用於腫瘤治療的哌啶和哌嗪衍生物的製作方法

2023-05-14 12:46:16

專利名稱：：用於腫瘤治療的哌啶和哌嗪衍生物的製作方法用於腫瘤治療的脈啶和脈嗪衍生物發明背景本發明的目的在於發現具有有價值的性質的新化合物，特別是可用於製備藥物的那些。本發明涉及化合物並涉及化合物用於治療伴隨溶血磷脂酸水平升高的疾病的用途，此外還涉及包含這些化合物的藥物組合物。具體而言，本發明涉及式I化合物，其優選抑制一種或多種調控和/或調節溶血磷脂酸(或縮寫為LPA)水平的酶，涉及包含這些化合物的組合物，以及涉及應用它們用於治療疾病和病痛的方法，所述疾病和病痛諸如血管生成、癌、瘤形成、生長和增殖，動脈硬化、眼睛疾病、脈絡膜新生血管和糖尿病視網膜病、炎性疾病、關節炎、神經變性、再狹窄、傷口癒合或移植排斥。具體而言，根據本發明的化合物適於治療或預防癌症。自分泌運動因子(ATX)是對腹水和血漿中溶血磷脂酸水平的升高負有責任的酶(Xu等，1995，ClinicalCancerResearch卷1，第1223頁，和Xu等，1995，Biochem.J.卷309，第933頁)。ATX將溶血磷脂膽鹼(LPC)轉化為溶血磷脂酸(Tokumura等，2002，J.Biol.Chem.，卷277，第39436頁，和Umezu-Gozo等，2002，J.Biol.Chem.，卷158，第227頁)。LPA是細胞間酯類介質，其影響多種生物和生化過程，諸如例如，平滑肌收縮、凝血因子聚集和細胞凋亡(Tigyi等，2003Prog.LipidRes.卷42，第498頁，和Mills等，2003Nat.Rev.Cancer卷3，第582頁，和Lynch等2001Prost.LipidMed.卷64，第33頁)。此外，還可在來自早期和晚期卵巢癌患者的血漿和腹水中發現濃度升高的LPA。LPA在腫瘤細胞增殖和其對相鄰組織的侵入(其可導致轉移)中起著作用(Xu等，1995，ClinicalCancerResearch卷1，第1223頁，和Xu等，1995，BioChem·J.卷309，第933頁)。這些生物學和病理生物學過程由LPA活化G蛋白耦聯受體而開啟(Contos等，2000，Mol.Pharm.卷58，第1188頁)。由於這一原因，希望降低LPA水平以用於治療腫瘤患者。這可通過抑制參與LPA生物合成的酶而實現，所述酶例如諸如是自分泌運動因子(ATX，Sano等，2002，J.Biol.Chem.卷277，第21197頁和Aoki等，2003，J.Biol.Chem.卷277第48737頁)。自分泌運動因子屬於核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等，1998，Immunol.Rev.卷161，第11頁)，並且是抗腫瘤治療中的重要起始位點(Mills等，2003Nat.Rev.Cancer卷3，第582頁，和Goto等，2004J.Cell.Biochem.卷92，第1115頁)，因為其在腫瘤中以升高的程度表達並且引起腫瘤細胞增殖及侵入相鄰組織，這可導致轉移的形成(Nam等，2000，Oncogene，卷19第241頁)。此外，自分泌運動因子與其它血管發生因子一起導致血管發生期間的血管形成(Nam等，2001，CancerRes.卷61第6938頁)。血管發生是腫瘤生長中的重要過程，其保證了對腫瘤的營養供應。由於這一原因，抑制血管發生是癌症和腫瘤治療中的重要起點，其可使得在某些程度上餓死月中瘤(Folkman,2007,NatureReviewsDrugDiscovery卷6,第273-286頁)。出人意料地，發現根據本發明的化合物引起對核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族，尤其是對自分泌運動因子的特異性抑制。根據本發明的化合物優選展示出有利的生物學活性，其可通過例如在本文中描述的測試很容易地檢測。在這一類型的測試中，根據本發明的化合物優選展示出並引起抑制活性，其通常通過合適範圍內的IC5tl值記錄，優選在微摩爾範圍，且更優選在納摩爾範圍。一般而言，可通過式I的化合物治療所有實體瘤和非實體瘤，例如諸如，單核細胞性白血病、腦腫瘤、泌尿生殖腫瘤、淋巴系統腫瘤、胃癌、喉癌、卵癌和肺癌，包括肺腺癌和小細胞性肺癌。其它的實例包括前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。如本文所討論的那樣，本發明化合物的效果與各種疾病有關。因此，根據本發明的化合物可用於預防和/或治療受到一種或多種核苷酸焦磷酸酶和/或磷酸二酯酶(尤其是自分泌運動因子)的抑制影響的疾病。本發明因此涉及根據本發明的化合物，其在所述疾病的治療和/或預防中作為藥物和/或藥物活性成分，以及涉及本發明的化合物在製備治療和/或預防所述疾病的藥物活性劑中的用途，以及還涉及治療所述疾病的方法，其包含將一種或多種根據本發明的化合物給予需要此類施用的患者施用。可顯示根據本發明的化合物在異種移植腫瘤模型中具有有益作用。宿主或患者可屬於任何哺乳動物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬；牛；狗；貓等。動物模型是實驗研究所關注的，它們為人類疾病的治療提供了模型。可以通過體外試驗測定某種細胞對用本發明的化合物進行處理的敏感性。通常，將細胞培養物與不同濃度的本發明的化合物合併足以使活性劑誘導細胞死亡或抑制遷移的一段時間，通常為約1小時至1周。可以使用來自活檢樣品的培養細胞進行體外測試。然後對處理後剩餘的活細胞進行計數。劑量根據所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態等的不同而改變。治療劑量通常足以減少靶組織中不良的細胞群，同時維持患者的生存力。治療一般持續至出現明顯的減輕，例如細胞負荷(cellburden)減少至少約50%，並且可以持續至在體內基本上不再檢測到不良的細胞。現有技術在Peng等，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(17，2007，第1634—1640頁)中描述了能夠抑制自分泌運動因子的化合物。在該文中描述的化合物是脂質類似物，其與根據本發明的化合物不具有任何相同的結構特徵。其他雜環衍生物在WO2002085352、WO2002030422、EP1002535、WO9818793、EP385848、FR2637286、WO2005097782、EP709384、EP396282、EP49203中有所描述。發明概述本發明涉及式I的化合物R1—《/R2丨Q-NC、Tw其中R1表示具有1至4個N、0和/或S原子的雙環不飽和或芳香雜環，其可以是未取代的或被A、Hal、NR2、(CR2)nCN、OR5和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，D表示C或S，G表示N或C，如果G=NR2不存在，如果G=CR2表示H或Ar1或者，連同R2鍵合的C原子並連同E-W，表示選自以下基團的螺環基團formulaseeoriginaldocumentpage40Q表示具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈的亞烷基，其中1_5個H原子可被A、(02)1^(02)丄^和/或(1替換，R3表示H、A、Ar、0R、SR、NR2、Hal、N02、CN或(CR2)JX(CR2)Jp-Y,X表示0、NR或CR2,Y表示OR或NR2,R5表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1_7個H原子可被F和/或Cl替換，E表示COO(CR2)n、COO(CRR4)、CO(CR2)m0、CONH(CR2)n、C(=S)NH(CR2)n、S(0)qNH(CR2)n、S(0)q(CR2)n、CO(CR2)n、(CR2)n、CO(CR2)m0(CR2)n、CO(CR2)mNH(CR2)n、CO(CH2)nC0、C0CHR6CHR7,C(=S)O(CR2)n,CO(CRR4)(CR2)n、COO(CRR4)、(CRR4)(CR2)n^S(O)qCR=CR,COCR=CR、(CR2)mC0、CONH(CR2)mCRR4或(CR2)mCONR,R4表示COOR5、Ar1、NRCOOR8、(CR2)nNR2或NRC00A，R6、R7合起來表示(CH2)η，R8表示苯基、萘基或芴基，R表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，W表示Ar或Het，Ar表示苯基、茚滿基、萘基或聯苯，其中每個均為未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代Hal、A、(CR2)nOR,O(CR2)nAr1,(CR2)nNR2,SR、NO2,CN、C00R、CONR2,NRCOA,NRSO2A,SO2NR2,S(O)qA,CO-Het,(CR2)nHet,O(CR2)nNR2,O(CR2)nHet,NHC00A,NHCONR2,NHCOO(CR2)nNR2、NHC00(CR2)nHet、CR5=CR5Ar1、SO2Het、NHCONH(CR2)nNR2、NHCONH(CR2)nHet、OCONH(CR2)nNR2、OCONH(CR2)nHet、CONR(CR2)nNR2、CONR(CR2)nHet和/或COA，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單、二或三環飽和、不飽和或芳香雜環，其可以是未取代的或被以下基團單、二或三取代Hal、A、(CR2)nAr1,O(CR2)nAr1,(CR2)n0R、(CR2)nNR2,SR、NO2,CN、C00R、CONR2,NRCOA,NRSO2A,SO2NR2,S(0)qA,CO-Het1,(CR2)nHet1,O(CR2)nNR2,O(CR2)Jet1、NHCOOA,NHCONR2,NHCOO(CR2)nNR2,NHCOO(CR2)nHet1,NHC0NH(CR2)nNR2、NHCONH(CR2)Jet1、OCONH(CR2)nNR2、OCONH(CR2)Jet1、CO-Het1、CHO、COA、=S、=NH、=NA和/或=0(羰基氧)，Het1表示具有1至2個N和/或0原子的單環飽和雜環，其可以被A、0A、OH、Hal和/或=0(羰基氧)單或二取代，Ar1表示未取代的或被Hal、CN、A和/或(CR2)nOR單、二、三、四或五取代的苯基，A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被0R、CN、NR2、F禾口/或Cl取代，和/或其中一個或兩個非相鄰CH2基團可被0、NH、S、S0、S02和/或被CH=CH基團取代；或具有3-7個C原子的環烷基；m表示1、2、3、4、5或6，η表示0、1、2、3、4、5、6、7或8，ρ表示1、2、3、4、5或6，q表示0、1或2，Hal表示F、Cl、Br或I，或其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。本發明還涉及這些化合物的旋光活性形式(立體異構體)、對映體、外消旋物、非對映體以及水合物和溶劑合物。術語化合物的溶劑合物指的是惰性溶劑分子加合至化合物上，其因它們的相互吸引力而形成。溶劑合物是例如一或二水合物或醇合物。式I化合物也意指溶劑合物和衍生物。藥學上有用的衍生物指的是例如本發明化合物的鹽，還指所謂的前體藥物化合物。前體藥物衍生物指的是利用例如烷基或醯基、糖或寡肽修飾的並且在生物體內快速裂解成本發明的有效化合物的式I化合物。它們還包括本發明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中所述。表述「有效量」表示在組織、系統、動物或人中導致例如研究人員或醫師所尋求或期望的生物學或醫學反應的藥物或藥學活性成分的量。此外，表述「治療有效量」表示與相應的未接受該量的個體相比具有如下結果的量疾病、症候群、病症、不適、障礙或副作用的改善的治療、癒合、預防或消除，或者還有疾病、不適或障礙的進展的減少。表述「治療有效量」還包括有效增加正常生理功能的量。本發明還涉及式I化合物的混合物，例如兩種非對映體的混合物、例如比例為11、12、13、14、15、1IOU100或11000的兩種非對映體的混合物的用途。這些特別優選是立體異構體化合物的混合物。本發明涉及式I化合物及其鹽，以及涉及製備根據本發明權利要求的式I化合物及其可藥用鹽、立體異構體的方法，其特徵在於a)將式II化合物與式III化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage42其中R2、R3、G、E和W具有權利要求1中所指出的含義，formulaseeoriginaldocumentpage42其中R\D和Q具有權利要求1中所指出的含義，且L表示Cl、Br、I或游離或反應性官能團修飾的OH基團，或b)將式IV化合物與式V化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage42其中R1、R2、R3、D和Q具有權利要求1中指出的含義且G=NL-E-WV其中E和W具有權利要求1中所指出的含義，且L表示Cl、Br、I或游離OH或反應功能修飾的OH基團，和/或將式I的鹼或酸轉化為其鹽之一。A表示烷基，並且優選為直鏈(線性)或支鏈的，並且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。烷基優選表示甲基、此外為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還表示戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1_乙基丙基、己基，1-、2-、3_或4-甲基戊基，1，1-、1，2_、1，3-、2，2_、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外優選的例如為三氟甲基。烷基特別優選地表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。烷基還表示環烷基。環烷基優選表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。R1優選表示選自以下基團的雙環不飽和或芳香雜環formulaseeoriginaldocumentpage43其可以是未取代的或被A、Hal、NR2、(CR2)nCN、0R5和/或=0(羰基氧)單、二或三取代。R1特別優選地表示選自以下基團的雙環不飽和或芳香雜環formulaseeoriginaldocumentpage43其可以另外被A、Hal、NR2、(CR2)nCN和/或OR5單或二取代。R2優選表示如果G=N:不存在，如果G=C:H。R3優選表示H。Q優選表示亞甲基或亞乙基。R5優選表示H或具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1_5個H原子可被F替換。D優選表示C。R優選表示H、甲基或乙基，特別優選為H。Ar優選表示苯基；鄰_、間-或對-甲苯基；鄰_、間-或對-乙基苯基；鄰_、間_或對_丙基苯基；鄰_、間_或對_異丙基苯基；鄰_、間_或對_叔丁基苯基；鄰_、間_或對_羥基苯基；鄰_、間_或對_甲氧基苯基；鄰_、間_或對_硝基苯基；鄰_、間_或對-氨基苯基；鄰-、間-或對-(N-甲基氨基)苯基；鄰_、間-或對-(N-甲基氨基羰基)苯基；鄰_、間_或對_乙醯氨基苯基；鄰_、間_或對_甲氧基苯基；鄰_、間_或對_乙氧基苯基；鄰-、間-或對-乙氧基羰基苯基；鄰-、間-或對-(N，N-二甲基氨基)苯基；鄰-、間_或對_(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；鄰_、間_或對_(N-乙基氨基)苯基；鄰_、間_或對-(N，N-二乙基氨基)苯基；鄰_、間_或對_氟苯基；鄰_、間_或對_溴苯基；鄰_、間_或對-氯苯基；鄰_、間-或對_(甲磺醯胺基)苯基；鄰_、間-或對_(甲磺醯基)苯基，更優選為2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4_或3,5-二氟苯基；2，3_、2，4_、2，5_、2，6_、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4_或3，5_二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4_二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯_、2_氨基-3-氯_、2_氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3_二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6_或3，4，5-三氯苯基；2，4，6_三甲氧基苯基；2-羥基-3，5-二氯苯基；對-碘苯基；3，6_二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙醯氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙醯氨基苯基；2，5-二甲基-4-氯苯基；萘基或聯苯。Ar此外還優選為苯基、茚滿基、萘基或聯苯，其每一個都是未被取代的或被Hal、A、(CR2)n0R、O(CR2)Jr1、(CR2)nNR2,SR、NO2,CN、C00R、CONR2,NRCOA,NRSO2A,SO2NR2、S(0)/、CO-Het、(CR2)nHet,O(CR2)nNR2,CR5=CR5Ar1和/或SO2Het單、二、三、四或五取代。Ar1優選表示苯基，其是未被取代的或被Hal、CN、A和/或(CR2)nOR單、二、三、四或五取代。不管進一步的取代，Het表示，例如2-或3_呋喃基；2-或3_噻吩基；1_、2_或3-吡咯基；1-、2、4_或5-咪唑基；1-、3-、4_或5-吡唑基；2_、4_或5-噁唑基；3_、4_或5-異噁唑基；2-、4_或5-噻唑基；3-、4_或5-異噻唑基；2_、3_或4-吡啶基；2-、4_、5_或6_嘧啶基；進一步優選為1，2，3-三唑-1_、-4-或-5-基；1，2，4_三唑-1-、-3-或5-基；1-或5-四唑基；1，2，3-噁二唑-4-或-5-基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1,2,4-噻二唑-3-或-5-基；1,2,3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-噠嗪基；吡嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲哚基；4-或5-異吲哚基；吲唑基；1-、2_、4_或5-苯並咪唑基；l-、3-、4-、5-、6-或7-苯並吡唑基；2-、4-、5-、6_或7-苯並噁唑基3_、4_、5-、6_或7-苯並異噁唑基；2-、4-、5-、6_或7-苯並噻唑基；2-、4_、5-、6_或7-苯並異噻唑基；4-、5-、6_或7-苯並-2，1,3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7_或8-喹啉基；1-、3_、4_、5-、6-、7_或8-異喹啉基；3-、4-、5-、6-、7_或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7_或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7_或8-2H-苯並-1，4-噁嗪基；進一步優選1，3_苯並間二氧雜環戊烯-5-基；1，4-苯並二噁烷-6-基；2，1，3-苯並噻二唑-4-、-5-基；2，1，3-苯並噁二唑-5-基或二苯並呋喃基。雜環基還可以是部分或完全氫化的。不管進一步的取代，Het因此還可以表示，例如，2，3_二氫_2_、_3_、_4_或_5_呋喃基；2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氫-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊環-4-基；四氫-2-或-3-噻吩基；2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2_或3-吡咯烷基；四氫_1_、_2_或-4-咪唑基；2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氫-1-、_3_或~4~吡唑基；1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氫_1_、_2_、_3_、_4_、~5~或-6-吡啶基；1_、2_、3-或4-哌啶基；2_、3-或4-嗎啉基；四氫-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4_二噁烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基；六氫-1-、_2_、-4-或-5-嘧啶基；1-、2_或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、_6_、_7_或-8-異喹啉基；2-、3-、5-、6-、7_或8-3，4-二氫-2H-苯並-1，4-噁嗪基；進一步優選2，3-亞甲基二氧基苯基；3，4-亞甲基二氧基苯基；2，3_亞乙基二氧基苯基；3，4_亞乙基二氧基苯基；3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基；2，3-二氫苯並呋喃-5-或6-基；2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯並二噁庚-6-或-7-基；還優選2，3-二氫苯並呋喃基；2，3-二氫-2-氧代呋喃基；3，4-二氫-2-氧代-IH-喹唑啉基；2，3-二氫苯並噁唑基；2-氧代-2，3-二氫苯並噁唑基；2，3-二氫苯並咪唑基；1，3-二氫吲哚；2-氧代-1，3-二氫吲哚或2-氧代-2，3-二氫苯並咪唑基。Het此外優選表示具有1至3個N、0和/或S原子的單或雙環飽和、不飽和或芳香雜環，其可以是未取代的或被以下基團單或二取代Hal、A、(CR2)nAr1和/或=0(羰基氧)取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、批唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲哚基、苯並-1，3-間二氧雜環戊烯基、吲唑基、2，3-二氫-苯並-1，4-二氧雜環己烯基、苯並二氫吡喃基、噻唑烷基、異吲哚基、四氫呋喃基、咔唑基、苯並[b]噻吩基或苯並-2，1，3-噻二唑基。Het1優選地表示吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉，其中每個為未取代的或被A和/或=0(羰基氧)單或二取代。Hal優選地表示F、Cl或Br，但亦表示I，特別優選地表示F或Cl。以下符號具有以下優選的含義ml、2、3或4，n0、l、2、3或4，pl、2、3或4，q0、l或2。在本發明的上下文中，所有出現一次以上的基團例如R可是相同的或不同的，即彼此獨立。式I的化合物可有一個或多個手性中心，由此可以以不同的立體異構體形式出現。式I包括所有這些形式。因此，本發明特別涉及式I的化合物，其中所述基團中的至少一種具有上述優選含義之一。化合物的某些優選基團可以由下列子式Ia-Ip表示，它們與式I一致，且其中未更詳細指定的基團具有對式I所示的含義，但其中在Ia中R1表示選自以下基團的雙環不飽和雜環或芳香雜環formulaseeoriginaldocumentpage46其可以是未取代的或被A、Hal、NR2、(CR2)nCN、OR5和/或=0(羰基氧)單、二或三取代；在Ib中R1表示選自以下基團的雙環不飽和雜環或芳香雜環formulaseeoriginaldocumentpage46其可以另外被A、Hal、NR2、(CR2)nCN和/或OR5單或二取代；在Ic中如果G=N:R2不存在；如果G=C:R2表示H;在Id中R3表示H;在Ie中Q表示直鏈或支鏈的亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基；在If中R5表示H或具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1_5個H原子可被F替換；在Ig中D表示C;在Ih中R表示H、甲基或乙基；在Ii中R表示H;在Ij中Ar表示苯基、茚滿基、萘基或聯苯，其中每個為未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代Hal、A、(CR2)nOR^O(CR2)nAr1,(CR2)nNR2、SR、NO2、CN、C00R、CONR2、NRC0A、NRSO2A,SO2NR2、S(O)qA、CO-Het,(CR2)nHet、O(CR2)nNR2、CR5=CR5Ar1和/或SO2Het；在Ik中Het表示具有1至3個N、0和/或S原子的單或雙環飽和、不飽和或芳香雜環，其可以是未取代的或被HaLAAAr1和/或=0(羰基氧)單或二取代；在Il中Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲哚基、苯並-1，3-間二氧雜環戊烯基、吲唑基、2，3-二氫苯並-1，4-二氧雜環己烯基、苯並二氫吡喃基或苯並-2，1，3-噻二唑基、其中每個為未取代或被HaLAJr1和/或=0(羰基氧)單或二取代；在Im中A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1_7個H原子可以被F和/或Cl替換；在In中m表示1、2、3或4，η表示0、1、2、3或4，ρ表示1、2、3或4，q表示0、1或2;在Io中R1表示選自以下基團的雙環不飽和雜環或芳香雜環formulaseeoriginaldocumentpage48其可以是未取代的或被A、Hal、NR2、(CR2)nCN、0R5和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，D表示C，G表示N或C，如果G=N:R2不存在，如果G=C:R2表示H或Ar1或者，連同R2鍵合的C原子並連同E-W，表示選自以下基團的螺環基團formulaseeoriginaldocumentpage48Q表示直鏈或支鏈亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基，R3表示H，R5表示H或具有1、2、3或4個C原子的直鏈或直鏈烷基，其中1_5個H原子可被F替換，E表示COO(CR2)n、COO(CRR4)、CO(CR2)m0、CONH(CR2)n、S(0)q(CR2)n、CO(CR2)n、(CR2)n、CO(CR2)mO(CR2)p、⑶(CR2)mNH(CR2)p、C(=S)0(CR2)n、CO(CRR4)(CR2)n、COO(CRR4)、(CRR4)(CR2)n、S(O)qCR=CR、COCR=CR、(CR2)mCO或(CR2)mCONR,R4表示COOR5、Ar1、(CR2)nNR2或NRCOOA，R表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，W表示Ar或Het，Ar表示苯基、茚滿基、萘基或聯苯，它們中每一個均為未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代Hal、A、(CR2)nOR^O(CR2)nAr1,(CR2)nNR2、SR、NO2、CN、C00R、CONR2、NRC0A、NRSO2A,SO2NR2、S(O)qA、CO-Het,(CR2)nHet、O(CR2)nNR2、CR5=CR5Ar1和/或SO2Het,Het表示具有1至3個N、0和/或S原子的單或雙環飽和、不飽和或芳香雜環，其可以是未取代的或被HaLAJr1和/或=0(羰基氧)單或二取代，Ar1表示未取代的或被Hal、CN、A和/或(CR2)nOR單、二、三、四或五取代的苯基，A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F和/或Cl替換，m表示1、2、3或4，η表示0、1、2、3或4，ρ表示1、2、3或4，q表示0、1或2，Hal表示F、Cl、Br或I；在Ip中R1表示選自以下基團的雙環不飽和雜環或芳香雜環R^^/}S^v/)0KI/ο=<o-<1丁hHH或』H其可另外被A、Hal、NR2、(CR2)nCN和/或OR5單或二取代，D表示C，G表示N或C，如果G=N:R2不存在，如果G=C:R2表示H或Ar1或者，連同R2鍵合的C原子並連同E-W，選自以下基團的螺環基團formulaseeoriginaldocumentpage50Q表示亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基，R3表示H，R5表示H或具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中的1_5個H原子可被F替換，E表示COO(CR2)n、COO(CRR4)、CO(CR2)m0、CONH(CR2)n、S(0)q(CR2)n、CO(CR2)n、(CR2)n、CO(CR2)mO(CR2)p、⑶(CR2)mNH(CR2)p、C(=S)0(CR2)n、CO(CRR4)(CR2)n、COO(CRR4)、(CRR4)(CR2)n、S(O)qCR=CR、COCR=CR、(CR2)mCO或(CR2)mCONR,R4表示COOR5、Ar1、(CR2)nNR2或NRCOOA，R表示H、甲基或乙基，W表示Ar或Het，Ar表示苯基、茚滿基、萘基或聯苯，其中每個均為未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代Hal、A、(CR2)nOR,O(CR2)nAr1,(CR2)nNR2,SR、NO2,CN、C00R、CONR2,NRCOA,NRSO2A,SO2NR2、S(O)qA、CO-Het,(CR2)nHet、O(CR2)nNR2、CR5=CR5Ar1和/或S。2Het，Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲哚基、苯並-1，3-間二氧雜環戊烯基、吲唑基、2，3-二氫苯並-1，4-二氧雜環己烯、苯並二氫吡喃基或苯並-2，1，3-噻二唑基，其中每個均為未取代的或被Hal、A、Ar1和/或=0(羰基氧)單或二取代，Ar1表示未取代或被Hal、CN、A和/或(CR2)nOR單、二、三、四或五取代的苯基，A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中的1-7個H原子可被F和/或Cl替換，m表示1、2、3或4，η表示0、1、2、3或4，ρ表示1、2、3或4，q表示0、1或2，Hal表示F、Cl、Br或I；及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。此外，還通過如文獻中(例如在標準教科書如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機化學方法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)所述的本身已知的方法、準確地在已知的且適合於所述反應的反應條件下製備式I化合物以及用於製備它們的原料。在此也可以使用在此未更詳細提及的本身已知的變化形式。如果需要的話，起始材料也可以原位形成，從而可以不將其從反應混合物中分離出來，而是立即將其進一步轉化成式I的化合物。可優選通過使式II化合物與式III化合物反應獲得式I化合物。在式III化合物中，L優選地表示Cl、Br、I或游離或反應修飾的OH基團，諸如，例如活化的酯、具有1-6個C原子的imidazolide或烷基磺醯基氧基(優選為甲基磺醯基氧基或三氟甲基磺醯基氧基)或具有6-10個C原子的芳基磺醯基氧基(優選苯基-或對-甲基苯磺醯基氧基)。優選在脫水劑的存在下進行該反應，所述脫水劑例如，諸如碳二亞胺，諸如N，N'-二環己基碳二亞胺、1，Γ-羰基二咪唑或Ν-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亞胺(「DAPECI」)，還有丙烷膦酸酐(參閱Angew.Chem.92，129(1980))、疊氮磷酸二苯酯或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。反應一般在酸結合試劑，優選有機鹼，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下進行。添加鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者鹼金屬或鹼土金屬的另一種弱酸鹽(優選鉀、鈉、鈣或銫鹽)也可以是有利的。取決於所用的條件，反應時間為幾分鐘至14天，反應溫度為約-30°至140°，通常為-10°至90°，特別優選為約0°至約70°C。合適的惰性溶劑的實例有烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，如三氯乙烯、1，2_二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類，如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；醯胺類，如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞碸類，如二甲亞碸(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。特別優選乙腈、二氯甲烷和/或DMF。式II和IlI的原料化合物為一般公知的。然而，如果它們是新的，那麼可以通過本身公知的方法製備。原料通常也可商購。式I化合物可進一步地優選地通過式IV化合物與式V化合物反應獲得。在式V化合物中，L優選地表示Cl、Br、I或游離的或反應修飾的OH基團，諸如，例如活化酯、具有1-6個C原子的imidazolide或烷基磺醯基氧基(優選甲基磺醯基氧基或三氟甲基磺醯基氧基)或具有6-10個C原子的芳基磺醯基氧基(優選苯基_或對_甲苯基磺醯基氧基)。反應通常是在上文指出的條件下進行的。本發明所述的化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發明還包括這些化合物的藥學上可接受的鹽形式的使用，所述藥學上可接受的鹽可以通過本領域已知的方法由各種有機和無機酸和鹼衍生得到。式I化合物的藥學上可接受的鹽形式大部分是通過常規方法製備的。如果式I化合物含有羧基，則其合適的鹽之一可通過使該化合物與合適的鹼反應從而產生相應的鹼加成鹽來形成。這類鹼有例如鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；鹼金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機鹼，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-穀氨醯胺。也包括式I化合物的鋁鹽。就某些式I化合物而言，可以通過用藥學上可接受的有機和無機酸處理這些化合物來形成酸加成鹽，例如商化氫，如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其它無機酸及其相應的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；和烷基_和單芳基_磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其它有機酸及其相應的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括以下鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(苯基磺酸鹽)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲姆酸鹽(palmoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽，苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這並不代表限於此。此外，本發明化合物的鹼鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但這並不代表限於此。在上述鹽中，優選銨鹽；鹼金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，以及鹼土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自藥學上可接受的有機無毒鹼的式I化合物的鹽包括以下物質的鹽伯、仲和叔胺、被取代的胺，還包括天然存在的被取代的胺、環狀胺和鹼性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、氯普魯卡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺(benzathine)、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2_二乙基氨基乙醇、2_二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamin)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但這不代表限於此。可以用一些物質將含有鹼性含氮基團的本發明的化合物季銨化，所述物質如(C1-C4)烷基滷化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(Cltl-C18)烷基滷化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基滷化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用該類鹽來製備水溶性和油溶性的本發明的化合物。優選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇，但這並不代表限於此。鹼性式I化合物的酸加成鹽是通過將游離鹼形式與足夠量所需的酸接觸、從而以常規方式形成鹽來製備的。可以通過將鹽形式與鹼接觸並以常規方式分離出遊離鹼而再生游離鹼。游離鹼形式在某些方面與其相應的鹽形式不同，例如在某些物理性質如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對於本發明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離鹼形式相當。如上所述，式I化合物的藥學上可接受的鹼加成鹽是用金屬或胺如鹼金屬和鹼土金屬或有機胺形成的。優選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優選的有機胺有N，N』-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。本發明的酸性化合物的鹼加成鹽是通過將游離酸形式與足夠量所需的鹼進行接觸、從而以常規方式形成鹽來製備的。可以通過將鹽形式與酸接觸並以常規方式分離出遊離酸而再生游離酸。游離酸形式在某些方面與其相應的鹽形式不同，例如在某些物理性質如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對於本發明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離酸形式相當。如果本發明的化合物含有一個以上能形成這類藥學上可接受的鹽的基團，則本發明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這並不代表限於此。就上述內容而言，可以看出，本文中的表述「藥學上可接受的鹽」指的是包括其鹽之一的形式的式I化合物的活性成分，特別是只要與活性成分的游離形式或更早使用的活性成分的任何其它鹽形式相比該鹽形式賦予了活性成分改進的藥動學性質。活性成分的藥學上可接受的鹽形式也可以首次為該活性成分提供了之前其不具有的所需的藥動學性質，甚至可能在其體內治療效果方面對該活性成分的藥效學具有積極影響。本發明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其藥學上有用的立體異構體(包括其所有比例的混合物)並任選地包含賦形劑和/或輔劑的藥物。藥物製劑可以以每個劑量單位包含預定量的活性成分的劑量單位形式進行施用。該類單位可包含例如0.5mg至lg、優選Img至700mg、特別優選5mg至IOOmg本發明的化合物，這取決於所治療的病症、施用方法以及患者的年齡、體重和情況，或者藥物製劑可以以每個劑量單位包含預定量的活性成分的劑量單位形式進行施用。優選的劑量單位製劑是包含上述日劑量或部分劑量或其相應分數的活性成分的那些。此外，這類藥物製劑可以用藥學領域廣泛已知的方法來製備。藥物製劑可適用於經由任何所需的適宜方法進行的施用，例如口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內或真皮內)方法。該類製劑可以用藥學領域中已知的所有方法來製備，例如通過將活性成分與賦形劑或輔劑合併來製備。適於口服施用的藥物製劑可以以獨立單位的形式進行施用，所述的獨立單位例如膠囊或片劑；粉末或顆粒；位於水性或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。因此，例如，就以片劑或膠囊形式口服施用而言，可以將活性成分組分與無毒的藥學上可接受的口服惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等合併。粉末可以通過將化合物粉碎至適當細的大小並將其與以相似方式粉碎的藥用賦形劑例如可食用的碳水化合物例如澱粉或甘露醇混合來製備。也可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。膠囊是通過如上所述製備粉末混合物並填充到成型的明膠膠囊殼中來製備的。在進行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，如例如高度分散的矽酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑，如例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以提高膠囊被使用後藥物的利用度。此外，如果需要或必要，也可以向混合物中摻入合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。合適的粘合劑包括澱粉、明膠、天然糖類如例如葡萄糖或乳糖、由玉米製得的甜味劑、天然和合成橡膠如例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑是通過例如製備粉末混合物、將該混合物制粒或幹壓、加入潤滑劑和崩解劑並將整個混合物壓成片劑來製備的。粉末混合物是通過將以適當方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質混合併任選地與粘合劑如例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑如例如石蠟、吸收促進劑如例如季鹽和/或吸收劑如例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合來製備的。可以通過用粘合劑如例如糖漿、澱粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液潤溼並將其過篩而將粉末混合物制粒。作為制粒的一種替代選擇，可以使粉末混合物通過壓片機，得到形狀不均勻的塊狀物，將其破碎從而形成顆粒。通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油可對顆粒進行潤滑以防止粘附在片劑鑄模上。然後，將被潤滑的混合物壓成片劑。也可以將本發明的化合物與自由流動的惰性賦形劑合併，然後在不進行制粒或幹壓步驟的情況下直接壓成片劑。可以存在由蟲膠隔離層、糖或聚合物物質層和蠟的光澤層組成的透明或不透明的保護層。可以向這些包衣中加入染料以便能區別不同的劑量單位。口服液體如例如溶液、糖漿和酏劑可以被製備為劑量單位形式以便給予定量包含預定量的化合物。糖漿可以通過將化合物溶解於具有合適矯味劑的水性溶液中來製備，而酏劑是用無毒的醇性媒介物製備的。混懸液可以通過將化合物分散於無毒媒介物中來製備。也可以加入增溶劑和乳化劑如例如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐齊U、矯味添加劑如例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。如果需要，可以將用於口服施用的劑量單位製劑包封於微囊中。也可以以釋放被延長或延緩的形式來製備製劑，如例如通過將粒狀材料用聚合物、蠟等進行包衣或者將其包埋於聚合物、蠟等中來製備製劑。式I化合物及其鹽和生理學功能衍生物也可以以脂質體遞送系統如例如單層小囊泡、單層大囊泡和多層囊泡的形式進行施用。可以由各種磷脂如例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼來形成脂質體。式I化合物以及其鹽和生理學功能衍生物也可以用單克隆抗體作為獨立載體而被遞送，其中所述化合物分子與所述單克隆抗體偶聯。也可以將化合物偶聯到作為靶向藥物載體的可溶性聚合物上。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯氨基苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidphenol)、聚羥乙基天冬醯氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidphenol)或聚氧化乙烯聚賴氨酸，被棕櫚醯基取代。還可以將化合物偶聯到一類適於實現藥物控釋的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚_ε_己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯或兩親性嵌段共聚物水凝膠。適於經皮施用的藥物製劑可以作為與接受者的表皮長期緊密接觸的獨立硬膏劑施用。因此，例如，可以用離子電滲療法使活性化合物從硬膏劑中遞送，如PharmaceuticalResearch,3(6)，318(1986)中的通用術語所述。適於局部施用的藥用化合物可以被配製成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉末、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。對於眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，製劑優選地以局部用軟膏劑或乳膏劑的形式被應用。在配製軟膏劑的情況中，可以將活性化合物與石蠟或水可混溶的乳膏基質一起應用。或者，可以用水包油型乳膏基質或油包水型基質將活性化合物配製成乳膏劑。適於局部應用於眼的藥物製劑包括滴眼劑，其中活性化合物被溶解或混懸於適宜的載體、特別是水性溶劑中。適於在口中局部應用的藥物製劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適於直腸施用的藥物製劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。其中載體物質是固體的適於鼻施用的藥物製劑包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即經由鼻道從靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液體作為載體物質、以鼻噴霧劑或滴鼻劑施用的適宜製劑包含活性成分在水或油中的溶液。適於通過吸入施用的藥物製劑包含細顆粒粉或霧，所述細顆粒粉或霧可通過各種類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器來產生。適於陰道施用的藥物製劑可以以陰道栓、衛生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧製劑的形式施用。適於胃腸外施用的藥物製劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和溶質，由此使得製劑與被治療接受者的血液等滲；以及水性和非水性的無菌混懸液，其可以包含混懸介質和增稠劑。製劑可以位於單劑量或多劑量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，並且以冷凍乾燥(凍幹)狀態儲存，以便僅需在使用前即刻加入無菌載體液體例如注射用水即可。按照處方製備的注射溶液和混懸液可以由無菌粉末、顆粒和片劑製備。不言而喻的是，除了上面特定提及的組份外，製劑還可以包含本領域中該特定類型製劑中常用的其它物質；因此，例如，適於口服施用的製劑可以包含矯味劑。式I化合物的治療有效量取決於許多因素，包括例如動物的年齡和體重、需要治療的準確疾病情況及其嚴重程度、製劑的性質和施用方法，並且最終由主治醫生或獸醫來決定。然而，本發明化合物用於治療腫瘤生長例如結腸或乳腺癌的有效量一般為0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重/天，特別是通常為1至10mg/kg體重/天。因此，對於體重為70kg的成年哺乳動物而言，每天的實際量通常為70至700mg，其中該量可以作為每天單次劑量或者通常以每天一系列部分劑量(如例如二、三、四、五或六個部分劑量)被施用，從而使得總日劑量相同。可以以本發明化合物本身的有效量分數來確定其鹽或溶劑合物或生理學功能衍生物的有效量。可認為相似劑量適用於治療上述其它病症。本發明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用立體異構體、包括其所有比例的混合物以及至少一種另外的藥物活性成分的藥物。本發明還涉及由如下的單獨藥包組成的組合(藥盒)(a)有效量的式I化合物和/或其藥學上有用的立體異構體，包括其所有比例的混合物；和(b)有效量的另一種藥物活性組分。該組合包含合適的容器，如盒、單個瓶、袋或安瓿。該組合可以包含例如單獨的安瓿，各自包含有效量式I化合物和/或其藥學上有用的立體異構體、包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或凍幹形式的另一種藥物活性組分。來自下表1的藥物優選但非排他性地與式I化合物聯用。式I和來自表1的藥物的組合還可與式VI的化合物聯用。tableseeoriginaldocumentpage56tableseeoriginaldocumentpage57tableseeoriginaldocumentpage58tableseeoriginaldocumentpage59tableseeoriginaldocumentpage60tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62tableseeoriginaldocumentpage63tableseeoriginaldocumentpage64tableseeoriginaldocumentpage65tableseeoriginaldocumentpage66tableseeoriginaldocumentpage67tableseeoriginaldocumentpage68tableseeoriginaldocumentpage69tableseeoriginaldocumentpage70優選地將式I的化合物與已知的抗癌劑聯合。這些已知的抗癌劑包括下面的物質雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類維生素A受體調節劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、異戊二烯基_蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑和其它血管生成抑制劑。本發明的化合物特別適於與放療同時使用。本領域已經描述了與放療聯合的VEGF抑制的協同作用(見W000/61186)。「雌激素受體調節劑」指的是可以幹擾或抑制雌激素與受體結合的化合物，而不管其機理如何。雌激素受體調節劑的實例包括但不限於他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、託瑞米芬、氟維司群、4_[7_(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯並吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4，-二羥基二苯甲酮_2，4-二硝基苯基-腙和SH646。「雄激素受體調節劑」指的是可以幹擾或抑制雄激素與受體結合的化合物，而不管其機理。雄激素受體調節劑的實例包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。「類維生素A受體調節劑」指的是可以幹擾或抑制類維生素A與受體結合的化合物，而不管其機理。該類類維生素A受體調節劑的實例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-Ν-(4』-羥基苯基)視黃醯胺和Ν-4-羧基苯基視黃醯胺。「細胞毒性劑」指的是主要通過直接作用於細胞功能或抑制或幹擾細胞有絲分裂而造成細胞死亡的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、微管抑制劑和拓撲異構酶抑制劑。細胞毒性劑的實例包括但不限於替拉扎明、Sertenef、惡病質素、異環磷醯胺、他索納明、氯尼達明、卡鉬、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴衛矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉬、奧沙利鉬、替莫唑胺、庚鉬、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸鹽、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉬、沙鉬、甲基絲裂黴素、順鉬、伊羅夫文、右異環磷醯胺、順式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)鉬、苯甲基鳥嘌呤、葡磷醯胺、GPX100、(反式，反式，反式)_二-mu-(己烷-1，6-二胺)mu-[二胺-鉬(II)]二[二胺(氯)鉬(II)]四氯化物、二氮雜環丙烯基精胺、三氧化二砷、1-(11_十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7_二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達比星、柔紅黴素、比生群、米託蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplastone)、3，_脫氨基_3，_嗎啉代-13-脫氧代-10-羥基洋紅黴素、Annamycin、加柔比星、依利奈法德、ΜΕ^0755和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-環乙亞胺基-4-甲基磺醯基_柔紅黴素(見WO00/50032)。微管抑制劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3』，4』-二脫氫-4』-脫氧_8』-去甲長春花鹼、多西紫杉醇、根黴素、多拉司他汀、米伏布林羥乙基磺酸鹽、Auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、念珠藻環肽、2，3，4，5，6-五氟-N_(3_氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、脫水長春鹼(anhydrovinblastine)、N,N-二甲基-L-纈氨醯基-L-纈氨醯基-N-甲基-L-纈氨醯基-L-脯氨醯基-L-脯氨酸-叔丁醯胺、TDX258和BMS188797。拓撲異構酶抑制劑的一些實例有託泊替康、Hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙醯基-3』，4』-0_外-亞苯甲基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑並[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯並[de]吡喃並[3，，4，:b，7]_吲嗪並[1,2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒託替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹鹼、BNP1350,BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依託泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2』-二甲基氨基_2』-脫氧依託泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶並[4,3-b]咔唑-1-甲醯胺、Asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]_5-[4_羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃並(3，，4，:6，7)萘並(2，3_d)-1，3-間二氧雜環戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5_甲基-7-羥基-8-甲氧基苯並[c]-啡啶鐺、6，9_二[(2-氨基乙基)氨基]苯並[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑並[4，5，l-de]吖啶_6_酮、N_[l_[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲醯胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲醯胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚並[2，l-c]喹啉-7-酮和地美司鈉。「抗增殖劑」包括反義RNA和DNA寡核苷酸諸如G3139、0DN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代謝物諸如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、Fosteabine鈉水合物、雷替曲塞、Paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、NelzarabineJ，-脫氧-2，-亞甲基胞苷、2，-氟亞甲基-2，-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫-苯並呋喃基)磺醯基]-N』-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯醯基]甘氨醯基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-吡喃庚糖基]腺嘌呤、Aplidine、海鞘素、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代_4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶並[5，4_b][1,4]噻嗪-6-基-⑶-乙基]-2，5-噻吩醯基-L-穀氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙醯基_8-(氨基甲醯氧基甲基)-4_甲醯基-6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(7.4.1.0.O)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基醋酸酯、苦馬豆鹼、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2』-氰基-2』-脫氧-N4-棕櫚醯基-I-B-D-呋喃阿糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-醛縮氨基硫脲。「抗增殖齊U」還包括除「血管生成抑制劑」下列出的那些物質外的生長因子的單克隆抗體，諸如曲妥單抗和腫瘤抑制基因，諸如P53，其可以通過重組的病毒介導的基因轉移來進行遞送(例如見US專利6，069，134)。特別優選用本發明的化合物來治療和預防腫瘤疾病。所述腫瘤優選選自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食管、宮頸、甲狀腺、小腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃、喉和/或肺的腫瘤。該腫瘤還優選選自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、結腸癌和乳腺癌。還優選用其來治療血液和免疫系統的腫瘤，優選用其來治療選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的腫瘤。另一方面，本發明包括通過與抗增殖劑聯合施用式(I)化合物來治療患有腫瘤諸如癌的患者的方法。合適的抗增殖劑包含表1中提供的那些。上下文中所有的溫度都是以。C為單位給出的。在下面的實施例中，「常規的處理」是指如果需要的話，加入水，如果需要的話，根據終產物的組成將PH調至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷對混合物進行萃取，進行相分離，將有機相用硫酸鈉乾燥並進行蒸發，以及用矽膠色譜和/或通過結晶對產物進行純化。Rf值為在矽膠上；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9:1。質譜(MS):EI(電子撞擊電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴射電離)(M+H)+APCI-MS(大氣壓化學電離-質譜)(M+H)+LC/MS方法溶劑A水+0.TFA溶劑B乙腈+0.1%TFA流速2.4ml/min梯度0.Omin4%的B2.6min100%的B柱ChromolithSpeedRODRP-18e50-4,6mmHPLC方法溶劑A水+0.TFA溶劑B乙腈+0.08%TFA流速1.5ml/min梯度0.Omin20%的B6.Omin100%的B7.Omin100%的B8.Omin20%的B9.Omin20%的B柱ChromolithRP18e100-4,6mm實施例14-[3-氧代-3-(2-氧代_2，3_二氫苯並噁唑_6_基)丙基]哌嗪甲酸4_氯苄基酯(「Al")的合成是以類似以下方案進行的。formulaseeoriginaldocumentpage73a.將化合物1(8.60g，38.Immo1)在開始時引入到DCM(80ml)中，在RT下加入三乙基胺(17.4ml,126mmol)，接著在RT下加入1-哌嗪-N-甲酸叔丁酯(7.80g，41.9mmol)。RT下持續攪拌18h。在旋轉蒸發儀中除去一半溶劑，用乙醚(5ml)稀釋，濾除形成的沉澱。用水洗滌沉澱並乾燥(真空箱)。得到的無色產物無需進一步純化進行反應(無色固體2，10.8g，28.8mmol,76%)。b.將化合物2(10.5g,27.7mmol)吸收至2_丙醇(170ml)中的6NHCl中，並在RT下持續攪拌75min。濾除沉澱並乾燥，得到無色固體3(8.60g，27.6mmol,100%)0c.將4-氯苯甲醇(27.4mg，0.19謹ol)溶於DMF中(5ml)，加入1，Γ-羰基二咪唑(31.Img,0.19mmol)，RT下持續攪拌3h。將化合物3(60.Omg,0.19mmol)加至該混合物中。RT下持續攪拌18h。加水(IOml)至該反應混合物中，濾除形成的沉澱。用水洗滌沉澱並乾燥(真空乾燥箱)，得到4-[3_氧代-3-(2-氧代-2，3-二氫苯並噁唑-6-基)丙基]哌嗪-1-甲酸4-氯苄基酯(「Al")(85.0mg,019mmol,100%)；[M+H+]445；RtHPLC3.57[min]0可供替代的合成d.將4-氯苯甲醇(10.Og,70.Immol)溶於DCM(200ml)中，加入1，1'-羰基二咪唑(11.9g，73.6mmol)，並在RT下攪拌3h。將1-哌嗪-N-甲酸叔丁酯(14.4g，77.Immo1)加至該混合物中。RT下持續攪拌18h。反應混合物用DCM(IOOml)稀釋，用水洗滌2次，有機相用硫酸鈉乾燥，濾除並揮幹。乾燥的粗品5(24.5g，69.0mmol,98%)無需進一步純化進行反應。e.將化合物5(6.5g，18.3mmol)吸收於2_丙醇(IOOml)中的6NHCl中，並在RT下持續攪拌45min。濾除沉澱物並乾燥，得到無色固體6(5.04g,17.3mmol,95%)。f.將化合物1(3.88g，17.2mmol)在開始時引入至DMF(200ml)中，RT下加入化合物5(5.OOg,17.2mmol)和碳酸氫鈉(5.77g，68.7mmol)並在RT下攪拌2d。將反應溶液加至水(500ml)中，濾除形成的沉澱並吸乾，用水洗滌並真空乾燥，得到"Al"(7.50g,16.9mmol,98%)。實施例26-(3-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙醯基]哌嗪_1_基}丙醯基)_3H_苯並噁唑_2_酮(「A2")的合成以類似以下方案進行。formulaseeoriginaldocumentpage74g.將1-哌嗪-N-甲酸叔丁酯(0.50g，2.69mmol)溶解至DCM(IOml)中，接著在RT下加入三乙胺(0.74ml,5.37mmol)和4-氯苯氧基乙醯氯(0.55g，2.69mmol)，混合物在RT下再攪拌15h。反應混合物用DCM(40ml)稀釋，用水洗滌2次，有機相用硫酸鈉乾燥，濾除並揮幹。乾燥的粗品7(0.95g，2.67mmol,100%)無需進一步純化進行反應。h.與e相似，將化合物7(0.95g，2.67mmol)吸收至2_丙醇(IOml)中的6NHCl，RT下持續攪拌45min。將粗品揮幹並無需進一步純化使用，得到化合物8(0.73g，2.50mmol,94%)。i.與f相似，化合物1(0.35g，1.56mmol)在DMF(IOml)中與化合物8(0.46g，1.56mmol)和碳酸氫鈉(0.53g，6.25mmol)在RT下反應，並在RT下攪拌2天。將反應溶液加至水中(50ml)，濾除形成的沉澱並吸乾，用水洗滌並真空乾燥，得到化合物"A2"(0.52g,1.17mmol,75%)；[M+H+]445；RtHPLC3.39[min]。可供替代的方法j.將4-氯苯氧基乙醯氯(0.50g，2.44mmol)溶解在DMF(IOml)中，RT下加入化合物3(0.76g，2.44mmol)。RT下持續攪拌18h。加水(IOml)至反應混合物中，濾除形成的沉澱。用水洗滌沉澱並乾燥(真空乾燥箱)。類似地得到無色固體狀的化合物「々2」(0.968，2.16mmol,89%)；1H-NMR(DMS0-d6)δ[ppm]=2·37-243(m，2H)，2·43-2.48(m，2H)，2·71(t，2H)，3.15-3.21(m,2H)，3.34-3.45(m,4H)，4.81(s,2H)，6.93(d,2H)，7.17(d,1H)，7.30(d,2H)，7.83-7.88(m,2H)，11.72(s(b)，1H)。實施例36-(3-{4-[2-(4-氯苯基)乙基磺醯基]哌嗪_1_基}丙醯基)_3H_苯並噁唑_2_酮(〃A3")、N-(4-三氟甲氧基苄基)4-[3-氧代-3-(2-氧代-2，3-二氫苯並噁唑-6-基)丙基]哌嗪-1-甲醯胺(」A4")、6-(3-{4-[3-(4_三氟甲基苯基)丙醯基]哌嗪-1-基}丙醯基)-3H-苯並噁唑-2-酮(「A5")的製備以類似以下方案進行。formulaseeoriginaldocumentpage75k.將化合物3(0.50g，1.60mmol)溶於DMF(IOml)中，接著在RT下加入三乙胺(0.49g，4.80mmol)和2_(4_氯苯基)乙基磺醯氯(0.38g，1.60mmol)。RT下持續攪拌18h。加水(30ml)至反應混合物中，濾除形成的沉澱。用水洗滌沉澱並乾燥(真空乾燥箱)，得到化合物〃A3"(0.62g,1.30mmol,81%)；[M+H+]47901.與c類似地，4-三氟甲氧基苄胺(61.4mg,0.32mmol)在DMF(2.5ml)中與1，1『-羰基二咪唑(52.Img,0.32mmol)和化合物3(IOOmg,0.32mmol)反應。RT下持續攪拌ISh0加水(20ml)至反應混合物中，並濾除形成的沉澱。用水洗滌沉澱，從MeOH/乙腈中重結晶並乾燥(真空乾燥箱)，得到"A4"(62.Omg,0.13mmol,39%)；[M+H+]493；RtHPLC3.52[min]。m.將化合物3(0.15g，0.48mmol)溶於乙腈(IOml)中，接著RT下加入三乙胺(0.20ml,1.44mmol)和3-(4-三氟甲基苯基)丙醯氯(114mg，0.48mmol)。50°C下持續攪拌ISh0加水(50ml)至反應混合物中，並濾除形成的沉澱。用水洗滌沉澱並乾燥(真空乾燥箱)，得到〃A5"(143mg,0.30mmol,63%)；[M+H+]476;RtHPLC3.63[min]；1H-NMR(DMS0_d6)δ[ppm]=2·34(s(b)，4Η)，2·63—2.71(m，4Η)，2·90(t，2Η)，3.13-3.20(m,2H)，3.35-3.46(m,4H)，7.17(d,1H)，7.47(d,2H)，7.62(d,2H)，7.83-7.88(m,2H)，11.95(s，1H)。實施例44-[2-氧代-2-(2-氧代_2，3_二氫苯並噁唑_6_基)乙基]哌嗪甲酸4_氯苄基酯(「A6")的製備以類似以下方案進行。formulaseeoriginaldocumentpage76η.將化合物6(150mg，0.52mmol)在開始時引入至乙腈(5ml)中，RT下加入三乙胺(0.21ml,1.55mmol)和化合物13(116mg,0.55mmol)，混合物在50°C下攪拌15h。將反應溶液揮幹並用製備型HPLC(ChromolithPr印，RP-18e，100-25，乙腈/水)分離，得到化合物〃A6"(無色固體，63mg，0.15mmol，28%);[M+H+]431;RtHPLC3.49[min]。實施例5N-(4-氯苄基)-l-[3-氧代-3-(2-氧代-2，3-二氫苯並噁唑-6-基)丙基]哌啶-4-甲醯胺(「A7")的製備以類似以下方案進行。formulaseeoriginaldocumentpage76ο.將4-氯節胺(0.27ml,2.18mmol)和N-Boc-異煙酸(0.50g，2.18mmol)在開始時引入至DMF(IOml)中，在RT下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.42g，2.18mmol)和1-羥基苯並三唑(0.29g，2.18mmol)，RT下攪拌混合物15h。將反應溶液傾至水中，濾除形成的沉澱。用水洗滌沉澱並乾燥(真空乾燥箱)。獲得的無色固體無需進一步純化進行反應(無色固體15，0.68g,1.92mmol,88%)0p.將化合物15(0.68g,2.18mmol)吸收至在2_丙醇(IOml)中的6NHCl中，RT下持續攪拌lh。將反應溶液揮幹。殘留物用乙酸乙酯/乙醚研磨，濾除並乾燥，得到無色固體16(0.48g,1.68mmol,87%)。q.將化合物1(100mg，0.44mmol)在開始時引入至DMF(5ml)中，隨後在RT下加入化合物16(128mg，0.44mmol)和碳酸氫鈉(149mg,1.77mmol)。RT下持續攪拌18h。將反應混合物傾至水中，濾除形成的沉澱。用水洗滌沉澱並乾燥(真空乾燥箱)。殘留物用乙酸乙酯/乙醚研磨，再次過濾並乾燥，得到化合物〃A7"(112mg，0.25mmol,58%)；[M+H+]443；RtHPLC3.15[min]。實施例6O的製備以類似以下方案imageseeoriginaldocumentpage77imageseeoriginaldocumentpage77r.將化合物l(200mg，0.89mmol)在開始時引入至DCM(7.5ml)中，RT下加入化合物18(212g,0.89mmol)和三乙胺(0.49ml，3.54mmol)，混合物在RT下攪拌18h。將反應溶液揮幹，加入MeOH，混合物在超聲浴中處理2min，濾過，將殘留物真空乾燥，得到「A8「(209mg,0.53mmol,60%)；[M+H+]393；RtHPLC2.72[min]。化合物〃A9"imageseeoriginaldocumentpage77"A9"可類似地獲得。[M+H+]407。類似上述實施例獲得以下化合物tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79tableseeoriginaldocumentpage80tableseeoriginaldocumentpage81tableseeoriginaldocumentpage82tableseeoriginaldocumentpage83tableseeoriginaldocumentpage84tableseeoriginaldocumentpage85tableseeoriginaldocumentpage86tableseeoriginaldocumentpage87tableseeoriginaldocumentpage88tableseeoriginaldocumentpage89tableseeoriginaldocumentpage90tableseeoriginaldocumentpage91tableseeoriginaldocumentpage92tableseeoriginaldocumentpage93tableseeoriginaldocumentpage94tableseeoriginaldocumentpage95tableseeoriginaldocumentpage96tableseeoriginaldocumentpage97tableseeoriginaldocumentpage98tableseeoriginaldocumentpage99可通過本領域技術人員公知的方法製備以下化合物。優選通過來自上述化合物的實施例1至6的合成方法製備它們。tableseeoriginaldocumentpage99formulaseeoriginaldocumentpage100tableseeoriginaldocumentpage100tableseeoriginaldocumentpage101tableseeoriginaldocumentpage102tableseeoriginaldocumentpage103tableseeoriginaldocumentpage104tableseeoriginaldocumentpage105tableseeoriginaldocumentpage106tableseeoriginaldocumentpage107formulaseeoriginaldocumentpage108tableseeoriginaldocumentpage108tableseeoriginaldocumentpage109formulaseeoriginaldocumentpage110tableseeoriginaldocumentpage110tableseeoriginaldocumentpage111tableseeoriginaldocumentpage112tableseeoriginaldocumentpage113tableseeoriginaldocumentpage114實施例73，5_二氯苄基4-[2_(3H-苯並三唑-5-亞磺醯基)乙基]哌嗪甲酸酯(「B48")；鹽酸鹽8的合成formulaseeoriginaldocumentpage115a.將1，1，-羰基二咪唑(5.1(^，31.4讓01)和(3，5-二氯苯基)甲醇(5.55g，31.3mmol)溶於DMF(70ml)中，並在RT下攪拌2h。接著加入哌嗪甲酸叔丁酯(5.30g，28.4mmol)，並在RT下持續攪拌18h。旋轉蒸發儀中除去溶劑，用DCM(IOOml)稀釋並用水洗滌2次。分離出有機相，用硫酸鎂乾燥，濾過並揮幹。得到的無色產物1(10.60g，27.2mmol,95.6%)無需進一步純化進行反應。b.將化合物1(10.60g，27.2mmol)吸收至在2-丙醇(IOOml)中的6NHCl中，並RT下攪拌2h。將反應混合物揮幹，得到無色固體(10.Og,30.7mmol,112%)，其被證實為化合物2。c.將5-氟-2-硝基苯胺(5.Og,32.Ommol)和2_巰基乙醇(2.23ml,32.Ommo1)溶於50ml的乙腈中並溫熱至80°C。10分鐘後，仔細加入三乙胺(4.44ml,32.Ommol)。混合物在80°C下攪拌48h，加入2-巰基乙醇兩次(總量4.46ml,64.Ommol)。揮幹反應混合物，用200ml乙酸乙酯稀釋並用100ml水洗滌2次。分離出有機相，用硫酸鎂乾燥，濾過並揮幹。粗品用150g矽膠進行色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯11)。揮幹相應的組分得到油狀物，其可通過加入醚從乙醇中結晶，得到6.9g(32.2mmoll00.6%)的無色結晶3。d.將3(2.8g，13.07mmol)和三乙胺(1.80ml,13.07mmol)溶於40ml的DCM中。然後滴加入甲磺醯氯(1.01ml,13.07mmol)o反應混合物攪拌2h，接著揮幹。粗品4(3.8g，13.Ommol,99.5%)未進行進一步純化。e.將化合物2(4.23g，13.Ommol)、4(3.80g，13.Ommol)和三乙胺(3.60ml，26.Ommo1)溶於40ml的DMF中並在60°C下攪拌72h。揮幹反應混合物，用200ml乙酸乙酯稀釋並用IOOml水洗滌2次。分離出有機相，用硫酸鎂乾燥，濾過並揮幹。粗品在IOOg矽膠上(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯11)進行色譜純化。揮幹相應組分得到0.73g(l.50mmol,11.6%)的帶黃色的固體狀物質5。f.將5(0.73g，1.50mmol)溶於IOml的四氫呋喃中，加入0.60g的Pd/C(5%),並將該混合物在RT下氫化完全。試驗持續30h。濾除催化劑。揮幹溶液得到0.66g(1.45mmOl，96.4%)的固體物質6。g.將0.66g(1.45mmol)的6溶於20ml乙酸中，加入亞硝酸鈉(0.IOg,1.45mmol)。混合物在RT下攪拌lh，然後用水稀釋並用IOOml的乙酸乙酯提取。有機相使用硫酸鎂乾燥並揮幹，得到0.82g無色固體狀物質7(含量82%,1.44mmol,99.3%)0h.將0.82g(l.44mmol)的7溶於20ml的乙酸中，加入過氧化氫(30%)(0.33ml，2.90mmol)。混合物在RT下攪拌24h，然後用水稀釋並使用飽和NaHCO3水溶液中和。混合物然後用IOOml的乙酸乙酯萃取。有機相使用硫酸鎂乾燥並揮幹。粗品用IOOg的矽膠(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇41)進行色譜純化。相應組分揮幹後，將殘渣溶於IOml的甲醇中，加入0.25ml(1.5mmol)在異丙醇中的6NHCl。揮幹得到0.2g(0.39mmol,27%)的無定型固體物質8。可通過本領域技術人員公知的方法製備以下化合物。優選通過來自實施例7的合成方法製備它們。tableseeoriginaldocumentpage117tableseeoriginaldocumentpage118實施例A自分泌運動因子測試測試描述應用AmplexRed試劑間接地測量自分泌運動因子活性。本文中作為對形成的H202的螢光指示劑測量AmplexRed。具體而言，自分泌運動因子將底物溶血磷脂膽鹼(LPC)轉化為磷酸膽鹼和溶血磷脂酸(LPA)。這一反應之後，使磷酸膽鹼與鹼性磷酸酶反應以產生無機磷酸和膽鹼。在接下來的步驟，通過膽鹼氧化酶氧化膽鹼以產生甜菜鹼，並形成H202。在11化學計量的過氧化物酶(辣根過氧化物酶)的存在下，H2O2與AmplexRed試劑反應，並且形成高度螢光的試滷靈。在反應依賴性動力學模型中測量該螢光，以將來自與本反應無關的可能的其它螢光物質的螢光信號校正出去。測試方法將1.5μ1標準溶液或溶解於20mMHepes(pH7.2，具有最多7.7%的DMS0)中的各濃度的測試物質(具有名字為A(n)的物質)與10μl(16ng)高度純化的重組自分泌運動因子在384孔黑微量滴定板中在22°C—起溫育30分鐘。然後通過添加5μ1L-α-溶血磷脂膽鹼(LPC)而起始該反應，其中LPC的終濃度是75μΜ。在37°C溫育該混合物90分鐘。溫育後，加入AmplexRed試劑、過氧化物酶(辣根過氧化物酶)和膽鹼氧化酶，並且立即在485nm的激發下用「TecanUltramultimode」讀數器在612nm測量螢光。通過檢測形成的H2O2間接計算自分泌運動因子活性。材料微量滴定板PS微板，384孔，小體積，blackCorning,，Cat#3677蛋白質重組自分泌運動因子(BaculoviraleΗ5表達)底物L-α-溶血磷脂膽鹼(雞蛋)；AvantiPolarLipids#830071P標準物C14LPA，AvantiPolarLipids,Cat#857120P檢測試劑AmplexRed試劑，Invitrogen#A12222，溶於1.923ml的DMSO；過氧化物酶VI-A型(辣根過氧化物酶)，來自Sigma#P6782，溶於7.45ml測試緩衝液；膽鹼氧化酶，Sigma#C5896，溶於2.47ml測試緩衝液。檢測試劑混合物AmplexRed試劑在測試緩衝液中的1100稀釋液測試緩衝液:200mMTrisHCl，Merck,Cat#l.08219,pH7.9,0.的BSA，無脂，RocheCat#775835下列實施例涉及藥物實施例B:注射劑小瓶使用2N鹽酸將IOOg式I的活性組分和5g磷酸氫二鈉在31重蒸餾水中的溶液調整至PH6.5，無菌過濾，轉入注射劑小瓶，在無菌條件下凍幹，在無菌條件下密封。每支注射劑小瓶包含5mg活性組分。實施例C:栓劑將20g式I的活性組分與IOOg大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾入塑模，使其冷卻。每個栓劑包含20mg活性組分。實施例D溶液由Ig式I的活性組分、9.38g的NaH2PO4·2H20、28.48g的Na2HPO4·12H20和0.Ig苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中製備溶液。將pH調整至6.8，將該溶液補足至11，通過輻射滅菌。該溶液可以以滴眼液形式使用。實施例E軟膏劑將500mg式I的活性組分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實施例F:片劑按照常規方式將Ikg式I的活性組分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯澱粉、0.2kg滑石粉和0.Ikg硬脂酸鎂的混合物壓製成片劑，使得每片包含IOmg活性組分。實施例G糖衣丸按照與實施例E類似的方式壓製片劑，隨後按照常規方式用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石粉、黃蓍膠和染料的包衣層包衣。實施例H膠囊按照常規方式將2kg式I的活性組分導入硬明膠膠囊，使得每粒膠囊包含20mg活性組分。實施例I安瓿將1kg式I的活性組分在601重蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉入安瓿，在無菌條件下凍幹，在無菌條件下密封。每支安瓿包含10mg活性組分。權利要求式I的化合物其中R1表示具有1至4個N、O和/或S原子的雙環不飽和或芳香雜環，其可以是未取代的或被A、Hal、NR2、(CR2)nCN、OR5和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，D表示C或S，G表示N或C，如果G＝NR2不存在，如果G＝CR2表示H或Ar1或者，連同R2鍵合的C原子並連同E-W，表示選自以下基團的螺環基團Q表示具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈的亞烷基，其中1-5個H原子可被A、(CR2)n[X(CR2)n]p-Y、F和/或Cl替換，R3表示H、A、Ar、OR、SR、NR2、Hal、NO2、CN或(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，X表示O、NR或CR2，Y表示OR或NR2，R5表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F和/或Cl替換，E表示COO(CR2)n、COO(CRR4)、CO(CR2)mO、CONH(CR2)n、C(＝S)NH(CR2)n、S(O)qNH(CR2)n、S(O)q(CR2)n、CO(CR2)n、(CR2)n、CO(CR2)mO(CR2)n、CO(CR2)mNH(CR2)n、CO(CH2)nCO、COCHR6CHR7、C(＝S)O(CR2)n、CO(CRR4)(CR2)n、COO(CRR4)、(CRR4)(CR2)n、S(O)qCR＝CR、COCR＝CR、(CR2)mCO、CONH(CR2)mCRR4或(CR2)mCONR，R4表示COOR5、Ar1、NRCOOR8、(CR2)nNR2或NRCOOA，R6、R7合起來表示(CH2)1-4，R8表示苯基、萘基或芴基，R表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，W表示Ar或Het，Ar表示苯基、茚滿基、萘基或聯苯，其中每個均為未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代Hal、A、(CR2)nOR、O(CR2)nAr1、(CR2)nNR2、SR、NO2、CN、COOR、CONR2、NRCOA、NRSO2A、SO2NR2、S(O)qA、CO-Het、(CR2)nHet、O(CR2)nNR2、O(CR2)nHet、NHCOOA、NHCONR2、NHCOO(CR2)nNR2、NHCOO(CR2)nHet、CR5＝CR5Ar1、SO2Het、NHCONH(CR2)nNR2、NHCONH(CR2)nHet、OCONH(CR2)nNR2、OCONH(CR2)nHet、CONR(CR2)nNR2、CONR(CR2)nHet和/或COA，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單、二或三環飽和、不飽和或芳香雜環，其可以是未取代的或被以下基團單、二或三取代Hal、A、(CR2)nAr1、O(CR2)nAr1、(CR2)nOR、(CR2)nNR2、SR、NO2、CN、COOR、CONR2、NRCOA、NRSO2A、SO2NR2、S(O)qA、CO-Het1、(CR2)nHet1、O(CR2)nNR2、O(CR2)nHet1、NHCOOA、NHCONR2、NHCOO(CR2)nNR2、NHCOO(CR2)nHet1、NHCONH(CR2)nNR2、NHCONH(CR2)nHet1、OCONH(CR2)nNR2、OCONH(CR2)nHet1、CO-Het1、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環飽和雜環，其可以被A、OA、OH、Hal和/或＝O(羰基氧)單或二取代，Ar1表示未取代的或被Hal、CN、A和/或(CR2)nOR單、二、三、四或五取代的苯基，A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被OR、CN、NR2、F和/或Cl替換，和/或其中一個或兩個非相鄰CH2基團可被O、NH、S、SO、SO2和/或被CH＝CH基團替換；或具有3-7個C原子的環烷基；m表示1、2、3、4、5或6，n表示0、1、2、3、4、5、6、7或8，p表示1、2、3、4、5或6，q表示0、1或2，Hal表示F、Cl、Br或I，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。FPA00001077226100011.tif,FPA00001077226100012.tif2.根據權利要求1的化合物，其中R1表示選自以下基團的雙環不飽和雜環或芳香雜環formulaseeoriginaldocumentpage4其可以是未取代的或被A、Hal、NR2、(CR2)nCN,OR5和/或=O(羰基氧)單、二或三取代，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。3.根據權利要求1或2的化合物，其中R1表示選自以下基團的雙環不飽和雜環或芳香雜環formulaseeoriginaldocumentpage4或formulaseeoriginaldocumentpage4其可以另外被A、Hal、NR2、(CR2)nCN和/或OR5單或二取代，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。4.根據權利要求1-3中的一項或多項的化合物，其中如果G=N:R2不存在，如果G=C:R2表示H，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。5.根據權利要求1-4中的一項或多項的化合物，其中R3表示H，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。6.根據權利要求1-5中的一項或多項的化合物，其中Q表示直鏈或支鏈亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。7.根據權利要求1-6中的一項或多項的化合物，其中R5表示H或具有1、2、3或4個C原子的直鏈或直鏈烷基，其中1-5個H原子可被F替換，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。8.根據權利要求1-7中的一項或多項的化合物，其中R表示H、甲基或乙基，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。9.根據權利要求1-8中的一項或多項的化合物，其中R表示H，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。10.根據權利要求1-9中的一項或多項的化合物，其中Ar表示苯基、茚滿基、萘基或聯苯，其中每個為未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代Hal、A、(CR2)nOR,O(CR2)nAr1,(CR2)nNR2,SR、NO2,CN、C00R、CONR2,NRCOA,NRSO2A,SO2NR2、S(O)qA、CO-Het、(CR2)nHet、O(CR2)nNR2、CR5=CR5Ar1和/或SO2Het,和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。11.根據權利要求1-10中的一項或多項的化合物，其中Het表示具有1至3個N、0和/或S原子的單或雙環飽和、不飽和或芳香雜環，其可以是未取代的或被Hal、A、(CR2)nAr1和/或=0(羰基氧)單或二取代，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。12.根據權利要求1-10中的一項或多項的化合物，其中Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲哚基、苯並-1，3-間二氧雜環戊烯基、吲唑基、2，3_二氫苯並-1，4-二氧雜環己烯基、苯並二氫吡喃基、噻唑烷基、異吲哚基、四氫呋喃基、咔唑基、苯並[b]噻吩基或苯並-2，1，3-噻二唑基，其中每個均為未取代的或被Hal、A、(CR2)nAr1和/或=0(羰基氧)單或二取代，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。13.根據權利要求1-12中的一項或多項的化合物，其中A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl替換，和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。14.根據權利要求1-13中的一項或多項的化合物，其中m表示1、2、3或4,η表示0、1、2、3或4，P表示1、2、3或4，q表示0、1或2,和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。15.根據權利要求1-14中的一項或多項的化合物，其中R1表示選自以下基團的雙環不飽和雜環或芳香雜環formulaseeoriginaldocumentpage6其可以是未取代的或被A、Hal、NR2、(CR2)nCN,OR5和/或=O(羰基氧)單、二或三取代，D表示C或S，G表示N或C，如果G=N:R2不存在，如果G=C:R2表示H或Ar1或者，連同R2鍵合的C原子並連同E-W，表示選自以下基團的螺環基團formulaseeoriginaldocumentpage7Q表示直鏈或支鏈亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基，R3表示H，R5表示H或具有1、2、3或4個C原子的直鏈或直鏈烷基，其中1-5個H原子可被F替換，E表示COO(CR2)n、COO(CRR4)、CO(CR2)mO,CONH(CR2)n、S(O)q(CR2)n,CO(CR2)n、(CR2)n,CO(CR2)mO(CR2)p、⑶(CR2)mNH(CR2)ρ、C(=S)0(CR2)n、CO(CRR4)(CR2)η、COO(CRR4)、(CRR4)(CR2)η、S(O)qCR=CR、COCR=CR、(CR2)mCO或(CR2)mCONR,R4表示C00R5、Ar1、(CR2)nNR2或NRC00A，R表示H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，W表示Ar或Het，Ar表示苯基、茚滿基、萘基或聯苯，它們中每一個均為未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代Hal、A、(CR2)nOR,O(CR2)nAr1,(CR2)nNR2,SR、NO2,CN、C00R、CONR2,NRCOA,NRSO2A,SO2NR2、S(O)qA、CO-Het,(CR2)nHet、O(CR2)nNR2、CR5=CR5Ar1和/或SO2Het,Het表示具有1至3個N、0和/或S原子的單或雙環飽和、不飽和或芳香雜環，其可以是未取代的或被Hal、A、(CR2)nAr1和/或=0(羰基氧)單或二取代，Ar1表示未取代的或被Hal、CN、A和/或(CR2)nOR單、二、三、四或五取代的苯基，A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F和/或Cl替換，m表示1、2、3或4,η表示0、1、2、3或4，P表示1、2、3或4，q表示0、1或2,Hal表示F、Cl、Br或I；和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。16.根據權利要求1-15中的一項或多項的化合物，其中R1表示選自以下基團的雙環不飽和雜環或芳香雜環formulaseeoriginaldocumentpage8其可以另外被A、Hal、NR2、(CR2)nCN和/或OR5單或二取代；D表示C或S，G表示N或C，如果G=N:R2不存在，如果G=C:R2表示H或Ar1或者，連同R2鍵合的C原子並連同E-W，表示選自以下基團的螺環基團formulaseeoriginaldocumentpage8Q表示亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基，R3表示H，R5表示H或具有1、2、3或4個C原子的直鏈或直鏈烷基，其中1-5個H原子可被F替換，E表示COO(CR2)n、COO(CRR4)、CO(CR2)mO,CONH(CR2)n、S(O)q(CR2)n,CO(CR2)n、(CR2)n,CO(CR2)mO(CR2)p、⑶(CR2)mNH(CR2)ρ、C(=S)0(CR2)n、CO(CRR4)(CR2)η、COO(CRR4)、(CRR4)(CR2)η、S(O)qCR=CR、COCR=CR、(CR2)mCO或(CR2)mCONR,R4表示C00R5、Ar1、(CR2)nNR2或NRC00A，R表示H、甲基或乙基，W表示Ar或Het，Ar表示苯基、茚滿基、萘基或聯苯，其中每個均為未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代Hal、A、(CR2)n0R、0(CR2)nAr\(CR2)nNR2、SR、NO2,CN、C00R、CONR2,NRCOA,NRSO2A,SO2NR2^S(O)qA,CO-Het、(CR2)nHet、O(CR2)nNR2、CR5=CR5Ar1和/或SO2Het,Het表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲哚基、苯並-1，3-間二氧雜環戊烯基、吲唑基、2，3_二氫苯並-1，4-二氧雜環己烯基、苯並二氫吡喃基、噻唑烷基、異吲哚基、四氫呋喃基、咔唑基、苯並[b]噻吩基或苯並-2，1，3-噻二唑基，其中每個均為未取代的或被Hal、A、(CR2)nAr1和/或=0(羰基氧)單或二取代，Ar1表示未取代或被Hal、CN、A和/或(CR2)nOR單、二、三、四或五取代的苯基，A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中的1-7個H原子可被F和/或Cl替換，m表示1、2、3或4,η表示0、1、2、3或4，P表示1、2、3或4，q表示0、1或2,Hal表示F、Cl、Br或I；和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。17.根據權利要求1的化合物，其選自tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13tableseeoriginaldocumentpage14tableseeoriginaldocumentpage15tableseeoriginaldocumentpage16tableseeoriginaldocumentpage17tableseeoriginaldocumentpage18tableseeoriginaldocumentpage19tableseeoriginaldocumentpage20tableseeoriginaldocumentpage21formulaseeoriginaldocumentpage21tableseeoriginaldocumentpage22tableseeoriginaldocumentpage23tableseeoriginaldocumentpage24tableseeoriginaldocumentpage25tableseeoriginaldocumentpage26tableseeoriginaldocumentpage27tableseeoriginaldocumentpage28tableseeoriginaldocumentpage29tableseeoriginaldocumentpage30和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。18.根據權利要求1的化合物，其選自tableseeoriginaldocumentpage31tableseeoriginaldocumentpage32tableseeoriginaldocumentpage33tableseeoriginaldocumentpage34tableseeoriginaldocumentpage35和其可藥用互變異構體、鹽和立體異構體，包括以所有比例的其混合物。19.製備式I化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體的方法，其特徵在於a)將式II化合物與式III化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage36其中R2、R3、G、E和W具有權利要求1中所指出的含義，formulaseeoriginaldocumentpage36其中和Q具有權利要求1中所指出的含義，且L表示Cl、Br、I或游離或反應性官能團修飾的OH基團，或b)將式IV化合物與式V化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage36其中R1、R2、R3、D和Q具有權利要求1中指出的含義且G=NL-E-WV其中E和W具有權利要求1中所指出的含義，且L表示Cl、Br、I或游離OH或反應功能修飾的OH基團，和/或將式I的鹼或酸轉化為其鹽之一。20.包含至少一種根據權利要求1至18的式I化合物和/或其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體，包括以所有比例的其混合物，並任選地包含賦形劑和/或輔劑的藥物。21.根據權利要求1至18的化合物及其可藥用的鹽、互變異構體和立體異構體，包括以所有比例的其混合物，用於製備治療有絲分裂發動蛋白Eg5的抑制、調控和/或調節在其中起著作用的疾病的藥物的用途。22.根據權利要求1至18的化合物用於製備治療和預防癌症疾病的藥物的用途。23.根據權利要求22的用途，其中所述的癌症疾病伴有選自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食管、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃、喉和/或肺腫瘤的腫瘤。24.根據權利要求23的用途，其中所述腫瘤來源自單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞性肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤和乳癌以及結腸癌。25.根據權利要求24的用途，其中待治療的疾病是血液和免疫系統的腫瘤。26.根據權利要求25的用途，其中所述腫瘤源自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。27.根據權利要求1至18的式I化合物和/或其生理可接受的鹽用於製備治療腫瘤的藥物的用途，其中將治療有效量的式I的化合物與放療和選自1)雌激素受體調節劑、2)雄激素受體調節劑、3)類維生素A受體調節劑、4)細胞毒性劑、5)抗增殖劑、6)異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、7)HMG-CoA還原酶抑制劑、8)HIV蛋白酶抑制劑、9)逆轉錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑的化合物聯合施用。全文摘要式(I)化合物，其中R1、R2、R3、D、G、Q和W具有與權利要求1所述的相同的含義，其可以並用於治療腫瘤。文檔編號C07D277/68GK101808988SQ200880109583公開日2010年8月18日申請日期2008年9月19日優先權日2007年10月5日發明者A·布勞卡特,I·克貝爾,K·席曼,M·舒爾茨申請人:默克專利有限公司