一種用於治療肝癌的中成藥的製作方法
2023-09-24 12:48:30
專利名稱：一種用於治療肝癌的中成藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於治療肝癌的中成藥及其製備方法，屬於中藥技術的領域。
背景技術：
癌症是嚴重危害人民生命健康和生命的常見多發病。近年來我國每年約160萬人死於癌症，而在國內癌症死亡人群中又以肝癌的死亡率位居第一。由於我國目前有1.2億HBV攜帶者，因此，對肝癌病的治療，特別是緩解中晚期肝癌病人的痛苦，延長其生存期並提高生存質量等都是本領域非常迫切解決的研究課題。目前西醫治療肝癌除手術外，主要採用化療，化療往往一方面進行大量的殺死癌細胞和正常細胞，另一方面又進行快速的補充高營養，使患者機體細胞始終處於極度疲勞之中，瘤體雖在短時間內可明顯縮小，但很快就會復發。而傳統中醫藥對腫瘤的治療方式及藥物也存在有用藥不全面、療效不穩定和治癒率低等問題。中國專利公報公開了名稱為「含有人參和黃芪成分的注射液」、申請號為941014568的專利申請，該申請用於提高人體免疫功能、抑制腫瘤發生有一定的效果，但它至少存在三方面的問題一是藥物構成中毒性藥材的用量比較大；所以副作用也比較大，影響治療效果；二是劑型過於單一，對於患者來講，僅僅只有注射液製劑顯然難於滿足醫患雙方的需求，給藥不方便；三是生產工藝比較落後，尤其是提取精製工藝不合理，嚴重影響注射劑的質量，同時，注射劑工藝複雜，成本高。在充分意識到該項專利存在的缺陷之後，本發明人對其存在問題進行了技術上的詳細研究；本申請人曾經於2003年8月6日向專利局提交了名稱為一種用於治療肝癌的中成藥，申請號031344682；該申請力求解決現有技術存在的問題；但是由於當時發明尚未完全完成，所以提交的申請並不完全、完整；經過近一年的工作，現在本申請人已經基本完全完成了發明工作。
發明內容
本發明的目的在於提供一種用於治療肝癌的中成藥及其製備方法。這種製劑的配方、比例比較合理，它的劑型選擇比較適合於對肝癌這種疾病患者的治療，而且研製的製備方法比較科學可行，得到的製成品於現有產品相比，其毒副作用小；治療效果更加理想。本發明是這樣構成的治療肝癌的中成藥，按照重量組分計算，它主要由紅參500-1500份；黃芪2000-4000份；蟾蜍2.5-5.5份；斑蝥10-30份製備而成。具體的它由紅參1000份、黃芪3000份、蟾蜍4份、斑蝥20份及適量輔料製備而成。所述輔料根據製備不同的劑型包括澱粉、甜蜜素、橘子香精、山梨酸鉀、甘露醇等。本發明所述製劑包括顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸、口服液體製劑、注射劑(包括小針、輸液、凍乾粉針)、緩釋製劑、控釋製劑等。所述中成藥製備成的最理想的製劑是口服液製劑、膠囊劑、凍乾粉針製劑。
這種治療肝癌的中成藥的製備方法是將紅參、黃芪、蟾蜍、斑蝥分別提取精製後，再加入適當的輔料製備成不同的製劑。
本發明中將這種中成藥製備成口服液製劑時可以這樣製備將紅參切片用乙醇回流提取3次，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏備用；藥渣用水煎煮，濾過，濾液濃縮成清膏，加乙醇靜置，濾取沉澱，低溫乾燥備用。黃芪切片，加水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮後用乙醇沉澱，濾液回收乙醇並濃縮成清膏備用；濾取的沉澱真空乾燥備用。生蟾酥細粉用25倍乙醇浸泡過夜，然後回流4小時，濾過，濾液回收乙醇後備用；生斑蝥細粉用鹽酸-丙酮液浸泡，回收丙酮，殘留液用乙醇-乙醚液洗滌，濾取沉澱，乾燥得斑蝥提取物，加入上述清膏，藥渣提取物及甜蜜素、桔子香精、山梨酸鉀，攪拌溶解，加水，調節PH值，濾過，灌裝，滅菌，即得。本劑型的優點是味道可口，起效迅速；生物利用度高。
本發明中將這種中成藥製備成膠囊劑可以這樣製備將紅參切片用乙醇回流提取3次，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏，噴霧乾燥備用；藥渣用水煎煮，濾過，濾液濃縮成清膏，加乙醇靜置，濾取沉澱，低溫乾燥，粉碎成細粉，備用。黃芪切片，加水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮後用乙醇沉澱，濾液回收乙醇並濃縮成清膏，噴霧乾燥備用；濾取的沉澱真空乾燥，粉碎成細粉，備用。生蟾酥細粉用25倍乙醇浸泡過夜，然後回流4小時，濾過，濾液回收乙醇，減壓乾燥，粉碎成細粉。生斑蝥細粉用鹽酸-丙酮液浸泡，回收丙酮，殘留液用乙醇-乙醚液洗滌，濾取沉澱，乾燥得斑蝥提取物，加入上述細粉及澱粉，混勻，乙醇制粒，過篩，乾燥，整粒，灌裝，即得。
本發明中將這種中成藥製備成凍乾粉針可以這樣製備生蟾酥細粉用25倍乙醇浸泡過夜，然後回流4小時，濾過，濾液回收乙醇後備用；生斑蝥細粉用鹽酸-丙酮液浸泡，回收丙酮，殘留液用乙醇-乙醚液洗滌，濾取沉澱，乾燥得斑蝥提取物備用；紅參切片，用8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮後用乙醚萃取，揮去乙醚，過濾，濾液用水飽和的仲丁醇萃取，回收仲丁醇，濃縮後加乙醇冷藏過夜，濾過，濾液濃縮成清膏，得紅參皂苷提取物備用；乙醇提取後的藥渣用水煎煮，濾過，濾液濃縮後加乙醇靜置，濾取沉澱，乾燥得紅參粗多糖，加水煮沸溶解，上清液濃縮，聚醯胺層析，用水洗脫，洗脫液濃縮後加乙醇靜置，濾取沉澱，真空乾燥，得紅參多糖；黃芪切片，加水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮後用乙醇沉澱，濾液回收乙醇並濃縮後加乙醇，冷藏過夜，過濾，濾液回收乙醇，濃縮後用水飽和的仲丁醇萃取，回收仲丁醇，濃縮後過濾澄明得甲苷中間體備用；濾取的沉澱真空乾燥，粉碎後用蒸餾水煮沸溶解，上清液濃縮成稠膏，聚醯胺層析，用水洗脫，洗脫液濾過，濾液濃縮後加乙醇靜置，濾取沉澱，真空乾燥，得黃芪多糖備用；取紅參皂苷提取液和黃芪皂苷提取液，加水稀釋，調節pH，活性炭吸附，過濾澄明備用；取紅參多糖和黃芪多糖，加水煮沸溶解，過濾澄明，加甘露醇煮沸溶解後，活性炭吸附，過濾澄明備用；取斑蝥提取物，加水，氫氧化鈉液調節pH，加蟾酥提取物攪拌溶解，濾過，濾液與上述紅參和黃芪皂苷提取物濾液混勻，再將此混合液加至上述多糖和甘露醇混合液中，加注射用水至全量，調節pH，精濾澄明，無菌分裝，冷凍乾燥，封口即得。
鑑於原生產工藝比較落後，對於各種劑型的新工藝，我們也作了實驗選擇蟾蜍原注射液工藝是用10倍量95％乙醇浸泡24小時，結果脂蟾毒配基和華蟾蜍次素僅被浸出50％，還有50％未被浸出，現改為25倍乙醇浸泡過夜，然後回流4小時，此種工藝有效成分含量提高1倍。
兩種提取精製方法所得結果之比較
結果表明，改進後的方法有效成分有較大提高，故選用浸泡回流法提取，冷藏過濾法精製。
斑蝥原注射液是煎煮提取石硫法精製，此方法不但脂溶性色素等雜質未除去，呈深棕色，而且斑蝥素等有效成分損失大，嚴重影響注射液的質量。根據主要有效成分班蝥素、斑蝥素鈉理化性質，設計了丙酮浸泡和乙醇-乙醚洗滌法及氯仿浸泡和乙醇-乙醚洗滌法兩種提取精製方法。
兩種提取精製方法所得結果之比較
結果表明，兩種方法所得結果基本一致，因丙酮為為低毒溶劑，故用丙酮法。
紅參原注射液人參藥材僅用45-55％乙醇回流3次，雜質未除去，人參皂苷損失太大；人參多糖基本上未提取利用，而作為抗癌藥，人參多糖是主要有效成分。
鑑於紅參多糖不溶於醇而易溶於水，因此，醇提後的藥渣可用水煎煮提取紅參多糖。
紅參皂苷提取物精製工藝仲丁醇萃取與正丁醇萃取精製結果
結果表明，仲丁醇萃取精製法與正丁醇萃取精製法所得提取物樣品的質量基本一致，鑑於仲丁醇沸點較低，易於回收。
紅參多糖精製工藝篩選結果
結果表明，聚醯胺層析法不但所得紅參多糖純度高，而且工藝簡便，易於過濾澄明，省時省工省材料。
黃芪原注射液工藝黃芪僅用水煎煮3次，並使用上世紀50年代石硫法精製，不但雜質未除去，有效成分提取也不完全。
兩種提取工藝的比較
水提醇沉法所提得的粗多糖較多，且多糖含量也較高，同時提取次數減少一半，省時、省事、省能源。
因黃芪甲苷和黃芪多糖是採取水提醇沉分離，因此只需作純化研究。
黃芪甲苷兩種方法純化工藝結果
以上結果表明，仲丁醇萃取法所得提取物固形物低，純度高，黃芪甲苷含量亦更高。
黃芪多糖純化工藝研究結果
結果表明，聚醯胺柱層析法所得精製多糖純度高且所多糖洗脫液易於過濾澄明，所得精製多糖水易溶解澄明。
相對於已有技術(名稱為「含有人參和黃芪成分的注射液」、申請號為941014568的專利申請)來講，本申請中提高了人參和黃芪在方中的用量，而降低了蟾蜍、斑蝥在方中的用量；既保證本發明提供的藥物具有有效的治療效果；又確保其治療過程中將毒副作用將到最低。實驗如下一、試驗方法1.按對照研究原則，試驗設立試驗組與對照組，對照組包括空白對照和陽性對照，試驗組給予本藥注射液，空白對照組給予生理鹽水，陽性對照藥選用「含有人參和黃芪成分的注射液」、申請號為941014568的技術製備的產品。
2.劑量設置試驗組設高、中、低三個劑量組，對照組設低劑量組。
2.1試驗組給藥劑量以本藥注射液小鼠尾靜脈給藥LD50為參數，按LD50的1/15、1/50劑量為給藥劑量，依次分別為1493mg/kg、896mg/kg、448mg/kg。對照組按LD50的1/25劑量設置劑量組，即452mg/kg；空白對照組靜脈注射生理鹽水，每次按0.5ml/只給予。
2.2給藥容積各組小白鼠每次經藥容劑為0.5ml/只，採用等容積不等濃度給藥。
2.3給藥方法試驗各組的給藥途徑均採用與臨床一致的靜脈給藥途徑，從小白鼠尾靜脈給藥。試驗組每日給藥一次，連續給藥七日。空白對照組每日給生理鹽水一次，連續七日。陽性對照組每日給藥一次，連續七日。
2.4試驗步驟在無菌條件下，從接種7-8天生長良好的種鼠體內抽取瘤液，取瘤液0.2ml(100萬/0.1ml)接種於小白鼠右前肢腋部皮下，24小時後隨機分組，各組按相應給藥方法、劑量分別給藥，給藥後觀察動物反應，於給藥後第九天處死動物，記錄體重，解剖後記錄瘤重，計算瘤重抑制率。結果如下本藥注射液對小鼠S180實體瘤的作用。
注與模型對照組比較*P＜0.01與陽性對照組比較△P＜0.01，△△P＜0.05從上表可見，本藥注射液小劑量組與「含有人參和黃芪成分的注射液」小劑量組對小鼠S180實體瘤的作用相比較P＜0.05，無統計學差異，說明兩組的療效相當。
二、試驗方法1.按對照研究原則，試驗設立試驗組與對照組，對照組包括空白對照和陽性對照，試驗組給予本藥注射液，空白對照組給予生理鹽水，陽性對照藥選用「含有人參和黃芪成分的注射液」。
2.劑量設置試驗組設高、中、低三個劑量組，對照組設低劑量組。
2.1試驗組給藥劑量以本藥注射液小鼠尾靜脈給藥LD50為參數，按LD50的1/15、1/50劑量為給藥劑量，依次分別為1493mg/kg、896mg/kg、448mg/kg。對照組按LD50的1/25劑量設置劑量組，即452mg/kg；空白對照組靜脈注射生理鹽水，每次按0.5ml/只給予。
2.2給藥容積各組小白鼠每次經藥容劑為0.5ml/只，採用等容積不等濃度給藥。
2.3給藥方法試驗各組的給藥途徑均採用與臨床一致的靜脈給藥途徑，從小白鼠尾靜脈給藥。試驗組每日給藥一次，連續給藥七日。空白對照組每日給生理鹽水一次，連續七日。陽性對照組每日給藥一次，連續七日。
2.4試驗步驟在無菌條件下，從接種7-8天生長良好的種鼠體內抽取瘤液，取瘤液0.2ml(100萬/0.1ml)接種於小白鼠右前肢腋部皮下，24小時後隨機分組，各組按相應給藥方法、劑量分別給藥，觀察並記錄各組小鼠生存天數，待小白鼠全部死亡後，計算生命延長率。結果如下本藥注射液小鼠艾氏腹水瘤的作用
注與模型對照組比較*P＜0.01與陽性對照組比較△P＜0.01從上表可見，本藥注射液小劑量組與「含有人參和黃芪成分的注射液」小劑量組對小鼠S180實體瘤的作用相比較P＜0.05，無統計學差異，說明兩組的療效相當。
三、方法同上。結果如下本藥注射液對小鼠實體型肝癌的抑制作用
注與模型對照組比較*P＜0.01與陽性對照組比較△P＜0.01從上表可見，本藥注射液小劑量組與「含有人參和黃芪成分的注射液」小劑量組對小鼠實體型肝癌的抑制作用相比較P＜0.05，無統計學差異，說明兩組的療效相當。
四、急性毒性試驗「含有人參和黃芪成分的注射液」從靜脈和腹腔兩種給藥途徑對小白鼠給藥後，測定出靜脈注射LD50為11.27g/kg，腹腔注射LD50為15.60g/kg；本藥注射液從靜脈和腹腔兩種給藥途徑對小白鼠給藥後，測定出靜脈注射LD50為22.4g/kg，腹腔注射LD50為27.8g/kg。從以上兩組數據可見，本藥注射液的LD50接近於「含有人參和黃芪成分的注射液」的兩倍。
與現有技術相比，本藥的療效性和安全性更高，使一些具有抗癌活性的中藥成分被充分利用，毒性成分的含量得到嚴格控制，具有益氣扶正，消瘀散結的功能，產品用於中晚期原發性肝癌氣虛淤滯證右脅腹積塊，疼痛不移，腹脹食少，倦怠乏力等症療效顯著。
原發性肝癌屬中醫「徵積」的範疇，既以正虛瘀結為主要證候的瘀積證，症見右脅腹積塊，疼痛不移，腹脹食少，倦怠乏力等。瘀積之正虛瘀結證候是在正虛基礎上，邪毒與氣血相搏結而成。正氣不足，邪毒留著，氣血瘀滯，脈絡瘀阻，故脅腹積塊，痛處不移；肝氣鬱結，木不疏土，脾胃運化失常，故見納減，腹脹；日久氣血生化乏源，則倦怠乏力，逐漸消瘦；肝失疏洩，膽液受阻，不循常道，外溢肌表，又可見黃疸。面色多萎黃或黧黑，舌質瘀黯，脈象弦細是正虛邪實之證。根據正虛瘀結證候之正虛邪實的基本病機，扶正祛邪乃為其治療原則。因其正氣虛弱、氣血瘀滯，瘀毒蘊結的病機特點，益氣固本，消徵散結、解毒止痛為其治法。在以上制方中，人參味甘微苦、性平，大補元氣為君，人參為中藥療虛祛邪之首，《本經》謂其「補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣」，《本草綱目》說「治男婦一切虛證」，《本草經疏》述「人參能回陽氣於垂絕，卻虛邪於俄傾」，故本方以其為君；黃芪益氣扶正為臣，《別錄》稱其「補丈夫虛損，五勞羸瘦」，《醫學衷中參西錄》說黃芪「為補氣之功最優」，黃芪甘溫，與人參配伍，則補氣扶正功增，此君臣共效，俟氣旺精血生，則可望正扶本培。真氣得充，則氣壯血行，方能「健行而磨物」，正如《本草經疏》所謂「邪氣之所以久留不去者，無他，真氣虛則不能敵，故留連而不解也。茲得補而真元充實，則邪不能自容……通脈者，血不自行，氣壯則行，故通血脈，破堅積者，真氣不足則不能健行而磨物」；蟾酥辛溫有毒，解毒消腫止痛，斑蝥辛熱有大毒，攻毒破血散結，《本草匯言》記載蟾酥「能化解一切瘀鬱壅毒諸疾」，而李士材在《本草圖介》中謂斑蝥「攻血積，利水道，治癥瘕……」佐使此二味以祛邪，則全方扶正祛邪功全。處方扶正固本不遺邪，解毒消不忘正。方中蟾酥、斑蝥辛溫有毒，用於本方亦有「以毒攻毒」之意，然其毒性未敢稍許輕視，此兩味與人參、黃芪為伍，可使其毒性得到抑制，並在製劑時通過嚴格控制其劑量和工藝處理而盡力避抑其毒性，故以此兩味為本方佐使。本發明所述藥物的全方藥味不多，君臣佐使相配得當，緊守病機，遵法而伍，組方嚴謹，可共奏扶正祛邪、消徵散結之效能，尤適用於以正虛瘀結為主要證候的瘀積證。
療效觀察(以注射液為例)1、診斷標準1.1中醫診斷、證候標準原發性肝癌屬中醫「徵積」的範疇，根據《新藥(中藥)治療原發性肝癌臨床指導原則》辨證分型標準，並結合本藥的主治功效，主治氣虛瘀滯型的症積(原發性肝癌)及其兼證。
氣虛瘀滯證神疲乏力、少氣懶言、納谷少馨、胸悶脅痛、腹脹、腹部腫塊、舌質淡胖有齒痕，暗或有紫斑、脈虛弱或弦。
兼陰虛證；
兼血虛證；兼溼證。
1.2西醫診斷標準根據《中國常見惡性腫瘤診治規範》所制定的標準為依據。
1.2.1病理診斷肝內病灶檢查證實為原發性肝癌。
肝外轉移灶檢查證實為肝細胞性肝癌。
1.2.2細胞學診斷a)有典型的症狀及肝癌影像學；b)腹水中查到肝癌細胞；具有以上兩項，符合細胞學診斷。
1.2.3臨床診斷a)AFP對流以流法陽性或放射免疫法≥400ng/ml並持續1月以上或AFP≥200ng/ml並持續2月以上，並能排除妊娠，活動性肝病，生殖腺胚胎源性腫瘤及轉移性肝癌者；b)影像學檢查有肝內實質性佔位病變；具備以上兩項者符合臨床診斷。
2、納入標準2.1.1所有測試病例必須符合上述診斷或辯證標準。
2.1.2估計生存期能超過2月。
2.1.3Karnofsky氏評分在40分以上。
2.1.4年齡自≥18歲至≤75歲。
3、試驗方法3.1分組情況458例原發性肝癌患者，隨機分為治療組和對照組，其中治療組315例，化療對照組143例。兩組患者在性別、年齡、生存質量、癌灶大小、癌灶數、門靜脈癌栓、臨床分期、甲胎蛋白水平、免疫指標、中醫證型及兼證情況等方面組間無顯著性差異，具有可比性。
3.2用藥方法3.2.1治療組本發明所述藥物注射液40～60cc5％GS 500cc靜滴，每分鐘30～60滴，每日1次，×45d。
3.2.2對照組(FAM)5-FU 300mg/m2靜滴第1、2、4、5周ADM 20-30mg/m2靜注第1，4周MMC 3-4mg/m2靜注第1、2、4、5周每1周用藥一次，3周為1周期，共兩周期。
3.3觀察項目3.3.1臨床症狀一般症候、消化系統症候、心血管系統症候、泌尿道症候、神經系統症候。
3.3.2生存期3.3.3生存質量3.3.4實驗室檢查3.3.5心電圖3.3.6原發灶影像學檢查3.3.7其它部位影像學檢查4、療效評定標準
4.1腫瘤大小4.1.1完全緩解(CR)可見腫瘤消失並持續一個月以上。
4.1.2部分緩解(PR)腫瘤兩個最大的相互垂直的直徑乘積縮小50％以上，並持續一個月以上。
4.1.3穩定(SD)腫瘤兩個最大的相互垂直的直徑稅種縮小不足50％，增大不超過25％，並持續一個月以上。
4.1.4惡化(PD)腫留兩個最大的相互垂直的直徑乘積增大超過25％、或出現新病變。
總緩解率CR+PR4.2臨床證候療效標準4.2.1單項指標評定標準顯效該病例治療後與治療前比較下降二個級差者。
有效該病例治療後與治療前比較下降一個級差者。
無效未達到上述標準者。
4.2.2綜合評定標準II期顯效該病員單項症狀中有2/3以上達到有效者。
有效該病員單項症狀中有1/2以上達到有效者。
無效未達到上述標準者。
III期顯效該病員單項症狀中有1/2以上達到有效者。
有效該病員單項症狀中有1/3以上達到有效者。
無效未達到上述標準者。
總有效率＝顯效+有效4.3生存質量評定標準按Karnofsky評分治療前、治療後比較
顯效治療後比治療前增加20分者。
有效治療後比治療前增加10分者。
無效未達到上述標準者。
總有效率＝顯效+有效4.4生存期(治後生存期)評定標準從治療開始時至死亡或末次隨訪為止。
試驗結果本發明提供的注射液和化療組中醫證候改善率分別為75.2％和46.2％；腫瘤部分緩解率為9.2％和11.9％；AFP下降為47.9％和37.1％；中位生存期為7.0月和4.0月，其中生存超過12月的為7％和3.5％；Karnofsky生活質量計分上升的分別為67.6％和36.4％；免疫指標治療後CD4/CD8分別為1.63和1.39。和化療相比，本發明製劑的不良反應較低，無化療常見的骨髓抑制和消化道反應，極少數病人有泌尿道刺激症狀。
此外，對於各種劑型的製備需要選用不同的輔料，我們也作了實驗選擇口服液輔料選擇結果
膠囊劑輔料選擇結果
甘露醇既是疏鬆劑又是助溶劑，常單獨使用所以選用甘露醇作為疏鬆助溶劑。
凍乾粉針劑在稀釋劑中的穩定性凍乾粉針劑在兩種輸液中穩定性考察結果
結果表明粉針劑上述兩種注射液稀釋放置24小時，其外觀性狀、pH值和含量，均無明顯變化，表明可以使用上述兩種注射液稀釋後靜脈滴注。
具體實施例方式本發明的實施例1將紅參500g切片用8倍量75％乙醇回流提取3次，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成相對密度為1.0-1.2的清膏備用；藥渣用8倍量水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮成1.10-1.25的清膏，加乙醇達75％，靜置，濾取沉澱，低溫乾燥備用。黃芪2000g切片，加水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮後用乙醇沉澱，濾液回收乙醇並濃縮成每1ml相當於藥材5-8g的清膏備用；濾取的沉澱真空乾燥備用。生蟾酥2.5g成細粉用25倍乙醇浸泡過夜，然後回流4小時，濾過，濾液回收乙醇後備用；生斑蝥10g成細粉用鹽酸-丙酮液浸泡，回收丙酮，殘留液用乙醇-乙醚液洗滌，濾取沉澱，乾燥得斑蝥提取物，加入上述清膏，藥渣提取物及45g甜蜜素、30ml桔子香精、6g山梨酸鉀，攪拌溶解，加水至5000ml，，調節PH值至5.5-7.0，濾過，灌裝，105℃滅菌30分鐘，即得。10ml/支，口服，一日2～3次，一次1支。
本發明的實施例2將紅參1500g切片用8倍量75％乙醇回流提取3次，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成相對密度為1.0-1.2的清膏，噴霧乾燥備用；藥渣用8倍量水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮成1.10-1.25的清膏，加乙醇達75％，靜置，濾取沉澱，乾燥，粉碎成細粉備用。黃芪4000g切片，加水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮後用乙醇沉澱，濾液回收乙醇並濃縮到每1ml相當於藥材5-8g的清膏，噴霧乾燥備用；濾取的沉澱真空乾燥，粉碎成細粉，備用。生蟾酥5.5g成細粉用25倍乙醇浸泡過夜，然後回流4小時，濾過，濾液回收乙醇，減壓乾燥，粉碎成細粉。生斑蝥30g成細粉用鹽酸-丙酮液浸泡，回收丙酮，殘留液用乙醇-乙醚液洗滌，濾取沉澱，乾燥得斑蝥提取物，加入上述細粉及420g澱粉，混勻，65％乙醇制粒，過30目篩，60℃乾燥，整粒，灌裝，即得。口服，一日2～3次，一次5粒。
本發明的實施例3生蟾酥4g成細粉用25倍量乙醇浸泡，回流提取4小時，濾過，濾液回收乙醇後備用；生斑蝥20g成細粉用加5倍量鹽酸-丙酮液浸泡，回收丙酮，殘留液用10倍量乙醇-乙醚液洗滌，濾取沉澱，60℃下乾燥得斑蝥提取物備用；紅參1000g切片，用8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.0-1.2左右，乙醚萃取3次，揮去乙醚，過濾，濾液用水飽和的等體積仲丁醇萃取4次，回收仲丁醇，濃縮至相對密度1.0～1.15(50℃)後加乙醇至45％，冷藏過夜，濾過，濾液濃縮成每1ml約相當於藥材4-5g的清膏，得紅參皂苷提取物備用；乙醇提取後的藥渣用8倍量水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.10～1.25(60℃)，加乙醇至75％，濾取沉澱，乾燥得紅參粗多糖，加水煮沸溶解，上清液濃縮，聚醯胺層析，用水洗脫，洗脫液濃縮後加乙醇靜置，濾取沉澱，真空乾燥，得紅參粗多糖；加水煮沸溶解，上清液濃縮至相對密度1.10-1.20左右(60℃)，聚醯胺層析，用水洗脫，洗脫液濃縮至相對密度1.20-1.30左右(60℃)，後加乙醇達80％，濾取沉澱，真空乾燥，得紅參多糖；黃芪3000g切片，加水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮至每1ml相當於藥材1.5-2g，用乙醇沉澱(75％)，上清液同法沉澱1次，過濾，合併濾液，回收乙醇並濃縮至每1ml相當於藥材8-10g，加乙醇達80％，過濾，濾液回收乙醇並濃縮至180-200ml，用水飽和的仲丁醇萃取4次，回收仲丁醇，濃縮至200ml，過濾澄明得甲苷中間體備用；濾取的沉澱70～80℃真空乾燥，粉碎後用蒸餾水煮沸溶解，上清液濃縮成1.10-1.20(60℃)的稠膏，聚醯胺層析，用水洗脫，洗脫液濾過，濾液濃縮至1.20-1.30(60℃)，加乙醇達70-80％，濾取沉澱，真空乾燥，得黃芪多糖備用。取紅參皂苷提取液和黃芪皂苷提取液，加水稀釋，調節pH7.0左右，活性炭吸附10分鐘，過濾澄明備用；取紅參多糖和黃芪多糖，加水煮沸溶解，過濾澄明，加甘露醇煮沸溶解後，活性炭吸附15分鐘，過濾澄明備用；取斑蝥提取物，加水，氫氧化鈉液調節pH9.0左右，加蟾酥提取物攪拌溶解，濾過，濾液與上述紅參和黃芪皂苷提取物濾液混勻，再將此混合液加至上述多糖和甘露醇混合液中，加注射用水至3000ml，調節pH7.5左右，精濾澄明，無菌分裝，冷凍乾燥，封口即得。靜脈滴注，成人按15mg/kg計量加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液500ml中。
權利要求
1.一種用於治療肝癌的中成藥，其特徵在於按照重量組分計算它主要由紅參500-1500份、黃芪2000-4000份、蟾蜍2.5-5.5份、斑蝥10-30份製備而成。
2.按照權利要求1所述的用於治療肝癌的中成藥，其特徵在於按照重量組分計算它由紅參1000份、黃芪3000份、蟾蜍4份、斑蝥20份及適當輔料製備而成。
3.按照權利要求1或2所述的用於治療肝癌的中成藥，其特徵在於所述中成藥製備成的製劑包括顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、滴丸、口服液體製劑、注射劑包括小針、輸液、凍乾粉針、緩釋製劑、控釋製劑。
4.按照權利要求3所述的用於治療肝癌的中成藥，其特徵在於所述中成藥製備成的製劑是口服液製劑、膠囊劑、凍乾粉針製劑。
5.如權利要求1-4所述的用於治療肝癌的中成藥的製備方法，其特徵在於將紅參、黃芪、蟾蜍、斑蝥分別提取精製後，再加入適當的輔料製備成不同的製劑。
6.按照權利要求5所述的用於治療肝癌的中藥製劑的製備方法，其特徵在於將這種中成藥製備成口服液製劑可以這樣製備將紅參切片用乙醇回流提取3次，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏備用；藥渣用水煎煮，濾過，濾液濃縮成清稿清膏，加乙醇靜置，濾取沉澱，低溫乾燥備用；黃芪切片，加水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮後用乙醇沉澱，濾液回收乙醇並濃縮成清膏備用；濾取的沉澱真空乾燥備用；生蟾酥細粉用25倍乙醇浸泡過夜，然後回流4小時，濾過，濾液回收乙醇後備用；生斑蝥細粉用鹽酸-丙酮液浸泡，回收丙酮，殘留液用乙醇-乙醚液洗滌，濾取沉澱，乾燥得斑蝥提取物，加入上述清膏，藥渣提取物及甜蜜素、桔子香精、山梨酸鉀，攪拌溶解，加水，調節PH值，濾過，灌裝，滅菌，即得。
7.按照權利要求5所述的用於治療肝癌的中成藥的製備方法，其特徵在於將這種中成藥製備成膠囊劑可以這樣製備將紅參切片用乙醇回流提取3次，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏，噴霧乾燥備用；藥渣用水煎煮，濾過，濾液濃縮成清膏，加乙醇靜置，濾取沉澱，低溫乾燥，粉碎成細粉，備用；黃芪切片，加水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮後用乙醇沉澱，濾液回收乙醇並濃縮成清膏，噴霧乾燥備用；濾取的沉澱真空乾燥，粉碎成細粉，備用；生蟾酥細粉用25倍乙醇浸泡過夜，然後回流4小時，濾過，濾液回收乙醇，減壓乾燥，粉碎成細粉；生斑蝥細粉用鹽酸-丙酮液浸泡，回收丙酮，殘留液用乙醇-乙醚液洗滌，濾取沉澱，乾燥得斑蝥提取物，加入上述細粉及澱粉，混勻，乙醇制粒，過篩，乾燥，整粒，灌裝，即得。
8.按照權利要求5所述的用於治療肝癌的中成藥的製備方法，其特徵在於將這種中成藥製備成凍乾粉針製劑可以這樣製備生蟾酥細粉用25倍乙醇浸泡過夜，然後回流4小時，濾過，濾液回收乙醇後備用；生斑蝥細粉用鹽酸-丙酮液浸泡，回收丙酮，殘留液用乙醇-乙醚液洗滌，濾取沉澱，乾燥得斑蝥提取物備用；紅參切片，用乙醇回流提取3次，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮後用乙醚萃取，揮去乙醚，過濾，濾液用水飽和的仲丁醇萃取，回收仲丁醇，濃縮後加乙醇冷藏過夜，濾過，濾液濃縮成清膏，得紅參皂苷提取物備用；乙醇提取後的藥渣用水煎煮，濾過，濾液濃縮後加乙醇靜置，濾取沉澱，乾燥得紅參粗多糖，加水煮沸溶解，上清液濃縮，聚醯胺層析，用水洗脫，洗脫液濃縮後加乙醇靜置，濾取沉澱，真空乾燥，得紅參多糖；黃芪切片，加水煎煮3次，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮後用乙醇沉澱，濾液回收乙醇並濃縮後加乙醇，冷藏過夜，過濾，濾液回收乙醇，濃縮後用水飽和的仲丁醇萃取，回收仲丁醇，濃縮後過濾澄明得甲苷中間體備用；濾取的沉澱真空乾燥，粉碎後用蒸餾水煮沸溶解，上清液濃縮成稠膏，聚醯胺層析，用水洗脫，洗脫液濾過，濾液濃縮後加乙醇靜置，濾取沉澱，真空乾燥，得黃芪多糖備用；取紅參皂苷提取液和黃芪皂苷提取液，加水稀釋，調節pH，活性炭吸附，過濾澄明備用；取紅參多糖和黃芪多糖，加水煮沸溶解，過濾澄明，加甘露醇煮沸溶解後，活性炭吸附，過濾澄明備用；取斑蝥提取物，加水，氫氧化鈉液調節pH，加蟾酥提取物攪拌溶解，濾過，濾液與上述紅參和黃芪皂苷提取物濾液混勻，再將此混合液加至上述多糖和甘露醇混合液中，加注射用水至全量，調節pH，精濾澄明，無菌分裝，冷凍乾燥，封口即得。
全文摘要
本發明涉及一種用於治療肝癌的中成藥及其製備方法，它由紅參、黃芪、蟾蜍、斑蝥及適量輔料製備而成；與現有技術相比，本藥的療效性和安全性更高，使一些具有抗癌活性的中藥成分被充分利用，毒性成分的含量得到嚴格控制，具有益氣扶正，消瘀散結的功能，產品用於中晚期原發性肝癌氣虛淤滯證右脅腹積塊，疼痛不移，腹脹食少，倦怠乏力等症療效顯著。
文檔編號A61K9/00GK1552434SQ200410037110
公開日2004年12月8日 申請日期2004年6月1日 優先權日2003年8月6日
發明者趙濤, 趙 濤 申請人:鹹陽步長醫藥科技發展有限公司