他克莫司(FK506)衍生物聯合β2－激動劑用於治療哮喘的用途的製作方法
2023-06-15 03:11:06 2
專利名稱：他克莫司(FK506)衍生物聯合β2－激動劑用於治療哮喘的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種FK506衍生物和β2-激動劑新的聯合用途，其在醫療領域是有益的。
背景技術：
儘管近來在對哮喘的認識上和引入強效的抗哮喘藥方面取得了進展，但哮喘仍是未被充分認識而且經常是難於治療的疾病。近來取得的對該疾病的治療進展是由於認識到哮喘是慢性炎性疾病。現在治療的目的在於控制症狀和減少炎症。症狀可以用β2-激動劑如特布他林，柳丁氨醇，福莫特羅和沙美特羅控制。通常用類固醇如二丙酸氯地米松，丙酸氟替卡松，糠酸莫米他松和布地奈德提供預防性治療。
儘管有現代的維持治療，但由於多種原因有很多哮喘病人是治療不足的，對它們生活質量具有負面影響。使用不同藥物療法和裝置進行的過於複雜的治療可能導致病人和醫生之間的誤解和交流問題。不配合是一個普遍的現象。改進對病人的教育可以部分抵消這個現象，但是不能完全解決這個問題。因此，一種新的和更簡單的哮喘治療方法能夠大大有助於許多患有呼吸疾病，尤其是哮喘的病人。在PCT申請WO93/11773和WO98/15280(都屬於瑞典的Astra AB)中提出的在同一裝置中將布地奈德和福莫特羅的聯合使用為改善現今的哮喘治療提供了具有極好的安全性的有利的途徑。
FK506衍生物，如他克莫司和其相關化合物，已知能用於預防或治療可逆性阻塞性氣道疾病，如哮喘(美國專利5,519,049)。並且根據美國專利6,361,760含有FK506衍生物的氣霧劑也是已知的。
本發明的公開本發明涉及FK506衍生物和β2-激動劑用於製備同時、分開或順序使用的治療或預防急性或慢性哮喘的藥物的新用途。
而且更進一步地，本發明還涉及一種通過同時、分開或順序對人或動物施用有效量的FK506衍生物和β2-激動劑而治療或預防急性或慢性哮喘的方法。
本發明的一個進一步的目標是提供一種含有FK506衍生物和β2-激動劑作為聯合製劑用於治療或預防急性或慢性哮喘的組合物。
並且本發明還涉及以下內容。
FK506衍生物用於製備和β2-激動劑同時、分開或順序使用而治療或預防急性或慢性哮喘的藥物的用途。
一種含有FK506衍生物用於和β2-激動劑同時，分開或順序使用而治療或預防急性或慢性哮喘的組合物。
β2-激動劑用於製備和FK506衍生物同時，分開或順序使用而治療或預防急性或慢性哮喘的藥物的用途。
一種含有β2-激動劑用於和FK506衍生物同時，分開或順序使用而治療或預防急性或慢性哮喘的組合物。
在本發明中，「β2-激動劑」不應被限制而應被認為指任何能夠刺激β2受體的化合物。優選地，可舉例長效β2-激動劑(如沙美特羅、福莫特羅等)和短效β2-激動劑(如沙丁胺醇、比託特羅、非諾特羅、乙基異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、吡布特羅、特布他林、柳丁氨醇等)。更優選的是長效β2-激動劑，如沙美特羅或福莫特羅。
「FK506衍生物」指在EP-0184162、WO89/5303、WO93/05058、WO96/31514等公開的三環化合物，其公開的內容在這裡結合作為參考。已知這些三環化合物具有強烈的免疫抑制活性。
作為三環化合物的一個特定的例子，可舉例以下式(I)的三環化合物。
(其中每對相鄰的R1和R2、R3和R4及R5和R6獨立地(a)為兩個相鄰的氫原子，但R2也可以是烷基或者(b)可在它們所連接的碳原子之間形成另一個鍵；R7是氫原子、羥基、被保護的羥基、或烷氧基、或與R1一起形成氧基；R8和R9獨立地是氫原子或羥基；R10是氫原子、烷基、被一個或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、被一個或多個羥基取代的鏈烯基、或被氧基取代的烷基；X是氧基、(氫原子和羥基)、(氫原子和氫原子)、或式-CH2O-所代表基團；Y是氧基、(氫原子和羥基)、(氫原子和氫原子)、或式N-NR11R12或N-OR13所代表的基團；R11和R12獨立地是氫原子，烷基，芳基或甲苯磺醯基；R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23獨立地是氫原子或烷基；R24是含有一個或多個雜原子的任選被取代的環系；n是1或2的整數；並且除上述定義外，Y、R10和R23與它們相連的碳原子一起可以表示飽和或不飽和的含氮，硫和/或氧的5或6元雜環，該雜環可任選地被一個或多個選自烷基、羥基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基團和被一個或多個羥基取代的烷基所取代。
現在詳細解釋和闡明以上通式(I)的定義及關於它的具體的和優選的實例。
除非另外指明，術語「低級」指具有1-6個碳原子的基團。
「烷基」和「烷氧基」的烷基部分的優選例子包括直鏈或支鏈的脂肪族烴基殘基，例如低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基和己基。
「鏈烯基」優選的例子包括含有一個雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴基殘基，例如低級鏈烯基如乙烯基、丙烯基(例如烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基和己烯基。
「芳基」的優選例子包括苯基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、2，4，6-三甲苯基和萘基。
「被保護的羥基」和「被保護的氨基」中優選的保護基團是1-(低級烷硫基)-(低級)烷基如低級烷硫基甲基(例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、異丙硫基甲基、丁硫基甲基、異丁硫基甲基、己硫基甲基等)，更優選C1-C4烷硫基甲基，最優選甲硫基甲基；三取代的甲矽烷基如三(低級)烷基甲矽烷基(例如三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三丁基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、三叔丁基甲矽烷基等)或低級烷基-二芳基甲矽烷基(例如甲基二苯基甲矽烷基、乙基二苯基甲矽烷基、丙基二苯基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基等)，更優選三(C1-C4)烷基甲矽烷基和C1-C4烷基二苯基甲矽烷基，最優選叔丁基二甲基甲矽烷基和叔丁基二苯基甲矽烷基；和醯基如脂肪族醯基、芳族醯基或被芳基取代的脂肪族醯基，其衍生自羧酸、磺酸或氨基甲酸。
脂肪族醯基的例子包括任選具有一個或多個適宜取代基如羧基的低級烷醯基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基，異戊醯基、新戊醯基、己醯基、羧基乙醯基、羧基丙醯基、羧基丁醯基、羧基己醯基等；任選具有一個或多個適宜取代基如低級烷基的環(低級)烷氧基(低級)烷醯基，例如環丙氧基乙醯基、環丁氧基丙醯基、環庚氧基丁醯基、薄荷基氧基乙醯基、薄荷基氧基丙醯基、薄荷基氧基丁醯基、薄荷基氧基戊醯基、薄荷基氧基己醯基等；樟腦磺醯基；或具有一個或多個適宜取代基如羧基或被保護的羧基的低級烷基氨基甲醯基，例如羧基(低級)烷基氨基甲醯基(例如羧甲基氨基甲醯基、羧乙基氨基甲醯基、羧丙基氨基甲醯基、羧丁基氨基甲醯基、羧戊基氨基甲醯基、羧己基氨基甲醯基等)，三-(低級)烷基甲矽烷基(低級)烷氧羰基(低級)烷基氨基甲醯基(例如三甲基甲矽烷基甲氧羰基乙基氨基甲醯基、三甲基甲矽烷基乙氧羰基丙基氨基甲醯基、三乙基甲矽烷基乙氧羰基丙基氨基甲醯基、叔丁基二甲基甲矽烷基乙氧羰基丙基氨基甲醯基、三甲基甲矽烷基丙氧羰基丁基氨基甲醯基等)等。
芳香族醯基的例子包括任選具有一個或多個適宜取代基如硝基的芳醯基，例如苯甲醯基、甲苯甲醯基、二甲苯甲醯基、萘甲醯基、硝基苯甲醯基、二硝基苯甲醯基、硝基萘甲醯基等；和任選具有一個或多個適宜取代基如滷素的芳烴磺醯基，例如苯磺醯基、甲苯磺醯基、二甲苯磺醯基、萘磺醯基、氟苯磺醯基、氯苯磺醯基、溴苯磺醯基、碘苯磺醯基等。
被芳族基團取代的脂肪族醯基的例子包括任選具有一個或多個適宜取代基如低級烷氧基或三滷代(低級)烷基的芳基(低級)烷醯基，例如苯基乙醯基、苯基丙醯基、苯基丁醯基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙醯基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙醯基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙醯基等。
在以上所述醯基中更優選的醯基是任選具有羧基的C1-C4烷醯基、在環烷基部分帶有兩個(C1-C4)烷基的環(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷醯基、樟腦磺醯基、羧基-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、三(C1-C4)烷基甲矽烷基(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基氨基甲醯基、任選具有一個或兩個硝基的苯甲醯基，具有滷素的苯磺醯基，或具有C1-C4烷氧基和三滷代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷醯基。在這些基團中，最優選乙醯基，羧基丙醯基，薄荷基氧基乙醯基，樟腦磺醯基，苯甲醯基，硝基苯甲醯基，二硝基苯甲醯基，碘苯磺醯基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙醯基。
「5或6元含氮，硫和/或氧的雜環」優選的例子包括吡咯基和四氫呋喃基。
R24是任選取代的具有一個或多個雜原子的環系，優選的R24可以是任選具有適宜取代基的環(C5-7)烷基，舉例如下。
(a)3，4-二氧代環己基；(b)3-R20-4-R21-環己基，
其中R20是羥基、烷氧基、氧基或-OCH2OCH2CH2OCH3基團，而R21是羥基，-OCN、烷氧基、可被適宜取代基取代的雜芳基氧基、1-或2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基團、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基乙二醯氧基，疊氮基、對甲苯基氧基硫代羰基氧基、或R25R26CHCOO-，其中R25是任選被保護的羥基或被保護的氨基，而R26是氫或甲基，或R20和R21一起形成環氧環的氧原子；或(c)被甲氧基甲基、任選被保護的羥甲基、醯氧基甲基(其中醯基部分任選含有可被季銨化的二甲基氨基或被酯化的羧基)、一個或多個可以被保護的氨基和/或羥基、或氨基乙二醯氧基甲基取代的環戊基，優選的例子是2-甲醯基-環戊基。
「可被適宜取代基取代的雜芳基氧基」的「可被適宜取代基取代的雜芳基」部分可以是EP-A-532,088中為通式化合物的R1舉例的基團，優選1-羥乙基吲哚-5-基，其公開的內容在這裡結合作為參考。
根據本發明使用的三環化合物(I)及其藥學上可接受的鹽已知具有極佳的免疫抑制活性、抗微生物活性和其他藥理學活性，因此具有治療或預防器官或組織移植所引起的排斥反應，移植物抗宿主疾病，自身免疫性疾病和傳染性疾病的價值[EP-A-0184162，EP-A-0323042，EP-A-423714，EP-A-427680，EP-A-465426，EP-A-480623，EP-A-532088，EP-A-532089，EP-A-569337，EP-A-626385，WO89/05303，WO93/05058，WO96/31514，WO91/13889，WO91/19495，WO93/04680，WO93/5659等]，這些文獻所公開的內容在這裡結合作為參考。
特別地，稱為FR900506(＝FK506)，FR900520(子囊黴素)，FR900523和FR900525的化合物是由以下鏈黴菌屬的微生物製得的產品筑波鏈黴菌No.9993[保藏單位National Institue ofBioscience and Human Techology Agency of Industrial Scienceand Technology(以前Fermentation Research Institute Agencyof Industrial Science and Technology)，1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki，Japan，保藏日1984年10月5日，保藏號FERM BP-927]或吸水鏈黴菌雅庫亞種No.7238[保藏單位National Institue of Bioscience and Human Techology Agency ofIndustrial Science and Technology(以前Fermentation ResearchInstitute Agency of Industrial Science and Technology)，1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki，Japan，保藏日1985年1月12日，保藏號FERM BP-928][EP-A-0184162]。特別是，具有如下化學式的FK506(通用名稱他克莫司)是一種代表性的化合物。
化學名17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮三環化合物(I)的優選的例子是如下化合物，其中每對相鄰的R3和R4或R5和R6在它們連接的碳原子之間獨立形成另外的鍵；R8和R23各自獨立地是氫原子；R9是羥基；R10是甲基、乙基、丙基或烯丙基；X是(氫原子和氫原子)或氧基；Y是氧基；R14，R15，R16，R17，R18，R19，和R22各是甲基；R24是3-R20-4-R21-環己基，其中R20是羥基、烷氧基、氧基或-OCH2OCH2CH2OCH3基團，而R21是羥基、-OCN、烷氧基、可被適宜取代基取代的雜芳氧基、1-或2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基團、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基乙二醯氧基、疊氮基、對甲苯基氧基硫代羰基氧基或R25R26CHCOO-，其中R25是任選被保護的羰基或被保護的氨基，而R26是氫或甲基，或者R20和R21一起形成環氧環中的氧原子；和n是1或2的整數。
除FK506外，最優選的三環化合物(I)是子囊黴素衍生物如滷代子囊黴素(例如33-表-氯-33-脫氧子囊黴素)，其公開於EP427,680
三環化合物(I)可以是其鹽的形式，包括常規的無毒和藥學上可接受的鹽如與無機或有機鹼的鹽，特別是，鹼金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，銨鹽和胺鹽如三乙胺鹽和N-苯甲基-N-甲基胺鹽。
至於本發明的三環化合物，應該理解為由於不對稱碳原子或雙鍵，其可能有構象異構體和一種或多種立體異構體如光學和幾何異構體，並且此類構象異構體和同分異構體也包括在本發明的範圍內。更進一步，三環化合物可以是溶劑化物的形式，其包括在本發明的範圍內。溶劑化物優選包括水合物和乙醇化物。
雖然FK506衍生物的有效劑量依賴於所述FK506衍生物的類型，病人的年齡，疾病的類型，病的嚴重程度及其它因素，但出於治療的目的，每日劑量為約0.001至10000μg，優選0.01至1000μg，更優選0.1至500μg。通常的平均單位劑量為約0.1μg，0.5μg，1μg，5μg，10μg，50μg，100μg，250μg或500μg。
β2-激動劑適宜的單位劑量範圍為0.1μg至500μg，優選0.5μg至250μg，更優選在1μg至100μg之間。包括維持治療，β2-激動劑如福莫特羅(富馬酸酸鹽二水合物)的日劑量範圍應為0.1μg至1000μg，優選0.5μg至500μg，更優選1μg至200μg具體的劑量依賴於病人(年齡、性別、體重等)和疾病的嚴重程度(輕微，中度，嚴重的哮喘等)。
優選混合物含有一種或多種藥學上可接受的添加劑，稀釋劑或載體，優選在每一劑量中的量為50μg至4000μg，更優選的為100μg至2000μg和最優選100μg至1000μg。適宜的添加劑，稀釋劑或載體的例子包括乳糖、葡聚糖、甘露醇或葡萄糖。優選使用乳糖，而且更優選乳糖一水合物。
混合物中的一種或多種成分可以是乾燥粉末的形式，更優選是小顆粒乾燥粉末，最優選團聚的小顆粒乾燥粉末。
或者是，將一種或多種活性成分製成和稀釋劑，添加劑或載體有序混合物的形式。本發明使用的這些成分可以使用那些本領域熟練人員公知的方法以這些優選形式製得。活性成分的粒子大小優選小於10μm。
可以通過吸入、口服或鼻內給藥。給藥系統的成分優選適合於通過乾粉吸入器，加壓計量劑量吸入器或噴霧器給藥。當給藥系統的成分適合於通過加壓計量劑量吸入器給藥時，它們優選為小顆粒的形式。它們溶解或優選懸浮在液體拋射劑混合物中。可以使用的拋射劑包括含氯氟烴，烴或液化氟代烷烴。特別優選的拋射劑是HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227，它們均可單獨使用或聯合使用。它們可任選地和一種和/或多種其他拋射劑和/或一種或多種表面活性劑和/或一種或多種其他賦形劑如乙醇，潤滑劑，抗氧劑和/或穩定劑結合使用。
當本發明的給藥系統的成分適合於通過噴霧器給藥時，它們可以是霧化的含水混懸液或溶液的形式，其中含有或不含有適宜的pH或滲透壓調節劑，可為單劑量或多劑量製劑。
如果適宜，β2-激動劑可以在其使用前和FK506衍生物混合。因此本發明的含有所述β2-激動劑的組合物可以進一步含有FK506衍生物。並且任選地，還可以含有另外的活性成分。
下面給出的實施例用於詳細解釋本發明。
實施例1對呼吸阻力、抗原誘導的氣道炎症和氣道高反應性的抑制活性的測定。
方法(1)抗原致敏的豚鼠的製備採用和Am..J.Respir.Crit.Care Med.160(2)663-671(1999)相似的方法製備卵清白蛋白(OA)致敏的豚鼠。
(2)呼吸阻力、抗原誘導的氣道炎症以及氣道高反應性的測定通過噴射藥物的氣霧劑將藥物給予放置在塑料盒中的動物，然後將氣霧化的卵清白蛋白溶液導入塑料盒。用和Eur J Pharmacol(1996)Apr 11；300(3)215-9相似的方法監測到抗原誘導的氣道阻力的立即增加。
第二天，採用和J.Exp.Med(1998)188157-167相似的方法測定鼠體內乙醯膽鹼引起的氣道反應性。
在處死動物後，進行支氣管肺泡灌洗(BAL)同時收集支氣管肺泡灌洗液中的細胞並分別計數。
實施例2方法(1)免疫接種給重約300克的Hartley豚鼠通過腹膜內和皮下注射卵白蛋白的生理鹽水溶液(卵白蛋白，5mg/ml)，在第一次免疫接種7天後重複同樣的過程。
(2)抗原激發在第二次免疫接種7或8天之後，用卵白蛋白激發動物。將清醒的動物放置在雙隔室盒子中，該盒子由一個鼻室和一個軀體室構成。使用超聲噴霧器向鼻室噴霧卵白蛋白溶液(1％在生理鹽水中)3分鐘。陰性對照組使用生理鹽水代替卵白蛋白溶液。在抗原激發前35分鐘，通過腹膜內給予所有動物10mg/kg的馬來酸吡拉明(pyriraminemaleate)。
(3)藥物吸入在抗原激發前30分鐘，將下面確定的FK506氣霧劑(2個噴霧單元)，其安慰劑(4個噴霧單元)，下面確定的Serevent(沙美特羅昔萘酸酯)吸入氣霧劑(2個噴霧單元)，或FK506+Serevent(每個2個噴霧單元)給藥一次。將動物放置在雙隔室盒子中噴氣霧劑，並保持2分鐘。
FK506氣霧劑(0.1％)HFA-134a和Miglyol 812混合物中有FK506(5mg)，採用和US6,361,760實施例1相似的方法製備。
Serevent 2種含氯氟烴拋射劑(三氯氟甲烷和二氯二氟甲烷)混合物中有沙美特羅昔萘酸酯(36.25μg/l個噴霧單元)和大豆磷脂。
(4)抗原誘導的速髮型應答如參考文獻1所描述，通過測定增加的間歇(Penh)評估速髮型支氣管收縮。在測定增加的間歇的基線值5分鐘後，用卵白蛋白或生理鹽水激發動物，然後測定增加的間歇10分鐘。
(5)抗原誘導的遲發反應在抗原攻擊24小時以後，評估了嗜酸性粒細胞在氣道中的積聚情況。在處死動物後，通過氣管插管重複三次支氣管肺泡灌洗(BAL)，然後收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)。通過離心獲得支氣管肺泡灌洗液的細胞，用生理鹽水懸浮，計數總的細胞數，並將細胞懸浮液塗在玻璃載玻片上。將細胞染色並在顯微鏡下分別計數嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和其他細胞。將每種細胞類型的百分比乘以從支氣管肺泡灌洗液中回收得到的細胞的總數而得到支氣管肺泡灌洗液每種細胞類型的絕對數。
結果和結論結果歸納在表1和表2中。抗原吸入引起了速髮型支氣管收縮和遲發反應(氣道炎症)。FK506氣霧劑和Serevent吸入氣霧劑的聯合使用抑制了速髮型應答和遲發反應。
表1.
FK506氣霧劑和Serevent吸入氣霧劑對抗原誘導的速髮型支氣管收縮的影響藥物 噴霧單元 抗原激發n％增加的間歇(Penh)基線上的增加值- - - 533±17*安慰劑 4 + 7507±127FK506氣霧劑 2 + 8630±171Serevent吸入氣霧劑2 + 861±38*FK506氣霧劑 2+2 + 861±38*+Serevent吸入氣霧劑*P＜0.05相對安慰劑組(t檢驗) Mean±S.E.
表2.
FK506氣霧劑和Serevent吸入氣霧劑對抗原誘導的氣道炎症的影響藥物噴霧單元 抗原攻擊 n％增加的間歇(Penh)基線上的增加值- - 53.77±1.06**安慰劑 4 + 771.99±16.82FK506氣霧劑 2 + 816.36±2.81Serevent吸入氣霧劑2 + 844.44±6.53**FK506氣霧劑 2+2 + 87.92±1.98+Serevent吸入氣霧劑 **，#，
*P＜0.01相對安慰劑組(t檢驗) Mean±S.E.
**P＜0.05相對FK506氣霧劑組(t檢驗)P＜0.01相對Serevent吸入氣霧劑組(t檢驗)因此，使用FK506和Serevent聯合治療哮喘要大大優於單獨使用FK506或Serevent治療哮喘。
參考文獻
1)E.HAMELMANN，J.SCHWARZE，K.TAKEDA，A.OSHIBA，G.L.LARSEN，C.G.IRVIN，and E.W.GELFANDAm.J.Respir.Crit.Care Med.，Volume 156，Number 3，September1997，766-775 Noninvasive Measurement of AirwayResponsiveness in Allergic Mice Using BarometricPlethysmography。
工業實用性從以上發明，證實FK506衍生物和β2-激動劑的聯合使用對預防抗原接觸引起的哮喘發作，緩解持續支氣管痙攣，降低氣道高反應性和減少氣道炎症顯示出顯著的和/或協同的作用，這使得哮喘病人的疾病狀況更好控制。由於提供了更好的控制以及減少了每種藥物總量，聯合使用對於減少FK506衍生物和/或β2-激動劑的副反應也是有益的。
從另一方面，本發明也提供了以下發明。
i)一種製品，含有包裝材料和裝在所述包裝材料中的FK506衍生物和β2-激動劑，其中所述FK506衍生物和β2-激動劑對治療和預防急性或慢性哮喘是治療上有效的，並且在所述包裝材料中含有簡要說明FK506衍生物和β2-激動劑能夠用於治療和預防急性或慢性哮喘的標籤或書面材料。
ii)一種製品，含有包裝材料和裝在所述包裝材料中的FK506衍生物和β2-激動劑，其中所述FK506衍生物和β2-激動劑對治療和預防急性或慢性哮喘是治療上有效的，並且在所述包裝材料中含有簡要說明FK506衍生物和β2-激動劑能夠用於治療和預防急性或慢性哮喘的標籤或書面材料。
這裡引用的專利，專利申請和出版物結合作為參考。
權利要求
1.FK506衍生物和β2-激動劑用於製備同時、分開或順序使用的治療或預防急性或慢性哮喘的藥物的用途。
2.通過同時、分開或順序對人或動物施用有效量的FK506衍生物和β2-激動劑而治療或預防急性或慢性哮喘的方法。
3.含有FK506衍生物和β2-激動劑作為聯合製劑用於治療或預防急性或慢性哮喘的組合物。
4.根據權利要求1的用途，其中FK506衍生物是他克莫司或其水合物。
5.根據權利要求1的用途，其中β2-激動劑是沙美特羅或福莫特羅。
6.FK506衍生物用於製備和β2-激動劑同時、分開或順序使用而治療或預防急性或慢性哮喘的藥物的用途。
7.一種含有FK506衍生物用於和β2-激動劑同時，分開或順序使用而治療或預防急性或慢性哮喘的組合物。
8.β2-激動劑用於製備和FK506衍生物同時，分開或順序使用而治療或預防急性或慢性哮喘的藥物的用途。
9.一種含有β2-激動劑用於和FK506衍生物同時，分開或順序使用而治療或預防急性或慢性哮喘的組合物。
全文摘要
本發明涉及FK506衍生物和β2－激動劑用於製備同時、分開或順序使用的治療或預防急性或慢性哮喘的藥物的新用途。
文檔編號A61K31/167GK1691946SQ200380100718
公開日2005年11月2日 申請日期2003年11月4日 優先權日2002年11月8日
發明者平山良孝, 森下佳彥 申請人:藤澤藥品工業株式會社