包含羧酸取代的艾地苯醌衍生物的皮膚治療劑及其製備方法和用途的製作方法

2023-05-12 23:06:21

專利名稱：包含羧酸取代的艾地苯醌衍生物的皮膚治療劑及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含有效量的羧酸取代的艾地苯醌衍生物的局部皮膚科組合物。具體而言，本發明涉及組合物，所述組合物提供有效保護以免導致皮膚改變的皮膚的損傷性氧化過程(damaging oxidation process)，並且還為組合物本身(例如包括包含這些羧酸取代的艾地苯醌衍生物的化妝品組合物的成分)提供保護以免於損傷性氧化過程。而且，本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物表現出顯著的皮膚耐受性(skin tolerance，即無刺激性)，支持肺泡呼吸(vesicular breathing)和細胞呼吸，有助於線粒體膜的穩定化，並且促進皮膚細胞的再生和活力。
背景技術：
皮膚暴露於包括環境因素和生化過程在內的各種來源所導致的損傷。氧化過程損傷維持皮膚的健康和外觀所必需的蛋白質、脂質和其它細胞組分，導致皮膚改變，例如皮膚老化(例如老人斑)、色素沉著過度、UV損傷、細紋(line)、皺紋(wrinkle)、肌理不均(例如蜂窩織炎)等。對皮膚的氧化性損傷及其更詳細的原因列於Miyachi，Y 「 Skin diseases associated with oxidative injury," Fuchs J,Packer L (eds. ), OXIDATIVE STRESS IN DERMATOLOGY, Marcel Dekker, New York,pp.323-331 (1993)中。人們廣泛知道太陽輻射中的UV部分對皮膚的損傷作用。雖然波長小於^Onm (UVC 範圍)的光線被地球大氣中的臭氧層吸收，但是在^Onm至320mm範圍(UVB範圍)內的光線引起紅斑、簡單曬傷(simple sunburn)或者甚至幾乎嚴重的燒傷。指定308nm附近更窄的範圍為陽光的紅斑活性最大值。已知多種化合物提供抗UVB輻射的保護，其中所述化合物是3-亞苄基樟腦、4-氨基苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、二苯甲酮和2-苯基苯並咪唑的衍生物。同樣，對於約320nm至約400nm之間的範圍(UVA範圍)，具有可獲得的濾光物質是重要的，因為其射線(rat)可能在光敏感性皮膚(light-sensitive skin)中引起反應。已證實 UVA輻射導致使皮膚過早老化的對結締組織的彈性纖維和膠原纖維的損傷，並認為其引起多種光毒性和光變應性反應。UVA輻射可以增強UVB輻射的損傷影響。已證實UVA和UVB 輻射觸發皮膚中的親脂性抗氧化劑(例如α-生育酚)的消耗(Thiele等人，J. Invest. Dermatol. 100，p.756 ff. (1998))。此外，UV輻射是電離輻射。因此在UV暴露時具有產生離子的風險，其隨後又能夠在生化過程中進行氧化幹預。因此已使用二苯甲醯甲烷的某些衍生物用於抗UVA範圍的光線的保護，其提供的光穩定性(Int. J. Cosm. Science 10,53(1988))未達到充分的程度。儘管如此，UV輻射還可能導致光化學反應，其中光化學反應產物繼而幹預皮膚機制。
這樣的光化學反應產物主要是自由基化合物，例如羥基自由基。同樣，在皮膚自身中產生的未定義自由基光產物可能因為其高反應性而觸發不受控制的副反應。然而，在 UV輻射、短壽命環氧化物等中可能出現單線態氧(氧分子的非自由基激發態)。例如，單線態氧的特徵在於相對於正常激發的三線態氧(自由基態)增加的反應性。儘管如此，還存在氧分子的激發的反應性(自由基)三線態。此外還出現脂質過氧化產物(例如氫過氧化物和醛)，其中首先可能轉而觸發自由基鏈反應，並且引起總細胞毒性性質(Michiels和 Ramacle, Toxicology，66，225ff (1990))。脂質過氧化作用是降解脂質的氧化過程，其中自由基從細胞膜中的脂質中獲得電子，引起氧化性應激和細胞損傷。光敏感性皮膚包括光照性皮膚病症(disorder photodermatose，光敏感性疹)。 如文獻(例如 A. Voelckel 等人，Zentralblatt Hautund Geschlechtskrankheiten (1989), 156，p. 2)中所給出的，多形性光皮膚病(polymorphic light-dermatosis)的其它名稱是 PLD、PLE、夏季痤瘡以及多種其它名稱。紅斑皮膚症狀還作為伴發症狀發生在某些皮膚病或皮膚紊亂(skin irregularity)中。例如，在痤瘡的臨床現象中的典型的疹子在不同程度上有規律地變紅。為了預防這些反應，可以在化妝品或皮膚科製劑中另外摻入抗氧化劑和/或自由基吸收劑/清除劑。抗氧化劑是清除自由基並防止氧化過程或防止包含不飽和化合物的脂肪的自氧化的物質。用於化妝品和藥學領域的抗氧化劑是例如α-生育酚(特別是α-生育酚乙酸鹽(alpha-tocopheryul acetate)的形式)、芝麻酚、膽酸(colic acid)衍生物、 丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯和艾地苯醌。抗氧化劑主要用作保護性物質以免包含它們的組合物發生腐敗。然而，已知在人類和動物的皮膚中還可能發生不期望的氧化過程。這樣的過程在皮膚老化中起到相當大的作用。因此，可以向化妝品製劑中另外摻入將抗氧化劑和 /自由基吸收劑以治療或預防由氧化和變性生化過程引起的損傷。已提出使用已知在防曬製劑中具有抗氧化作用的維生素E (美國專利4，144，325和4，248, 861)，但是即使如此所實現的作用仍然遠低於所希望的。例如，生育酚(維生素E抗氧化劑)降解以形成氧化前產之前已使用艾地苯醌6-(10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基_1，4_苯醌)來治療皮膚改變。例如，美國專利第6，756，045號記載了艾地苯醌作為局部組合物用於治療皮膚改變的用途。發明概述本發明涉及式I的化合物
權利要求
1.
2.通式I的化合物
3.如權利要求1所述的化合物，其中一個或多個羧酸是脂肪酸。
4.如權利要求2所述的化合物，其中一個或多個脂肪酸是共軛脂肪酸。
5.如權利要求1所述的化合物，其中所述通式I的化合物是艾地苯醌二棕櫚醯基甘油
6.通式I的化合物的方法
7.如權利要求6所述的方法，其中一個或多個羧酸是脂肪酸。
8.如權利要求7所述的方法，其中一個或多個脂肪酸是共軛脂肪酸。
9.製備艾地苯醌二棕櫚醯基甘油酸酯的方法，其包括以下步驟
10.組合物，其包含通式I的化合物以及至少一種添加劑製備通式I的化合物的方法其中R1是C2_22直鏈或支鏈糖酸，並且其中所述糖酸上的兩個或更多個羥基基團各自獨立地被Cp22羧酸取代。
11.如權利要求10所述的組合物，其中所述通式I的化合物是
12.如權利要求10所述的組合物，其中以選自乳霜、洗劑、溶液、漿液、無水製劑、乳液、 微乳液、複合乳液、凝膠、固體棒、軟膏和氣霧劑的形式提供所述組合物。
13.如權利要求10所述的組合物，其中所述至少一種添加劑選自表面活性劑、化妝品助劑、顏料、UVA濾光材料、UVB濾光材料、拋射劑、增稠劑、乳化劑、溶劑、水、抗氧化劑、香料、染料、除臭劑、抗菌材料、背部去脂劑、絡合及掩蔽劑、珠光劑、植物提取物、維生素及其組合。
14.治療皮膚改變的方法，其包括向有此需要的個體局部給藥包含治療有效量的通式 I的化合物的組合物
15.如權利要求14所述的方法，其中所述式I的化合物是艾地苯醌二棕櫚醯基甘油酸
16.如權利要求14所述的方法，其中所述治療有效量是基於所述組合物總重量的 0. 000^^%至 30wt%。
17.如權利要求14所述的方法，其中所述皮膚改變是皮膚老化。
18.如權利要求14所述的方法，其中所述皮膚改變是色素沉著過度。
19.如權利要求14所述的方法，其中所述皮膚改變是由UV損傷引起的。
20.如權利要求14所述的方法，其中所述皮膚改變包括紅斑症狀。
21.如權利要求14所述的方法，其中所述皮膚改變是蜂窩織炎。
全文摘要
本發明涉及新的羧酸取代的艾地苯醌衍生物、包含這些羧酸取代的艾地苯醌衍生物的皮膚治療組合物、通過局部施用這些羧酸取代的艾地苯醌衍生物來治療皮膚改變的方法，以及它們的合成方法。本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物在治療皮膚，特別是關於皮膚耐受性方面具有預料不到的效果。當包含於局部組合物中時，本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物具有用於治療皮膚改變的抗氧化作用。
文檔編號C07C69/67GK102231996SQ200980139639
公開日2011年11月2日 申請日期2009年10月6日 優先權日2008年10月6日
發明者B·諾依德克爾, E·威蘭, F·迪德裡希, J·A·劉易斯二世, J·C·迪納爾多 申請人:伊莉莎白雅頓公司