含有雷公藤的中藥組合物、其製備方法和用途
2023-12-05 13:15:31 1
含有雷公藤的中藥組合物、其製備方法和用途
【專利摘要】雷公藤、芒硝、川芎、白芷、生大黃、乳香（制）、沒藥（制）、薄荷的中藥組合物，可用於治療類風溼關節炎或製備治療類風溼關節炎的藥物。
【專利說明】含有雷公藤的中藥組合物、其製備方法和用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含有雷公藤的中藥組合物，可用於製備治療類風溼關節炎的藥 物。本發明也涉及含有雷公藤的中藥組合物的製備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 類風溼關節炎（Rheumatoid Arthritis, RA)是以對稱性多關節炎為主要表現的 慢性、進行性、侵蝕性疾病。RA是一類以關節滑膜慢性炎症為主要表現的自身免疫性疾病。 目前，世界的患病率為1%，我國的患病率為0. 3-0. 4%，大陸約有400萬患者，可見危害面相 當廣泛。北京地區為本病的高發區，患病率為0.34%。本病可造成全身多關節腫脹疼痛， 晚期可致關節畸形，功能喪失，患病10年的患者中至少50%不能堅持工作。國外學者將 該病概括為5D，即痛苦（di scomf ort)、死亡（death )、殘疾（di sab i I i ty )、經濟損失（do I Iar lost)、藥物中毒（drug toxicity)。
[0003] RA的首要治療目標是通過控制炎症症狀、阻止關節破壞、保持關節功能、維持正 常社會活動，最大程度提高患者長期的健康、生活質量。消除炎症是實現這一目標最重要 的方法，目前臨床上常用的是一線治療的非甾類抗炎藥（Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs)和"橋"治療的糖皮質激素，以甲氨蝶呤（MTX)為國內外公認的首選藥物， 但是由於NSAIDs和激素副作用較多，如已為廣大醫護工作者所熟知的NSAIDs胃腸道、心血 管、腎臟等不良反應和糖皮質激素的骨質疏鬆、高血壓、糖尿病、感染風險等，使許多患者不 能應用或耐受，尚不能滿足臨床醫療的需要。
[0004] 中草藥雷公藤用於抗風溼（DMARD)，已被醫學界所公認。近30年來被廣泛應用於 RA的治療，迄今報導的病例超過8千例，有效率達80%?90%。臨床研究證明，雷公藤是治 療RA的有效中藥，且其有效單體成分結構也已確定，這一點已被國際同行所認可。但因其 有大毒，可導致骨髓抑制、肝腎損害及女性患者有閉經、色素沉著等不良反應，使其臨床應 用受到一定程度的限制，難以長期堅持用藥，尤其在年輕患者中已明確限制使用。
[0005] 如何利用雷公藤的功效，同時採取各種手段減低其毒性，使其發揮最大作用，是目 前臨床醫生努力的方向。臨床上需要有效治療類風溼關節炎的藥物。
【發明內容】
[0006] 鑑於上述， 申請人:進行了廣泛深入的研究，結果發現，雷公藤、芒硝、川芎、白芷、生 大黃、乳香(制)、沒藥(制)、薄荷的中藥組合物具有治療類風溼關節炎的活性。
[0007] 本發明的一個目的是提供一種治療類風溼關節炎的中藥組合物；本發明的另一個 目的是提供一種製備本發明中藥組合物的方法。本發明的另一個目的是提供一種含有本發 明中藥組合物的藥物和/或其製劑。本發明的另一個目的是提供一種本發明中藥混合物或 中藥提取物的用途，用於治療類風溼關節炎，或用於製備治療類風溼關節炎的藥物。
【具體實施方式】
[0008] 本發明實施方式和實施例中所述的中藥組合物各組分的量以重量"克"表示，即表 示一個重量份。各組分的量可以相同的比例放大數倍。
[0009] 在一種實施方式中，提供本發明中藥組合物，其特徵在於雷公藤、芒硝、川芎、白 芷、生大黃、乳香(制)、沒藥(制)、薄荷的組合。
[0010] 本方以雷公藤為君藥。雷公藤苦、寒、有毒。歸心、肝經。有清熱除溼，活血通絡， 消腫止痛的作用，是治療類風溼關節炎常用的有效的藥物。《中國藥物植物志》云："雷公藤 苦、澀，寒。有毒。功能舒筋活血，祛風除溼。主治類風溼關節炎。"
[0011] 芒硝、川芎為本方之臣藥。芒硝辛、鹹、苦，寒。本品內服有瀉熱導滯，潤燥軟堅的 作用，局部外用有清熱瀉火，消腫止痛的作用。《藥性論》云：本品"主時疾熱壅，能散惡血。" 川芎辛、溫，其功效辛散溫通，活血行氣，祛風止痛，是臨床常用的活血藥。《藥品化義》謂本 品："其味辛溫，能橫行利鸞，使血流氣性，為血中氣藥。"《日華諸家本草》謂本品能"消瘀 血。"
[0012] 白芷、生大黃、乳香、沒藥、薄荷為佐。白芷性味辛溫，有散風、除溼、通竅、排膿、止 痛五大功能。生大黃苦、寒。具有清熱瀉火，活血逐瘀的功能。大黃外敷亦能清熱解毒，活 血祛瘀。《醫學衷中參西錄》謂其："能入血分，破一切瘀血。"乳香辛苦、溫，沒藥苦、平，兩藥 均具有活血祛瘀，消腫止痛的作用，常相須使用。如《本草綱目》謂"乳香活血，沒藥散血，皆 能止痛，消腫，生肌，故二藥每每相兼而用"。薄荷外用具有清涼止痛的作用，且常與白芷配 合應用，二藥同用共為佐使，起到芳香開竅、清熱止痛的作用。
[0013] 方中雷公藤、芒硝、生大黃、薄荷諸藥合用可增強清熱除溼，消腫通絡的功效；川 芎、乳香、沒藥、白芷諸藥合用可增強活血祛瘀，通絡止痛的功效。諸藥合用，共奏清熱祛溼、 活血止痛的作用。
[0014] 在進一步的實施方式中，提供本發明中藥組合物，其特徵在於雷公藤50至70克、 芒硝55至65克、川彎20至40克、白芷20至40克、生大黃10至20克、乳香（制）10至20 克、沒藥(制）10至20克、薄荷10克至20克。
[0015] 在更進一步的實施方式中，提供本發明中藥組合物，其特徵在於雷公藤60克、芒 硝60克、川芎30克、白芷30克、生大黃15克、乳香(制）15克、沒藥(制）15克、薄荷15克。
[0016] 在另外一種實施方式中，提供製備本發明中藥組合物的方法，其特徵在於：
[0017] (1)直接混合各中藥原料，得到中藥混合物；可選地，和
[0018] (2)用水和/或醇提取上述（1)所得混合物，得到中藥提取物。
[0019] 本發明的中藥提取物也可以按照其他方法製備，例如按下面方法製備得到：
[0020] i)雷公藤、大黃、白芷用乙醇提取，濾過，濾液回收乙醇，備用，
[0021] 藥渣另器保存；
[0022] ii)川芎、乳香、沒藥三味加水提取揮髮油，收集揮髮油，藥液濾過，備用；
[0023] iii)川芎、乳香、沒藥三味的藥渣合併雷公藤、大黃、白芷三味的藥渣，加入芒硝， 用水煎煮，濾過，濾液合併上述其他藥液，濃縮，濾過，備用；
[0024] iv)取以上川芎、乳香、沒藥三味藥的揮髮油、從薄荷提取的薄荷素油用乙醇溶解， 將乙醇液與上述濃縮的藥液混合。
[0025] 在進一步的實施方式中，提供本發明方法所製備的中藥混合物或中藥提取物，或 含有它們的中藥混合物或中藥提取物。
[0026] 在另外一種實施方式中，提供本發明中藥混合物或中藥提取物的用途，用於治療 類風溼關節炎，或用於製備治療類風溼關節炎的藥物，優選外用藥物。
[0027] 在進一步的實施方式中，提供治療類風溼關節炎的藥物，以本發明中藥混合物或 中藥組合物作為有效成分。
[0028] 在進一步的實施方式中，提供治療類風溼關節炎的聯用藥物，其包括本發明的中 藥混合物或中藥提取物作為中藥有效成分和NSAIDs和/或DMRDs類西藥有效成分。
[0029] 在另外一種實施方式中，提供治療類風溼關節炎的藥物組合物，包括本發明的中 藥混合物或中藥提取物作為有效成分、任選的西藥有效成分和可藥用的載體、稀釋劑或賦 型劑。
[0030] 在另外一種實施方式中，提供治療類風溼關節炎的藥物製劑，其包括本發明的藥 物組合物。
[0031] 在進一步的實施方式中，本發明的藥物製劑為溶液劑、凝膠劑、洗劑、擦劑、塗敷 齊?、噴霧劑、霜劑、膏劑或貼劑，優選軟膏劑或凝膠劑。
[0032] 在另外一種實施方式中，提供製備治療類風溼關節炎的藥物製劑的製備方法，其 包括本發明的中藥混合物或中藥提取物與可藥用基質混合，任選地與本發明所述西藥聯 用。
[0033] 在一種實施方式中，本發明中藥組合物還可以包括其他中藥成分，例如甘草等。在 另外一種實施方式中，本發明的中藥混合物或中藥提取物也可以與治療類風溼關節炎的西 藥例如非留體類抗炎藥NSAIDs和/或DMRDs等西藥聯用用於療類風溼關節炎。
[0034] 治療類風溼關節炎的西藥是本領域技術人員公知的，代表性的例子包括非留體抗 炎止痛藥如乙醯水楊酸鹽類包括阿司匹林，非乙醯基水楊酸鹽類包括水楊酸鎂、水楊酸鈉、 水楊酸膽鹼鎂、二氟尼柳(二氟苯水楊酸)、雙水楊酸酯，非水楊酸鹽類包括布洛芬、吲哚美 辛(消炎痛)、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮(萘普酮)、吡羅昔康(炎痛喜康)、 保泰松、雙氯滅痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、託美丁等等，和/或 糖皮質激素如強的松、氫化可的松、地塞米松等等，和/或免疫抑制劑如甲氨蝶呤、來氟米 特、柳氮磺胺吡啶、硫酸羥氯喹等等，和/或生物製劑如恩利、益賽普、強克、類克、修美樂等 等。
[0035] 本發明優選以外敷方式給藥，本發明按最大給藥量，給小鼠塗用本發明軟膏一日 內總給藥量達到15. 84g生藥/kg體重，仍然安全。優選劑量範圍為0. 01-15. 84g生藥/kg 體重/日。
[0036] 本發明實施例1的痺消方生藥含量：0. 48g生藥/g浸膏；0. 528 g生藥/ml浸膏。
[0037] 痺消方人臨床用量：5g浸膏/天X0.48g生藥/g浸膏=2.4g生藥/人/日；按 60/kg體重計算：2. 4g生藥/人/日+60kg/人=0. 04g生藥/kg體重/日（人）
[0038] 對小鼠：給藥濃度：0· 528g生藥/ml浸膏；
[0039] 給藥容積：0· lml/10g體重=10ml/kg，給藥次數：3次；
[0040] 日給藥總量：0· 528g生藥/ml浸膏X 10 X 3=15. 84g生藥/kg/日。
[0041] 本發明中藥組合物可以按照本領域常規方法製備。應用本發明中藥組合物，使用 本領域常規技術和/或輔料，本領域技術人員可以製備其他藥物和製劑。
[0042] 本發明中藥組合物、藥物組合物、藥物和製劑可以用於治療類風溼關節炎，可以消 腫、止痛。特別是，本發明發明人發現本發明中藥組合物，與雷公藤、芒硝、川芎、乳香(制)、 沒藥(制）的組合相比，具有更顯著的消腫、止痛效果。
[0043] 實施例
[0044] 下列實施例僅供闡述發明，不被解釋為以任何方式限制發明的範圍。
[0045] 實施例1
[0046] 取雷公藤60克、芒硝60克、川彎30克、白芷30克、生大黃15克、乳香(制）15克、 沒藥(制)15克、薄荷15克，用水煎煮提取3次，合併濾液，過濾，濃縮，加入植物油，合計500 克，製成軟膏劑，或者均勻地塗於無紡布上製成軟膏藥。
[0047] 實施例2
[0048] 取雷公藤120克、芒硝120克、川彎60克、白芷60克、生大黃30克、乳香(制）30 克、沒藥(制)30克、薄荷30克，雷公藤、大黃、白芷每次用8倍量75%乙醇回流提取3次，每 次1小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，備用，藥渣另器保存。川芎、乳香、沒藥三味加 水6倍，提取揮髮油8小時，收集揮髮油，藥液濾過，備用；川芎等三味的藥渣合併雷公藤等 三味的藥渣，加入芒硝，加水6倍，煎煮1小時，濾過，濾液合併上述其他藥液，濃縮至相對密 度1.055-1. 075 (75°C)，100目篩濾過，備用。薄荷經水蒸氣蒸餾，再冷凍，部分脫腦加工得 到0. 3ml薄荷素油。取以上川芎等三味藥的揮髮油、薄荷素油和羥苯乙酯用適量乙醇溶解 後，將乙醇液、適量羧甲基纖維素鈉加入到甘油中，充分攪均後，加入上述濃縮的藥液，加水 調整總量至l〇〇〇g，繼續充分攪拌均勻，製成凝膠劑。
[0049] 實施例3
[0050] 取雷公藤70克、芒硝55克、川芎25克、白芷30克、生大黃15克、乳香(制）15克、 沒藥(制）15克、薄荷15克，甘草10克，用75%乙醇提取，過濾，濃縮，得到提取物。加入植 物油，製成軟膏劑。
[0051] 實施例4
[0052] 取雷公藤50克、芒硝65克、川芎35克、白芷30克、生大黃15克、乳香(制）15克、 沒藥(制）15克、薄荷15克，乾燥粉碎，過120目篩。用常用中藥方法將所得粉末製成塗敷 劑。
[0053] 本發明的中藥組合物或藥物可以治療類風溼關節炎。特別是實施例2的凝膠劑， 比實施例1的製劑具有更好的消腫、止痛效果。
[0054] 試驗例1本發明痺消方對小鼠的鎮痛消炎作用
[0055] 1.試驗材料
[0056] I. 1受試藥物：痺消方（即按照實施例1方法製備的軟膏劑）：0.48g生藥/g軟 膏；批號：080312 ;由中國中醫科學院廣安門醫院大興製劑室提供。扶他林：北京諾華製藥 有限公司生產，批號2011. 01 2008. 02X1012。二甲苯：北京五二九五二化工廠提供，批號： 870330 ;空白對照藥：空白基質批號：080312,由中國中醫科學院廣安門醫院製劑室提供。
[0057] 1. 2試驗劑量：搏消方（0. 48g生藥/g),成人臨床每日5g，即每天臨床用藥量為 2.40g生藥/d，以成人體重60kg計，平均用藥劑量為0.04g生藥/kg/d。本試驗小鼠低、 中、高三個劑量組，分別設為〇. 2、0. 4、0. 8g生藥/kg，上述劑量為臨床用藥劑量的5、10、20 倍(按體重計算)，陽性對照藥扶他林乳膠劑組（〇. 〇16ml軟膏/kg)相當於10倍人臨床用藥 量，陰性對照藥給中劑量組等量的基質。
[0058] I. 3動物：KM小鼠，由中國軍事醫學科學院動物中心提供。符合清潔級標準，合格 證號：SCXK-(軍）2002-001。正常飼養3天後供試。
[0059] 2.試驗方法和結果
[0060] 2. 1對熱刺激所致小鼠疼痛的影響(熱板法）
[0061] KM小鼠70隻，雌性，體重18?22g，購入後飼養3天，選取基礎痛閾在5?30s之 間的小鼠50隻（從將小鼠置於熱板溫度為55±0. 5°C上至小鼠開始舔後足的時間作為基礎 痛閾)隨機分成5組，即空白基質對照組、痺消方低、中、高劑量組、扶他林陽性對照組。每天 背部塗藥1次，空白對照組塗等量的基質，連續6天，給藥前背部刮毛2 X I. 5cm。末次給藥 後，測量藥後〇. 5、1. 0、1. 5、2. Oh的小鼠痛閾，計算痛閾提高百分率，比較各組間差異。結果 見表1。
[0062]
【權利要求】
1. 中藥組合物，其特徵在於雷公藤、芒硝、川；、白￡、生大黃、乳香(制)、沒藥(制)、薄 荷的組合； 優選：雷公藤50至70克、芒硝55至65克、川彎20至40克、白芷20至40克、生大黃 10至20克、乳香(制）10至20克、沒藥(制）10至20克、薄荷10克至20克； 更優選：雷公藤60克、芒硝60克、川芎30克、白芷30克、生大黃15克、乳香(制)15克、 沒藥(制）15克、薄荷15克。
2. 權利要求1的中藥組合物的製備方法，其特徵在於： (1) 直接混合各中藥原料，得到中藥混合物；可選地，和 (2) 用水和/或醇提取上述（1)所得混合物，得到中藥提取物。
3. 按照權利要求2的方法所製備的中藥混合物或中藥提取物，或含有它們的中藥混合 物或中藥提取物。
4. 權利要求3的中藥混合物或中藥提取物的用途，用於製備治療類風溼關節炎的藥 物，優選外用藥物。
5. 治療類風溼關節炎的藥物，以權利要求3的中藥混合物或中藥提取物作為有效成 分。
6. 治療類風溼關節炎的聯用藥物，其包括權利要求3的中藥混合物或中藥提取物作為 中藥有效成分和NSAIDs和/或DMARDs類西藥有效成分。
7. 治療類風溼關節炎的藥物組合物，包括權利要求5或6的藥物作為有效成分和可藥 用的載體、稀釋劑或賦型劑。
8. 治療類風溼關節炎的藥物製劑，其包括權利要求7的藥物組合物。
9. 權利要求8的藥物製劑，其為溶液劑、凝膠劑、洗劑、擦劑、塗敷劑、噴霧劑、霜劑、膏 劑或貼劑，優選軟膏劑或凝膠劑。
10. 權利要求9所述藥物製劑的製備方法，其包括權利要求3的中藥混合物或中藥提取 物與可藥用基質混合，任選地與權利要求6中所述西藥聯用；優選其中的中藥提取物按下 面方法製備得到： i) 雷公藤、大黃、白芷用乙醇提取，濾過，濾液回收乙醇，備用，藥渣另器保存； ii) 川；、乳香、沒藥三味加水提取揮髮油，收集揮髮油，藥液濾過，備用； iii) 川芎、乳香、沒藥三味的藥渣合併雷公藤、大黃、白芷三味的藥渣，加入芒硝，用水 煎煮，濾過，濾液合併上述其他藥液，濃縮，濾過，備用；iv)取以上川芎、乳香、沒藥三味藥 的揮髮油、從薄荷提取的薄荷素油用乙醇溶解，將乙醇液與上述濃縮的藥液混合。
【文檔編號】A61K36/708GK104274540SQ201310282215
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月5日 優先權日:2013年7月5日
【發明者】姜泉, 馮興華, 唐曉頗, 焦娟, 曹煒, 李冀湘 申請人:中國中醫科學院廣安門醫院