取代的磺醯胺衍生物的製作方法

2023-06-05 06:00:31

專利名稱：取代的磺醯胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及取代的磺醯胺衍生物，其製備方法，含有這些化合物的藥物和取代的 磺醯胺衍生物用於製備藥物的用途。
背景技術：
與緩激肽2受體(B2R)的組成型表達相反，緩激肽1受體(BlR)在大多數組織中 不表達或僅微弱表達。然而，BlR的表達在各種細胞中是可以被誘導的。例如，在炎症反 應過程中，在神經細胞，以及各種周圍細胞，諸如成纖維細胞、內皮細胞、粒細胞、巨噬細胞 和淋巴細胞中發生快速和顯著的BlR誘導。在炎症反應過程中，因此在涉及的細胞中發生 從B2R向BlR優勢(dominance)的轉換。細胞因子類白細胞介素_1 (IL-I)和腫瘤壞死 因子α (TNFa)在這種BlR向上調節中佔有相當大的程度(lassos等，J. Immunol. 2004, 172,1839-1847)。在用特異性配體激活後，BlR表達細胞然後自身能夠分泌促炎症細胞因 子諸如 IL-6 和 IL-8 (Hayashi 等，Eur. Respir. J. 2000，16，452-458)。這導致進一步的炎 症細胞例如嗜中性粒細胞向內遷移(Pesquero等，PNAS 2000，97，8140-8145)。緩激肽BlR 系統通過這些機制可以促進疾病的慢性化(chronification)。這得到了大量動物研究的 證實(綜述於 Leeb-Lundberg 等，Pharmacol. Rev. 2005，57，27-77 和 Pesquero 等，Biol. Chem. 2006，387，119-126)。在人類中，也發現了增強的BlR表達，例如在炎性腸道疾病患 者的受累組織中的腸細胞和巨噬細胞中(Stadnicki等，Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005,289, G361-366)或在多發性硬化患者的T淋巴細胞中O^rat等， Neur-ology. 1999 ；53, 2087-2092)，或者在金黃色葡萄球菌感染過程中發現了緩激肽 B2R-B1R系統的激活(Bengtson等，Blood 2006，108，2055-206 。金黃色葡萄球菌感染是 導致諸如從皮膚癰疽到膿毒性休克的症候群的原因。基於所述的病理生理學關係，BlR拮抗劑在急性以及特別是慢性炎性疾病中的應 用中具有巨大的治療潛力。這些包括呼吸道疾病(支氣管哮喘、變態反應、COPD/慢性阻塞 性肺病、囊性纖維化等)、炎性腸道疾病(潰瘍性結腸炎、CD/克羅恩氏病等)、神經學疾病 (多發性硬化、神經變性等)、皮膚炎症(特應性皮炎、銀屑病、細菌感染等)和黏膜炎症(貝 切特氏病、盆腔炎、前列腺炎等)、風溼性疾病(類風溼性關節炎、骨關節炎等)、膿毒性休克 和再灌注症候群(在心肌梗塞、中風後)。此外，緩激肽(受體)系統還參與血管生成的調節(可能作為癌症和眼睛黃斑變 性中的血管生成抑制劑)，B1R敲除小鼠可以免於特別的高脂肪飲食誘導的肥胖(Pesquero 等，Biol. Chem. 2006，387，119-126)。BlR拮抗劑因此還適用於治療肥胖。BlR拮抗劑特別適用於治療疼痛，尤其是炎性疼痛和神經性疼痛(Calixto等， Br. J. Pharmacol. 2004，1-16)，並且這裡特別適用於糖尿病性神經病變(Gabra等，Biol. Chem. 2006，387，127-143)。它們還適用於治療偏頭痛。然而在研發BlR調節劑中，存在下列問題，即人類和大鼠BlR受體差別如此巨大， 以致於許多對人類受體是良好的BlR調節劑的化合物對大鼠受體僅有弱的親和力或沒有
權利要求
1.通式(I)的取代的磺醯胺衍生物
2.根據權利要求1的取代的磺醯胺衍生物， 其中V、w禾口 r表不0。
3.根據權利要求1或2的取代的磺醯胺衍生物，其中R1表示苯基、萘基、吲哚基、 苯並呋喃基、苯並噻吩基(benzothiophenyl)(苯並噻吩基(benzothienyl))；苯並 惡唑基、苯並二唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑並 噻唑基、咔唑基、二苯並呋喃基或二苯並噻吩基(dibenzothiophenyl) ( 二苯並噻吩基 (dibenzothienyl))、苄基或2_苯乙基，優選苯基、萘基、苯並噻吩基(benzothiophenyl)、 苯並1 二唑基、噻吩基、吡啶基、咪唑並噻唑基或二苯並呋喃基。
4.根據前述權利要求中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物，其中 ρ和ο表示1，或者ρ表不1，ο表不0。
5.根據前述權利要求中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物，其中 Q表示單鍵，m表示0或1,禾口 η表示1或2 ；或者 Q表示-0-， m表示1或2，禾口 η表不1 ο
6.根據前述權利要求中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物，其中R4表示苯基、通過Cp3-亞烷基鍵合的苯基，或者2-、3_或4-吡啶基或通過CV3-亞烷 基鍵合的2-、3_或4-吡啶基，其中所述苯基在每種情況下可以是被F、Cl或CF3取代一次 或數次。
7.根據前述權利要求中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物，其中q表示1或2。
8.根據前述權利要求中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物，其中R5和R6互相獨立地表示CV6-烷基，其是未取代或被取代一次或數次；或者R5和R6 — 起表示選自-N = CH-CH = CH-,-CH = CH-N = CH_、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2 -CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NR9-CH2-CH2-的基團，其中 R9 表示 H 或 CV6-烷基，或者R5和R6，包括它們所鍵合的N原子，表示雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基，特別是 IH-咪唑-1-基、三唑基，特別是1H-[1，2，4]三唑-1-基]、四唑基、吡唑基、苯並咪唑基、吡 咯基或吲哚基，其中所有這些雜芳基在每種情況下可以是未取代或被相同或不同的基團取 代一次或數次，所述基團可以特別地選自F、Cl、Br、CF3、CH3和0CH3。
9.根據前述權利要求中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物，其中R2表示Η、(ν6-烷基、 C3_8-環烷基、8-至10-元苯並-稠合的環烷基、CH(苯基)2、芳基或雜芳基；或者R2表示通 過CV6-亞烷基、C2_6-亞烯基或C2_6-亞炔基鍵合的C3_6-環烷基、CH(苯基)2、芳基或雜芳基，其中基團CV6-烷基、C3_6-環烷基、C2_6_亞烷基、C2_6_亞烯基、C2-6_亞炔基、8-至10-元 苯並-稠合的環烷基、芳基和雜芳基在每種情況下可以是未取代或取代的，特別地芳基和 雜芳基可以被相同或不同的基團取代一次或數次，所述基團選自CV6-烷基、CV6-烷基-0-、 F、Cl、Br、I、CF3、0CF3、0H 禾口 SH0
10.根據前述權利要求中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物，其中R3表示H、CV6-烷 基或芳基；或者表示通過Cu-亞烷基、c2_6-亞烯基或C2_6-亞炔基鍵合的芳基，其中基團 CV6-烷基、c3_6-環烷基、c2_6-亞烷基、C2_6-亞烯基、c2-6-亞炔基或芳基在每種情況下可以 是未取代或取代的，特別地芳基可以被相同或不同的基團取代一次或數次，所述基團選自 C1-J5-烷基、C1-J5-烷基-O-、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3> OH 和 SH。
11.根據權利要求1-8中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物，其中在通式(I)中基團R2 和R3與連接它們的-N-(CH-)-基團一起形成根據通式(II)的雜環
12.根據前述權利要求中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物，其中所述磺醯胺衍生物選自(1)(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺醯基)-1，2，3，4-四氫喹啉_2_基)甲 氧基)-1- (4-(吡啶-3-基)-4- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮(2)4-(1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)-144-(吡 啶-3-基)-4- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丁 -1-酮(3)N-環丙基-4-甲氧基-2，6- 二甲基-N- (2- (2-氧代-2- (4-(吡啶-3-基)~4~ (2-(吡 咯烷-ι-基)乙氧基)哌啶-ι-基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(4)N- 二 苯甲基-2，4- 二氯-N-(2-氧代-2-0-(吡啶-3-基)-4- -(吡咯 烷-1-基)乙氧基)哌啶-ι-基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(5)4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(2-氧代-244-(吡啶-3-基)-442-(吡咯 烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺醯胺(6)N-二苯甲基-4-甲氧基-2，6- 二甲基-N42-(2-氧代-2-0-(吡 啶-3-基)-4- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(7)2，4- 二 氯-N-O，3- 二 氫-IH-茚-1-基)-N-Q-(2-氧代-2-0-(吡 啶-3-基)-442-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(8)1-(4-(吡啶-3-基)-4- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-4-(1-(2-(三 氟甲基)苯基磺醯基)哌啶-2-基)丁 -1-酮(9)4-(1-(2-氯-6-甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡 咯烷-ι-基)乙氧基)哌啶-ι-基)丁-ι-酮(10)1-(4- (2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三 氟甲基)苯基磺醯基)哌啶-2-基)乙酮(11)Ν-(3-氧代-1-苯基-3-(4- -(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌 啶-1-基)丙基)萘-2-磺醯胺(12)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)-1-0-(3-(哌啶-1-基)丙 氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(13)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)-1-0-(2-(哌啶-1-基)乙 氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(14)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基)(2-(哌 啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮(15)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N42-(2-氧代-2-(4- -(哌啶-1-基)乙氧 基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(16)2-((1-(3,4-二氯苯基磺醯基)-1，2，3，4_四氫喹啉_2_基)甲氧 基)-1- (4- (2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮(17)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基)(3-(哌 啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮(18)4-甲氧基-N，2，6-三甲基氧代-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧 基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(19)2-((1-(3,4-二氯苯基磺醯基)-1，2，3，4_四氫喹啉_2_基)甲氧 基)-1-(4- (3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮(20)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基)-1- -(吡 啶-3-基)-4- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮(21)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N- (2-氧代-2- (4-(吡啶-3-基)-4- (2-(吡咯 烷-1-基)乙氧基)哌啶-ι-基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(22)1-(4-(吡啶-3-基)-4- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三 氟甲基)苯基磺醯基)哌啶-2-基)乙酮(23)1-(4- (3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三 氟甲基)苯基磺醯基)哌啶-2-基)乙酮(24)2-((1-(3,4- 二氯苯基磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉_2_基)甲氧基)(4-(吡 啶-3-基)-4- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮(25)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)-144-(吡 啶-3-基)-4- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮06)N-(3-氧代-1-苯基-3-(4-(卩比啶-3-基)-442-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌 啶-1-基)丙基)萘-2-磺醯胺Q7)N-(3-氧代-1-苯基-3-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)_4_(吡啶-3-基)哌 啶-1-基)丙基)萘-2-磺醯胺(28)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)甲氧 基)-1- (4- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮(29)4-甲氧基-N, 2，6-三甲基-N- (2- (2- (4- (2- (4-甲基哌嗪基)乙氧基)_4_ (吡 啶-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)苯磺醯胺(30)1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌 啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺醯基)哌啶-2-基)乙酮(31)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)-1-(2-甲基哌 嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(32)N- (3- (4- (2- (4-甲基哌嗪基)乙氧基)_4_ (吡啶-3-基)哌啶-1-基)_3_氧 代-1-苯基丙基)萘-2-磺醯胺(33)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)甲氧 基)-1- (4- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮(34)4-甲氧基-N, 2，6-三甲基-N- (2- (2- (4- (3- (4-甲基哌嗪基)丙氧基)_4_ (吡 啶-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)苯磺醯胺(35)1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌 啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺醯基)哌啶-2-基)乙酮(36)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)-1-(3-甲基哌 嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(37)2-((1-(3,4-二氯苯基磺醯基)-1，2，3，4_四氫喹啉_2_基)甲氧 基)-1- (4- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮(38)2-((1-(3,4-二氯苯基磺醯基)-1，2，3，4_四氫喹啉_2_基)甲氧 基)-1- (4- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮(39)N- (3- (4- (3- (4-甲基哌嗪基)丙氧基)_4_ (吡啶-3-基)哌啶-1-基)_3_氧代-1-苯基丙基)萘-2-磺醯胺(40)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基)-1- -(吡 啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)乙酮(41)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N- (2- (2-氧代-2- (4-(吡啶-3-基)~4~ (3-(吡咯 烷-ι-基)丙氧基)哌啶-ι-基)乙氧基)乙基)苯磺醯胺(42)1-(4-(吡啶-3-基)-4- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三 氟甲基)苯基磺醯基)哌啶-2-基)乙酮(43)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)-144-(吡 啶-3-基)-4- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮04)N-(3-氧代-1-苯基-3-(4-(卩比啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌 啶-1-基)丙基)萘-2-磺醯胺(45)2-((1-(3,4- 二氯苯基磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉_2_基)甲氧基)-I-(4-(吡 啶-3-基)-4- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)乙酮(46)(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6- 二甲基苯基磺醯基)哌啶_2_基)甲氧 基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽07)(幻-1-0-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌 啶-1-基)-2-((142-(三氟甲基)苯基磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酮(48)⑶-2-((1-(2-氯-6-甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基)-144-(吡 啶-3-基)-4- (2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮(49)(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6- 二甲基苯基磺醯基)哌啶_2_基)甲氧 基)-1-(吡啶-3-基)-4-((2-(卩比咯烷-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(50)2-(((S)-1-(4-甲氧基-2，6- 二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)甲氧 基)-1-(3-(吡啶-3-基)-342-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酮(51)(S)-l-G-(3-氟苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌 啶-1-基)-2-((1- -甲氧基_2，6-二甲基苯基磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酮(53)2-氯-N-環丙基-N- [2- [2- [4- (3-氟苯基)-4- [2- (1-氧橋-吡咯烷-1-輸 -1-基)-乙氧基]-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸醯胺(54)2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶_2_基]-甲氧 基]-1- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4- [3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基]-乙酮(55)2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶_2_基]-甲氧 基]-1- [4-吡啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-氮雜環庚烷-1-基]-乙酮(56)1-[4-(3-氯苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌 啶-1-基]-2-[
-哌啶-2-基]-甲氧 基]-乙酮(57)2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶_2_基]-甲氧 基]-I- [4-吡啶-4-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(58)N-環丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-W-[2-(1-甲基-吡咯烷-1-輸 -1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-苯磺酸醯胺 碘化物(59)2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶_2_基]-甲氧 基]-1-[4-吡啶-3-基-4-[2- (1H-[1，2,4]三唑基)-乙氧基]-哌啶基]-乙酮(60)1-[4-[2-(1Η-咪唑-1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌 啶-1-基]-2-[
-哌啶-2-基]-甲氧 基]-乙酮(61)1-[4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)_乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌 啶-1-基]-2-[
-哌啶-2-基]-甲氧 基]-乙酮(62)2-氯-N-環丙基-N- [2- [2- [4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸醯胺(64)1-[4- (4-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_2_ [ [1- [ (4-甲 氧基-2，6- 二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮(65)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧 基]-1-[4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4- W-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙酮(66)N-環丙基-N-[2-[2-W-(4-氟苯基)-4- -吡咯烷基-乙氧基)_哌 啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-2，6- 二甲基-苯磺酸醯胺(67)N-環丙基-4-甲氧基-2，6- 二甲基-N- [2- [2-氧代-2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙 氧基)-4- W-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸醯胺(68)2-[[1-[(2_氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-144-(4-氟 苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(69)2-[[1-[(2_氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-144-(2-吡 咯烷-1-基-乙氧基)-4- W-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙酮(70)2-氯-N-環丙基-N- [2- [2- [4- (4-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸醯胺(71)2-氯-N-環丙基-6-甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡咯烷基-乙氧 基)-4- -(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸醯胺(72)1-[4- (4-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_2_ [1- [ [3-(三 氟甲基)苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-乙酮(73)1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-444-(三氟甲基)-苯基]-哌 啶-I-基]-2-[1-[ [3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-乙酮(74)3- [1- [ (4-氯-2，5- 二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1-[4- (4-氟苯 基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(75)3- [1- [ (4-氯-2，5- 二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1- W- (2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-4- -(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-丙-1-酮(76)N- [3- [4- (4-氟苯基)-4- (2-吡咯烷基-乙氧基)_哌啶基]_3_氧 代-1-苯基-丙基]-萘-2-磺酸醯胺(77)N- [3-氧代-1-苯基-3- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4- W-(三氟甲基)-苯 基]-哌啶-1-基]-丙基]-萘-2-磺酸醯胺(78)1-[4- (4-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_4_ [1- [ (4-甲氧基-2，6_ 二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-丁 -1-酮(79)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1- -(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-4- -(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-丁-1-酮(80)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧代~2~[4~吡啶-3-基-4-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-哌啶-ι-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸醯胺(81)N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)_哌啶基]_2_氧 代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基-苯磺酸醯胺(82)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧 基]-I- [4-吡啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(83)1-[4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_2_ [ [1- [ (4-甲 氧基-2，6- 二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮(84)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧 基]-I- [4-吡啶-4-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(85)4-[1-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-144-(3_氟苯 基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁 -1-酮(86)1-[4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_4_ [1- [ [2-(三 氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-丁 -1-酮(87)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1- -吡 啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁 -1-酮(88)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1- -吡 啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁 -1-酮(89)1-[4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_4_ [1- [ (4-甲 氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基1-丁-1-酮(90)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1- -吡 啶-4-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁 -1-酮(91)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1- -吡 啶-4-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁 -1-酮(92)4-[1-(萘-1-基磺醯基)_哌啶-2-基吡啶-3-基-4-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮(93)1-[4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_4_ [1-(萘-1-基 磺醯基)-哌啶-2-基]-丁 -1-酮(94)4-[1-(萘-1-基磺醯基)_哌啶-2-基吡啶-4-基-4-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮(95)4-[1-(萘-2-基磺醯基)-哌啶-2-基吡啶-3-基-4-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮(96)1-[4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)_哌啶基]_4_ [ 1-(萘-2-基 磺醯基)-哌啶-2-基]-丁 -1-酮(98)4-甲氧基-2，6- 二甲基-N-[2-[2-氧代-2- -吡啶-3-基-4-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基-苯磺酸醯胺(99)N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)_哌啶基]_2_氧 代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-2，6- 二甲基-N-苯基-苯磺酸醯胺(100)4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-氧代-2- -吡啶-4-基-4-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基-苯磺酸醯胺(101)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-1，2，3，4-四氫-喹 啉-2-基]-甲氧基]-1- [4-吡啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙 酮(102)1-[4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_2_ [ [1- [ (4-甲 氧基-2，6- 二甲基-苯基)磺醯基]-1，2，3，4-四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]-乙酮(103)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-1，2，3，4-四氫-喹 啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙 酮(104)N-二苯甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧 基)-哌啶-ι-基]-乙氧基]-乙基]-甲磺酸醯胺(105)N-二苯甲基-N-[2-[2<4-(3-氟苯基)-4- -吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-甲磺酸醯胺(106)2-[[4-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-3，4-二氫 _2H_[1，4]苯並, 嗪-3-基]-甲氧基]-1- [4-吡啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙 酮(107)1-[4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_2_ [ [4- [ (4-甲 氧基-2，6- 二甲基-苯基)磺醯基]-3，4- 二氫-2H- [1，4]苯並口惡嗪_3_基]-甲氧基]-乙 酮(108)2- [ [4- [ (4-甲氧基-2，6- 二甲基-苯基)磺醯基]-3，4- 二氫-2H- [ 1，4]苯並 嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙 酮(109)2-[[4-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-3，4_ 二 氫 _2H_[1，4]苯並嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙 酮(110)1-[4-吡啶-3"基-4" (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2- [ [4- [ [2-(三 氟甲基)-苯基]磺醯基]-3，4- 二氫-2H- [1，4]苯並￠:1嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮(111)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[4-[[2-(三 氟甲基)-苯基]磺醯基]-3，4- 二氫-2H- [1，4]苯並Wf^ -3-基]-甲氧基]-乙酮(112)1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2- [ [4- [ [2-(三 氟甲基)-苯基]磺醯基]-3，4-二氫-2H-[1，4]苯並^秦-3-基]-甲氧基]-乙酮(113)4-甲氧基-N，2，3，6-四甲基-N- [2- [2-氧代-2- [4-吡啶-3-基-4- (2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-哌啶-ι-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸醯胺(114)N- [2- [2- [4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_2_氧 代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-N，2，3，6-四甲基-苯磺酸醯胺(115)4-甲氧基-N，2，3，6-四甲基-N- [2- [2-氧代-2- [4-吡啶-4-基-4- (2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-哌啶-ι-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸醯胺(116)1-[4-吡啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_2_ [ [1- [ [2-(三 氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮(117)1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_2_ [ [1- [ [2-(三 氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮(118)144-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[[2-(三 氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮(119)3-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧 基]-1- [4-吡啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(120)3-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧 基]-1- [4-吡啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(121)1-[4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_3_ [ [1- [ (4-甲 氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-丙-1-酮(122)1-[4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]_3_ [ [1- [ (4-甲 氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-丙-1-酮(123)2- [2- [ 1- [ (4-甲氧基-2，6- 二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-乙氧 基]-I- [4-吡啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(124)2-[2-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶_2_基1-乙氧 基]-I- [4-吡啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(125)1-[4-(3_氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌 啶-1-基]-2- [2- [ 1- [ (4-甲氧基-2，6- 二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-乙氧 基]-乙酮(126)1-[4-(3_氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌 啶-1-基]-2-[2-[l-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-乙氧 基]-乙酮(127)N- [4- [4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶基]~4~氧代-丁 基]-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯磺酸醯胺(128)2-[4-[(2,4-二氯苯基)磺醯基]-3，4_ 二 氫 _2H_[1，4]苯並嗜 嗪-3-基]-1- [4- (3-氟苯基)-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(1四)2-[[1-(萘-2-基磺醯基)-1，2，3，4_四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]_1_[4-吡 啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(130)2-[[1-(萘-2-基磺醯基)-1，2，3，4_四氫-喹啉_2_基]-甲氧基]_1_[4-吡 啶-3-基-4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(131)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌 啶-1-基]-2-[[1-(萘-2-基磺醯基)-1，2，3，4_四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]-乙酮所述磺醯胺衍生物為單獨對映體或單獨非對映體形式、外消旋體形式、對映體形式、非 對映體形式、對映體和/或非對映體的混合物形式，以及在每種情況下它們的鹼和/或生理 學可接受的鹽的形式。
13.用於製備根據前述權利要求中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物的方法，其中
14.藥物，其含有至少一種根據權利要求1-12中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物， 任選含有合適的添加劑和/或輔助物質和/或另外的活性化合物。
15.根據權利要求1-12中一項或多項的取代的磺醯胺衍生物在製備藥物中的用途，所 述藥物用於治療疼痛，特別是特別是急性、內臟、神經性或慢性疼痛、炎性疼痛、偏頭痛、糖 尿病、呼吸道疾病、炎性腸道疾病、神經學疾病、皮膚炎症、風溼性疾病、膿毒性休克、再灌注 症候群、肥胖和作為血管生成抑制劑。
全文摘要
本發明涉及取代的磺醯胺衍生物，涉及用於製備它們的方法、涉及含有所述化合物的藥物，和涉及取代的磺醯胺衍生物用於製備藥物的用途。
文檔編號A61P29/00GK102056919SQ200980121445
公開日2011年5月11日 申請日期2009年4月8日 優先權日2008年4月8日
發明者J·德夫裡, K·席內, M·F-M·恩格爾斯, M·賴希, R·約斯託克, S·奧貝爾貝施, S·順克, S·黑斯, T·格爾曼 申請人:格呂倫塔爾有限公司