一類多取代喹諾酮類化合物及其製備方法和用途與流程

2023-12-10 06:08:57

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及喹諾酮類化合物，及其異構體及藥學上可接受的鹽，其製備方法和用途以及包含所述化合物的組合物。本發明還涉及所述化合物、其異構體及藥學上可接受的鹽及含有其的組合物作為蛋白激酶c-met抑制劑用於治療腫瘤疾病。

背景技術：

目前，惡性腫瘤正嚴重威脅著人類的生命，已成為造成人類死亡的第一原因，儘管現在醫療技術水平有了很大的提高，但腫瘤患者治癒率依然很低，它給人們帶來無限的痛苦。由於抗腫瘤藥物都存在著毒性大、易產生耐藥性、價格昂貴等缺點，因此新結構和新作用機制抗腫瘤藥物的研發一直是人們關注的重點。

近年來，人們通過研究正常細胞和惡性腫瘤細胞中的各種信號傳導途徑，對腫瘤形成和增殖過程有了更深入的了解，同時也發現了多種抗腫瘤的新靶點，其中c-met作為酪氨酸激酶家族中唯一一個與肝細胞生長因子高度親和的跨膜受體而備受關注，目前已成為抗腫瘤研究重要的靶標。c-met通路與細胞增殖、侵襲、遷移，抑制細胞調亡，促進血管生成等有關，在腫瘤的形成和增殖過程中發揮著重要的作用。研究還發現，egfr激酶抑制劑產生耐藥性的關鍵原因與c-met基因的擴增有關，這一發現推動了靶向c-met抗腫瘤藥物的研製和開發。

目前，在阻斷hgf/c-met信號通路研究中，小分子抑制劑的研究雖說相對起步較晚，但經過人們近幾年的開發已經發現多種具有較好c-met抑制活性的小分子化合物，其中絕大部分處於臨床前研究，少數進入了臨床研究階段。從臨床上證實了c-met作為抗癌靶標的有效性。雖然激酶抑制劑在臨床上表現出優良的靶向治療效果，但腫瘤耐藥性變異的發生大大降低了這類藥物長期治療的有效性。化學結構的相似也使得激酶抑制劑的交叉耐藥性問題日益嚴重。

綜上所述，新結構新機制先導化合物的發現是目前靶向c-met激酶的抗腫瘤藥物研發的熱點。

技術實現要素：

為了解決上述技術問題，本發明的一個目的是提供一種多取代喹諾酮類化合物、其異構體、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，以及包含該化合物的藥物組合物。

本發明另一方面的目的是提供上述喹諾酮類化合物的製備方法。

本發明又一方面的目的是提供上述喹諾酮類化合物在製備用於抑制酪氨酸激酶c-met活性的藥物中的應用，在製備用於預防或治療與生物體內的肝細胞生長因子及其受體(c-met)相關的細胞異常增殖、形態變化以及運動功能亢進相關的疾病以及與血管新生或癌轉移相關的疾病的藥物中的應用，尤其是用於製備預防或治療腫瘤生長與轉移的藥物中的應用。

為了實現上述發明目的，本發明採用如下的技術方案：

本發明的第一方面，提供了一種如下式ⅰ所示的多取代喹諾酮化合物，其光學異構體，及藥學上可接受的鹽或溶劑合物：

環a為苯環，或含有1或2個選自n、o、s中的雜原子的六元不飽和雜環基或者雜芳基；

x和y各自獨立地選自n、o、ch和s；

r1為無，或為選自下組的基團：氫、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6環烷基，取代或未取代的c1-c6雜環基，取代或未取代的c6-c10芳基、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、o、s中的雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環基；

r2表示位於環a上的1-5個(優選為1-3個)選自下組的取代基：氫、滷素、羥基、硝基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c6環烷基，取代或未取代的c1-c6雜環基，取代或未取代的c6-c10芳基、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、o中的雜原子的5-10元飽和或不飽和雜環基，

所述取代指基團上的一個或多個氫原子各自獨立地為選自下組的取代基取代：滷素、-cn、-cf3、-no2、羥基、氨基、叔丁氧羰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、五元或六元飽和雜環基-c1-c6烷氧基、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、o中的雜原子的五元或六元飽和雜環基團；

r3選自氫或滷素；

z為氟，或未取代或被一個或多個滷素原子取代的選自下組的結構：

m選自下組：無、nh、o、s、c1-c10烷基、c5-c10芳基、或c5-c10雜芳基；在上述通式ii、iii、iv、v中，虛線表示單鍵或雙鍵；

r4選自氨基、c1-c10烷基、c5-c10芳基、或者c5-c10雜芳基；其中，所述的烷基被一個或多個選自下組的基團任意取代：c1-c10烷氧基、c5-c10芳基、5-7元雜環基、或者c5-c10雜芳基；

r5和r6各自獨立地選自下組：氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c5-c10芳基、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、o或s中的雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環基團；

b，c1，d，d1，e各自獨立地選自下組：無、n、nh、o、ch、ch2和s；優選地，b，c1，d，d1，e各自獨立地選自n、nh、ch和s。

在另一優選例中，x和y各自獨立地選自n、o、ch；優選地，x選自n或o，且y選自n或c。

在另一優選例中，環a為苯環或含有1或2個選自n或o中的雜原子的六元飽和或不飽和雜環基團或者雜芳香基團；

在另一優選例中，環a為苯環或含有1個n原子的六元不飽和雜環基團或者芳香基團；

在另一優選例中，環a為吡啶或者苯環。

在另一優選例中，r1為無，或為選自下組的基團：氫、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6環烷基，取代或未取代的c1-c6雜環基，取代或未取代的c6-c10芳基。

在另一優選例中，r1為無，或為選自下組的基團：氫、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6環烷基，取代或未取代的c1-c6雜環基；優選地，r1為無，或為選自下組的基團：氫，c1-c3的烷基、c3-c6的環烷基、取代或未取代的哌啶基、吡喃。

在另一優選例中，r2表示位於環a上的1-5個(優選為1-3個)選自下組的取代基：氫、氟、氯、溴、羥基、甲氧基、2-(甲氧基)-乙氧基、巰基、-cf3、-cn、-no2、-nh2、或者取代或未取代的五元或六元飽和或不飽和雜環基；其中，所述的取代指任選地被1或2個各自獨立地選自下組的取代基取代：滷素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、或者含有1-2個n和/或o雜原子的六元飽和雜環基團取代。

在另一優選例中，r2為1-3個選自下組的基團：氫、氟、氯、溴、羥基、甲氧基、-cf3、-cn、-no2、-nh2、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、o中的雜原子的五元或六元飽和雜環基團或者並環；其中，所述的取代指任選地被1-2個c1-c6烷氧基、或者含有1-2個n和/或o雜原子的六元飽和雜環基團取代；

在另一優選例中，r2為1-3個選自下組的基團：氫、氟、氯、溴、羥基、甲氧基、-cf3、-cn、-no2、-nh2、或者取代或未取代的含有1-2個選自n原子的六元飽和雜環或者並環；其中，所述的取代指任選地被1-2個甲氧基、或者含有1-2個n和/或o雜原子的六元飽和雜環基團取代。

在另一優選例中，r3選自氫、f、cl和br；更優選地，r3位於z基的鄰位。

在另一優選例中，所述的r4選自氨基、或c1-c10烷基。

在另一優選例中，所述的r5和r6各自獨立地選自下組：氫、取代或未取代的含有1-2個選自n或s中的雜原子的五元或六元雜環基團；更優選地，r5和r6選自氫、苯基、氮甲基咪唑基、噻唑基。

在另一優選例中，環a、x、y、r1、r2、r3、z、r4、r5和r6、b，c1，d，d1，e各自獨立地為實施例中具體化合物所對應的基團。

在另一優選例中，所述的z選自下組：氟，或以下任一結構：

在另一優選例中，所述化合物為實施例中具體化合物，或具體實施方式部分所述的化合物。

本發明的第二方面，提供了一種如本發明第一方面所述的式i化合物的製備方法，所述方法包括步驟：

在惰性溶劑中，在鹼和縮合劑存在下，用喹諾酮母核與胺片段進行縮合，得到式i化合物；其中，各基團的定義如本發明第一方面中所述。

在另一優選例中，所述的縮合劑選自下組：碳二亞胺類縮合劑、磷正離子型縮合劑。

在另一優選例中，所述的縮合劑選自下組：n,n』-二環己基碳二亞胺(dcc)、n,n』-二異丙基碳二亞胺(dic)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)、卡特縮合劑(bop)、六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(pybop)、o-苯並三氮唑-n,n,n』,n』-四甲基脲四氟硼酸(tbtu)、苯並三氮唑-n,n,n』,n』-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-n,n,n』,n』-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、或雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷醯氯(bop-cl)。

在另一優選例中，所述的縮合劑選自下組：bop、pybop、hbtu、tbtu、edc·hcl。

在另一優選例中，所述的鹼為tea或diea。

在另一優選例中，所述的惰性溶劑選自下組：dmf、二氯甲烷、thf，或其組合。

在另一優選例中，所述的喹諾酮母核通過包括如下一個或多個步驟方法製備：

其中，各基團的定義如上文中所述；

1)化合物s2的合成：以取代的2-氟芳基甲酸為原料進行氯代反應，其中，氯代試劑選自下組：氯化亞碸、草醯氯、三氯氧磷，優選氯化亞碸、草醯氯。

2)化合物s3的合成：用式s2化合物與3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯反應，所述反應在鹼存在下進行；優選地，所用的鹼為無水碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺(diea)、吡啶；更優選三乙胺、diea、吡啶。

3)化合物s4的合成：用式s3化合物與相應的胺在室溫下攪拌得到。

4)式s5化合物的製備：在鹼存在下，用式s4化合物進行環合反應從而製備；其中，環合反應所用的溶劑為n,n-二甲基乙醯胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)，所用的鹼為無水碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、diea、吡啶。

5)式s6化合物的製備：用式s5化合物進行水解製得，其中，所述的水解所用的試劑為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、硫酸；優選氫氧化鈉。

6)式s7化合物的製備：用r1為苄基的式s6化合物進行脫除反應，其中，所述的脫除方法為鈀碳還原、三氟甲磺酸或硝酸鈰銨；優選鈀碳還原脫苄。

在另一優選例中，所述的胺片段通過如下方法製備：

在惰性溶劑中，用2-氟-4-氨基苯酚和z-cl反應，得到所述的胺片段。

在另一優選例中，所述的反應在有機鹼或無機鹼的存在下進行，優選地，所述的鹼選自下組：無水碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺(tea)、diea、叔丁醇鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉，或其組合；更優選為無水碳酸鉀、碳酸銫、tea、diea、叔丁醇鉀，或其組合。

在另一優選例中，所述的溶劑選自下組：dmf、nmp、四氫呋喃(thf)，或其組合。

其中，各基團的定義如上所述。

本發明的第三方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括：治療有效量的式i所示化合物或多種式i化合物的組合，或其光學異構體、藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的溶劑合物；和藥學上可接受的載體。

本發明的第四方面，提供了一種如本發明第一方面所述的式i化合物，或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物，或含有所述的式i化合物的藥物組合物的用途，其特徵在於，用於製備選自下組的藥物：作為多靶點蛋白激酶抑制劑的藥物、抑制酪氨酸激酶c-met活性的藥物、用於預防或治療與生物體內的肝細胞生長因子受體(c-met)相關的細胞異常增殖、形態變化以及運動功能亢進相關的疾病的藥物，或與血管新生或腫瘤轉移相關的疾病的藥物(尤其是製備預防或治療腫瘤生長與轉移的藥物)。

在另一優選例中，所述藥物用於治療和/或預防與蛋白激酶特別是c-met有關的疾病。

在另一優選例中，所述腫瘤為選自下組的腫瘤：肺癌、甲狀腺髓樣瘤、惡性膠質瘤、胃癌、腎細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，或結直腸癌。

應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。

具體實施方式

本發明人經過長期而深入的研究，發現了一類具有優異的酪氨酸激酶c-met抑制活性的多取代喹諾酮類化合物。所述的化合物對於酪氨酸激酶c-met表現出高抑制活性(部分化合物可以低於10nm)，因此是一種性能優異的c-met抑制劑，可以用於c-met活性相關的疾病的治療或預防。基於上述發現，發明人完成了本發明。

術語

如本文所用，術語「c1-c6烷基」指具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，或類似基團。形如「c1-c6」的表述意在包括具有1個、2個、3個、4個、5個、或6個碳原子的相應基團，例如，「c1-c6烷基」指具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子的烷基，「c6-c10芳基」指具有6個、7個、8個、9個或10個碳原子的非雜芳基。

如本文所用，術語「c1-c6烷基」指具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，或類似基團。

術語「c6-c10芳基」指具有6-10個碳原子的芳基基團，如苯基。

術語「6元雜芳基」或「六元雜芳香基團」指具有6元的環系上具有一個或多個選自o、s、n的雜原子的非飽和環系取代基，如吡啶基、噻吩基，或類似基團。

如本文所用，術語「雜環基」指成環骨架中存在至少1個(優選為1-5個，更優選為1-3個，如1個，2個或3個)選自n、o、s中的雜原子的環基。所述的雜環基可以是本領域中任何符合化學成鍵規律的基團，例如單環、多環、並環或稠環結構。所述的雜環基可以是全部飽和或部分不飽和的基團，優選地，在本文中，所述的雜環基不包括雜芳基。

如本文所用，術語「c1-c6烷氧基」指形如「具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基-氧基」結構的取代基，如乙氧基、丙氧基、丁氧基，或類似基團。

術語「滷素」指f、cl、br和i。

本發明中，術語「含有」、「包含」或「包括」表示各種成分可一起應用於本發明的混合物或組合物中。因此，術語「主要由...組成」和「由...組成」包含在術語「含有」中。

本發明中，術語「藥學上可接受的」成分是指適用於人和/或動物而無過度不良副反應(如毒性、刺激和變態反應)，即有合理的效益/風險比的物質。

本發明中，術語「有效量」指治療劑治療、緩解或預防目標疾病或狀況的量，或是表現出可檢測的治療或預防效果的量。對於某一對象的精確有效量取決於該對象的體型和健康狀況、病症的性質和程度、以及選擇給予的治療劑和/或治療劑的組合。因此，預先指定準確的有效量是沒用的。然而，對於某給定的狀況而言，可以用常規實驗來確定該有效量，臨床醫師是能夠判斷出來的。

在本文中，除特別說明之處，術語「取代」指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：滷素、-cn、-cf3、-no2、羥基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、五元或六元飽和雜環基-c1-c6烷氧基、或者取代或未取代的含有1-2個選自n、 o中的雜原子的五元或六元飽和雜環基團。

除非特別說明，本發明中，所有出現的化合物均意在包括所有可能的光學異構體，如單一手性的化合物，或各種不同手性化合物的混合物(即外消旋體)。本發明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任選地為r構型或s構型，或r構型和s構型的混合物。

如本文所用，術語「本發明化合物」指式i所示的化合物。該術語還包括及式i化合物的各種晶型形式、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。

式i化合物及其製備

本發明提供了一種具有下式所示結構的化合物。

其中，各基團的定義如上文中所述。

優選的所述化合物選自下組：

下文的實施例中更具體地描述本發明式i結構化合物的製備方法，但這些具體方法不對本發明構成任何限制。本發明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便的製得，這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易的進行。

本發明使用的喹諾酮母核與胺片段可以通過市售途徑得到，或以市售化合物作為原料，由本領域技術人員根據常規方法製備得到，在本發明所公開的內容基礎上，這樣的操作屬於本領域技術人員能力範圍之內的。

通常，在製備流程中，各反應通常在惰性溶劑中，在室溫至回流溫度下進行。反應時間通常為0.1小時-60小時，較佳地為0.5-48小時。

藥物組合物和施用方法

由於本發明化合物具有優異的對酪氨酸激酶c-met的抑制活性，因此本發明化 合物及其各種晶型，藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑合物，以及含有本發明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用於治療、預防以及緩解與c-met活性或表達量相關的疾病。根據現有技術，本發明化合物可用於治療以下疾病：肺癌、甲狀腺髓樣瘤、惡性膠質瘤、胃癌、腎細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，或結直腸癌。

本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中「安全有效量」指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發明化合物/劑，更佳地，含有5-200mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的「一劑」為一個膠囊或藥片。

「藥學上可以接受的載體」指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。「相容性」在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如)、潤溼劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。

本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部給藥。

用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保溼劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤溼劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。

固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。

用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。

除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香料。

除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧 乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。

用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。

用於局部給藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。

本發明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯合給藥。

使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對於60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000mg，優選5～500mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。

與現有技術相比，本發明有如下有益效果：

通過對c-met激酶活性篩選，發明人發現：上述通式i表示的化合物在10nm下對c-met激酶有高效的抑制活性，能夠用於與c-met激酶過度表達引起的腫瘤等相關疾病的治療。

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。

製備實施例

質譜ei-ms使用finniganmat-95型質譜儀，esi-ms使用finniganlcqdeca型質譜儀測定。質譜ei-ms採用高分辨質譜由finniganmat儀器測定。

1h-nmr光譜數據測量使用varianmercury-300mhz或者varianmercury-400mhz核磁共振儀，以四甲基矽烷(tetramethylsilane，tms)為內標。

所有溶劑均為分析純試劑大部分來自於國藥集團化學試劑有限公司，其他試劑一般均購自國藥集團化學試劑有限公司、吉爾生化(上海)有限公司、百靈威、韶遠、acros、畢得等試劑公司，除非特別提及，這些試劑都未經處理直接使用。無水溶劑純化參照purificationoflaboratorychemicals,d.d.perrinandw.l.f.armarego,pergamonpress:oxford,1980。

除說明外，所有反應都通過薄層色譜法跟蹤監測。使用的薄層層析矽膠板型號為hsgf254，來自山東青島海洋化工廠。常用後處理步驟是先將特定有機溶劑加入到反應體系之中，然後用水稀釋，反覆萃取3次，將合併的有機相用飽和食鹽水或飽和氯化銨溶液進行洗滌，收集有機相併用無水na2so4乾燥，然後用旋轉蒸發儀除去有機溶劑得到反應粗產品，粗產品通過快速柱層析方法所(使用的正相柱層析矽膠，型號為：zcx-11，200-300)或者用特定的溶劑進行重結晶或者洗滌得到純品。

實施例1n-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫氮雜萘-3-甲醯胺(1)的製備

(z)-乙基-2-(2,4-二氟苯甲醯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯

取化合物2,4-二氟苯甲酸(950mg，6mmol)溶於2ml二氯亞碸，加熱至80℃回流2小時，反應完畢後，旋幹溶劑，得到油狀化合物，將油狀化合物放在油泵上抽半小時，立刻投入下一步。將上一步化合物快速溶於乾燥的甲苯中，並加入3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(1g，7mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)加熱到90℃，充分攪拌12h，冷卻到室溫，旋幹溶劑，溶於乙酸乙酯並用水洗滌多次，濃縮後通過柱層析梯度洗脫(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至2:1)拿到黃色油狀化合物1a(1.42g，85％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.81(s,1h),7.57–7.47(m,1h),7.00–6.86(m,2h),4.84(s,6h),3.94(q,j＝7.1hz,2h),0.95(t,j＝7.1hz,3h).

(z)-乙基-3-(2,4-二氟苯甲醯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯

取1a(1.2g，4.24mmol)溶於乙醚：乙醇(1:3)的混合溶劑中，然後將苄胺(856mg，8mmol)逐滴加入到反應液中，室溫攪拌15分鐘有大量的白色固體粉末析出，過濾收集到黃色固體粉末再用乙醇洗滌，得到白色固體粉末1b(1.3g，91％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.14(s,1h),8.37–8.12(s,1h),7.76–7.24(m,6h),7.06–6.71(m,2h),4.62(q,j＝7.1hz,2h),4.10(m,2h),1.06(t,j＝7.1hz,,3h).

1-苄基-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-羧酸酯

取1b(1g，2.9mmol)溶於5mldmf並加入碳酸鉀(828mg，6mmol)油浴下90℃加熱1h，過濾除去碳酸鉀後，旋幹dmf並加入200ml乙酸乙酯並有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾旋幹溶劑後得到淡黃色粉末，用丙酮重結晶後得到白色粉末1c(920mg，96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),8.55(dd,j＝8.9,6.5hz,1h),7.53–7.32(m,3h),7.27–7.07(m,3h),6.99(dd,j＝10.2,2.2hz,1h),5.36(s,2h),4.42(q,j＝7.1hz,2h),1.43(t,j＝7.1hz,3h).

1-苄基-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-羧酸

將化合物1c(975mg，3mmol)溶於10ml6n的鹽酸中，並加入，10ml的乙醇80℃回流過夜，有大量的白色粉末析出，旋幹溶劑直接用丙酮重結晶，得到白色粉末1d(887mg，91％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.70–8.46(m,1h),7.25 (dd,j＝42.4,22.0hz,7h),5.39(d,j＝51.5hz,2h).

7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-羧酸

取化合物1d(887mg，2.9mmol)溶於50ml乙醇中，加入80mg氫氧化鈀碳，在氫氣氛圍下攪拌12h。過濾除去鈀碳，旋幹溶劑，用乙酸乙酯重結晶得到灰白色粉末1e(550mg，89％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ13.40(s,1h),8.96(s,1h),8.37(dd,j＝8.9,6.1hz,1h),7.59(d,j＝9.8hz,1h),7.50(t,j＝7.8hz,1h).

3,4-二氯吡啶醯胺

取化合物四甲基哌嗪(311mg，2.2mmol)溶於8ml無水乙醚，然後在0℃逐滴加入正丁基鋰(138mg，2.2mmol)，並在冰浴下攪拌30min。這時將反應溫度降至-78℃下攪拌30min，同時將3,4-二氯吡啶(296mg，2mmol)溶於2ml無水乙醚逐滴加入反應中，在-78℃下反應2小時，反應完畢，加入三甲基矽基異氰酸酯(400ul，3mmol)升到室溫反應1h。待反應完畢，加入醋酸：水(1:4)的溶液50ml。攪拌過夜，用乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:100至1:30)得到粉紅色粉末1f(150mg，39.6％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.10(s,1h),7.83(d,j＝5.2hz,2h).

4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氯吡啶醯胺

將上一步反應得到的化合物1f(110mg0.6mmol)、2-氟-4氨基苯酚(127mg，1mmol)溶於1mldmf後，充分攪拌並加入叔丁醇鉀(112mg，1mmol)，然後微波80℃下反應1h，反應完畢後，旋幹dmf，溶於乙酸乙酯並用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到黑色油狀物，通過柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到褐色粉末1g(131mg，81％)。1hnmr(300mhz,cd3od)δ8.28(d,j＝3.0hz,1h),6.98(t,j＝8.7hz,1h),6.75(dt,j＝11.2,5.6hz,1h),6.63–6.50(m,2h).

n-(4-((2-氨基甲醯-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

將化合物1e(103mg，0.5mmol)、hatu(190mg，0.5mmol)和diea(200μl，0.8 mmol)溶於dmf室溫下攪拌0.5h。然後加入1g(140mg，0.5mmol)反應5h，反應完畢後加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末1h(100mg，42％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.66(s,1h),8.93(s,1h),8.46–8.32(m,2h),8.10(d,j＝10.4hz,2h),7.78(s,1h),7.63–7.37(m,4h),6.88(d,j＝5.4hz,1h).

n-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫氮雜萘-3-甲醯胺(1)

將化合物1h(47mg，0.1mmol)溶於乙酸乙酯：乙腈：水分別為2:2:1的混合溶劑中，冰水浴下加入醋酸碘苯(65mg，0.2mmol)，升至室溫反應2h，反應完畢後，加入乙酸乙酯50ml，分別用飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到淡紅粉末1(25mg，65％)1hnmr(300mhz,dmso)δ12.59(s,1h),8.94(s,1h),8.44–8.33(m,1h),8.04(d,j＝13.0hz,1h),7.78(d,j＝5.6hz,1h),7.42(ddd,j＝24.0,21.5,9.5hz,4h),6.43(s,2h),5.97(d,j＝5.5hz,1h).13cnmr(125mhz,dmso)δ176.23,163.87,163.44,160.16,157.97,152.75,147.76,145.80,141.25,141.14,137.92,137.84,136.28,136.18,124.12,123.39,116.75,114.91,114.72,110.88,108.96,108.78,105.28,105.08,100.68,100.62.ms-esim/z:441.3(m-h)-；hr-esimscalcdforc21h14clf2n4o3(m+h)+:443.0644,found:443.0733。

實施例2n-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氫喹啉-3-甲醯胺(2)的製備

4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺

取化合物4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(448mg，2mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(381mg，3mmol)溶於10ml甲基乙基酮中，然後加入催化量四丁基溴化銨100mg，2ml2n氫氧化鈉溶液，充分攪拌並加熱回流0.5h，待反應完畢冷卻以後，加入200ml二氯甲烷稀釋，並用2nhcl將ph調到中性，分別用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，得到褐色粉末粗產品，用甲醇重結晶得到淡褐色粉末2a(580mg，95％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),7.58(s,1h),7.34(s,1h),7.09(t,j＝8.5hz,1h),6.58(dd,j＝11.7,2.6hz,1h),6.53(ddd,j＝8.6,2.7,1.1hz,1h),4.09(dd,j＝5.0,3.0hz,6h).ms-esim/z:316.2(m+h)+

n-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氫喹啉-3-甲醯胺(2)

將化合物1e(103mg，0.5mmol)、hatu(190mg，0.5mmol)和diea(200μl，0.8mmol)溶於dmf室溫下攪拌0.5h。然後加入2a(158mg，0.5mmol)反應5h，反應完畢後加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末2(125mg，49％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ13.07(s,1h),12.60(s,1h),8.96(d,j＝5.0hz,1h),8.58(s,1h),8.40(dd,j＝9.0,6.2hz,1h),8.09–7.99(m,1h),7.62–7.38(m,6h),4.00(d,j＝4.1hz,6h).13cnmr(125mhz,d6-dmso)δ175.74,164.69,162.13,159.31,159.03,158.35,155.45,150.87,144.32,142.28,139.83,137.25,128.85,127.72,127.30,126.29,122.44,115.34,110.97,103.38,103.01,42.53.ms-eim/z:504(m)+,hr-eimscalc』dforc26h18f2n4o5(m+):504.1245,found:526.1246。

實施例3n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氫喹啉-3-甲醯胺(3)的製備

4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺

取化合物4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(110mg，0.5mmol)、2-氟-4-氨基苯酚(127mg，1mmol)溶於1mldmf後，充分攪拌並加入叔丁醇鉀(112mg，1mmol)，然後微波80℃下反應1.5h，反應完畢後，旋幹dmf，溶於乙酸乙酯並用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到黑色油狀物，通過柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到褐色粉末3a(100mg，66％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ8.46(d,j＝5.2hz,1h),7.45(d,j＝37.8hz,2h),7.08(t,j＝9.0hz,1h),6.63–6.35(m,3h),5.50(s,2h),3.95(s,6h).

n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4二氫喹啉-3-甲醯胺

將化合物1e(80mg，0.38mmol)、hobt(191mg，0.5mmol)和edci(67mg，0.5mmol)溶於dmf室溫下攪拌0.5h。然後加入3a(70mg，0.25mmol)80℃反應3h，反應完畢後加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末3(40 mg，35％).1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ13.08(s,1h),12.63(s,1h),8.96(s,1h),8.45(d,j＝32.0hz,2h),8.11(d,j＝12.5hz,1h),7.77–7.30(m,5h),6.52(s,1h),3.97(s,6h)δ13cnmr(125mhz,d6-dmso)δ176.24,165.85,163.86,163.45,159.85,155.04,153.13,146.73,145.62,141.16,141.06,138.08,136.17,136.08,129.39,129.31,124.75,123.38,116.90,115.00,114.90,114.71,110.90,109.06,108.88,108.20,105.21,105.01,99.42,56.21.ei-msm/z:503(m)+.hr-eimscalcdforc27h19f2n3o5(m)+:503.1293,found:503.1309.

實施例4的製備方法

7-氟-n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

4-(3-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)嗎啡啉

取4-氯-6甲氧基-7-羥基喹啉(210mg，1mmol)、碳酸鉀(1.38g，10mmol)溶於5mldmf，充分攪拌然後，逐滴加入1-溴-3-氯丙烷(1.26g,8mmol)室溫反應24h，過濾除去碳酸鉀，旋幹溶劑，直接投入下一步。將上步產物粗產品碳酸鉀(690mg，5mmol)直接溶於5mldmf，室溫攪拌，然後逐滴加入嗎啡啉(600mg，6mmol)升溫至70℃反應20h，反應完畢，過濾除去多餘的碳酸鉀，加入200ml乙酸乙酯後分別用水，飽和氯化銨溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥後，濃縮後的都深黃色固體粉末，然後通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到黃色固體粉末4a(300mg，69％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝4.8hz,1h),7.40(d,j＝11.8hz,2h),7.33(d,j＝4.9hz,1h),4.25(t,j＝6.6hz,2h),4.03(s,3h),3.79–3.65(m,4h),2.59(t,j＝7.1hz,2h),2.50(s,4h),2.20–2.07(m,2h).

3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基苯胺

取化合物4a(110mg，0.33mmol)、2-氟-4-氨基苯酚(127mg，1mmol)溶於1mldmf後，充分攪拌並加入叔丁醇鉀(112mg，1mmol)，然後微波105℃下反應1h，反應完畢後，旋幹dmf，溶於乙酸乙酯並用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到黑色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到褐色粉末4b(100mg，66％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝5.2hz,1h),7.58(s,1h),7.42(s,1h),7.03(t,j＝8.7hz,1h),6.53(dd,j＝17.6,10.8hz,2h),6.39(d,j＝5.2hz,1h),4.26(t,j＝6.6hz,2h),4.03(s,3h),3.71(d,j＝4.2hz,4h),2.57(t,j＝7.1hz,2h),2.48(s,4h),2.13(dd,j＝13.3,6.3hz,2h).ms-esim/z:428.3(m+h)+.

7-氟-n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4- 羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

將化合物1e(21mg，0.1mmol)、hobt(22mg，0.15mmol)和edci(30mg，0.15mmol)diea(50ul，0.15mmol)溶於dmf室溫下攪拌0.5h。然後加入4b(30mg，0.25mmol)60℃反應3h，反應完畢後加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到褐色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到褐色粉末4(33mg，55％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.71(s,1h),8.97(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.44–8.34(m,1h),8.11(d,j＝13.1hz,1h),7.62–7.36(m,6h),6.50(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.49(dd,j＝16.1,14.4hz,6h),2.00(s,2h).13cnmr(125mhz,d6-dmso)δ176.04,163.69,159.72,152.34,150.08,149.29,146.79,146.33,136.06,135.96,124.68,123.97,123.48,116.78,114.88,110.68,110.13,108.93,108.77,102.47,99.45,67.09,66.63,56.19,55.24,53.80,26.10.ms-eim/z:616(m)+,hr-eimscalc』dforc33h30f2n4o6(m+):616.2133,found:616.2146

實施例5的製備方法

n-(4-((1h-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(5)

4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1h-吡咯[2,3-b]吡啶

取化合物4-氯吡啶並吲哚(703mg，4.2mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(456mg，3mmol)溶於1mlnmp後，充分攪拌並加入diea(583mg，4.2mmol)，然後微波200℃下反應1h，反應完畢後，溶於乙酸乙酯並用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到亮黃色油狀物，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到黃色色粉末5a(330mg，40％)。1hnmr(400mhz,d6-acetone)δ8.31(dd,j＝10.5,2.7hz,1h),8.25(d,j＝5.3hz,1h),8.22–8.15(m,1h),7.52–7.41(m,2h),6.76(d,j＝5.4hz,1h),6.36(dd,j＝3.5,1.5hz,1h)

4-((1h-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺

取化合物5a(300mg，1.1mmol)溶於甲醇：四氫呋喃(1:2)的混合溶劑，並加入鋅粉(350mg，5.5mmol)和氯化銨(294mg，5.5mmol)室溫下攪拌過夜，過濾除去鋅粉，溶於二氯甲烷並用水，飽和食鹽水洗滌。旋幹溶劑後的到灰色固體，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到白色粉末5b。(210mg，80％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ8.58(s,2h),8.06(d,j＝5.2hz,1h),7.25(dd,j＝30.7,22.0hz,2h),6.76(dd,j＝30.8,10.5hz,2h),6.37–6.19(m,2h).ms-esim/z:244.1(m+h)+

n-(4-((1h-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(5)

化合物1e(80mg，0.38mmol)、hobt(191mg，0.5mmol)和edci(67mg，0.5mmol)diea(120ul，0.6mmol)溶於dmf室溫下攪拌0.5h。然後加入5b(70mg，0.28mmol)80℃反應3h，反應完畢後加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到黃色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:30)得到白色粉末5(12mg，25％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.62(s,1h),11.79(s,1h),8.96(s,1h),8.47–8.32(m,1h),8.08(t,j＝8.8hz,2h),7.62–7.21(m,5h),6.42(d,j＝5.4hz,1h),6.28(s,1h).ms-eim/z:432(m)+,hr-eimscalc』dforc23h14f2n4o3(m+):432.1034,found:432.1028。

實施例6的製備方法

7-氟-n(3-氟-4-((5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(6)

2-(1-苯基亞乙基)丙二腈

取苯乙酮(3g,25mmol)、丙二腈(3g,50mmol)和醋酸銨(1g,14mmol)溶於二甲苯中攪拌均勻，然後滴加4ml冰醋酸並回流過夜，反應完畢後，旋幹溶劑得到黑色油狀物，粗產品用甲醇重結晶，得到白色晶體6a(3g,70％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.62–7.45(m,5h),2.68–2.60(m,3h).

4-氨基-2-苯基噻吩-3-甲腈

取化合物6a(1.68g，10mmol)、硫粉(480mg，15mmol)溶於10ml四氫呋喃溶液，然後逐滴加入20ml碳酸氫鈉(7％aq)升溫至35℃，攪拌過夜，反應完畢後過濾除去硫粉,旋幹溶劑得到黃色油狀物，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到黃色固體粉末6b(1.61g，80％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.66–7.51(m,2h),7.49 –7.30(m,3h),6.37(s,1h),4.87(s,2h).

5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮

取化合物6b(1g,5mmol)溶於5ml甲酸做溶劑，室溫攪拌後升溫至130℃回流6h。待反應完畢以後旋幹溶劑，加入200ml乙酸乙酯並將ph調至中性，分別用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。旋幹溶劑得到粉紅色固體粉末，用乙酸乙酯重結晶得到白色固體粉末6c(1.05g，92％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ11.92(s,1h),7.64–7.50(m,2h),7.50–7.35(m,3h),7.18(d,j＝3.6hz,1h).

4-氯-5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶

取化合物6c(456mg，2mmol)溶於2ml三氯氧磷升溫至110℃回流4小時，反應完畢後加反應液加入到冰水中迅速淬滅並用2n的氫氧化鈉將ph調為中性，加入乙酸乙酯萃取並用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，得到黃色粉末，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到黃色固體粉末6d(470mg，96％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),7.52–7.34(m,6h).

3-氟-4-((5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯胺

取化合物6d(246mg，1mmol)、2-氟-4-氨基苯酚(254mg，2mmol)溶於1mldmf後，冰浴下充分攪拌並加入氫化鈉(48mg，2mmol)，在0℃下反應2h，反應完畢後，旋幹dmf，溶於乙酸乙酯並用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到黑色油狀物，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到褐色粉末6e(310mg，95％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.64(d,j＝1.7hz,1h),7.67–7.56(m,2h),7.48–7.29(m,4h),6.96–6.83(m,1h),6.50(dd,j＝11.8,2.5hz,1h),6.42(ddd,j＝8.6,2.6,1.2hz,1h),3.76(s,2h).

7-氟-n(3-氟-4-((5-苯基噻吩[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

將化合物1e(103mg，0.5mmol)、hobt(191mg，0.5mmol)和edci(67mg，0.5mmol)diea(120μl，0.6mmol)溶於dmf室溫下攪拌0.5h。然後加入6e(163mg，0.5mmol)80℃反應3h，反應完畢後加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到黃色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到白色粉末6(131mg,50％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.56(s,1h),8.94(s,1h),8.69(s,1h),8.38(s,1h),8.06–7.87(m,2h),7.69(s,2h),7.49(d,j＝34.2hz,7h).13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ176.18,170.34,163.37,163.10,153.33,145.70,141.17,141.04,138.10,138.00,135.61,135.14,134.48,134.35,125.42,124.89,123.36,116.42,114.85,114.62,110.90,108.57,108.33,105.21,104.97.ms-eim/z:526(m)+,hr-eimscalc』dforc26h15f2n5o3s(m+):526.0911,found:526.0902。

實施例7的製備方法

n-(4-((6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹啉-4-基)氧代)-3-氟苯基)-1-環丙基-7-氟-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-醯胺(7)

1,2-二(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(7a)

將4-硝基-1,2-苯酚(3g，19.3mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5.9g，42.5mmol)溶於10mldmf，以碳酸鉀(8g，58mmol)為鹼100℃下反應16h，反應完畢後除去dmf，用乙酸乙酯萃取得到黃色油狀物7a。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.81(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.71(d,j＝2.6hz,1h),6.88(d,j＝9.0hz,1h),4.21–4.13(m,4h),3.77–3.70(m,4h),3.39(d,j＝2.0hz,6h).

3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯胺(7b)

將7a(4.65g,18mmol)溶於20ml甲醇中，加入500mg鈀碳/氫氣室溫條件下反應8h。反應完畢，過濾除去鈀碳，通過柱層析得到黃色油狀7b，直接投下一步。

2-(((3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)亞甲基)丙二酸二乙酯(7c)

將7b(2.0g,8.3mmol)加入到2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(2.3g,10mmol)加熱至100℃下反應3h,冷卻至室溫後直接通過柱層析得到化合物7c。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.83(d,j＝13.7hz,1h),8.29(d,j＝13.7hz,1h),6.79(d,j＝8.5hz,1h),6.64–6.53(m,2h),4.22–3.96(m,8h),3.67–3.57(m,4h),3.30(d,j＝3.3hz,6h),1.21(dt,j＝14.4,7.1hz,6h).

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(7d)

將7c(1.0g,，2.4mmol)溶於苯醚中加熱至280℃下反應2h,冷卻至室溫後加入大量石油醚，攪拌10min後有大量固體析出，過濾得到褐色固體粉末，通過柱層析得到化合物7d。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.07(s,1h),8.45(s,1h),7.54(s,1h),7.08(s,1h),4.21(s,6h),3.74(s,4h),3.36(s,6h),1.28(d,j＝6.4hz,3h).

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(7e)

將7d(730mg,2mmol)溶於10ml2nnaoh(aq)溶液和10ml甲醇中加熱至80℃下反應3h,冷卻至室溫後加入2nhcl(aq)，攪拌10min後除去反應液得到粗產品7e。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.65(s,1h),7.49(s,1h),7.17(s,1h),4.21(s,4h),3.74(s,4h).

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4(1氫)-酮(7f)

將7e(500mg,1.7mmol)溶於溶於苯醚中微波條件下加熱至280℃下反應2h,冷卻至室溫後加入大量石油醚，攪拌10min後有大量固體析出，過濾得到灰色固體粉末，通過柱層析得到化合物7f。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.87(s,1h),7.69(d,j＝7.7hz,2h),7.04(s,1h),6.23(d,j＝7.2hz,1h),4.17–4.08(m,2h),4.05–3.97(m,2h),3.77–3.63(m,4h),3.34(t,j＝8.9hz,6h).

4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉(7g)

取化合物7f(426mg，1.5mmol)溶於2ml三氯氧磷升溫至110℃回流4小時，反應完畢後加反應液加入到冰水中迅速淬滅並用2n的氫氧化鈉將ph調為中性，加入乙酸乙酯萃取並用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，得到黃色粉末，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到黃色固體粉末7g(401mg，89％)。

1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝4.9hz,1h),7.37(d,j＝3.1hz,2h),7.28(d,j＝4.9hz,1h),4.27(dd,j＝9.3,3.5hz,4h),3.86–3.81(m,4h),3.46–3.43(m,6h).

4-((6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(7h)

化合物7h的製備方法與化合物4b的製備方法類似，以7g為原料，反應完畢，得到7h。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝5.3hz,1h),7.58(s,1h),7.41(s,1h),6.98(t,j＝8.6hz,1h),6.56–6.41(m,2h),6.38(d,j＝5.3hz,1h),4.29(dd,j＝9.0,4.4hz,4h),3.85(t,j＝4.5hz,4h),3.47(s,6h).

n-(4-((6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹啉-4-基)氧代)-3-氟苯基)-1-環丙基-7-氟-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-醯胺(7)

化合物7的製備方法與化合物4的製備方法類似，以7e為原料，反應完畢，得到7。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.25(s,1h),8.82(s,1h),8.39(t,j＝6.6hz,2h),7.89(dd,j＝12.5,1.9hz,1h),7.60–7.51(m,2h),7.32(d,j＝8.7hz,2h),7.14(t,j＝8.6hz,2h),6.37(d,j＝5.1hz,1h),4.25(dd,j＝9.7,6.0hz,4h),3.83(d,j＝14.7hz,4h),3.44(d,j＝9.7hz,6h),1.31(d,j＝6.5hz,2h),1.13(s,2h).ms-esim/z:632.6(m+h)+；hr-esimscalcdforc34h32f2n3o7(m+h)+:632.2208,found:632.2195.

實施例8的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(8)

化合物8的製備方法與化合物4的製備方法類似，以7e和4b為原料，反應完畢，得到8。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.89(s,1h),8.78(s,1h),8.47(d,j＝5.3hz,1h),7.97(dd,j＝12.4,1.8hz,1h),7.72(s,1h),7.58(s,1h),7.38(d,j＝13.7hz,2h),7.21(dd,j＝16.4,7.7hz,1h),6.89(s,1h),6.47(d,j＝5.1hz,1h),4.20(dd,j＝12.6,5.6hz,4h),4.02(d,j＝8.1hz,4h),3.78(s,2h),3.71–3.61(m,5h),3.36(d,j＝26.2hz,6h),2.50(dd,j＝19.8,12.6hz,6h),2.12–2.00(m,2h).ms-esim/z:747.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h44fn4o10(m+h)+:747.3041,found:747.3022.

實施例9的製備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((噻吩-2-基)-3h-吲哚[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰 基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(9)

4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-硝基吡啶-2-氨基

取2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(346mg，2mmol)、2-氟-4-氯苯酚(508mg，4mmol)溶於1mldmf後，冰浴下充分攪拌並加入叔丁醇鉀(448mg，4mmol)，在0℃下反應2h，反應完畢後，旋幹dmf，溶於乙酸乙酯並用水、飽和氯化銨水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到黑色油狀物，通過柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)得到褐色粉末2-9a(310mg，45％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ7.96(d,j＝5.7hz,1h),7.15(s,2h),6.98(t,j＝9.0hz,1h),6.49(dd,j＝13.2,2.5hz,1h),6.41(d,j＝9.0hz,1h),5.92(d,j＝5.7hz,1h),5.52(s,2h).

n-(4-((2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)氧基)3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

將化合物1e(207mg，1mmol)、hatu(380mg，1mmol)和diea(400ul，1.6mmol)溶於dmf室溫下攪拌0.5h。然後加入9a(298mg，1mmol)反應5h，反應完畢後加入100ml乙酸乙酯，再用水，飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。旋幹溶劑後得到褐色油狀物，用甲醇、丙酮溶劑洗滌得到粉紅色粉末9b(253mg，56％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.63(s,1h),8.95(s,1h),8.46–8.34(m,1h),8.14–7.97(m,2h),7.46(dt,j＝16.8,9.2hz,4h),7.25(s,2h),6.03(d,j＝5.6hz,1h).

n-(4-((2，3-氨基吡啶-4-基)氧基)3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

取化合物9b(223mg，0.5mmol)溶於50ml乙醇中，加入25mg氫氧化鈀碳，在氫氣氛圍下攪拌3h。過濾除去鈀碳，旋幹溶劑，用乙酸乙酯重結晶得到灰白色粉末9c(200mg，91％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ12.54(s,1h),8.93(s,1h),8.38(dd,j＝9.0,6.2hz,1h),8.00(dd,j＝13.1,2.5hz,1h),7.52(dd,j＝9.7,2.5hz,1h),7.46–7.35(m,2h),7.23(d,j＝5.7hz,1h),7.14(t,j＝9.0hz,1h),5.95(d,j＝5.7hz,1h),5.71(d,j＝27.7hz,2h),4.57(s,2h).

7-氟-n-(3-氟-4-((噻吩-2-基)-3h-吲哚[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

取化合物9c(106mg，0.25mmol)溶於1ml硝基苯中，加入過量的2-噻吩醛，在微波210℃攪拌1個小時。反應完畢後至直接柱層析(甲醇：二氯甲烷＝1:50)過柱得到褐色化合物9(50mg，44％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ13.75(s,1h),13.04(s,1h),12.59(d,j＝21.7hz,1h),8.95(d,j＝10.5hz,1h),8.39(dd,j＝9.0,6.2hz,1h),8.12(dd,j＝18.2,9.1hz,2h),7.94(d,j＝3.1hz,1h),7.78(d,j＝4.8hz,1h),7.57–7.48(m,2h),7.48–7.38(m,2h),7.29–7.22(m,1h),6.49(d,j＝5.4hz,1h).δ13cnmr(125mhz,d6-dmso)δ176.23,165.85,163.86,163.52,162.78,155.00,153.05,145.96,141.43,141.32,133.56,130.17,129.40,129.32,128.92,128.35,124.36,123.45,116.85,114.87,114.68,110.89,109.05,108.87,105.38,105.18,103.68.ms-eim/z:515(m)+,hr-eimscalc』dforc26h15f2n5o3s(m+):515.0864,found:515.0861

實施例10的製備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

噻吩-3-氨基

將2-甲酯-3-氨基噻吩(1.0g，6.3mmol)溶於2n的naoh,升溫至100℃反應2h，冷卻至室溫後加入2nhcl將ph調至2後旋幹溶劑，直接投下一步反應。

將未經純化的化合物溶於10ml異丙醇和過量的草酸，室溫下反應45min，反應完畢後將溫度降至0℃後加入大量的乙醚就有固體析出，然後過濾得到化合物10a(320mg,45％).1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.13-7.11(m,1h),6.65-6.63(m,1h),6.17-6.16(m,1h),3.60(brs,2h).

2,2-二甲基-5-((噻吩-3-氨基)亞甲基)-1,3-二氧六環-4,6-二酮

將丙二酸環(亞)異丙酯(1.44g，10mmol)溶於異丙醇然後加入原甲酸三乙酯,升溫至100℃反應1h，冷卻至室溫後就有大量固體析出，過濾得到白色固體化合物，未 經純化直接投下一步反應。將化合物10a(990mg,10mmol)和上步未純化的化合物(2.5g,12mmol)溶於5ml異丙醇，然後升溫至回流，反應0.5h之後，停止反應冷卻至室溫，會有大量固體產生，過濾即可得到白色粉末10b(2.4g,82％)

噻吩[3,2-b]吡啶-7(4h)-酮

將化合物10b(1.1g，10mmol)溶於10ml二苯醚然後升溫至240℃反應30min，反應完畢後將溫度降至0℃後加入大量的石油醚就有固體析出，然後過濾得到褐色固體10c(2g,53％).1h-nmr(300mhz,d6-dmso)δ12.15(brs,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.82(d,j＝10.8hz,1h),7.24(d,j＝7.8hz,1h),6.01(d,j＝10.8hz,1h).

7-氯噻吩[3,2-b]吡啶

將化合物10c(2.5g，16mmol)溶於5ml乙腈然後加入2ml三氯氧磷至90℃反應90min，反應完畢後將溫度降室溫後加入大量的冰塊，然後用乙酸乙酯進行萃取並通過柱層析得到10d(1.5g,63％).1h-nmr(300mhz,d6-dmso)δ8.23(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝10.8hz,1h),7.28(d,j＝7.8hz,1h),6.12(d,j＝10.8hz,1h).

7-氯-2-碘代噻吩[3,2-b]吡啶

將化合物10d(1.5g，8.8mmol)溶於5mlthf然後降溫至-70℃，攪拌20min後逐滴加入n-buli(2.5minhexane,6ml,14mmol)反應1h。接著將碘粉溶於thf逐滴加入到反應體系中反應1h，反應完畢後將溫度降室溫後加入大量的冰塊，然後用乙酸乙酯進行萃取並通過柱層析得到10e(1.5g,63％).1h-nmr(300mhz,d6-dmso)δ8.32(d,j＝7.2hz,1h),7.68(d,j＝9hz,1h),7.24(d,j＝7.2hz,1h).

7-氯-2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶

將n-甲基咪唑(4.0ml,50mmol)溶於50mlthf然後降溫至-78℃，攪拌30min後逐滴加入n-buli(2.5minhexane,22mml,55mmol)反應1h。接著將四丁基二甲基氯化錫於thf逐滴加入到反應體系中反應30min，再升至室溫反應24h。反應完畢後加入大量的飽和氯化銨水溶液，然後用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鎂乾燥得到粗產 品(6.2g,65％)，未經純化直接投下一步。將10e(1.12g,3.79mmol)和粗產品(1.57g,4.22mmol)溶於10mldmf然後加入pd(ph3p)4(219mg,0.189mmol,5mol％)無水無氧操作，升溫至90℃反應22h。反應完畢後加入1n的鹽酸溶液，然後用二氯甲烷進行萃取，無水硫酸鎂乾燥並通過柱層析得到產品10f(0.73g,45％)。1hnmr(300mhz,cd3od)δ8.57(t,j＝4.7hz,1h),7.85(s,1h),7.68–7.61(m,1h),7.44(dd,j＝9.7,5.5hz,2h),3.94(s,3h).

3-氟-4-((2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯胺

化合物10g的製備方法與化合物4b的製備方法類似，以10f為原料，反應完畢，得到10g

7-氟-n-(3-氟-4-((2-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物10的製備方法與化合物4的製備方法類似，以10g為原料，反應完畢，得到10。1hnmr(300mhz,dmso)δ12.62(s,1h),8.94(s,1h),8.55(s,1h),8.40(s,1h),8.09(d,j＝12.7hz,1h),7.83(d,j＝26.9hz,2h),7.48(d,j＝33.5hz,4h),6.71(s,1h),3.91(s,3h).ms-esim/z:530.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc27h18f2n5o3s(m+h)+:530.1098found:530.1113.

實施例11的製備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯基(11)

4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶醯胺

將2-乙醯基-4-氯吡啶與4-硝基-2-氟苯酚(4.0ml,50mmol)溶於10mldmf,然後以叔丁醇鉀為鹼，升溫至80℃反應2h。反應完畢後除去溶劑，然後用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鎂乾燥並通過柱層析得到產品11a(0.73g,45％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.16–7.95(m,3h),7.24(t,j＝8.4hz,1h),6.29(dd,j＝5.8, 2.0hz,1h),6.04(d,j＝1.7hz,1h).

4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-苯胺

將化合物11a(47mg，0.1mmol)溶於乙酸乙酯：乙腈：水分別為2:2:1的混合溶劑中，冰水浴下加入醋酸碘苯(65mg，0.2mmol)，升至室溫反應2h，反應完畢後，加入乙酸乙酯50ml，分別用飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，得到褐色油狀物，通過柱層析得到淡紅粉末11b(660mg,95％)。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.41(dd,j＝10.5,2.6hz,1h),8.22–8.14(m,1h),7.90(d,j＝5.8hz,1h),7.58–7.48(m,1h),6.27(dd,j＝5.7,2.3hz,1h),6.12(s,2h),6.00(d,j＝2.2hz,1h).

3-氯-n-(4-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丙醯胺

將3-氯丙醯氯(400μl,5mmol)與11b溶於5ml(1g,4mmol)二氯甲烷,然後以三乙胺為鹼，室溫下反應12h。反應完畢後除去溶劑，然後用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鎂乾燥並通過柱層析得到產品11c(781mg,75％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.08(s,1h),8.24(d,j＝5.7hz,1h),8.16(t,j＝6.8hz,2h),7.94(s,1h),7.36(t,j＝8.4hz,1h),6.76(d,j＝5.6hz,1h),3.91–3.81(m,2h),2.93–2.82(m,2h).

n-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯胺

將11c(1.02g,44mmol)與n-甲基哌嗪(410μl,4mmol)溶於5mldmf,然後以三乙胺為鹼，升溫下至80℃反應12h。反應完畢後除去溶劑，然後用乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鎂乾燥並通過柱層析得到產品11d(732mg,85％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ11.33(s,1h),8.22(d,j＝5.7hz,1h),8.08(ddd,j＝6.4,3.9,1.9hz,2h),7.84(d,j＝2.1hz,1h),7.30–7.22(m,1h),6.65(dd,j＝5.7,2.3hz,1h),2.75–2.67(m,3h),2.58(s,6h),2.53–2.44(m,3h),2.34(s,3h).

n-(4-(4-氨基-2-氟基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯胺

取化合物11d(887mg，2.9mmol)溶於5mlthf中，冰浴條件下加入四氫鋁鋰，升溫室溫下反應2h。過濾除去固體，旋幹溶劑，用乙酸乙酯並通過柱層析得到產品11e(411mg,48％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝5.1hz,1h),8.02(dd,j＝6.9,3.9hz,2h),7.84(d,j＝2.1hz,1h),7.30–7.22(m,1h),6.65(d,j＝5.1hz,1h),3.32(m,2h),2.81–2.67(m,3h),2.58(s,6h),2.53–2.44(m,3h),2.34(s,3h).

4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-n-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-苯胺

取化合物11e(407mg，1mmol)溶於50ml乙醇中，加入40mg氫氧化鈀碳，在氫氣氛圍下攪拌12h。過濾除去鈀碳，旋幹溶劑，用乙酸乙酯重結晶得到灰白色粉末11f(359mg,84％)。ms-esim/z:360(m+h)+

7-氟-n-(3-氟-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯基

化合物11的製備方法與化合物4的製備方法類似，以11f為原料，反應完畢，得到11。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ12.71(s,1h),8.97(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.44–8.34(m,1h),8.11(d,j＝13.1hz,1h),7.62–7.36(m,6h),6.50(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.49(dd,j＝16.1,14.4hz,6h),3.32(m,2h),2.51(m,2h),2.34(s,3h).ms-esim/z:549.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc29h30f2n6o3(m+h)+:549.2347found:549.2352.

實施例12的製備方法

n-苄基-6-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-4-羰基-1,4-二 氫雜萘-3-甲醯基(12)

4-乙醯氧基-2-氟苯甲酸

2-氟-4-羥基苯甲酸(936mg，6mmol)溶於20ml的吡啶中，然後加入過量的乙酸酐，加熱到70℃反應6h，反應完畢，旋幹溶劑，用丙酮進行重結晶得到白色粉末12a(1.02g，92％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.99(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),7.12–7.03(m,2h),2.31(s,3h).

(z)-乙基2-(4-乙醯氧基-2-氟苯甲醯基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯

取化合物12a(1g，5.04mmol)溶於3ml二氯亞碸，加熱至80℃回流2小時，反應完畢後，旋幹溶劑，得到油狀化合物12a的醯氯。將上一步化合物快速溶於乾燥的甲苯中，並加入3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(1g，7mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)加熱到90℃，充分攪拌12h，冷卻到室溫，旋幹溶劑，溶於乙酸乙酯並用水洗滌多次，濃縮後通過柱層析梯度洗脫(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至2:1)拿到黃色油狀化合物12b(1.31g，81％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ8.51(s,1h),7.74(d,j＝9.0hz,1h),7.11(d,j＝8.6hz,2h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),6.35(d,j＝8.9hz,1h),6.14(s,1h),5.23(s,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.83–3.65(m,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).

(z)-乙基-2-(4-乙醯氧基-2-氟苯甲醯基)-3-((4-甲氧基苄基)氨基)丙烯酸酯

取12b(970mg，3mmol)溶於乙醚：乙醇(1:3)的混合溶劑中，然後將對甲氧基苄胺(548mg，4mmol)逐滴加入到反應液中，室溫攪拌15分鐘有大量的白色固體粉末析出，過濾收集到黃色固體粉末再用乙醇洗滌，得到白色固體粉末12c(1.0g，88％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ8.81(s,1h),8.09(d,j＝8.8hz,1h),7.43–7.26(m,3h),7.22(d,j＝7.4hz,2h),6.88(d,j＝8.8hz,1h),6.80(s,1h),5.56(s,2h),4.23(q,j＝7.0hz,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).

乙基-7-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

取12c(710mg，2.0mmol)溶於5mldmf並加入碳酸鉀(414mg，3mmol)油浴下80℃加熱1h，過濾除去碳酸鉀後，旋幹dmf並加入200ml乙酸乙酯並有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾旋幹溶劑後得到淡黃色粉末，用丙酮重結晶後得到白色粉末12d(620mg，90％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.52(dd,j＝10.5,8.1hz,2h),7.17–6.95(m,4h),6.89(d,j＝8.7hz,2h),5.26(s,2h),4.39(q,j＝7.1hz,2h),3.79(s,3h),1.40(t,j＝7.1hz,3h).

7-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-4-羰基-1,4二氫雜萘-3-羧酸

將化合物12d(600mg，1.7mmol)溶於10ml6n的鹽酸中，並加入10ml的乙醇80℃回流過夜，有大量的白色粉末析出，旋幹溶劑直接用丙酮重結晶，得到白色粉末12e(510mg，92％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ15.52(s,1h),11.02(s,1h),9.13(s,1h),8.25–8.18(m,1h),7.22(d,j＝8.7hz,2h),7.07(dd,j＝7.1,2.2hz,2h),6.96–6.89(m,2h),5.64(s,2h),3.72(s,3h).

苄基-1-(4-甲氧基苄基)-4-羰基-7-((三(吡咯烷-1-基)正磷基)氧基)-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

將化合物12e(325mg，1mmol)、pybop(624mg，1.2mmol)和diea(195mg，1.5mmol)溶於dmf,室溫攪拌反應1h，然後加入苄胺(214mg，2mmol)室溫下攪拌過夜，反應完畢後，加入200ml乙酸乙酯並用飽和氯化銨溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥。旋幹溶劑得到黃色油狀化合物12f直接投下一步。

n-苄基-7-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-4-羰基--1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

取12f(325mg，0.5mmol)溶於5mldmf並加入碳酸鉀(138mg，1mmol)油浴下80℃加熱12h，過濾除去碳酸鉀後，旋幹dmf並加入200ml乙酸乙酯並有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾旋幹溶劑後得到淡黃色粉末，用丙酮重結晶後得到白色粉末12g(400mg，95％)。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ10.48(s,1h),8.97(s,1h),8.16(d,j＝8.9hz,1h),7.54–7.08(m,6h),7.04–6.88(m,3h),5.56(s,2h),4.57(d,j＝5.6hz,2h),3.73(s,3h).

n-苄基-6-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯基

12h的合成同4b，起始原料為12g和4a。柱層析得灰白色固體，直接用於下一步。

n-苄基-6-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯基

將化合物12h(58mg，0.1mmol)溶於2ml的三氟醋酸中，加熱到100℃，反應24h，反應完畢後，逐滴加入2n氫氧化鈉水溶液，把ph調成中性，然後用乙酸乙酯萃取，分別用飽和氯化銨溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。旋幹柱層析得12。1hnmr(300mhz,d6-dmso)δ11.66(s,1h),8.99(s,1h),8.49(d,j＝5.4hz,1h),8.23(t,j＝5.4hz,1h),7.45–7.32(m,4h),7.31–7.25(m,2h),7.15(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),7.07–6.99(m,3h),6.88–6.82(m,2h),6.69(d,j＝5.3hz,1h),5.33(s,2h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.49(dd,j＝16.1,14.4hz,6h),2.00(s,2h).

實施例13的製備方法

n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-硝基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(13)

7-硝基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-羧酸

化合物13a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，得13a。1hnmr(300mhz,dmso)δ9.15(s,1h),8.68(d,j＝2.1hz,1h),8.53(d,j＝8.9hz,1h),8.31(dd,j＝8.9,2.2hz,1h).

n-(3-氟-4((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-硝基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物13的製備方法與化合物4的製備方法類似，以13a和4b為原料，反應完畢，得到13。1hnmr(300mhz,dmso)δ12.67(s,1h),9.12(s,1h),8.55(dd,j＝21.5,12.5hz,3h),8.18(dd,j＝33.8,10.7hz,2h),7.49(dd,j＝24.8,16.2hz,4h),6.52(s,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.63(s,4h),2.53(s,6h),2.02(s,2h).ms-esim/z:644.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h31fn5o8(m+h)+:644.2157,found:632.2149.

實施例14的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-三氟甲基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(14)

4-羰基-7-(三氟甲基)-1,4-二氫雜萘-3-羧酸

化合物14a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸為原料，得14a。

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-三氟甲基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物14的製備方法與化合物4的製備方法類似，以14a和4b為原料，反應完畢，得到14.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.61(s,1h),9.09(s,1h),8.52(dd,j＝13.4,6.8hz,2h),8.12(d,j＝16.2hz,2h),7.85(d,j＝8.5hz,1h),7.62–7.38(m,4h),6.51(d,j＝4.5hz,1h),4.23(t,j＝6.3hz,2h),3.97(s,3h),3.62(s,4h),2.52(s,6h),2.06–1.94(m,2h).ms-esim/z:667.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc34h31f4n4o6(m+h)+:667.2180found:667.2198.

實施例15的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-羥基 -4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(15)

7-羥基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物15a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸為原料，得15a.1hnmr(300mhz,dmso)δ13.09(s,1h),10.93(s,1h),8.81–8.72(m,1h),8.15(d,j＝8.7hz,1h),7.12–6.99(m,2h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-羥基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物15的製備方法與化合物4的製備方法類似，以15a和4b為原料，反應完畢，得到15.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.91(s,1h),8.78(s,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.20–8.06(m,2h),7.57–7.41(m,4h),7.01(dd,j＝11.1,2.3hz,2h),6.50(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.63–3.59(m,4h),2.43(s,6h),1.99(d,j＝6.7hz,2h).ms-esim/z:615.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h32fn4o7(m+h)+:615.2266found:615.2255.

實施例16的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-甲氧基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(16)

7-甲氧基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物16a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸為原料，參照權利6-1)中喹諾酮酸母核的合成路線，反應完畢，得到16a。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.01(s,1h),8.84(m,1h),8.42(d,j＝8.7hz,1h),7.22–7.03(m,2h),4.01(s,3h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-甲氧基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物16的製備方法與化合物4的製備方法類似，以16a和4b為原料，反應完畢，得到16.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.84(s,1h),8.84(s,1h),8.49(t,j＝5.3hz,1h),8.24(d,j＝9.0hz,1h),8.10(d,j＝15.3hz,1h),7.59–7.43(m,4h),7.23–7.12(m,2h),6.51(d,j＝5.1hz,1h),4.23(t,j＝6.1hz,2h),3.97(s,3h),3.92(s,3h),3.63(d,j＝4.5hz,4h),2.66–2.52(m,6h),2.03(s,2h).ms-esim/z:629.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc34h34fn4o7(m+h)+:629.2412found:629.2397.

實施例17的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-溴-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(17)

7-溴-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物17a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2-氟-4-三溴苯甲酸為原料，得17a.1hnmr(300mhz,dmso)δ8.95(s,1h),8.22(d,j＝8.8hz,1h),8.02(s,1h),7.75(d,j＝9.0hz,1h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-7-溴-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物17的製備方法與化合物4的製備方法類似，以17a和4b為原料，反應完畢，得到17.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.60(s,1h),8.96(s,1h),8.50(d,j＝5.2hz,1h),8.25(d,j＝8.7hz,1h),8.11(d,j＝12.7hz,1h),7.98(d,j＝9.5hz,1h),7.72(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.58–7.39(m,5h),6.51(d,j＝5.2hz,1h),4.23(d,j＝5.9hz,2h),3.97(s,3h),3.67(s,4h),2.71(dd,j＝27.5,12.4hz,6h),2.07(s,2h).ms-esim/z:675.3(m-h)-；hr-esimscalcdforc33h31fn4o6br(m+h)+:677.1411,found:677.1395.

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-羥基 -4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(18)

6-羥基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物18a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2-氟-5-羥基苯甲酸為原料，參照權利6-1)中喹諾酮酸母核的合成路線，反應完畢，得到18a。1hnmr(300mhz,dmso)δ9.15(s,1h),8.68(d,j＝2.1hz,1h),8.53(d,j＝8.9hz,1h),8.31(dd,j＝8.9,2.2hz,1h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-羥基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物18的製備方法與化合物4的製備方法類似，以18a和4b為原料，反應完畢，得到18.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.94(d,j＝14.9hz,2h),10.16(s,1h),8.80(s,1h),8.51(d,j＝5.2hz,1h),8.12(d,j＝13.8hz,1h),7.69–7.43(m,6h),7.33(d,j＝9.1hz,1h),6.53(d,j＝5.2hz,1h),4.26(s,2h),3.98(s,3h),3.68(s,4h),2.52(s,6h),2.25–2.01(m,2h).ms-esim/z:615.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h32fn4o7(m+h)+:615.2255found:615.2269.

實施例19的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-6-羥基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(19)

6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(19a)

化合物19a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2，5-二氟苯甲酸為原料，反應完畢，得到19a

6-羥基-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物19的製備方法與化合物4的製備方法類似，以19a和4b為原料，反應完畢，得到19.1hnmr(400mhz,dmso)δ12.66(s,1h),8.93(s,1h),8.48(d,j＝5.2hz,1h),8.09(d,j＝12.9hz,1h),7.96(d,j＝7.5hz,1h),7.85(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),7.74(t,j＝8.7hz,1h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.50–7.39(m,2h),6.49(d,j＝5.2hz,1h),4.21(t,j＝6.3hz,2h),3.96(s,3h),3.60(t,j＝4.0hz,4h),2.47(s,2h),2.41(s,4h),2.04–1.94(m,2h).ms-esim/z:617.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h31fn4o6(m+h)+:617.2212,found:617.2210

實施例20的製備方法

5-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(20)

5-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物20a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2，6–二氟苯甲酸為原料，反應完畢，得到20a。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.48(s,1h),8.89(s,1h),7.92–7.82(m,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.39–7.29(m,1h).

5-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物20的製備方法與化合物4的製備方法類似，以20a和4b為原料，反應完畢，得到20.1hnmr(400mhz,dmso)δ12.59(s,1h),8.85(s,1h),8.49(s,1h),8.10(d,j＝13.1hz,1h),7.78(s,1h),7.50(d,j＝49.8hz,5h),7.25(s,1h),6.51(s,1h),4.25(s,2h),3.97(s,3h),3.68(d,j＝63.0hz,4h),3.34(s,4h),2.18(s,2h),1.27(s,4h).ms-esim/z:617.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h31f2n4o6(m+h)+:617.2212found:617.2204.

實施例21的製備方法

8-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(21)

8-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物21a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2，3–二氟苯甲酸為原料，反應完畢，得到21a。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.46(s,1h),8.98(s,1h),7.96–7.88(m,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.48–7.41(m,1h).

8-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物21的製備方法與化合物6的製備方法類似，以21a和6b為原料，反應完畢，得到21.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.63(s,1h),8.78(s,1h),8.50(d,j＝5.3hz,1h),8.20–8.08(m,2h),7.76(d,j＝10.5hz,1h),7.60–7.38(m,5h),6.51(d,j＝5.3hz,1h),4.23(t,j＝6.2hz,2h),3.97(s,3h),3.64(s,4h),2.76–2.54(m,6h),2.03(s,2h).ms-esim/z:617.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h41f2n4o6(m+h)+:617.2212found:617.2222.

實施例22的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(22)

4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物22a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2，3–二氟苯甲酸為原料，反應完畢，得到22a。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.39(s,1h),8.92(s,1h),8.56(d,j＝5.1hz,1h),8.32(d,j＝8.4hz,1h),7.92(d,j＝11.4hz,1h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物22的製備方法與化合物4的製備方法類似，以22a和4b為原料，反應完畢，得到22.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.79(s,1h),8.93(s,1h),8.50(d,j＝5.3hz,1h),8.36(d,j＝8.4hz,1h),8.13(d,j＝12.3hz,1h),7.81(dd,j＝15.4,7.8hz,2h),7.64–7.38(m,5h),6.51(d,j＝5.3hz,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.61(s,4h),2.44(d,j＝15.6hz,6h),2.01(d,j＝6.4hz,2h).ms-esim/z:599.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h41f2n4o6(m+h)+:599.2306found:599.2306.

實施例23的製備方法

7，8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(23)

7,8-二氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物23a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2，3，4–三氟苯甲酸為原料，得23a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.84(s,1h),8.17–8.06(m,1h),7.56(dd,j＝16.4,9.4hz,1h).

7，8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物23的製備方法與化合物4的製備方法類似，以23a和4b為原料，反應完畢，得23.ms-esim/z:635.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h30f3n4o6(m+h)+:635.2117found:635.2132.

實施例24的製備方法

6,7-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(24)

6，8-二氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物24a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2，4，5–三氟苯甲酸為原料，得24a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.69(s,1h),8.06(ddd,j＝11.2,8.7,2.8hz,1h),7.85(ddd,j＝8.7,2.7,1.5hz,1h).

6,8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物24的製備方法與化合物6的製備方法類似，以24a和6b為原料，反應完畢，得到24。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.09(s,1h),8.82(s,1h),8.49(d,j＝5.3hz,1h),8.13(d,j＝12.7hz,1h),7.78(t,j＝9.2hz,2h),7.57–7.40(m,4h),6.51(d,j＝5.2hz,1h),5.98(s,1h),4.22(s,2h),3.97(s,3h),3.62(s,4h),2.70(s,2h),2.47(s,4h),2.01(s,2h).ms-esim/z:635.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h30f3n4o6(m+h)+:635.2117found:635.2126.

實施例25的製備方法

6,7,8-二氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(25)

6,7,8-三氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物25a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以2，4，5,6–四氟苯甲酸為原料，得25a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.87(s,1h),8.03(s,1h).

5，6，7-三氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物25的製備方法與化合物4的製備方法類似，以25a和4b為原料，反應完畢，得到25。1hnmr(300mhz,dmso)δ10.11(s,1h),8.97(s,1h),8.87(m,1h),7.77–7.26(m,6h),6.62(d,j＝5.4hz,1h),4.28(s,2h),3.98(s,3h),3.51(s,4h),2.27(dd,j＝15.7,14.2hz,6h),2.00(s,2h).

實施例26的製備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(26)

7-氟-1-甲基4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物26a的製備方法與化合物1d的製備方法類似，以2，4–二氟苯甲酸為原料，得26a。1hnmr(300mhz,dmso)δ9.07(s,1h),8.50–8.39(m,1h),7.88(d,j＝10.8hz,1h),7.58(t,j＝8.7hz,1h),4.08(s,3h).

7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物26的製備方法與化合物4的製備方法類似，以26a和4b為原料，反應完畢，得到26.1hnmr(300mhz,dmso)δ12.61(s,1h),9.06(s,1h),8.54–8.43(m,2h),8.11(d,j＝12.9hz,1h),7.82(d,j＝11.2hz,1h),7.63–7.41(m,5h),6.52(d,j＝5.3hz,1h),4.25(s,2h),4.07(s,3h),3.98(s,3h),3.72(s,4h),2.52(s,6h),2.09–1.94(m,2h).ms-esim/z:653.1(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h29f4n4o6(m+h)+:653.2023found:653.2035.

實施例27的製備方法

1-環丙基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(27)

1-環丙基-7-氟-1-甲基4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物27a的製備方法與化合物1d的製備方法類似，以2，4–二氟苯甲酸為原料，得27a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.78(s,1h),8.50–8.41(m,1h),8.09(d,j＝9.4hz,1h),7.60(s,1h),3.82(s,1h),1.37–1.20(m,4h).

1-環丙基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物27的製備方法與化合物4的製備方法類似，以27a和4b為原料，反應完畢，得27。ms-esim/z:657.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc36h35f2n4o6(m+h)+:657.2525found:657.2531.

實施例28的製備方法

1-環戊基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(28)

1-環戊基-7-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物28a的製備方法與化合物1d的製備方法類似，以2，4–二氟苯甲酸為原料，得28a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.79(s,1h),8.48(dd,j＝9.0,6.6hz,1h),8.17(d,j＝9.9hz,1h),7.59(t,j＝8.5hz,1h),5.33–5.18(m,1h),2.40–2.20(m,2h),2.04–1.79(m,6h).

1-環戊基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物28的製備方法與化合物4的製備方法類似，以28a和4b為原料，反應完畢， 得到28。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.48(s,1h),8.97(s,1h),8.62–8.53(m,1h),8.44(d,j＝5.5hz,1h),8.00(dd,j＝12.5,2.2hz,1h),7.76(d,j＝7.9hz,1h),7.54(d,j＝11.0hz,2h),7.46–7.34(m,3h),7.18(s,1h),6.46(d,j＝5.3hz,1h),4.98–4.83(m,1h),4.16(t,j＝6.2hz,2h),3.99(s,3h),3.75(t,j＝4.4hz,4h),2.70(dd,j＝18.4,10.9hz,6h),2.34(d,j＝7.7hz,2h),2.02(ddd,j＝24.6,20.8,8.7hz,8h).ms-esim/z:685.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc38h39f2n4o6(m+h)+:685.2838found:685.2829.

實施例29的製備方法

1-環己基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺(29)

1-環己基-7-氟-1-甲基4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-羧酸

化合物29a的製備方法與化合物1d的製備方法類似，以2，4–二氟苯甲酸為原料，得29a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.89(s,1h),8.59–8.39(m,1h),8.19(d,j＝12.1hz,1h),7.59(t,j＝8.5hz,1h),4.83(s,1h),2.05(s,2h),1.87(d,j＝10.9hz,4h),1.68(t,j＝13.4hz,3h),1.36(s,1h).

1-環己基-7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫雜萘-3-甲醯胺

化合物29的製備方法與化合物4的製備方法類似，以29a和4b為原料，反應完畢，得到29。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.50(s,1h),9.01(s,1h),8.59(dd,j＝8.9,6.5hz,1h),8.44(d,j＝5.6hz,1h),8.01(dd,j＝12.4,2.2hz,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.61–7.48(m,2h),7.41(q,j＝8.9hz,2h),7.20(dd,j＝8.4,3.3hz,2h),6.47(d,j＝5.5hz,1h),4.34(t,j＝11.8hz,1h),4.16(t,j＝6.2hz,2h),3.97(d,j＝13.5hz,3h),3.82–3.71(m,4h),3.45(s,1h),2.81–2.59(m,6h),2.26–1.96(m,6h),1.84(t,j＝12.1hz,2h),1.66–1.18(m,4h).ms-esim/z:699.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h41f2n4o6(m+h)+:699.2994found:699.2999.

實施例30的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基 -1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(30)

4-羰基-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物30a的製備方法與化合物1d的製備方法類似，以2-氟苯甲酸為原料，得30a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.87(s,1h),8.46(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.33(d,j＝8.8hz,1h),8.01(dd,j＝11.5,4.4hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),5.19(d,j＝5.5hz,1h),4.06(d,j＝11.3hz,2h),3.70(t,j＝10.7hz,2h),2.11(dd,j＝12.1,7.7hz,4h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺

化合物30的製備方法與化合物4的製備方法類似，以30a和4b為原料，反應完畢，得到30。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.89(s,1h),8.50(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.38(d,j＝8.8hz,1h),8.00(dd,j＝11.5,4.4hz,1h),7.89–7.22(m,7h),5.20(m,j＝5.4hz,1h),4.25(s,2h),4.00(d,j＝10.5hz,2h),3.88(s,3h),3.72-3.48(m,6h),2.35-2.18(m,10h),1.92(s,2h).ms-esim/z:683.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc38h40fn4o7(m+h)+:683.2881found:683.2877.

實施例31的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(31)

4-羰基-1-(哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物31a的製備方法與化合物1d的製備方法類似，以2-氟苯甲酸為原料，得31a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.77(s,1h),8.42(dd,j＝13.9,8.5hz,2h), 8.02(t,j＝7.9hz,1h),7.72(t,j＝7.6hz,1h),5.40(s,1h),3.45(dd,j＝18.4,10.3hz,2h),3.28(d,j＝11.1hz,2h),2.34(dd,j＝38.6,11.5hz,4h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺

化合物31的製備方法與化合物4的製備方法類似，以31a和4b為原料，反應完畢，得到31。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.51(s,1h),9.03(s,1h),8.50(dd,j＝27.2,6.6hz,2h),7.91(d,j＝12.5hz,1h),7.75(s,2h),7.63–7.31(m,4h),7.16(t,j＝8.8hz,1h),6.39(d,j＝4.9hz,1h),4.81(s,1h),4.26(t,j＝6.3hz,2h),4.00(d,j＝14.1hz,3h),3.73(s,4h),3.58(d,j＝11.2hz,2h),3.13(s,3h),2.57(dd,j＝20.2,13.2hz,6h),2.17(dd,j＝30.2,23.1hz,6h).ms-esim/z:682.4(m+h)+；hr-esimscalcdforc38h41fn5o6(m+h)+:682.3041,found:682.3039.

實施例32的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(32)

1-(1-甲基哌嗪-4-基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物32a的製備方法與化合物1d的製備方法類似，以2-氟苯甲酸為原料，得32a。1hnmr(300mhz,dmso)δ8.74(s,1h),8.40(dd,j＝28.3,8.2hz,2h),8.03(t,j＝7.3hz,1h),7.73(t,j＝7.4hz,1h),5.36(s,1h),3.63(d,j＝10.9hz,3h),3.38(d,j＝10.9hz,2h),2.81(d,j＝4.3hz,3h),2.34(d,j＝12.7hz,2h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺

化合物32的製備方法與化合物4的製備方法類似，以32a和4b為原料，反應完畢，得到32。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.53(s,1h),9.08(s,1h),8.61(d,j＝8.2hz,1h),8.48(d,j＝5.2hz,1h),8.00(d,j＝12.7hz,1h),7.87–7.64(m,3h),7.61–7.39(m,4h),6.44(d,j＝5.1hz,1h),4.52(s,1h),4.26(t,j＝6.6hz,2h),4.03(s,3h),3.72(s,4h),3.11(s,2h),2.57(d,j＝7.1hz,2h),2.49(s,4h),2.39(s,3h),2.34–2.04(m,9h).ms-esim/z:696.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h43fn5o6(m+h)+:696.3197,found:696.3206.

實施例33的製備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(33)

4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉

化合物33a的製備方法與化合物4b的製備方法類似，以7-羥基-6-甲氧基喹啉為原料，得33a。1hnmr(300mhz,dmso)δ7.60(d,j＝5.4hz,1h),6.84(d,j＝1.8hz,1h),6.54(s,1h),6.25(t,j＝8.6hz,1h),5.89–5.74(m,2h),5.67(dd,j＝5.4,1.2hz,1h),3.45(t,j＝6.0hz,2h),3.26–3.20(m,3h),2.05–1.94(m,2h),1.87(s,4h),1.38(d,j＝6.0hz,2h),1.07(s,4h).

7-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1-(1-甲基哌嗪-4-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺

化合物33的製備方法與化合物1h的製備方法類似，以33a和1e為原料，反應完畢，得到33。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.02(s,1h),8.95(s,1h),8.50(d,j＝5.3hz,1h),8.42–8.32(m,1h),8.12(d,j＝13.3hz,1h),7.59–7.31 (m,6h),6.51(d,j＝5.3hz,1h),4.24(s,2h),3.98(s,3h),2.75(d,j＝25.2hz,6h),2.06(s,2h),1.78(s,4h).

實施例34的製備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((7—(3-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(34)

3-溴-2-甲氧基吡啶-4-氨基

將2-甲氧基-4-氨基吡啶(3.81g,27.5mmol)和nbs(5g,28mmol)分別溶於25ml和40ml乙腈中，然後將溶於乙腈的nbs逐滴加入到冰浴下的反應液中，接著室溫下反應1h。反應完畢後，除去反應溶劑用乙酸乙酯進行萃取，萃取完畢後，除去溶劑，用丙酮進行重結晶得到化合物34a(895mg,81％).

1hnmr(400mhz,dmso-d6):d7.58(d,j＝5.7hz,1h),6.13(dd,j＝5.7hz,1.6hz,1h),5.92(s,2h),5.80(d,j＝1.6hz,1h),3.72(s,3h).

(e)-5-(((3-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)亞氨基)甲基)-2,2,-二甲基-1,3-二氧六烷基-4,6-二酮

將丙二酸環(亞)異丙酯(1.44g，10mmol)溶於異丙醇然後加入原甲酸三乙酯,升溫至100℃反應1h，冷卻至室溫後就有大量固體析出，過濾得到白色固體化合物，未經純化直接投下一步反應。將未經純化的化合物和34a(1.05g，5mmol)溶於異丙醇，升溫至80℃反應1h，反應完畢後，冷卻至室溫，有大量白色固體產生。過濾後得到固體粉末，用少量乙酸乙酯進行洗滌後得到大量白色粉末34b(1.5g，92％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):d11.58(d,j＝13.6hz,1h),8.87(d,j＝13.6hz,1h),8.15(d,j＝5.8hz,1h),7.57(d,j＝5.8hz,1h),3.96(s,3h),1.71(s,6h)

8-溴-7-甲氧基-1,6-萘啶-4(1h)-酮

取34c(714mg，2mmol)溶於20ml苯醚中，升溫至220℃反應半小時，冷卻至室溫後，加入200ml石油醚後有大量固體析出，過濾得到褐色粉末，接著用乙酸乙酯進行重結晶，得到灰色固體34c(502mg，85％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):11.18(s,1h), 8.85(s,1h),7.80(d,j＝7.8hz,1h),6.09(d,j＝7.8hz,1h),4.03(s,3h).

7-甲氧基-1,6-萘啶-4(1h)-酮

取34c(918mg，3.6mmol)溶於加入20ml甲醇，然後分別加入氯化銨(900mg，14.4mmol)、90mg鈀回流反應3.5h。趁熱過濾除去鈀催化劑和氯化銨固體，除去溶劑，通過柱層析分離的方法得到白色粉末34d(600mg，94％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6):11.16(s,1h),8.89(s,1h),7.86(d,j＝7.6hz,1h),6.67(s,1h),5.97(d,j＝7.6hz,1h),3.92(s,3h).

4-氯-1,6-萘啶-7-醇

取34d(352mg,2mmol)溶於2ml的三氟甲磺酸，升溫至150℃反應3h。反應完畢後，用碳酸鉀將ph調至為7，用乙酸乙酯進行萃取，萃取完畢後，用二氯甲烷和甲醇體系進行柱層析，得到黃色固體34e(120mg，36％)。1hnmr(300mhz,dmso)δ9.19(s,1h),8.86(d,j＝4.7hz,1h),7.55(d,j＝4.7hz,1h),7.04(s,1h).

4-(3-((4-氯-1,6-萘啶-7-基)氧基)丙基)嗎啡啉

取34e(180mg，1mmol)，2-嗎啡啉丙醇(290mg，2mmol)溶於10mlthf，然後加入三苯基磷(655mg，2.5mmol)和無水硫酸鎂先攪拌0.5h。接著加入(0.4ml，2.5mmol)edad反應1h，反應完畢後用乙酸乙酯進行萃取，濃縮，二氯甲烷和甲醇體系進行柱層析，得到黃色粉末34f。

3-氟-4-((7-(3-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯胺

化合物34g的製備方法與化合物4b的製備方法類似，以34f為原料，得34g。1hnmr(300mhz,cd3od)δ9.44–9.35(m,1h),8.68–8.61(m,1h),7.16–6.99(m,2h),6.63–6.42(m,3h),4.61–4.49(m,2h),3.75–3.66(m,4h),2.86(dd,j＝7.6,3.6hz,2h),2.62(s,4h)

7-氟-n-(3-氟-4-((7—(3-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺

化合物34的製備方法與化合物1h的製備方法類似，以34a和1e為原料，反應完畢，得到34。1hnmr(300mhz,cd3od)δ9.45(s,1h),8.82(s,1h),8.64(s,1h),8.43(s,1h),8.00(d,j＝12.7hz,1h),7.35(d,j＝54.1hz,5h),6.45(s,1h),4.42(s,2h),3.74(s,4h),2.61(d,j＝25.7hz,6h),2.09(s,2h).ms-esim/z:588.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc31h28f2n5o6(m+h)+:588.2059found:588.2042.

實施例35的製備方法

7-氟-n-(3-氟-4-((7-(2-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(35)

4-(2-((4-氯-1,6-萘啶-7-基)氧基)丙基)嗎啡啉

取34e(180mg，1mmol)，2-嗎啡啉丙醇(276mg，2mmol)溶於10mlthf，然後加入三苯基磷(655mg，2.5mmol)和無水硫酸鎂先攪拌0.5h。接著加入(0.4ml，2.5mmol)edad反應1h，反應完畢後用乙酸乙酯進行萃取，濃縮，二氯甲烷和甲醇體系進行柱層析，得黃色粉末35a

3-氟-4-((7-(2-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯胺

化合物35b的製備方法與化合物4b的製備方法類似，以35a為原料，得35b。

7-氟-n-(3-氟-4-((7-(2-嗎啡啉丙氧基)-1,6-萘啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺

化合物35的製備方法與化合物1h的製備方法類似，以35a和1e為原料，反應完畢，得到35。1hnmr(300mhz,dmso)δ12.70(s,1h),9.47(s,1h),8.97(s,1h),8.79(d,j＝5.0hz,1h),8.40(s,1h),8.14(d,j＝13.9hz,1h),7.63–7.23(m,5h),6.56(d,j＝4.5hz,1h),4.53(s,2h),3.59(d,j＝4.8hz,4h),2.79(s,2h).ms-esim/z:574.1(m+h)+；hr-esimscalcdforc30h26f2n5o5(m+h)+:574.1902,found:574.1915.

實施例36的製備方法

1-乙基-6-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(36)

7-(4-(二碳酸二叔丁酯)哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

取諾氟沙星(319mg，1mmol)，boc2o(220mg，1mmol)溶於5ml二氯甲烷，室溫下攪拌0.5h後，加入(202mg，2mmol)三乙胺，反應2h後，除去溶劑通過柱層析得到化合物36a。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.64(s,1h),8.03(d,j＝12.9hz,1h),6.82(d,j＝6.8hz,1h),4.30(q,j＝7.2hz,2h),3.71–3.58(m,4h),3.30–3.19(m,4h),1.57(t,j＝7.2hz,3h),1.47(s,9h).

1-乙基-6-氟-n-(二碳酸二叔丁酯)-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺

化合物36b的製備方法與化合物4的製備方法類似，以36a和4b為原料，反應完畢，得到36b。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.54(s,1h),8.77(s,1h),8.47(d,j＝5.3hz,1h),8.09(d,j＝13.0hz,1h),7.99(dd,j＝12.4,2.2hz,1h),7.56(s,1h),7.42(d,j＝12.3hz,2h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),6.81(d,j＝6.8hz,1h),6.44(d,j＝5.2hz,1h),4.34–4.21(m,4h),4.02(s,3h),3.77–3.70(m,4h),3.64(s,4h),3.22(s,4h),2.60(dd,j＝20.1,12.7hz,6h),2.21–2.09(m,2h),1.57(t,j＝7.1hz,3h),1.47(s,9h).

1-乙基-6-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺

取化合物36b(83mg，0.1mmol)溶於5ml二氯甲烷，然後加入0.5ml的三氟醋酸，室溫反應2h，將ph調至為7，通過柱層析得到36。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.54(s,1h),8.79(s,1h),8.48(s,1h),8.06(dd,j＝37.2,12.7hz,2h),7.58(s,1h),7.43(s,2h),7.23–7.16(m,1h),6.86(s,1h),6.44(s,1h),4.29(d,j＝16.3hz,4h),4.03(s,3h),3.73(s,4h),3.28(d,j＝43.1hz,8h),2.55(d,j＝25.8hz,6h),2.14(s,2h),1.59(s,3h).ms-esim/z:729.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h43f2n6o6(m+h)+:729.3212,found:729.3193.

實施例37的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氫-1,7-萘啶-3-甲醯胺(37)

4-羰基-1,4-二氫-1,7-萘啶-3-羧酸

化合物37a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以4-羧基3-氟吡啶為原料，得37a。1hnmr(300mhz,dmso)δ9.10(s,1h),9.02(s,1h),8.59(d,j＝5.2hz,1h),8.10–8.01(m,1h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基-4-羰基-1,4-二氫-1,7-萘啶-3-甲醯胺

化合物37的製備方法與化合物4的製備方法類似，以37a和4b為原料，反應完畢，得到37。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.30(s,1h),9.15(s,1h),8.98(s,1h),8.67(d,j＝5.3hz,1h),8.48(d,j＝5.6hz,1h),8.22(d,j＝5.3hz,1h),7.98(d,j＝11.2hz,1h),7.57(s,1h),7.43(d,j＝12.2hz,2h),6.48(d,j＝5.4hz,1h),4.26(s,2h),4.03(s,3h),3.77(s,4h),2.71–2.56(m,6h),2.18(d,j＝6.5hz,2h).ms-esim/z:600.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc32h31fn5o6(m+h)+:600.2258found:600.2276.

實施例38的製備方法

1-乙基-6-氟-n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯 基)-4-羰基-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(38)

取化合物36(73mg，0.1mmol)溶於2ml22％hcl(meoh,aq)，然後室溫反應2h，反應完畢後，旋除溶劑然後用甲醇溶劑對得到的粗產品進行洗滌，得到純化合物38。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.54(s,1h),8.79(s,1h),8.48(s,1h),8.06(dd,j＝37.2,12.7hz,2h),7.58(s,1h),7.43(s,2h),7.23–7.16(m,1h),6.86(s,1h),6.44(s,1h),4.29(d,j＝16.3hz,4h),4.03(s,3h),3.73(s,4h),3.28(d,j＝43.1hz,8h),2.55(d,j＝25.8hz,6h),2.14(s,2h),1.59(s,3h).ms-esim/z:729.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc39h43f2n6o6(m+h)+:729.3212,found:729.3193.

實施例39的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-4h-色酮-3-甲醯胺(39)

化合物39的製備方法與化合物4的製備方法類似，以色酮-3-甲酸和4b為原料，。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.66(s,1h),9.11(s,1h),8.51(d,j＝5.3hz,1h),8.36(d,j＝8.0hz,1h),7.99(dd,j＝12.1,2.1hz,1h),7.84(t,j＝7.9hz,1h),7.66–7.56(m,3h),7.47(d,j＝6.0hz,2h),7.29(d,j＝6.4hz,1h),6.46(d,j＝5.3hz,1h),4.33–4.24(m,2h),4.06(s,3h),3.77(t,j＝4.4hz,4h),2.62(dd,j＝24.9,17.8hz,7h),2.22–2.12(m,2h).ms-esim/z:600.2(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h31fn3o7(m+h)+:600.2146,found:632.2161.

實施例40的製備方法

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-硝基-4-羰基-1,4-二氫喹啉(40)

6-硝基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸

化合物40a的製備方法與化合物1e的製備方法類似，以5-硝基-2-氟苯甲酸為原料，得40a。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.88(s,1h),9.06(s,1h),8.99(s,1h),8.64(d,j＝9.2hz,1h),8.03(d,j＝9.1hz,1h).

n-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-6-硝基-4-羰基-1,4-二氫喹啉

化合物40的製備方法與化合物4的製備方法類似，以40a和4b為原料，反應完畢，得到40。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.19(s,1h),9.14(s,1h),8.72(s,1h),8.28(dd,j＝38.9,7.3hz,2h),7.84(s,1h),7.56(d,j＝8.8hz,1h),7.43(s,1h),7.13(d,j＝15.0hz,2h),6.31(s,1h),4.06(dd,j＝22.4,18.8hz,5h),3.57(s,3h),2.44(d,j＝25.5hz,4h),2.00(s,2h),1.06(s,3h).ms-esim/z:644.1(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h31fn5o8(m+h)+:644.2157found:644.2165.

實施例41的製備方法

n-(3-氟-4-((2-(3-嗎啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫-1,7-萘啶-3-甲醯胺(41)

4-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯胺

取2-氟-4-氨基苯酚(635mg，5mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(471mg，3mmol)溶於dmf，然後加入叔丁醇鉀(560mg，5mmol)氮氣保護下反應12h，反應完畢後除去溶劑，用乙酸乙酯進行萃取，通過柱層析得到41a(505mg，69％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.22–8.15(m,1h),6.92(t,j＝8.7hz,1h),6.76(d,j＝5.1hz,2h),6.55–6.40(m,2h),3.82(s,2h).

3-氟-4-((2-(3-嗎啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯胺

取化合物41a(238mg，1mmol)和2-嗎啡啉丙醇(290mg，2mmol)溶於1mlthf，然後加入叔丁醇鉀(242mg，2mmol)，微波100w，70℃條件下反應30min。反應完畢後，除去溶劑後，通過柱層析得到化合物41b(330mg，95％)。1hnmr(300mhz,cd3od)δ7.92(d,j＝5.9hz,1h),6.90(t,j＝8.8hz,1h),6.62–6.40(m,3h),6.08(s,1h),4.24(t,j＝6.2hz,2h),3.66(d,j＝4.2hz,4h),2.48(d,j＝15.3hz,6h),1.91(dd,j＝13.5,6.5hz,2h).

n-(3-氟-4-((2-(3-嗎啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫-1,7-萘啶-3-甲醯胺

化合物41的製備方法與化合物4的製備方法類似，以37a和41b為原料，反應完畢，得到41。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.33(s,1h),9.10(s,1h),8.94(s,1h),8.61(d,j＝5.4hz,1h),8.20(d,j＝5.0hz,1h),8.04–7.86(m,2h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),7.12(t,j＝8.7hz,1h),6.53(d,j＝3.7hz,1h),6.14(s,1h),4.28(t,j＝6.4hz,2h),3.73–3.57(m,4h),2.97(s,1h),2.90(d,j＝0.6hz,1h),2.49–2.40(m,4h),2.00–1.84(m,2h).ms-esim/z:520.1(m+h)+；hr-esimscalcdforc27h27fn5o5(m+h)+:520.1996found:520.2008.

實施例42的製備方法

1-環戊胺-7-n-(3-氟-4-((2-(3-嗎啡啉丙氧基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-羰基-1,4-二氫-吡啶-3-甲醯胺(42)

化合物42的製備方法與化合物4的製備方法類似，以28a和41b為原料，反應完畢，得到42。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.42(s,1h),8.96(d,j＝15.6hz,1h),8.59(s,1h),7.95(d,j＝11.7hz,2h),7.25(t,j＝39.1hz,5h),6.58(s, 1h),6.14(s,1h),4.92(s,1h),4.34(s,2h),3.89(d,j＝45.1hz,4h),3.16(d,j＝8.0hz,2h),2.58(d,j＝143.4hz,8h),2.25–1.81(m,6h).ms-esim/z:605.1(m+h)+；hr-esimscalcdforc33h35f2n4o5(m+h)+:605.2576,found:605.2591.

實施例43的製備方法

1-環戊基-n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-7-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(43)

化合物43的製備方法與化合物4的製備方法類似，以28a和3a為原料，反應完畢，得到43。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.48(s,1h),8.97(s,1h),8.63–8.51(m,1h),8.44(d,j＝5.5hz,1h),8.00(dd,j＝12.5,2.2hz,1h),7.76(d,j＝7.9hz,1h),7.54(d,j＝11.1hz,2h),7.47–7.35(m,2h),7.18(dd,j＝18.1,9.3hz,2h),6.46(d,j＝5.3hz,1h),4.98–4.84(m,1h),4.09–3.96(m,3h),3.75(s,3h),2.88(d,j＝22.1hz,1h),2.70(dd,j＝18.4,10.8hz,5h),2.34(d,j＝7.5hz,2h).ms-esim/z:572.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc32h28f2n3o5(m+h)+:572.1997,found:572.1984

實施例44的製備方法

1-環戊基-n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-氟-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(44)

化合物44的製備方法與化合物4的製備方法類似，以3a為原料，反應完畢，得到44。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h),8.77(s,1h),8.55–8.44(m,1h),8.34(d,j＝5.7hz,1h),7.88(dd,j＝12.1,2.4hz,1h),7.72(d,j＝6.9hz,1h),7.44(d,j＝13.1hz,2h),7.32–7.15(m,2h),7.07(dd,j＝18.1,9.3hz,2h),6.33(d,j＝5.4hz,1h),4.92–4.82(m,1h),4.02–3.91(m,3h),3.71(s,3h),2.81(d,j＝21.1hz,1h),2.56(dd,j＝18.4,10.8hz,5h),2.24(d,j＝7.2hz,2h).

ms-esim/z:572.3(m+h)+；hr-esimscalcdforc32h28f2n3o5(m+h)+:572.1997, found:572.2004.

生物學活性的試驗實施例

檢測方法：酶聯免疫吸附測定(elisa)

試劑、耗材與儀器：

實驗中所用激酶由本實驗室利用昆蟲杆狀病毒表達系統表達純化蛋白激酶區重組蛋白；多聚穀氨酸-酪氨酸肽段【poly(glu,tyr)4:1】及釩酸鈉購自sigma公司；抗磷酸化單抗py99購自santacruz公司；辣根過氧化物酶標記羊抗鼠二抗購自calbiochem公司；atp及opd購自上海生工；其餘所用試劑均購自國藥集團化學試劑有限公司。反應酶標板(#2592)購自corning公司。實驗讀板用全波長型酶標儀為moleculardevice公司產品，型號：spectramax190；實驗用水為國藥集團產蒸餾水。

化合物配製：

化合物12000g離心5min，加入dmso配製成10-2m儲液,渦旋均勻後超聲10min待用，-40℃保存。測試時將化合物用dmso從儲液稀釋到所測試濃度的100倍(體系中dmso濃度為1％)。

試驗方法：

1、酶反應底物poly(glu,tyr)4:1用無鉀離子的pbs(10mm磷酸鈉緩衝液，150mmnacl，ph7.2-7.4)稀釋成20μg/ml，125μl/孔包被酶標板，置37℃反應12-16小時。棄去孔中液體。洗板，用t-pbs(含0.1％tween-20的無鉀離子的pbs，200μl/孔)洗板三次，每次5分鐘。於37℃烘箱中乾燥酶標板1-2小時。

2、每孔加入以反應緩衝液(50mmhepesph7.4,50mmmgcl2,0.5mmmncl2,0.2mmna3vo4，1mmdtt)稀釋的atp溶液49μl，每孔中加入1μl待測試化合物，再加入50μl以反應緩衝液稀釋的c-met激酶域重組蛋白啟動反應，每次實驗需設無atp對照孔兩孔。置37℃搖床(100rpm)反應1小時。棄去孔中液體，t-pbs洗板三次。

3、加入抗體py99稀釋液(抗體用含bsa5mg/ml的t-pbs1:500稀釋)，100μl/孔，37℃搖床反應0.5小時。棄去孔中液體，t-pbs洗板三次。

4、加入辣根過氧化物酶標記的羊抗鼠二抗稀釋液(抗體用含bsa5mg/ml的t-pbs1:2000稀釋)，100μl/孔，37℃搖床反應0.5小時。棄去孔中液體，t-pbs洗板三次。

5、加入2mg/ml的opd顯色液100μl/孔【用含有0.03％h2o2的0.1m檸檬酸-檸檬酸鈉緩衝液(ph＝5.4)稀釋】，25℃避光反應1-10分鐘。

6、加入2mh2so450μl/孔中止反應，用可調波長式微孔板酶標儀versamax讀數，波長為490nm。

7、結果分析

ic50值採用酶標儀隨機附帶軟體以四參數法回歸求得。

表1本發明的化合物對c-met激酶抑制活性的影響a

a被測化合物抑制c-met激酶分為四個區域a:1nm<ic50<10nm；b:10nm<ic50<100nm；c:100nm<ic50<1μm；d:100μm<ic50<1μm；

結果顯示本發明的化合物對c-met激酶有不同程度的抑制活性，部分化合物在對c-met激酶抑制ic50值甚至達到10nm以下，是有效的c-met激酶抑制劑，且抑制活性超過了現有的其他c-met激酶抑制劑如nps-1034、tivantinib等。

在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。