一種三磷酸腺苷二鈉口服製劑的製作方法

2023-04-24 07:21:16 3

專利名稱：一種三磷酸腺苷二鈉口服製劑的製作方法
三磷酸腺苷二鈉(Adenosine Disodium Triphosphate，ATP)是一種輔酶，參與機體的代謝和供給能量，促進內臟器官功能的改善和恢復，臨床上主要對生理機能減退所引起的障礙，如用於進行性肌萎縮、腦出血後遺症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的輔助治療等。
目前臨床使用的主要有注射用三磷酸腺苷二鈉和三磷酸腺苷二鈉片兩種製劑，由於ATP是一種輔酶，應用面較為廣泛使用人群較多，注射製劑限制了其使用範圍，片劑由於攜帶和使用方便得到大量使用。由於ATP本身是輔酶，普通口服片劑在胃裡大部分被降解，生物利用度很低，因此很難達到給藥的目的。腸溶製劑是選擇性的在腸內釋放內容物的新型製劑，適合於各種無法或不適宜在胃吸收的藥物進行給藥的新型製劑。但ATP片劑(包括ATP腸溶片劑)，由於生產過程中需要經過長時間在60-100℃條件下包衣、包粒，導致ATP輔酶大量的失活，在生產過程中採用補償性的增大投料量，但由於生產過程無法精確控制溫度溼度等工藝條件，結果產品常出現批次之間重複性不好、產品穩定性差，產品檢驗很難達到保持穩定的標準，產品質量也很難在保質期內維持均衡穩定。由於ATP輔酶在高溫、水分較高、溼度較大的條件下容易失活、變質，我們在大量的處方工藝篩選的基礎上，根據ATP的生物酶特性，結合分散片特點、微囊技術特點和腸溶膠囊的特點，我們開發了ATP腸溶膠囊。
ATP腸溶膠囊首先解決了在生產過程中酶失活的處理工藝，採用直接的原料製備，通過微囊技術對原料進行包備，不經過高溫和壓片過程，在較低溫度和溼度、並控制水分條件的工藝下，對原料酶的活性損失很小。同時，採用了結合了分散技術的配方和腸溶膠囊後，ATP輔酶在腸內可以快速溶出，避免了片劑在胃內的降解和失活過程，也大大提高了生物利用度。
在較低溫度和溼度、控制水分的工藝條件下，將活性物質ATP輔酶與各種類型賦形劑或載體如填充劑、潤滑劑等進行混合，然後將混合物灌入腸溶膠囊，由此製備成口服腸溶膠囊劑型。
原料還可以經過微囊技術處理，將ATP預先製備成微囊，保護ATP避免其生物活性的損失，可以採用的囊材與載體材料包括明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類(包括白蛋白，如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白、小牛酪蛋白等)、澱粉(包括玉米澱粉、小麥澱粉、馬鈴薯澱粉等)、和羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。聚碳酯、聚胺基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)，ε-己內酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖等。
填充劑是纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、澱粉和微晶纖維素等。
使用慣常的方法，在一種或多種潤滑劑存在的情況下，將原料充分混合，灌入膠囊。適宜的潤滑劑是硬脂酸鈣、硬脂酸單甘油酯、粽桐醯硬脂酸甘油酯、氫化的蓖麻油、氫化的植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、延胡索酸十八烷基鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。在膠囊中還添加增加快速分散的成分，包括低取代羥丙基纖維素、甲基澱粉鈉、交聯PVP等。
任選地在潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅存在的情況下，將活性成分與適宜填充劑(例如乳糖)的混合物填充入空的腸溶膠囊中。
本發明的目的還有，任選地以其一種可藥用鹽形式的ATP，在製備臨床上用於進行性肌萎縮、腦出血後遺症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的輔助治療等的藥物中的應用。
實施例、ATP腸溶膠囊的製備和檢測1、具有分散、微囊特點的腸溶膠囊的製備在較低溫度和溼度下，取ATP粉20g和羧甲基纖維素鹽15g、低取代羥丙基纖維素15g、交聯PVP 10g、明膠5g等充分混合，製備成微囊，然後將微囊和微晶纖維素5g、澱粉25g、滑石粉充分混合，裝入3號膠囊，製備成1000粒腸溶膠囊，每個膠囊含有20mg ATP。
2、腸溶膠囊的抗酸性能將ATP腸溶膠囊放置於100ml人工胃液中，於37±1℃的恆溫水浴中攪拌速度不超過200r/min，於2小時內測定腸溶膠囊內容物發現有不超過6％的ATP釋放出來。
3、腸溶膠囊的腸溶性能將ATP腸溶膠囊放置於100ml人工腸液中，於37±1℃的恆溫水浴中攪拌速度不超過200r/min，於1小時內測定腸溶膠囊內容物發現有96％的ATP釋放出來。
4、腸溶膠囊的穩定性在乾燥器下部放入飽和氯化鈉溶液，上部放3批ATP腸溶膠囊樣品，加蓋密封，乾燥器放於40±1℃恆溫培養箱中連續放置90天，每隔30天取樣一次，測定。
表一、恆溫恆溼加速試驗結果(溫度40±1℃，溼度75％)
5、其他形式的腸溶膠囊的製備根據本發明思路，還可以製備其他形式的ATP腸溶膠囊，如在較低溫度和溼度、控制水分、乾燥的條件下，取ATP粉20g粉碎過100目篩，將澱粉、微粉矽膠、羧甲基纖維素鹽、明膠等充分混合過80目篩，與ATP粉混勻，裝入5號膠囊，製備成1000粒膠囊，每個膠囊含有20mg ATP。
權利要求
1.一種三磷酸腺苷二鈉膠囊，其特徵在於該膠囊為快速分散的、微囊形式的腸溶膠囊。
2.根據權利要求1所述藥物膠囊，用於進行性肌萎縮、腦出血後遺症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的輔助治療等，以及各種形式的運動營養補充和老弱人群的營養補充。
3.根據權利要求1、2中任一項所述的藥物膠囊，其特徵在於該膠囊含有三磷酸腺苷二鈉的重量為5-1000mg和藥物可以接受的載體。
4.根據權利要求1，2，3所描述的藥物膠囊，其特徵在於藥物可以接受的載體包括纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、澱粉、微晶纖維素、硬脂酸鈣、硬脂酸單甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化的蓖麻油、氫化的植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、延胡索酸十八烷基鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅、澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甲基澱粉鈉、交聯PVP、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類(包括白蛋白，如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白、小牛酪蛋白等)、澱粉(包括玉米澱粉、小麥澱粉、馬鈴薯澱粉等)、和羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維索、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。聚碳酯、聚胺基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)，ε-己內酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖等。其中每個膠囊中，這些載體的單一成分含量在1-500mg之間。
5.根據前述任一項權利要求所述的藥物膠囊，其特徵在於該膠囊中含有的三磷酸腺苷二鈉是各種形式的可藥用鹽。
6.根據前述任一項權利要求所述的藥物膠囊，其特徵在於該膠囊可以是普通腸溶膠囊，也可以是結腸腸溶膠囊等其他形式的腸溶膠囊。
7.根據前述任一項權利要求所述的藥物膠囊，其特徵在於該膠囊可以是採用了分散技術和微囊技術結合的普通膠囊。
8.根據前述任一項權利要求所述的藥物膠囊，其特徵在於該膠囊可以是採用了微囊技術的普通膠囊。
全文摘要
一種新的三磷酸腺苷二鈉口服製劑，其特徵表現為快速分散的腸溶膠囊，該製劑充分發揮了分散片特點、微囊特點和腸溶製劑特色，保護了輔酶活性，同時提高了輔酶的吸收。臨床上可用於進行性肌萎縮、腦出血後遺症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的輔助治療，以及各種形式的運動營養補充和老弱人群的營養補充。
文檔編號A61K31/7042GK1692910SQ20041002707
公開日2005年11月9日 申請日期2004年5月8日 優先權日2004年5月8日
發明者孫明傑, 王霆 申請人:孫明傑, 廣州威爾曼新藥開發中心有限公司, 王霆