中的用途。
一方面，本發明涉及如文中所述的藥物組合物(例如，前製劑)在製備治療文中所述的病症的藥物中的用途。
一方面，本發明涉及治療方法，該方法包括將文中所述的藥物組合物(例如，製劑)給藥至需要此治療的患者。
一方面，本發明涉及在體內或體外(a)調節(例如抑制)細胞增殖；(b)抑制細胞周期進行；(c)促進細胞凋亡；或者(d)上述一種或多種情況的組合的方法，所述方法包括使細胞與如文中所述的藥物組合物(例如製劑)接觸。
可以治療各種類型的細胞，所述細胞包括但不限於肺細胞、胃腸道(包括腸、結腸、結直腸)細胞、乳腺(乳房)細胞、卵巢細胞、前列腺細胞、肝細胞、腎細胞、膀胱細胞、胰腺細胞、腦細胞和皮膚細胞。
一方面，本發明涉及將文中所定義的HDAC抑制劑給藥至患者的方法，該方法包括將文中所述的藥物組合物(例如，製劑)給藥至所述的患者。
治療 文中在治療病症中所用的術語「治療」通常涉及治療人類或動物(例如，被獸醫所應用)，其中可達到某些預期的治療效果，例如，抑制病症的發展(包括降低發展速度、使發展停止)、改善病症和治癒病症。還包括作為預防措施(例如預防)的治療。對還沒有發展為病症但有發展為該病症危險的患者的用途，也包括在術語「治療」中。
如文中所用的術語「治療有效量」指當用所期治療方案給藥時，可產生某些預期的治療效果，同時有合理的益處/風險比的HDAC抑制劑的量。
術語「治療」包括組合治療，其中例如依次或同時將兩種或多種治療組合使用。例如，文中所述的化合物還可以與其它藥物(例如細胞毒性藥物)一起用於組合治療中。治療的實例包括但不限於化學治療(將活性藥物給藥，所述活性藥物包括例如，HDAC抑制劑、抗體(例如，在免疫治療中)、前藥(例如，光動力學治療、GDEPT、ADEPT等))、手術、放療和基因治療。
病症 在一個實施方案中，治療為增殖性病症的治療。
術語「增殖性病症」和「增殖性疾病」在文中可以互換使用，其指過量或異常細胞(不為所需的)的不希望或失控的細胞增殖，例如腫瘤性或增生性生長。
在一個實施方案中，治療為具有良性、惡化前或惡化的細胞增殖特徵的增殖性病症的治療，所述增殖性病症包括但不限於腫瘤、增生和瘤(例如，組織細胞瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤(astrocyoma)、骨瘤)、癌症(參見下面)、銀屑病、骨疾病、纖維增生性疾病(例如，結締組織的)、肺纖維化、動脈粥樣硬化、血管平滑肌細胞增殖(例如血管成形術後的狹窄或再狹窄)。
在一個實施方案中，治療為癌症的治療。
在一個實施方案中，治療為下列癌症的治療，所述癌症例如肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、惡性黑素瘤、基細胞瘤或白血病。
在一個實施方案中，治療為HDAC介導的病症的治療。
如文中所用，術語「HDAC介導的病症」指其中HDAC和/或HDAC的作用例如對於該病症的發作、發展、表現等是重要的或必須的病症；或指已知可用HDAC抑制劑(例如，曲古抑菌素A)治療的病症。對於任何特定細胞類型而言，本領域普通技術人員能夠很容易地確定HDAC抑制劑候選物是否能治療HDAC介導的病症。例如，在Watkins等人，2002年國際(PCT)專利申請WO 02/30879中描述了可以方便地用於評測特定化合物活性的實驗。
這些病症的實例包括但不限於下面所述的 癌症(參見，例如，Vigushin等人，2001，臨床癌症研究(Clin.Cancer Res.)，Vol.7，No.4，pp.971-976)。
銀屑病(參見，例如，Iavarone等人，1999，分子細胞生物學(Mol.Cell Biol.)，Vol.19，No.1，pp.916-922)。
纖維增生性病症(例如，肝纖維化)(參見，例如，Niki等人，1999，肝臟病學(Hepatology)，Vol.29，No.3，pp.858-867；Corneil等人，1998年公開的公開號為JP10114681A2的日本專利申請)。
平滑肌增殖性病症(例如，動脈粥樣硬化、再狹窄)(參見，例如，Kimura等人，1994，生物藥理公報(Biol.Pharm.Bull.)，Vol.17，No.3，pp.399-402)。
神經變性疾病(例如，阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓舞蹈症、肌萎縮側索硬化、脊髓小腦退行性病變)(參見，例如，Kuusisto等人，2001，生物化學和生物物理學研究簡訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，Vol.280，No.1，pp.223-228；Stefan，J.等人，2002，國際(PCT)專利申請WO 02/090534)。
炎性疾病(例如，骨關節炎、類風溼性關節)((參見，例如，Dangond等人，1998，生物化學和生物物理學研究簡訊，Vol.242，No.3，pp.648-652；Takahashi，I.等人，1996，抗生素雜誌(東京)，Vol.49，No.5，pp.453-457)。
涉及血管生成的疾病(例如，癌症、類風溼性關節炎、銀屑病、糖尿病視網膜病變)(參見，例如，Kim等人，2001，天然藥物(Nature Medicine)，Vol.7，No.4，pp.437-443)。
造血病症(例如，貧血、鐮刀形紅細胞貧血症、地中海貧血症(thalassaeimia)(參見，例如，McCaffrey等人,1997，血液(Blood)，Vol.90，No.5，pp.2075-2083)。
真菌感染(參見，例如，Bernstein等人，2000，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.97，No.25，pp.13708-13713；Tsuji等人，1976，抗生素雜誌(東京)，Vol.29，No.1，pp.1-6)。
寄生蟲感染(例如，瘧疾、錐蟲病、蠕蟲病、原蟲感染)(參見，例如，Andrews等人，2000，國際寄生蟲學雜誌(Int.j.Parasitol.)，Vol.30，No.6，pp.761-768)。
細菌感染(參見，例如，Onishi等人，1996，科學(Science)，Vol.274，pp.939-940)。
病毒感染(參見，例如，Chang等人，2000，核酸研究(Nucleic Acids Res.)，Vol.28，No.20，pp.3918-3925)。
可通過免疫調節治療的病症(例如，多發性硬化症、自身免疫型糖尿病、狼瘡、異位性皮炎、過敏反應、哮喘、過敏性鼻炎、炎性腸病；以及改善移植物的移植)(參見，例如，Dangond等人，1998，生物化學和生物物理學研究簡訊，Vol.242，No.3，pp.648-652；Takahashi等人，1996，抗生素雜誌(東京)，Vol.49，No.5，pp.453-457)。
給藥 在整個治療過程中，可以以一個劑量連續的或間隔的(例如，在適當間隔以分劑量)給藥。對於本領域技術人員而言，確定最有效的方式和給藥劑量的方法是公知的，並且可根據用於治療的具體製劑、治療的目的、治療的靶細胞和治療的患者而變化。可以用治療醫師、臨床醫師或獸醫選定的劑量水平和模式單次或多次給藥。
在一個實施方案中，患者將通過靜脈內或皮下接受足以每天釋放約3-1500mg/m2的量的HDAC抑制劑，例如每天約3、30、60、90、180、300、600、900、1000、1200或1500mg/m2。上述量可以以許多適當的方法給藥，例如，在一個較長時間期間或每天幾次給予大體積的低濃度HDAC抑制劑。可以以每周(7天時間)一天或連續幾天、隔日、間歇或它們的組合將上述量給藥。或者，在較短時間內給予小體積的高濃度HDAC抑制劑，例如，在每周的一天或多天(連續的、隔日、間歇或其組合)中每天一次給藥。例如，可以以每天300mg/m2劑量連續給藥5天，每介療程的總劑量為1500mg/m2。在另一給藥方案中，連續治療的天數仍然可以為5天，在連續的2或3周中持續治療，總療程中的總劑量為3000mg/m2和4500mg/m2。
通常，可以製備靜脈內製劑，該製劑含有的HDAC抑制劑的濃度為約1.0mg/mL至約10mg/mL，例如1.0mg/mL、2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mL和10mg/mL，並且該製劑以達到上述劑量的量給藥。在一實例中，可在一天內將足夠體積的靜脈內製劑給藥至患者，以使該天中的總劑量為約300至約1200mg/m2。
在一具體實施方案中，每24小時，將900mg/m2的PXD-101經靜脈內給藥，至少連續給藥5天。在另一具體實施方案中，將100mg/m2的PXD-101經靜脈內給藥，至少連續給藥5天。
在另一個實施方案中，當用於治療所期病症時，HDAC抑制劑的口服劑量可以為每天約2mg至約2000mg，優選每天約20mg至約2000mg，更優選每天200mg至約2000mg。例如口服劑量可以是每天約2、20、200、400、800、1200、1600或2000mg。應當理解，每天的總劑量可以以單劑量給藥或以多劑量(例如每天2、3或4次)給藥。
例如，患者可以接受約2mg/天至約2000mg/天，例如約20mg/天至約2000mg/天，例如約200mg/天至約2000mg/天，例如約400mg/天至約1200mg/天。因此適當製備的用於每天一次給藥的藥物可以含有約2mg至約2000mg，例如約20mg至約2000mg，例如約200mg至約1200mg，例如約400mg/天至約1200mg/天。HDAC抑制劑可以以單劑量或每天2、3或4次的分劑量給藥。因此，對於每天兩次給藥而言，適當製備的藥物含有所需日劑量的一半的劑量。
藥盒 一方面，本發明涉及藥盒(或套盒)，該藥盒(或套盒)包含 (a)文中所述的藥物組合物(例如，前製劑、製劑)，其優選提供在適當的容器中和/或帶有適當的包裝；和 (b)使用說明書，例如，關於如何將組合物給藥等的書面說明書。
一方面，本發明涉及藥盒(或套盒)，該藥盒(或套盒)包含 (a)文中所述的藥物組合物(例如，前製劑)，其優選提供在適當的容器中和/或帶有適當的包裝；和 (b)使用說明書，例如，關於如何由組合物(例如，前製劑)製備適當的藥物製劑以及隨後如何給藥等的書面說明書。
藥盒可以包括其它部分，例如適當的用於稀釋的溶液(例如，生理鹽水、葡萄糖溶液等)、試劑(例如，用於調節pH的)和用於配藥(assembly)和使用(例如，在製備製劑和隨後的給藥中)的裝置(例如，袋、管、注射器、針、轉移設備)。
書面說明書還可以包括製劑(例如文中的HDAC抑制劑)可治療的適當適應徵的清單。
製劑研究 這些研究證明使用一種或多種環糊精、精氨酸和葡甲胺可大大提高HDAC抑制劑的溶解度(對於PXD-101而言，有500倍左右的提高)。得到的組合物是穩定的，並可稀釋到所期的目標濃度而沒有產生沉澱的危險。此外，該組合物具有對於使用而言是可接受的pH(儘管高於理想值)。
UV吸收 通過在該物質的λmax(269nm)處，對甲醇/水(50∶50)中的PXD-101濃度作校準曲線圖，確定PXD-101的紫外(UV)吸收度E11值。用該方法，E11值確定為715.7。選擇甲醇/水作為隨後的溶解度研究使用的稀釋介質，而不選純甲醇(或其它有機溶劑)，以減少環糊精沉澱的危險。
在脫礦質水中的溶解度 PXD-101在脫礦質水中的溶解度確定為0.14mg/mL。
環糊精使溶解度提高 在兩種天然環糊精(α-CD和γ-CD)和α、β和γ環糊精的羥丙基衍生物(HP-α-CD、HP-β-CD和-γ-CD)的水溶液中製備PXD-101的飽和樣品。除了α-CD(其溶解度不足以達到下述濃度)外，所有實驗在環糊精濃度為250mg/mL下進行。數據總結在下表中。HP-β-CD使PXD-101溶解度提高最多。
HP-β-CD的相溶解度測定 製備環糊精濃度為50-500mg/mL(5-50％w/v)的HP-β-CD相溶解度圖。將絡合HDAC抑制劑的計算糖和溶解度對環糊精的濃度作圖。見圖1。
該圖顯示環糊精和HDAC抑制劑濃度之間大概成線性關係，它們的摩爾比約為4∶1。環糊精的這種類型的相溶解度圖稱為A-型相溶解圖。該圖顯示在HDAC抑制劑與環糊精的比例中有小量正偏差。該偏差可能是由用質量代替體積分配(dispense)較濃的環糊精樣品(由於它們的粘性)導致的實驗誤差引起的。或者，可能是由其稍微偏離線性A-型相溶解性的行為引起的。
通常用濃度在250和300mg/mL之間的HP-β-CD製備注射製劑所用的等滲溶液，因此選擇250mg/mL或25％w/v濃度的環糊精進行進一步研究。
pH溶解度圖 用各種緩衝體系製作25％w/v HP-β-CD的pH溶解度圖，所述緩衝體系如pH緩衝液和金屬離子控制(Buffers for pH and Metal Ion Control)，D.Perrin和B.Dempsey，Chapman&Hall，New York，1983中所述。由於環糊精可能與緩衝劑進行絡合，所以選擇適當的緩衝體系是重要的對於pH4而言，選擇琥珀酸/NaOH緩衝液；對於pH6-8而言，選擇磷酸鹽緩衝液；且對於pH8-9而言，選擇甘氨酸/NaOH緩衝液。
應當說明，兩性離子可以自緩衝，在高pH時，這種作用導致緩衝體系的緩衝能力出現一些不穩定性。因此，只能通過加入1M NaOH調節體系的pH，達到所期pH。
將數據總結在下表中。pH溶解度模式顯示在圖2中。
*用1MNaOH調節pH以得到實際pH。
在pH6以上製備的所有樣品中觀察到黃色，該顏色隨著pH增加而增強。觀察到樣品濃度在pH6和8之間沒有顯著變化，據推斷，顏色改變與pH有關。在pH調節期間，樣品中顏色強度降低支持該推斷。
原位鹽生成劑使溶解度提高 使用酸性或鹼性原位鹽生成劑的最初實驗基於如下假設原位鹽生成劑與HDAC抑制劑之間可以形成一對一的鹽。根據一優選的50mg/mL的HDAC抑制劑(PXD-101)濃度(相當於0.157M)，製備了濃度為～0.16M的鹽生成劑的溶液。
酸性原位鹽生成劑 證明酸性鹽生成劑對提高PXD-101的溶解度是無效的。將數據總結在下表中。對於抗壞血酸而言，計算溶解度的降低表明有化學相互作用或鹽效應(saltingout effect)。
1鹽濃度相當於0.16M。
2「S/D」摩爾比為「鹽生成劑與HDAC抑制劑」的摩爾比。
鹼性原位鹽生成劑 證明所有的鹼性鹽生成劑顯著提高PXD-101的溶解度。將數據總結在下表中。
1鹽濃度相當於0.16M。
應當說明，大多數製備的樣品具有很強的黃色。但三乙醇胺和三羥甲基氨基甲烷除外，儘管這可能是由其溶液中的HDAC抑制劑濃度相對較低導致的。使溶解度提高最多的四個鹼性鹽生成劑為乙二胺、葡甲胺、L-精氨酸和L-賴氨酸。
在一系列稀釋實驗(用5％w/v葡萄糖和0.9％w/v鹽水)中，對飽和HDAC抑制劑溶液進一步試驗，以確定樣品是否可以稀釋至所期的輸注濃度(HDAC抑制劑為3.5mg/mL)。這些實驗表明乙二胺和5％w/v葡萄糖不能配伍。然而，可以對其它鹽進行稀釋而沒有沉澱產生。
精氨酸和葡甲胺的相溶解度圖 用三個其它濃度(前面研究中所用的0.16M濃度×0.5、×2和×3)的上述鹽生成劑製作精氨酸和葡甲胺的相溶解度圖，如下表中所示。
將數據總結在下表中。相溶解度圖顯示在圖3中。該圖表明，對於精氨酸和葡甲胺而言，HDAC抑制劑的溶解度和鹽生成劑的濃度成線性關係。
利用該線性關係，可以預測，精氨酸和葡甲胺都可以用於製備濃度超過100mg/mL的HDAC抑制劑溶液。將可能的目標HDAC抑制劑(PXD-101)濃度所需的鹼性原位鹽生成劑的最小預測濃度總結在下表中。
因此，可以看到，為溶解1份HDAC抑制劑(PXD-101)大概需要1.8份精氨酸，為溶解1份HDAC抑制劑(PXD-101)大概需要1.6份葡甲胺。
飽和HDAC抑制劑溶液的pH隨著鹽生成劑濃度的增加而稍微增加，同時在相同摩爾濃度下，精氨酸樣品的pH(pKa＝9.0(氨基基團))稍微低於葡甲胺樣品的pH(pKa＝9.5)。預期這種不同是由於兩種鹽的pKa不同導致的。將數據總結在下表中。
稀釋實驗 將0.47M精氨酸和0.47M葡甲胺飽和HDAC抑制劑溶液用5％w/v葡萄糖和0.9％w/v鹽水稀釋，以得到目標輸注濃度(3.5mg/mL)的HDAC抑制劑。成功稀釋了這些樣品，並且它們物理穩定超過24小時。將稀釋樣品的最終pH值總結在下表中。
還用pH7.4的磷酸鹽緩衝液稀釋飽和樣品，但是卻幾乎不能成功。用pH7.4的磷酸鹽緩衝液稀釋0.47M和0.314M葡甲胺樣品立即導致溶液混濁。用pH7.4的磷酸鹽緩衝液稀釋0.47M和0.314M精氨酸樣品最初得到澄清溶液，但將稀釋樣品在環境溫度下放置過夜後，觀察到出現結晶。這表明，稀釋的精氨酸樣品為過飽和的，並認為其可能是物理不穩定的。測定該緩衝液稀釋的樣品的pH，顯示pH變化至pH8.5-8.7，此pH太低，以致不能使溶液中PXD-101維持在超過或等於50mg/mL的所需濃度下。
溶解度提高環糊精和原位鹽生成劑 製備含有25％w/v HP-β-CD和0.157 M或0.314 M精氨酸或葡甲胺的樣品，並對其中HDAC抑制劑(PXD-101)的溶解度進行了研究。令人驚奇的是，據證實環糊精和鹽生成劑(精氨酸或葡甲胺)的組合產品有很好地協同作用，並使HDAC抑制劑溶解度顯著提高。
將數據總結在下表中。相溶解度圖顯示在圖4中。
還將HDAC抑制劑濃度對鹽生成劑/環糊精體系和緩衝的pH/環糊精體系(如上所述)的pH作圖，表明對於鹽生成劑而言觀察到的溶解度提高超過僅由pH作用提供的溶解度提高。將數據總結在下表中。pH圖顯示在圖5中。該觀察結果進一步證明，精氨酸和葡甲胺作為原位鹽生成劑起作用。
通過應用原位鹽生成劑/環糊精體系，可以加入較少鹽生成劑而達到較高HDAC抑制劑濃度。因此，該體系可製得HDAC抑制劑濃縮物，該濃縮物的pH低於公使用鹽生成劑的體系的pH。將數據總結在下表中。
用0.9％w/v鹽水和5％w/v葡萄糖稀釋HDAC抑制劑溶液，都可成功得到3.5mg/mL的目標輸注濃度的HDAC抑制劑。在許多情況中，初始體系的較低pH致使稀釋的溶液的pH較低，這使患者有更好地輸注耐受性。將數據總結在下表中。
進一步pH調節 包含精氨酸或葡甲胺的體系的pH大約為9。然而，HDAC抑制劑(例如，PXD-101)在pH 8.5以上可能是化學不穩定的。因此，嘗試用2N HCl降低飽和體系的pH，以努力提高HDAC抑制劑的化學穩定性。
向1mL飽和樣品的等分試樣中加入20μL的2N HCl。使得到的樣品穩定過夜，記錄該體系的新pH。隨後，將2N HCl的20μL等分試樣快速加入到樣品中，直到觀察到沉澱，在每一次加入時記錄pH。將數據總結在下表中。
隨著HCl的加入，觀察到樣品的強黃色減弱。該觀察結果與早期的結論一致，即PXD-101的顏色為pH依賴性的而不是分解的直接指徵。
結果表明，鹼性鹽生成劑/環糊精體系比僅包含鹼性鹽生成劑的體系穩定。由0.47M葡甲胺樣品的觀察結果表明，僅在引入的HCl和飽和HDAC抑制劑溶液之間的界面產生固體，該固體經振搖不會溶解，並且不進一步形成沉澱/混濁。用較弱或更加稀的酸可以更好地調節pH。
結果還表明，精氨酸/環糊精體系比葡甲胺/環糊精體系更具物理穩定性；然而，應當說明，葡甲胺體系的初始濃度高出5mg/mL。
具體實施例方式 實施例 以下為提供的僅用於舉例說明本發明的實施例，但是並不限制如文中所述的本發明的範圍。
實施例1 製備在L-精氨酸中的PXD-101溶液 將10gL-精氨酸加入到含有約70mL注射用水(BP)的容器中。用磁攪拌器攪拌該混合物，直到精氨酸溶解。加入5g PXD-101，將混合物在25℃下攪拌直到PXD-101溶解。用注射用水(BP)將該溶液稀釋至100mL終體積。得到的溶液的pH為9.2-9.4並且摩爾滲透壓濃度約為430mOSmol/kg。
除菌和填裝 將溶液通過適當的0.2μm除菌(例如PVDF)膜。將濾過的溶液置於管形瓶或安瓿中，並通過加熱或用適當的塞或帽密封。
溶液的貯存 將溶液在環境溫度貯存，或更優選冷藏貯存(例如2-8℃)，以減少HDAC抑制劑的降解。
實施例2 PXD-101的靜脈內給藥 背景 PXD101為具有氨磺醯-羥醯胺結構的低分子量組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑。HDAC抑制劑調節對腫瘤生長和存活而言重要的基團轉錄活性。PXD101在體外具有有效的對抗由多種癌症類型的細胞系的抗增殖活性，並在動物腫瘤模型中證明有抗腫瘤活性。PXD101減少人異種移植的腫瘤體積。另外，在體外或體內，PXD101與許多已建立的抗癌療法組合，產生協同作用或增加抗腫瘤活性。
目的 為了確定PXD 101(含有L-精氨酸的溶液中的)的安全性、劑量限制性毒性(DLT)和最大耐受量(MT)，上述PXD 101是在晚期癌症患者中每3周在第1至第5天以30分鐘通過靜脈內輸注給藥的；為了確定以不同劑量水平靜脈內給藥後的PXD 101的血漿藥物代謝動力學參數；並且為了研究以不同劑量水平靜脈內給藥後的PXD 101在血單核細胞中的藥效作用。
患者 用標準治療難治的晚期癌症患者或對其沒有標準治療方法的患者，年齡≥8歲，ECOG評分≤2。將該研究中患者的相關特徵總結在下表中。
給藥方案 每3周在第1至第5天將PXD-101以30分鐘靜脈內輸注給藥至晚期癌症患者。對3-6個患者的連續劑量隊列(cohorts)進行測試(150、300、600、900和1200mg/m2)，隨後對靜脈內和口服實驗在1000mg/m2下進行擴展隊列的測試。將治療劑量和周期總結在下表中。
結果 在30分鐘靜脈內輸注後，在第1周期的第1天和第5天對所有劑量組的患者進行血漿PK分析。將PK分析總結在下表中。
藥物代謝動力學分析表明劑量與血漿水平和AUC成正比，消除半衰期為47-86分鐘(參見圖6、圖7、圖8)。重複(repated)給藥沒有HDAC抑制劑蓄積。
在劑量高達1000mg/m2時，PXD-101通常可以較好地被耐受。與HDAC抑制劑相關的主要的副作用為疲勞、噁心、嘔吐(與輸注相關的)和靜脈炎。噁心和嘔吐通常需要用鎮吐藥治療。其它副作用包括頭痛、腹瀉、便秘和呼吸困難。在實驗室試驗中沒有檢測到特殊異常情況。特別是，沒有發現血液學毒性。在600mg/m2時，至少一個患者出現3級疲勞。在1200mg/m2時，出現自發的可逆的心房顫動。3級腹瀉和昏睡使1200mg/m2劑量的治療周期不能完成。
藥效分析 在治療前、輸注後立即以及靜脈給予PXD-101後2-24小時期間採集外周血單核細胞，以評定PXD-101對正常宿主細胞中組蛋白乙醯化程度的影響。分離組蛋白，並用抗乙醯化組蛋白(H4和/或H3)抗體探查、隨後用HRP-二級抗體探查。初步分析證明，外周血單核細胞中乙醯化的組蛋白蓄積增加，在靜脈給予PXD-101後高達24小時仍可檢測到上述增加。參見圖9和圖10。觀察到劑量與H4乙醯化成正比，在較高劑量有更加持久的作用。
在每一周期的第1、2和8天對與細胞周期停滯和細胞凋亡有關的蛋白質(例如，p19SKP1、p21CIP1WAF1、Apaf-1和紐蛋白)的表達進行測定。圖11為顯示來自淋巴細胞的上述蛋白質表達的蛋白質印跡，所述淋巴細胞制自900mg/m2PXD-101治療的第2和第4周期期間的患者。
實施例3 PXD-101口服給藥 數個患者接受口服製劑形式的PXD-101(例如明膠膠囊中的PXD-101)。口服給藥的初始數據顯示耐受性良好。口服製劑的生物利用度大約為33％。圖12為口服和靜脈給藥PXD-101後的血漿水平比較圖。當口服給藥時，血漿水平仍保持較高。
雖然前面已對本發明的原理、優選實施方案和實施方式進行描述。然而，不應當將本發明理解為限於所討論的特定實施方案。相反，應當將上述實施方案認為是舉例說明性的而不是限制性的，應當理解，本領域技術人員可以對這些實施方案中進行變通，而不偏離文中所定義的本發明的範圍。
權利要求
1.藥物組合物，該藥物組合物包含
(a)HDAC抑制劑；和
(b)一種或多種選自環糊精、精氨酸和葡甲胺的成分；
其中所述的HDAC抑制劑選自下式化合物和其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、醯胺、酯、醚、化學上的保護形式以及前藥
其中
A為取狀或未取代的C6-20芳基或C5-20雜芳基；
Q1為共價鍵，或者為取代或未取代的C1-7亞烷基、C2-7亞烯基；
J為-NRN-S(＝O)2-或者-S(＝O)2-NRN；
RN為-H，或者為取代或未取代的C1-7烷基、C3-20雜環基、C6-20芳基、C5-20雜芳基、C6-20芳基C1-7烷基或C5-20雜芳基-C1-7烷基；
Q2為取狀或未取代的C6-20亞芳基、C5-20亞雜芳基、C6-20亞芳基-C1-7亞烷基、C5-20亞雜芳基-C1-7亞烷基、C6-20亞芳基-C2-7亞烯基、C5-20亞雜芳基-C2-7亞烯基、C1-7亞烷基-C6-20亞芳基、C1-7亞烷基-C5-20亞雜芳基、C2-7亞烯基-C6-20亞芳基、C2-7亞烯基-C5-20亞雜芳基、C1-7亞烷基-C6-20亞芳基-C1-7亞烷基、C1-7亞烷基-C5-20亞雜芳基-C1-7亞烷基、C2-7亞烯基-C6-20亞芳基-C1-7亞烷基、C2-7亞烯基-C5-20亞雜芳基-C1-7亞烷基、C1-7亞烷基-C6-20亞芳基-C2-7亞烯基、C1-7亞烷基-C5-20亞雜芳基-C2-7亞烯基、C2-7亞烯基-C6-20亞芳基-C2-7亞烯基或C2-7亞烯基-C5-20亞雜芳基-C2-7亞烯基，
並且是未取代或取代的。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中HDAC抑制劑選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、醯胺、酯、醚、化學上的保護形式以及前藥
。
3.根據權利要求1的藥物組合物，其中HDAC抑制劑為以下化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、醯胺、酯、醚、化學上的保護形式以及前藥
4.根據權利要求1的藥物組合物，其中HDAC抑制劑為
5.根據權利要求1-4中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含
(a)所述HDAC抑制劑；和
(b)環糊精。
6.根據權利要求1-4中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含
(a)所述HDAC抑制劑；和
(b)精氨酸。
7.根據權利要求1-4中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含
(a)所述HDAC抑制劑；和
(b)葡甲胺。
8.根據權利要求1-4中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含
(a)所述HDAC抑制劑；和
(b)環糊精和精氨酸。
9.根據權利要求1-4中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含
(a)所述HDAC抑制劑；和
(b)環糊精和葡甲胺。
10.根據權利要求1-4中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含
(a)所述HDAC抑制劑；和
(b)精氨酸和葡甲胺。
11.根據權利要求1-4中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含
(a)所述HDAC抑制劑；和
(b)環糊精、精氨酸和葡甲胺。
12.根據權利要求1-11中任何一項的藥物組合物，其中所述的環糊精，如果存在的話，選自
α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、(C1-4烷基)-α-環糊精、(C1-4烷基)-β-環糊精、(C1-4烷基)-γ-環糊精、(羥基-C1-4烷基)-α-環糊精、(羥基-C1-4烷基)-β-環糊精、(羥基-C1-4烷基)-γ-環糊精、)(羧基-C1-4烷基)-α-環糊精、(羧基-C1-4烷基)-β－環糊精、(羥基-C1-4烷基)-γ-環糊精、α-環糊精的糖醚、β-環糊精的糖醚、γ-環糊精的糖醚、α-環糊精的磺丁基醚、β-環糊精的磺丁基醚和γ-環糊精的磺丁基醚。
13.根據權利要求1-12中任何一項的藥物組合物，其中所述環糊精，如果存在的話，為羥丙基-β-環糊精。
14.根據權利要求1-13中任何一項的藥物組合物，其中所述精氨酸，如果存在的話，為游離精氨酸或精氨酸的藥學上可接受的鹽。
15.根據權利要求1-13中任何一項的藥物組合物，其中所述精氨酸，如果存在的話，為游離的L-精氨酸或L-精氨酸的藥學上可接受的鹽。
16.根據權利要求1-15中任何一項的藥物組合物，其中所述葡甲胺，如果存在的話，為游離葡甲胺或葡甲胺的藥學上可接受的鹽。
17.根據權利要求1-16中任何一項的藥物組合物，其中，如果環糊精存在的話，環糊精與所述HDAC抑制劑的摩爾比至少為0.5。
18.根據權利要求1-16中任何一項的藥物組合物，其中，如果環糊精存在的話，環糊精與所述HDAC抑制劑的摩爾比為0.5-5。
19.根據權利要求1-18中任何一項的藥物組合物，其中，如果精氨酸存在的話，精氨酸與所述HDAC抑制劑的摩爾比至少為0.5。
20.根據權利要求1-18中任何一項的藥物組合物，其中，如果精氨酸存在的話，精氨酸與所述HDAC抑制劑的摩爾比為0.5-5。
21.根據權利要求1-20中任何一項的藥物組合物，其中，如果葡甲胺存在的話，葡甲胺與所述HDAC抑制劑的摩爾比至少為0.5。
22.根據權利要求1-20中任何一項的藥物組合物，其中，如果葡甲胺存在的話，葡甲胺與所述HDAC抑制劑的摩爾比為0.5-5。
23.根據權利要求1-22中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物另外包含一種或多種另外的藥學上可接受的成分。
24.根據權利要求1-23中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物為無菌且無熱原的。
25.根據權利要求1-24中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物為液體。
26.根據權利要求1-24中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物為含水液體。
27.根據權利要求1-26中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物另外包含注射用水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、注射/輸注用鹽水、注射/輸注用葡萄糖、林格氏溶液或含有乳酸鹽的林格氏溶液。
28.根據權利要求1-26中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物另外包含鹽水溶液或葡萄糖水溶液。
29.根據權利要求25-28中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含濃度為0.1-1000mg/mL的所述HDAC抑制劑。
30.根據權利要求25-28中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含濃度為100-1000mg/mL的所述HDAC抑制劑。
31.根據權利要求25-28中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含濃度為0.3-3000mM的所述HDAC抑制劑。
32.根據權利要求25-28中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含濃度為100-1000mM的所述HDAC抑制劑。
33.根據權利要求25-28中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含濃度為0.01-300mg/mL的所述HDAC抑制劑。
34.根據權利要求25-28中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含濃度為1.0-5mg/mL的所述HDAC抑制劑。
35.根據權利要求25-28中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含濃度為0.01-100mM的所述HDAC抑制劑。
36.根據權利要求25-28中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物包含濃度為0.1-5mM的所述HDAC抑制劑。
37.根據權利要求1-36中任何一項的藥物組合物，其中所述組合物適於胃腸外給藥至患者。
38.根據權利要求1-36中任何一項的藥物組合物，其中所述組合物適於通過注射給藥至患者。
39.根據權利要求1-36中任何一項的藥物組合物，其中所述組合物適於通過輸注給藥至患者。
40.根據權利要求1-24中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物為固體。
41.根據權利要求1-24中任何一項的藥物組合物，該藥物組合物以散劑、顆粒劑、片劑或凍乾粉形式存在。
42.靜脈(IV)輸注袋，該靜脈輸注袋包含根據權利要求25-29中任何一項的藥物組合物。
43.管形瓶或安瓿，該管形瓶或安瓿包含根據權利要求1-41中任何一項的藥物組合物。
44.藥盒，該藥盒包含
(a)根據權利要求1-41中任何一項的藥物組合物，優選提供在適當的容器中和/或帶有適當的包裝；和
(b)使用說明書，例如，關於如何將組合物給藥的書面說明書。
45.藥盒，該藥盒包含
(a)根據權利要求1-41中任何一項的藥物組合物，優選提供在適當的容器中和/或帶有適當的包裝；和
(b)使用說明書，例如，關於如何由組合物製備適當的藥物製劑，並任選隨後如何將製劑給藥的書面說明書。
46.根據權利要求1-41中的任何一項的藥物組合物，該藥物組合物在治療人類或動物身體的方法中使用。
47.如權利要求1-24中的任何一項所定義的(a)HDAC抑制劑和(b)一種或多種的環糊精、精氨酸或葡甲胺在製備治療HDAC介導的病症的藥物中的用途。
48.如權利要求1-24中的任何一項定義的(a)HDAC抑制劑和(b)一種或多種的環糊精、精氨酸或葡甲胺在製備治療增殖性病症的藥物中的用途。
49.如權利要求1-24中的任何一項所定義的(a)HDAC抑制劑和(b)一種或多種的環糊精、精氨酸或葡甲胺在製備治療癌症的藥物中的用途。
50.根據權利要求1-41中的任何一項的組合物在製備治療HDAC介導的病症的藥物中的用途。
51.根據權利要求1-41中的任何一項的組合物在製備治療增殖性病症的藥物中的用途。
52.根據權利要求1-41中的任何一項的組合物在製備治療癌症的藥物中的用途。
53.在體內或體外(a)調節細胞增殖(例如抑制)；(b)抑制細胞周期進行；(c)促進細胞凋亡；或者(d)上述一種或多種情況的組合的方法，所述方法包括使細胞與根據權利要求1-41中任何一項的藥物組合物接觸。
54.治療HDAC介導的病症的方法，該方法包括將根據權利要求1-41中任何一項的藥物組合物給藥至需要治療的患者。
55.治療增殖性病症的方法，該方法包括將根據權利要求1-41中任何一項的藥物組合物給藥至需要治療的患者。
56.治療癌症的方法，該方法包括將根據權利要求1-41中任何一項的藥物組合物給藥至需要治療的患者。
全文摘要
本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含某些氨基甲酸化合物(例如抑制HDAC(組蛋白脫乙醯基酶)活性的)(例如PXD-101、N-羥基-3-(3-苯基氨磺醯基-苯基)-丙烯醯胺))以及一種或多種選自環糊精、精氨酸和葡甲胺的另外的成分。本發明還涉及上述組合物的用途，例如在抑制HDAC中以及在治療HDAC介導的病症、癌症、增殖性病症、銀屑病等疾病中的用途。
文檔編號A61K31/18GK101189003SQ200680019966
公開日2008年5月28日 申請日期2006年5月11日 優先權日2005年5月13日
發明者R·J·巴斯廷, N·J·休斯 申請人:託波塔吉特英國有限公司