蟾毒靈衍生物、其製備方法、藥物組合物及用途
2023-09-19 13:52:40 1
蟾毒靈衍生物、其製備方法、藥物組合物及用途
【專利摘要】本發明涉及下面通式I所示結構的蟾毒靈衍生物：其中：R為選自如下結構基團之一：或其藥學上可接受的鹽、其製備方法、包括該衍生物的藥物組合物、及其用途。所述蟾毒靈衍生物對腫瘤細胞株具有抑制活性，可用作治療惡性腫瘤的藥物。
【專利說明】蟾毒靈衍生物、其製備方法、藥物組合物及用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學領域，具體地，本發明涉及一類新的蟾毒靈衍生物、其製備方法、包括該衍生物的藥物組合物、及其用途。所述蟾毒靈衍生物對腫瘤細胞株具有抑制活性，可用作治療惡性腫瘤的藥物。
【背景技術】
[0002]據世界衛生組織報導，由於世界人口的老齡化以及環境、吸菸、飲酒、不健康飲食等因素造成了癌症患者與日俱增。據統計2011年，全球有1240萬人被確診罹患某種類型的癌症，其中760萬人將因此死亡，其致死率已超過了心腦血管疾病，成為了全球頭號殺手。在我國每年新發現的腫瘤患者有160多萬，死亡130多萬。如今，惡性腫瘤已經成為了全球最大的公共衛生問題，惡性腫瘤的綜合防治已經成為各國疾病防治戰略的重要領域，各國均投入大量的人力、物力和財力，不斷開發抗腫瘤新藥。
[0003]強心苷類化合物(Cardiac glycosides),亦稱為強心留類化合物(cardiotonicsteroids)是能增強心肌收縮作用的留體及其配糖體。長期以來，臨床上強心苷被用於治療充血性心力衰竭(congestive heart failure)及室上性心律失常(supraventricular arrhythmia)等心臟疾病，如西地蘭、地高辛、毛地黃毒苷等。現代藥理證實，強心苷可特異性結合鈉鉀ATP酶，具有調節細胞鈉鉀離子平衡、血管收縮和心肌收縮等重要生理功能。除此之外，研究發現強心苷還具有選擇性抑制腫瘤細胞增殖的作用【Kupchan S.M.; Hemingway R.J.; Doskotch R.ff.Tumor inhibitors.1V.Apocannoside and cymarin, the cytotoxic principles of apocynumcannabinumL.J.Med.Chem.7,803-804( 1964).】。後來研究證實，強心苷在低於治療心力衰竭的有效血藥濃度就對多種惡性腫瘤具有選擇性地誘導腫瘤細胞壞死的活性【YehJ.Y.;Huang W.J.;Kan S.F.;Wang P.S.1nhibitory effects of digitalis on theproliferation of androgen dependent and independent prostate cancer cells.J.Urology，166，1937-1942 (2001) ；Lopez-Lazaro M.; Pastor N.; Azrak S.S.; AyusoM.J.;Austin C.A.; Cortes F.Digitoxin inhibitsthe growth of cancer celllines at concentrations commonly found in cardiac patients.J.Nat.Prod.68，1642-1645(2005).】。因此，在近二十年來，強心苷的抗腫瘤作用機制、化學成分的提取分離、全合成、結構改造與構效關係以及臨床研究都收到了世界各國學者的廣泛關注。現已有大量研究文獻以及綜述報導了相關研究進展【Melero C.P.;Medarde M.;FelicianoA.S., A short review on cardiotonic steroids and their aminoguanidineanalogues.Molecules 2000，5 (I)，51-81.；Chen J.Q.; Contreras R.G.; WangR.; Fernandez S.V.; Shoshani L ; Russo 1.H.; Cereijido M.; Russo J.Sodium/potasiumATPase(Na+，K.-ATPase)and ouabain/related cardiac glycosides: a new paradigm fordevelopment of ant1-breast cancer drugs Breast Cancer Res Tr2006，96 (I)，1-15.；Mijatovic T.; Lefranc F.; Quaquebeke E.V.; Vynckt F.V.; Darroj F.; Kiss R., UNBS1450:A new hem1-synthetic cardenolide with promising ant1-cancer activity DrugDevelop Res 2007，68，164—173.】。
[0004]蟾酥是中國傳統的名貴中藥，藥用歷史悠久，現已有多種中藥製劑用於腫瘤的輔助治療，其抗腫瘤的主要有效成分為強心留核上連有雙不飽和六元內酯環的蟾毒靈，其結
構式如下所示:
[0005]
【權利要求】
1.具有下面通式I所示結構的蟾毒靈衍生物或其藥學上可接受的鹽:
2.如權利要求1所述的蟾毒靈衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中， R3和R4各自獨立地選自H ；C1-C4烷基；被選自羥基、-NR5R6、芳基和取代的芳基中的取代基取代的C1-C4烷基；C3-C7環烷基；R7C(=0)-;和R8S(=0)2-； R5和R6各自獨立地選自H和C1-C4烷基； R7選自選自C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、苯基和取代的苯基； R8選自苯基和取代的苯基； R1為-NR9Rltl，其中R9和Rltl與相連的N原子一起構成未取代的或被氨基或C1-C4烷基氨基取代的5-7元含氮雜環-1-基，或者R9和Rltl相同或不同，各自獨立地選自H和被氨基或C1-C4烷基氨基取代的C3-C7環烷基； R2選自羥基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基和羥基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基；所述取代的芳基上的取代基為選自滷素、C1-C4烷基、滷代C1-C4烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-C4烷氧基和滷代C1-C4烷氧基中的1-3個取代基； 所述取代的苯基上的取代基為選自滷素、C1-C6烷基、滷代C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-C4烷氧基、滷代C1-C4烷氧基中的1-3個取代基。
3.如權利要求1所述的蟾毒靈衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中， R3和R4各自獨立地選自H、甲基、乙基、1-丙基、1- 丁基、異丁基、環己基、羥甲基、羥乙基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、4-甲基苯磺醯基、異丁氧基羰基和異丙氨基甲醯基； R7選自甲基、乙基、異丙氣基和苯基； R8為苯基或4-甲基苯基； R1選自吡唑啉-1-基、四氫咪唑-1-基、六氫噠嗪-1-基、六氫嘧啶-1-基、哌嗪-1-基、用氨基取代的哌啶-1-基、用哌啶基取代的氨基和用氨基取代的環己基氨基； R2選自2-羥基乙基、3-羥基-1-丙基和2_羥基_1-丙基。
4.如權利要求1所述的蟾毒靈衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3和R4至少之一為H ；R5和R6至少之一為H。
5.如權利要求1所述的蟾毒靈衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述蟾毒靈衍生物選自下列化合物:
6.一種藥物組合物，它含有治療有效量的選自根據權利要求1飛中任一項所述的蟾毒靈衍生物和其藥學上可接受的鹽中的一種或多種作為活性成分，以及任選的藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑、輔料和/或稀釋劑。
7.—種藥物組合物，其包含治療有效量的選自根據權利要求1飛中任一項所述的蟾毒靈衍生物和其藥學上可接受的鹽中的一種或多種作為活性成分以及其他藥學上可接受的治療劑，以及任選的藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑、輔料和/或稀釋劑。
8.根據權利要求廣5中任一項所述的蟾毒靈衍生物或其藥學上可接受的鹽和根據權利要求7或8所述的藥物組合物在製備用於治療惡性腫瘤的藥物中的用途。
9.根據權利要求8所述的用途，其中，所述惡性腫瘤包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、白血病、淋巴癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、胰腺癌、卵巢癌、腦癌、骨髓癌和纖維肉瘤。
【文檔編號】C07J41/00GK103570792SQ201210285301
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年8月10日 優先權日:2012年8月10日
【發明者】胡立宏, 果德安, 雷敏, 劉璇, 馬彪 申請人:中國科學院上海藥物研究所