注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素及其生產工藝的製作方法
2023-10-07 19:27:44 3
專利名稱：注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素及其生產工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥製劑領域，提供一種注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素及製備方法。
背景技術：
三磷酸腺苷輔酶胰島素凍乾粉針劑是由三磷酸腺苷二鈉、輔酶A及胰島素為主藥製成的無菌凍乾粉針劑。每支含三磷酸腺苷鈉20mg、輔酶A50 U、胰島素4 U，用於肝炎、腎炎、肝硬化、心力衰竭等疾病的症狀改善。本品中三磷酸腺苷鈉有改善機體代謝作用，參與體內脂肪、蛋白質、糖、核酸以及核苷酸的代謝，同時，又是體內能量的來源；輔酶A是體內代謝乙醯反應的輔酶，對糖、脂肪及蛋白質的代謝起重要作用，與體內乙醯膽鹼的合成、肝糖原的積存、膽固醇量的降低及血脂含量的調節均有密切關係；胰島素有降血糖、抑制糖原分解及糖原異生、促使肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖和胺基酸、促使極低密度脂蛋白分解等作用。目前製備三磷酸腺苷輔酶胰島素凍乾粉針劑時，通常加入較大劑量的藥用輔料來提高其溶解性和產品質量。然而，賦形劑用量過多，不僅是增加產品的成本，更主要的是會在產品中引入不必要的雜質，進而影響患者的用藥安全。另外，採用傳統的凍幹工藝製備三磷酸腺苷輔酶胰島素凍乾粉針劑，其外形塌陷、凍型差，而且凍幹時間長，復溶及澄清度不易控制，產品穩定性差。中國專利申請200910075772. 0 (公開號CN102038939A ；
公開日2011. 05. 04)公開了一種三磷酸腺苷輔酶胰島素凍乾粉針劑的製備方法，該專利三磷酸腺苷輔酶胰島素凍乾粉針劑雖在處方組成上進行了優化，但輔料種類依然較多，所用輔料包括L-精氨酸、乙二胺四乙酸二鈉、低分子右旋糖酐、葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸和注射用水。
發明內容
本發明是為了避免上述現有技術所存在的不足之處，提供一種注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素及其製備方法。本發明解決技術問題所採用的技術方案是
本發明注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素，其特點是以三磷酸腺苷二鈉、輔酶A、胰島素、鹽酸精氨酸、右旋糖酐40、藥用炭、新鮮注射用水為組分。其特徵也在於每IOOOml注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素含有20g三磷酸腺苷二鈉、 5萬單位輔酶A、4000單位胰島素、12g鹽酸精氨酸、20g右旋糖酐40、3g藥用炭，其餘都是新鮮注射用水。本發明注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素的製備方法的特徵在於包括如下步驟
1、將稱定的右旋糖酐-40加適量新鮮注射用水中，攪拌至完全溶解，加藥用炭，煮沸30 分鐘，降溫至60°C ；2、步驟1溶液加鹽酸精氨酸，攪拌溶解，經鈦棒過濾脫炭，降溫至8 10°C；
3、步驟2溶液加三磷酸腺苷二鈉攪拌溶解，再加輔酶A攪拌使其溶解完全，用2.5mol/ L氫氧化鈉調節pH值至6. 0 6. 2。4、另取注射用水，用lmol/L鹽酸調節pH值至2. 5，加入胰島素，攪拌使其完全溶解。5、將步驟3和步驟4溶液混合均勻，用2. 5mol/L氫氧化鈉調節pH值至6. 0 6. 2， 加8 10°C注射用水至配製量，經0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾。6、灌裝、凍幹。步驟6所述凍幹工藝步驟如下
a、預凍將分裝好的製品置於凍幹箱隔板上，使製品冷至-30°C，保溫30分鐘。b、升華、乾燥冷凝器溫度至_45°C 士5°C時給系統抽真空。系統真空至15 時停止凍幹箱製冷，設定導熱油溫度為10°c，開循環泵並給載體加熱，進行冷凍升華。逐漸升高載體溫度至；35 40°C ；製品溫度在30°C保持1. 5小時。本發明的有益效果在於
本發明提供的注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素的配方組分更加合理，製得的凍乾粉針劑外觀飽滿，加水迅速溶解，溶液澄清，且產品質量穩定性良好。
具體實施例方式本發明注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素，其特點是以三磷酸腺苷二鈉、輔酶A、胰島素、鹽酸精氨酸、右旋糖酐40、藥用炭、新鮮注射用水為組分。每IOOOml注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素含有20g三磷酸腺苷二鈉、5萬單位輔酶A、4000單位胰島素、12g鹽酸精氨酸、 20g右旋糖酐40、3g藥用炭，其餘都是新鮮注射用水。本發明的生產工藝包括理瓶一洗、烘、滅瓶一洗、滅、烘塞一配製一灌裝一冷凍乾燥一軋蓋一燈檢一包裝一入庫。1.洗、烘、滅瓶理後的西林瓶入洗瓶機中，用注射用水經超聲波粗洗，三氣三水精洗，於隧道烘箱中滅菌。其控制參數壓縮空氣壓力0. 30 0. 45Mpa,注射用水壓力彡0. !35Mpa，水溫60°C 80°C，滅菌溫度350°C 360°C，滅菌時間大於5分鐘。2.洗、滅、烘塞塞於膠塞清洗機中，用純化水經超聲波粗洗，注射用水精洗，純蒸汽滅菌(相應的蒸汽壓力最大不超過0. 16Mpa，121°C，滅菌45分鐘)，真空乾燥(真空度為-0. 09Mpa時，保持10分鐘)。3.配製主料輔酶A按標示量120%、三磷酸腺苷二鈉按標示量110%計算原料使用量；將稱定的右旋糖酐-40加適量新鮮注射用水中，攪拌至完全溶解，加配製體積0. 3% 的藥用炭，煮沸30分鐘，降溫至60°C，加處方量鹽酸精氨酸，攪拌溶解，經鈦棒過濾脫炭，降溫至8 10°C，加三磷酸腺苷二鈉攪拌溶解，再加輔酶A攪拌使其溶解完全，用2. 5mol/L氫氧化鈉調節pH值至6. 0 6. 2，蓋好桶蓋，備用。另取注射用水，用lmol/L鹽酸調節pH值至2. 5，加入胰島素，攪拌使其完全溶解，再將兩濾液混合均勻，用2. 5mol/L氫氧化鈉調節 PH值至6. 0 6. 2，加8 10°C注射用水至配製量，經0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，半成品檢驗合格後放行。4.灌裝藥液經0. 22um濾膜除菌過濾，無菌灌裝，裝量1. Oml 士 2% 無可見異物；半壓塞2mm 3mm ；裝入凍幹機。灌裝時限小於6小時。5.冷凍乾燥將分裝好的製品置於凍幹箱隔板上，使製品冷至-30°C，保溫30分鐘。冷凝器溫度至-45°C 士5°C時給系統抽真空。系統真空至15 時停止凍幹箱製冷，設定導熱油溫度為10°C，開循環泵並給載體加熱，進行冷凍升華。逐漸升高載體溫度至35 400C ；製品溫度在30°C保持1. 5小時。乾燥結束，全壓塞後，製品出箱。6.軋蓋要求刀口平滑，三指法手擰鋁塑蓋不應有鬆動現象。7.燈檢在照度為1000 15001x燈檢箱內燈檢，檢出可見異物等廢品，合格品分區存放、狀態標誌清晰。8.包裝、入庫標籤、包裝盒、箱(外觀、批號、生產日期、有效期內容準確、字跡清晰)；裝盒、裝箱數量準確。本發明保護範圍不限於上述實施例，凡是依據本發明技術原理所作的顯而易見的技術變形，均落入本發明的保護範圍之內。
權利要求
1.一種注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素，其特徵在於，該注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素是由三磷酸腺苷二鈉、輔酶A、胰島素、鹽酸精氨酸、右旋糖酐40、藥用炭、新鮮注射用水組成。
2.根據權利要求1所述的注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素，其特徵在於，每IOOOml注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素含有20g三磷酸腺苷二鈉、5萬單位輔酶A、4000單位胰島素、12g 鹽酸精氨酸、20g右旋糖酐40、3g藥用炭，其餘都是新鮮注射用水。
3.根據權利要求1所述的注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)將稱定的右旋糖酐-40加適量新鮮注射用水中，攪拌至完全溶解，加藥用炭，煮沸 30分鐘，降溫至60 0C ；(2)步驟(1)溶液加鹽酸精氨酸，攪拌溶解，經鈦棒過濾脫炭，降溫至8 10°C；(3)步驟(2)溶液加三磷酸腺苷二鈉攪拌溶解，再加輔酶A攪拌使其溶解完全，用 2. 5mol/L氫氧化鈉調節pH值至6. 0 6. 2 ；(4)另取注射用水，用lmol/L鹽酸調節pH值至2.5，加入胰島素，攪拌使其完全溶解；(5)將步驟(3)和步驟(4)溶液混合均勻，用2.5mol/L氫氧化鈉調節pH值至6. 0 6. 2，加8 10°C注射用水至配製量，經0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾；(6)灌裝、凍幹;步驟(6)所述凍幹工藝步驟如下a、預凍將分裝好的製品置於凍幹箱隔板上，使製品冷至-30°C，保溫30分鐘；b、升華、乾燥冷凝器溫度至_45°C士5°C時給系統抽真空；系統真空至15 時停止凍幹箱製冷，設定導熱油溫度為10°C，開循環泵並給載體加熱，進行冷凍升華；逐漸升高載體溫度至35 40°C ；製品溫度在30°C保持1. 5小時。
全文摘要
本發明公開了一種注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素及其生產工藝，注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素由三磷酸腺苷二鈉、輔酶A、胰島素、鹽酸精氨酸、右旋糖酐40、藥用炭、新鮮注射用水組成的。將右旋糖酐-40加注射用水溶解，加藥用炭後煮沸再冷卻，冷卻液加鹽酸精氨酸溶解脫炭；脫炭溶液加三磷酸腺苷二鈉攪拌溶解，加輔酶A攪拌使其溶解完全，用氫氧化鈉調節pH值，加胰島素鹽酸水溶液混合，再用氫氧化鈉調節pH值，加注射用水配製、過濾、灌裝、凍幹製備而成。本發明方法製備的注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素的配方組分更加合理，製得的凍乾粉針劑外觀飽滿，加水迅速溶解，溶液澄清，且產品質量穩定性良好。
文檔編號A61K38/29GK102397536SQ20111029498
公開日2012年4月4日 申請日期2011年9月28日 優先權日2011年9月28日
發明者朱永傑, 武東亮, 白宗鋒 申請人:河南輔仁懷慶堂製藥有限公司