一種甲氨蝶呤口腔崩解片及其製備方法
2023-12-05 12:48:11 2
專利名稱：一種甲氨蝶呤口腔崩解片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及含有甲氨蝶呤的藥物組合物，是關於一種甲氨蝶呤口服製劑的改進技術。
背景技術：
甲氨蝶呤在臨床上應用已有幾十年的歷史，開始用於治療白血病和用作抗腫瘤藥物，包括各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發性骨髓病、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病；乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌等。近年來，甲氨蝶呤作為一種免疫抑制劑，廣泛用於活動性類風溼關節炎等自身免疫性疾病的治療。
甲氨蝶呤難溶於水，其體內生物利用度和體外溶出特性有一定的相關性。目前臨床上使用的甲氨蝶呤口服製劑為甲氨蝶呤片，其生物利用度在50mg/m2劑量為20-50％，更大劑量(200mg/m2)降至25％。甲氨蝶呤普通片劑生物利用度較低的原因與其崩解速度慢、溶出度低的缺點有關。
發明內容
本發明的目的在於提供一種服用方便、吸收快、生物利用度高的甲氨蝶呤口腔崩解片製劑。
對於難溶於水的藥物，其體內生物利用度和體外溶出特性有一定的相關性。由於甲氨蝶呤難溶於水，因此，本發明以縮短片劑崩解時間、提高其溶出度速度入手，來促進人體對甲氨蝶呤的吸收，使甲氨蝶呤能快速達到有效血藥濃度，迅速起效。此外，甲氨蝶呤用於腫瘤化療過程中，病人常見的不良反應為嘔吐，本發明的解決方案是把甲氨蝶呤配製成一種在口腔內不需要水即可迅速崩解的甲氨蝶呤口腔崩解片，既可加快溶出速度，又適用於見水即嘔的腫瘤化療患者，以及老年人和特殊不能得到水的環境下的患者。
口腔崩解片是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。服用該類製劑時不需用水或只需用少量水，也無需咀嚼，片劑置於舌面遇唾液迅速崩解，借吞咽動作入胃起效。將甲氨蝶呤製成口腔崩解片，可使崩解時間明顯縮短，溶出速度提高，吸收快，生物利用度高，提高臨床用藥的順應性。
製備口腔崩解片的技術要點是既能使片劑快速崩解，又具有良好的口感。
甲氨蝶呤在臨床使用上的特點是劑量規格較小，常用量是每次口服5～10mg，一日1次，市售的普通片的規格劑量為2.5mg/片。甲氨蝶呤為橙黃色結晶性粉末，無臭、無味，將其微粉化後，在口腔中並無沙礫感，無特殊氣味和味道。根據甲氨蝶呤原料的特點，選用粉末直接壓片法的製備工藝。
採用粉末直接壓片法製備片劑的要點是保證混合粉末的流動性和可壓性好。由於甲氨蝶呤在每片中的含量為2.5mg，在整個片劑中藥物佔的比例不大，原料本身的流動性和可壓性對直接壓片的影響較小；而填充劑佔較大比例，混合粉末的流動性和可壓性主要決定於填充劑的性能。因此，選用合適的輔料種類和比例，使口腔崩解片的崩解速度快，有合適的硬度，製備過程易於規模化生產。
本發明所述的口腔崩解片是由甲氨蝶呤、崩解劑羧甲基澱粉鈉、乾燥粘合劑微晶纖維素、潤滑劑硬脂酸鎂及矯味劑甘露醇等組分組成。其組分含量，以重量百分數計為3.5-7.5wt％的甲氨蝶呤，20.0-24.0wt％的羧甲基澱粉鈉，55.0-65.0wt％的微晶纖維素，1.0-2.0wt％的硬脂酸鎂，10.0-20.0wt％的甘露醇。
口腔崩解片的崩解時限與崩解劑性能密切相關。片劑之所以速崩是由於其崩解劑具有不溶於水(或不完全溶於水)與吸溼性強的特點，崩解劑通過毛細管作用使水分子容易滲透進入片劑之中，吸水後粉粒膨脹而不溶解，不形成膠體溶液，不至於阻礙水分子的繼續滲入，使片劑進一步崩解。本發明以羧甲基澱粉鈉為崩解劑。選用的羧甲基澱粉鈉其置換度通常為0.3-0.5左右，溶脹度為5ml/g，如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。
微晶纖維素流動性和可壓性好，適合於直接壓片，在直接壓片工藝中起著乾燥粘合劑的作用。其次，微晶纖維素還具有良好的崩解作用，在本品中也有助於崩解，但其溶脹度較低(3.4ml/g)，而且隨著微晶纖維素含量的增大，崩解時限呈延長的趨勢。原因可能是片劑內部結構發生了變化，微晶纖維素顆粒的凹凸形狀相互嵌合形成了緻密結構，孔隙被壓力破壞，使片劑不易被溼潤。微晶纖維素是由吡喃環D-葡萄糖構成的直鏈多糖，其聚合度為200，溶脹度為3.4ml/g，如市售Avicel、PH-101、PH-102等均可使用。
矯味劑可選用甘露醇，還可添加阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊甙、香精等。甘露醇是片劑中常用的矯味劑和填充劑，在口腔中迅速溶解，且在溶解時吸熱，口感清涼甜爽。但本項研究的處方篩選數據表明，隨著甘露醇用量的加大，崩解時間增加，通過綜合評價崩解時間的口感，確定甘露醇的最適用量。
潤滑劑可選用硬脂酸鎂，微粉矽膠等，一般常用量為1-2％。
本發明做了崩解劑使用量的選擇試驗，以微晶纖維素為直接壓片的乾燥粘合劑，根據文獻數據，選擇55-80％的用量範圍，在此基礎上選擇崩解劑的種類和用量。
低取代羥丙基纖維素和羧甲基澱粉鈉均為優良的崩解劑，並有文獻報導低取代羥丙甲基纖維素可以遮蓋不良氣味。將低取代羥丙基纖維素和羧甲基澱粉鈉用量設計在15-30％的範圍內，並通過測定崩解時限進行比較，試驗設計處方的用量見表1、表2。
以甘露醇為矯味劑，根據口感和崩解時限作為判斷指標，進一步優化工藝。試驗設計處方的用量見表3。
試驗方法按設計處方的量稱量原輔料，過篩，混勻，採用粉末直接壓片法製備試驗樣品，分別測定各處方樣品的崩解時間。
崩解時限的測定方法為在10ml量筒中加入37℃±1℃的水2ml，取1片口腔崩解片，加入水中，片劑應在水中迅速崩解，崩解後的顆粒應能通過40目篩(內徑為441um)。重複檢查6片，觀察片劑的崩解情況，記錄片劑完全崩解而且顆粒通過篩網的時間。試驗數據與結果見表1、表2。
表1 崩解劑(低取代羥丙基纖維素)用量的篩選
表2 崩解劑(羧甲基澱粉鈉)用量的篩選
從表1、表2可以看出，低取代羥丙基纖維素與羧甲基澱粉鈉比較，羧甲基澱粉鈉作為崩解劑，試驗批號9的崩解性能最好。
為改善口腔崩解片的口感，擬加入甘露醇作為矯味劑。以試驗批號9為基礎，加入不同用量的甘露醇，試驗數據及結果見表3。
表3 矯味劑(甘露醇)用量的篩選
從表3可以看出，甘露醇加入量的增大會改善口感，但也會延長崩解時間。綜合兩種因素，選擇批號13最佳，製得的甲氨蝶呤口腔崩解片其崩解時限和口感均符合設計要求。因此本發明通過試驗選定羧甲基澱粉鈉的組份含量為20-24wt％，微晶纖維素的組份含量為55-65wt％。
在粉末直接壓片工藝中，由於不經過製備顆粒的過程而直接進行壓片，粉末的流動性和可壓性是較為重要的指標，關係到進行工業化生產的可行性。如果混合粉末的流動性不好，在生產中會影響到壓片速度，或壓制的片劑片重差異大等弊端；如果粉末的可壓性不好，製成的片劑機械強度不高，在運輸和貯藏過程中容易破損。本項研究中，對於混合粉末的流動性和可壓性進一步試驗的驗證，以確保工業化生產產品質量的均一性、可控性，和產品運輸中片劑的完整性。
通常以粉末的休止角作為作為表示粉末流動性的一種指標，粉末的休止角越小，表明粉末的流動性越好。為進一步研究粉末的流動性，按照批號13製備了040101批樣品，將批號13中硬脂酸鎂的量提高1倍(佔處方量的1.5％)製備040102批樣品。比較2批樣品的崩解時限和粉末的流動性，結果見表4。
表4 2批樣品物理性能指標試驗
從表4可以看出，040102批的粉末休止角較小，表明混合粉末流動性較好，製得片劑的崩解時間也符合規定。
為驗證各批次之間重複性，按照040102批的處方和壓片壓力，製備040103、040104、040105批樣品，分別測定物料的流動性、可壓性及崩解時限等指標，見表5。
表5 3批樣品物理性能指標試驗
從表5可以看出，粉末直接壓片的工藝進行樣品的製備，原輔料的混合粉末具有良好的流動性，混合粉末的可壓性好，在較小的壓力下壓製成的片劑具有良好的硬度，經脆碎度考察，減失重量在1.1-1.2％。
為進一步驗證物料的流動性，測定3批樣品的片重差異，見表6。
表6甲氨蝶呤口腔崩解片重量差異檢查結果 從表6可以看出，混合粉末的流動性好，各批次之間重複性好，適合直接壓片的工業化生產。
為比較崩解時限的測定方法與口腔內崩解情況，將3個批號的口腔崩解片進行志願者的口腔內崩解試驗，以對照體外崩解時限的測定方法與口腔內崩解情況的相關性。
表7體外崩解時限及口腔內崩解時限
結果表明三批樣品均在1分鐘內崩解，相當於在口腔內15秒以內崩解，可能是因為在體外為靜態環境下崩解，而口腔內崩解有舌部運動所致。
為表明本發明的進步性，我們還做了本發明甲氨蝶呤口腔崩解片的溶出度試驗，並與普通片作了比較。普通片選自市售上海信誼藥業有限公司產的甲氨蝶呤片，產品批號020917。測定方法採用中國藥典2000年版二部附錄XC第三法。試驗結果見表8。
表8 甲氨蝶呤口腔崩解片溶出均一性試驗測定結果(％)
根據中國藥典的規定，普通片溶出的合格限度為45分鐘達標示量的75％。從表3中可以看出，本發明三批樣品的溶出度均一性良好，批內個體差異小，批間重現性好，三批口腔崩解片的溶出度均較市售普通片明顯加快，5分鐘溶出度即達90.1％以上，比普通片在5分鐘時的溶出度提高了72.7％。所以本發明的優點是很明顯的，它服用方便，是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑，吸收快，生物利用度高與口服混懸劑相當，對於吞咽困難的老年人和吞水即嘔的癌症病人，以及特殊不能得到水的環境下的患者尤其適用。
具體實施例方式下面再以實施例方式對本發明作進一步說明，給出本發明的實施細節，但並不是旨在限定本發明的保護範圍。
甲氨蝶呤、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、甘露醇均過100目篩。
稱取甲氨蝶呤2.5克，先與15克羧甲基澱粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入40克微晶纖維素充分混勻，然後依次10克甘露醇和1克硬脂酸鎂混勻。檢測混合粉中甲氨蝶呤的百分含量，計算片重後，壓製成片。如此可壓製出1000片甲氨蝶呤口腔崩解片。
其崩解時間為25秒，15分鐘溶出度為92.8％。
下面再用幾個實例進一步說明本發明。下述實例是以生產1000片口腔崩解片的配方例。
實施例1甲氨蝶呤2.5g羧甲基澱粉鈉13.5g微晶纖維素 42.5g甘露醇 6.7g硬脂酸鎂0.9g製成1000片甲氨蝶呤、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、甘露醇均過100目篩。
稱取甲氨蝶呤2.5克，先與14克羧甲基澱粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入42克微晶纖維素充分混勻，然後依次與6.7克甘露醇和0.9克硬脂酸鎂混勻。檢測混合粉中甲氨蝶呤的百分含量，計算片重後，壓製成片。如此可壓製出1000片甲氨蝶呤口腔崩解片。
其崩解時間為28秒，15分鐘溶出度為91.9％。
實施例2甲氨蝶呤5.0g羧甲基澱粉鈉16g微晶纖維素 38g甘露醇 7.8g硬脂酸鎂1.2g製成1000片甲氨蝶呤、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、甘露醇均過100目篩。
稱取甲氨蝶呤5.0克，先與16克羧甲基澱粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入38克微晶纖維素充分混勻，然後依次7.8克甘露醇和1.2克硬脂酸鎂混勻。檢測混合粉中甲氨蝶呤的百分含量，計算片重後，壓製成片。如此可壓製出1000片甲氨蝶呤口腔崩解片。
其崩解時間為32秒，15分鐘溶出度為93.1％。
實施例3甲氨蝶呤2.5g羧甲基澱粉鈉13.5g微晶纖維素 37.5g甘露醇 13g硬脂酸鎂1.1g製成1000片甲氨蝶呤、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、甘露醇均過100目篩。
稱取甲氨蝶呤2.5克，先與13.5克羧甲基澱粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入37.5克微晶纖維素充分混勻，然後依次13克甘露醇和1.1克硬脂酸鎂混勻。檢測混合粉中甲氨蝶呤的百分含量，計算片重後，壓製成片。如此可壓製出1000片甲氨蝶呤口腔崩解片。
其崩解時間為35秒，15分鐘溶出度為92.9％。
權利要求
1.一種甲氨蝶呤口腔崩解片，由甲氨蝶呤、乾燥粘合劑、潤滑劑、崩解劑和矯味劑等組分組成，其特徵在於所說口腔崩解片的組成含量，以重量百分數計為3.5-7.5wt％的甲氨蝶呤，20.0-24.0wt％的羧甲基澱粉鈉，55.0-65.0wt％的微晶纖維素，1.0-2.0wt％的硬脂酸鎂，10.0-20.0wt％的甘露醇。
2.依照權利要求1所述口腔崩解片，其特徵在於採用粉末直接壓片法。
3.依照權利要求1所述口腔崩解片的配製方法，其特徵在於包括以下主要配製步驟(1)將甲氨蝶呤、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、甘露醇等分別粉碎過100目篩；(2)將甲氨蝶呤先與羧甲基澱粉鈉進行混合過篩，混勻，再和微晶纖維素混勻，再加入甘露醇和硬脂酸鎂，混合均勻，調節片重與壓力壓片製得本發明甲氨蝶呤口腔崩解片。
全文摘要
本發明涉及一種在口腔內不需水即能迅速崩解的甲氨蝶呤口腔崩解片，是先把甲氨蝶呤、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、甘露醇、硬脂酸鎂分別粉碎過100目篩，混合均勻，採用粉末直接壓片法製得口腔崩解片。該口腔崩解片在口腔內的崩解時間在15秒以內，其體外的崩解時間小於1分鐘，藥物溶出速度快，生物利用度高，其15分鐘的溶出度達90.1％以上，相當於普通片60分鐘的溶出度。
文檔編號A61K9/20GK1754538SQ200410035779
公開日2006年4月5日 申請日期2004年9月28日 優先權日2004年9月28日
發明者馬晶 申請人:馬晶