1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的結晶方法

2023-05-24 12:06:51

專利名稱：1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的結晶方法
1 - ( β -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3- [5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的結晶方法本發明涉及一種獲得1_( β -D-吡喃葡糖基(gluCOpyranOSyl))-4-甲基-3_[5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物晶體的結晶方法，該晶體具有窄的粒度分布和改善的可流動性、鬆散密度和振實密度(bulk and tap density)性質。化合物1-(β -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4_氟苯基)_2_噻吩基甲基]苯是鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT)的抑制劑並因此具有治療糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症等的治療用途。該混合物在W0-2005/0123^中被描述為具有以下結構的化合物(84)
權利要求
1.一種製備1-( β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物晶體的方法，其中1- ( β -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物在溶劑系統中的結晶懸浮液經歷至少一個溫度振蕩事件和至少一個機械粒徑減小事件。
2.依據權利要求1的方法，其中的溫度振蕩事件包括加熱階段和相應的冷卻階段。
3.依據權利要求2的方法，其中的加熱階段先於冷卻階段。
4.依據權利要求3的方法，其中的機械粒徑減小通過溼磨法實施。
5.依據權利要求4的方法，其中的溫度振蕩事件先於機械粒徑減小事件。
6.依據權利要求4的方法，其中的溫度振蕩事件和機械粒徑減小事件彼此獨立地重複發生。
7.依據權利要求1至6中任一項的方法，其中的溶劑系統是有機溶劑或有機溶劑的混合物，其中1- ( β -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3- [5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物在溫度振蕩事件的最低和最高溫度之間的可溶性具有大的差異。
8.依據權利要求7的方法，其中的溶劑系統選自乙酸乙酯、乙酸1-甲基乙酯，或其混合物，且所述溶劑系統任選包含最高至20%的水。
9.權利要求1的方法包括以下連貫步驟a)在使化合物(I)全部可溶的濃度和溫度條件下，製備化合物(I)在溶劑系統中的溶液；b)冷卻所述溶液至該溶液處於亞穩區的溫度；c)用化合物(I)的晶體接種化合物(I)溶液；d)冷卻化合物(I)溶液獲得化合物(I)的結晶的懸浮液；e)使用剪切機使如此形成的該結晶懸浮液經歷機械粒徑減小；f)加熱化合物(I)的結晶懸浮液以使細微粒子溶解；g)重複步驟d)、e)和f)從1至5次；h)使化合物(I)的結晶懸浮液冷卻至室溫或更低；i)濾出如此形成的化合物(I)的晶體。
10.依據權利要求9的方法，其中在步驟a)中的溶劑系統是乙酸-1-甲基乙酯和水的混合物。
11.依據權利要求10的方法，其中在步驟b)中的溫度是M°C。
12.依據權利要求11的方法，其中在步驟d)中的化合物(I)溶液的冷卻依據三次方非線性溫度下降進行。
13.依據權利要求12的方法，其中在步驟f)中的化合物(I)的結晶懸浮液被加熱至 55 °C。
14.依據權利要求13的方法，其中步驟d)、e)和f)重複1次。
15.依據權利要求14的方法，其中在步驟h)中的化合物(I)的結晶懸浮液冷卻至0°C。
全文摘要
本發明涉及獲得具有窄的粒度分布和改善的可流動性、鬆散密度和振實密度的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物結晶的結晶方法。
文檔編號C07D309/10GK102482250SQ201080031854
公開日2012年5月30日 申請日期2010年7月8日 優先權日2009年7月10日
發明者G·J·P·席爾德曼斯, R·德凱澤, T·J·L·拉梅洛 申請人:詹森藥業有限公司