一種氯美扎酮藥物中間體對氯甲苯的合成方法與流程

2023-12-05 10:08:26 1

本發明涉及一種氯美扎酮藥物中間體對氯甲苯的合成方法。

背景技術：

氯美扎酮為鎮靜助眠類非處方藥藥品，具有抗焦慮、鎮靜、催眠和緩解肌肉緊張的作用。對情緒緊張、恐懼焦慮、煩躁不眠者起鎮靜助眠作用。對氯甲苯作為氯美扎酮藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種氯美扎酮藥物中間體對氯甲苯的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為70％--80％的氯化鉀溶液500mL,緩慢加入對苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至70--80℃使其完全溶解之後，降低溶液溫度至20--25℃，滴加亞硝酸氫鉀1.2—1.5mol溶於200ml水溶液配置成溶液，控制反應溫度在17--20℃，以碘化鉀試紙測定反應終點；加完後繼續攪拌，控制攪拌速度在500—700rpm,生成重氮鹽(3)，加入質量分數為40％—60％溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在30--35℃條件下反應4—5h,再升溫至70℃反應50—70min,降低溶液溫度至35--40℃，分出有機層，用溶劑洗滌，鹽溶液洗滌，過濾，低壓蒸餾，收集130--140℃的餾分，得對氯甲苯；

步驟(i)所述的溶劑洗滌所用的溶劑為二氯乙烷、甲酸、乙醇中的任意一種，步驟(i)所述的鹽溶液洗滌所用的鹽溶液為氯化鎂、氯化鉀溶液中的任意一種，步驟(i)所述的低壓蒸餾所用的壓力為1.2—1.3kPa。整個反應過程可用如下反應式表示：

本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：

一種氯美扎酮藥物中間體對氯甲苯的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為70％的氯化鉀溶液500mL,緩慢加入對苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至70℃使其完全溶解之後，降低溶液溫度至25℃，滴加亞硝酸氫鉀1.2mol溶於200ml水溶液配置成溶液，控制反應溫度在17--20℃，以碘化鉀試紙測定反應終點；加完後繼續攪拌，控制攪拌速度在500rpm,生成重氮鹽(3)，加入質量分數為40％溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在30℃條件下反應4h,再升溫至70℃反應50min,降低溶液溫度至35℃，分出有機層，用二氯乙烷溶劑洗滌，氯化鎂溶液洗滌，過濾，1.2kPa低壓蒸餾，收集130--140℃的餾分，得對氯甲苯126.49g,收率83％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為75％的氯化鉀溶液500mL,緩慢加入對苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至75℃使其完全溶解之後，降低溶液溫度至23℃，滴加亞硝酸氫鉀1.3mol溶於200ml水溶液配置成溶液，控制反應溫度在18℃，以碘化鉀試紙測定反應終點；加完後繼續攪拌，控制攪拌速度在600rpm,生成重氮鹽(3)，加入質量分數為50％溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在33℃條件下反應4.5h,再升溫至70℃反應60min,降低溶液溫度至38℃，分出有機層，用甲酸溶劑洗滌，氯化鉀溶液洗滌，過濾，1.25kPa低壓蒸餾，收集130--140℃的餾分，得對氯甲苯131.06g,收率86％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為80％的氯化鉀溶液500mL,緩慢加入對苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至80℃使其完全溶解之後，降低溶液溫度至20℃，滴加亞硝酸氫鉀1.5mol溶於200ml水溶液配置成溶液，控制反應溫度在20℃，以碘化鉀試紙測定反應終點；加完後繼續攪拌，控制攪拌速度在700rpm,生成重氮鹽(3)，加入質量分數為60％溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在35℃條件下反應5h,再升溫至70℃反應70min,降低溶液溫度至40℃，分出有機層，用乙醇溶劑洗滌，氯化鉀溶液洗滌，過濾，1.3kPa低壓蒸餾，收集130--140℃的餾分，得對氯甲苯138.68g,收率91％。