氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物的製作方法

2023-05-03 04:17:01 1

專利名稱：氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型的氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物及其鹽，該衍生物及其鹽具有優異的類固醇硫酸酯酶抑制作用，可用於預防或處置與雌激素或雄激素等類固醇類相關的疾病。
背景技術：
類固醇類的硫酸酯例如脫氫表雄酮硫酸酯、膽固醇硫酸酯、雌酮硫酸酯等硫酸酯類是人體內類固醇代謝過程中的中間產物。這些硫酸酯類在機體內可以進一步被代謝成其它的類固醇類。例如，雌酮硫酸酯通過存在於機體內的類固醇硫酸酯酶水解，成為游離型的雌酮，這些游離型的雌酮再通過17β-羥基類固醇脫氫酶的作用，可逆地轉換成雌二醇。通過所述類固醇代謝形成的雌酮或雌二醇等雌激素類與乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、子宮內膜異位、子宮腺肌病、乳腺病等疾病有很深的關連性。
因此，如果能夠有效抑制類固醇硫酸酯酶的作用，則可能對於與雌激素或雄激素等類固醇類相關的疾病的治療有效，基於這一考慮，提議了一些顯示類固醇硫酸酯酶抑制作用的類固醇性化合物，例如代表性化合物有雌酮-3-氨基磺酸酯(EMATE)(參照PCT國際公開WO 93/05064的小冊子)。但是，EMATE在顯示強效類固醇硫酸酯酶抑制作用的同時，其雌激素作用也很強，因而不適合用作與雌激素類相關的疾病的治療藥物。
而作為具有類固醇硫酸酯酶抑制作用的非類固醇性化合物，有人提出了某類香豆素衍生物，例如4-甲基香豆素-7-氨基磺酸酯(COUMATE)(參照J.Med.Chem.，37卷，219(1994))；和某類苯基氨基磺酸酯衍生物，例如4-(2-肉豆蔻醯氨基乙基)苯基氨基磺酸酯(DU-14)(參照J.Med.Chem.，39卷，1349(1996))。
但是，這些COUMATE、DU-14等非類固醇性化合物雖然沒有顯示雌激素作用這樣的副作用，但作為其主要作用的類固醇硫酸酯酶抑制作用弱，仍然不能滿足要求。
本發明人最近提出了一類取代聯苯氨基磺酸酯衍生物，該衍生物顯示強效的類固醇硫酸酯酶抑制作用，同時沒有雌激素作用(參照PCT國際公開WO01/02349小冊子)。然而，已知這類聯苯型氨基磺酸酯衍生物大多是具有遺傳毒性的化合物。
本發明人進一步進行了深入研究，結果發現苯基的4位被環狀氨基即哌啶基或哌嗪基取代的新型氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽具有優異的類固醇硫酸酯酶抑制作用，而且沒有雌激素作用和遺傳毒性，從而完成了本發明。

發明內容
由此，本發明提供下式所示氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽， 式中，R1和R2各自獨立表示氫原子或低級烷基，R3和R4各自獨立表示氫原子、滷素原子、氰基或低級烷基，A表示氮原子或CH，B表示CH2、SO2、CO、CH＝CH或者取代或未取代的亞苯基，R5表示氫原子、直鏈或支鏈狀的C1-C10烷基、苯基低級烷基(這裡，苯基部分根據情況可進一步被取代)、苯甲醯基低級烷基(這裡，苯甲醯基中的苯基部分根據情況可進一步被取代)、環烷基低級烷基、哌啶基低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯甲醯基或氨基(這裡，氨基根據情況可進一步被低級烷基取代，或者可形成環狀氨基)。
下面，進一步對本發明進行詳細說明。
本說明書中，「低級」表示帶有該術語的基團或化合物的碳原子數為6個以下，優選為4個以下。因此，「低級烷基」表示例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
B定義中「取代或未取代的亞苯基」的「亞苯基」上的取代基的例子有滷素原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、氰基、硝基、滷代低級烷基、氰基低級烷基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷基羰基、低級烷基羰基氨基、氨磺醯氨基、氨基低級烷基羰基等，該亞苯基可以被選自這些基團的1-3個取代基取代。其中，特別優選可被1或2個選自滷素原子、低級烷基、低級烷氧基、氰基、滷代低級烷基和低級烷基羰基氨基的取代基取代的亞苯基。
R5定義中的「C1-C10烷基」是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈狀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、3，3-二甲基正己基、正壬基、正癸基等。其中，優選直鏈或支鏈狀的C3-C9烷基，特別優選C5-C9烷基。
R5定義中的「苯基低級烷基(這裡，苯基部分根據情況可進一步被取代)」是被取代或未取代的苯基取代的低級烷基，這裡，苯基上的取代基與上述「亞苯基」中所述的取代基的例子一樣。
R5定義中的「苯甲醯基低級烷基(這裡，苯甲醯基中的苯基部分根據情況可進一步被取代)」是被苯甲醯基取代的低級烷基，其中所述苯甲醯基的苯基部分可被取代或者也可以是未被取代的，這裡，苯甲醯基中苯基部分上的取代基與上述「亞苯基」中所述的取代基的例子一樣。
R5定義中的「取代或未取代的苯基」中所述苯基上的取代基也與上述「亞苯基」中所述的取代基的例子一樣。
R5定義中的「環烷基低級烷基」意指被環烷基取代的低級烷基。這裡，優選的「環烷基」的例子是具有4-8個碳原子的環烷基，例如環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等，其中特別優選環戊基和環己基。而上述低級烷基優選例如甲基、乙基、正丙基和正丁基。這樣，「環烷基低級烷基」的優選具體例子有環戊基甲基、環戊基乙基、環戊基正丙基、環戊基正丁基、環己基甲基、環己基乙基、環己基正丙基和環己基正丁基。
R5定義中的「哌啶基低級烷基」是被哌啶基取代的低級烷基，這裡，哌啶基可以在1-4位的任何位置與低級烷基相連，但優選連接位置為1位或4位。
R5定義中的「氨基」不僅包括未取代的氨基，而且包括被1或2個烷基取代的氨基和環狀氨基，這裡，烷基的例子除低級烷基外，還有例如1-低級烷基乙基、1-低級烷基正丙基、2-低級烷基正丙基、二(低級烷基)甲基、1，1-二(低級烷基)乙基、1，1，-二(低級烷基)正丙基等支鏈狀C7-C12烷基，環狀氨基的例子有1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜基等。其中特別優選被1或2個支鏈狀C3-C8烷基取代的氨基和環狀氨基。
另外，「滷素原子」包括氟、氯、溴和碘原子。
本發明中優選的一組化合物是R1和R2都表示氫原子時的式(I)化合物。
本發明中優選的一組化合物是R3和R4分別獨立表示氫原子或滷素原子時的式(I)化合物，特別優選R3和R4分別獨立表示氫原子或氟原子時的式(I)化合物。
本發明中優選的一組化合物是B表示CH2或SO2時的式(I)化合物。
本發明中優選的另一組化合物是R5表示直鏈或支鏈狀C3-C9烷基、苯基低級烷基(這裡，苯基部分根據情況可進一步被取代)、環烷基低級烷基或者取代或未取代的苯基時的式(I)化合物，特別優選R5表示取代或未取代的苯基時的式(I)化合物。
對R5進行定義的上述直鏈或支鏈狀C3-C9烷基特別優選為正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基或正壬基。
對R5進行定義的上述環烷基低級烷基特別優選為環戊基甲基、環戊基乙基、環戊基正丙基、環戊基正丁基、環己基甲基、環己基乙基、環己基正丙基或環己基正丁基。
此外，對R5進行定義的上述取代或未取代的苯基特別優選為氟代苯基或氯代苯基。
由本發明提供的上述式(I)化合物的代表性例子除了後面實施例中公開的化合物外，還有下述化合物。
1)2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-N-甲基-O-氨基磺酸酯、2)2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-N-乙基-O-氨基磺酸酯、3)2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-N，N-二甲基-O-氨基磺酸酯、4)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-N-甲基-O-氨基磺酸酯、5)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-N-乙基-O-氨基磺酸酯、6)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-N，N-二甲基-O-氨基磺酸酯、7)2-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、8)2-乙基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、9)2-異丙基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、10)3-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、
11)2-氰基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、12)2-溴-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、13)2-碘-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、14)3-氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、15)3-氯-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、16)2，5-二甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、17)2-氰基-5-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、18)5-氰基-2-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、19)2-氟-5-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、20)5-氟-2-甲基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、21)5-氯-2-氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、22)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、23)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-乙基苯基-O-氨基磺酸酯、24)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-異丙基苯基-O-氨基磺酸酯、25)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、26)2-氰基-4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、27)2-溴-4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、28)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-碘苯基-O-氨基磺酸酯、29)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-3-氟苯基-O-氨基磺酸酯、30)3-氯-4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、31)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二甲基苯基-O-氨基磺酸酯、32)2-氰基-4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-5-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、33)5-氰基-4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、34)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟-5-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、35)4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-5-氟-2-甲基苯基-O-氨基磺酸酯、36)5-氯-4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯、
37)2，5-二氟-4-[4-(2-苯基乙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、38)4-{4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、39)2，5-二氟-4-{4-[3-(4-甲基苯基)丙基]哌啶子基}苯基-O-氨基磺酸酯、40)4-{4-[3-(4-氰基苯基)丙基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、41) 2，5-二氟-4-[4-(4-苯基丁基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、42)4-[4-(2-環己基乙基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、43)4-[4-(5-環己基戊基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、44)2，5-二氟-4-[4-(4-甲基己基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、45)4-(4-癸基哌啶子基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、46)2，5-二氟-4-[4-(2-氧代-2-苯基己基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、47)4-[4-(二乙基氨基甲基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、48)2，5-二氟-4-[4-(3-甲基-1-氧代丁基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、49)2，5-二氟-4-[4-(苯基羰基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、50)2，5-二氟-4-[4-(1-氧代-2-苯基乙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、51)4-{4-[3-(4-氯苯基)-1-氧代丙基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、52)2，5-二氟-4-{4-[3-(4-甲基苯基)-1-氧代丙基]哌啶子基}苯基-O-氨基磺酸酯、53)4-{4-[3-(4-氰基苯基)-1-氧代丙基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、54)2，5-二氟-4-[4-(1-氧代戊基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、55)2，5-二氟-4-[4-(1-氧代癸基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、56)4-[4-(3-環己基-1-氧代丙基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、57)4-(4-氨基羰基哌啶子基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、58)(Z)-2，5-二氟-4-[4-(1-壬烯-1-基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、59)(Z)-4-{4-[3-(4-氯苯基)-1-丙烯-1-基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、60)(Z)-2，5-二氟-4-{4-[3-(4-甲基苯基)-1-丙烯-1-基]哌啶子基}苯基-O-氨基磺酸酯、61)(Z)-4-{4-[3-(4-氰基苯基)-1-丙烯-1-基]哌啶子基}-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、62)(Z)-2，5-二氟-4-[4-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、63)(Z)-4-[4-(3-環己基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、64)(Z)-4-[4-(3-氨基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、65)(Z)-2，5-二氟-4-[4-(3-異丙基氨基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、66)4-[4-(4-氯苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、67)2，5-二氟-4-[4-(4-甲基苯基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、68)4-[4-(4-氰基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、69)4-[4-(2，4-二氯苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、70)4-[4-(2-氯-4-甲基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、71)4-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、72)2，5-二氟-4-[4-(4-羥基苯基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、73)2，5-二氟-4-[4-(4-甲氧基苯基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、74)4-[4-(4-氨基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、75)2，5-二氟-4-[4-(4-硝基苯基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、76)4-[4-(4-氯甲基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、
77)4-[4-(4-氰基甲基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、78)2，5-二氟-4-[4-(4-甲基氨基苯基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯、79)4-[4-(4-二乙基氨基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、80)4-[4-(4-乙醯氨基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、81)4-[4-(4-乙醯基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、82)4-[4-(4-氨基甲基羰基苯基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、83)4-[4-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、84)2，5-二氟-4-[4-(4-甲基苯基)甲基哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、85)4-[4-(4-氰基苯基)甲基哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、86)4-[4-(4-氨基-2-甲基苯基)甲基哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、87)4-(4-環己基甲基磺醯基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、88)4-[4-(2-環己基乙基)磺醯基哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、89)2，5-二氟-4-(4-異丙基磺醯基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯、90)2，5-二氟-4-(4-氨磺醯基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯、91)2，5-二氟-4-(4-異丙基氨磺醯基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯、92)2，5-二氟-4-[4-(2-苯基乙基)磺醯基哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、93)4-[4-(3-環己基丙醯基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、94)4-[4-(4-環己基丁醯基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、95)2，5-二氟-4-[4-(4-苯基丁醯基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯、96)4-(4-氯苯基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯、97)2，5-二氟-4-(4-甲基苯基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯、98)4-(4-氰基苯基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯等。
本發明的式(I)化合物可對應於取代基A和R5的種類，根據情況形成鹽。所述鹽例如有與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸形成的鹽；與乙酸、草酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、對甲苯磺酸等有機酸形成的鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；與三乙胺、二環己胺、吡咯烷、嗎啉、吡啶等有機鹼形成的鹽；銨鹽等。其中，優選製藥學上可接受的鹽。
根據本發明，上述式(I)化合物可通過使式(II)所示環狀氨基苯酚衍生物與式(III)所示氨基磺醯氯反應來製備， 式中，R3、R4、A、B和R5具有上述的含意； 式中，R1和R2具有上述的含意。
反應通常在惰性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮等醯胺類，二氯甲烷、二氯乙烷等滷代烷類，吡啶等有機鹼類等溶劑中，根據需要在氫化鈉、甲醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鉀等鹼類或者三乙胺、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶等有機鹼類存在下，在-20℃至反應混合物的回流溫度下，優選在0℃至室溫的溫度範圍內進行。
式(III)所示氨基磺醯氯相對於式(II)所示化合物的使用比例沒有特別限定，通常是相對於每1摩爾式(II)所示化合物，氨基磺醯氯的用量為至少1摩爾，優選為1.1-20摩爾，更優選為2-10摩爾。相對於1摩爾式(II)所示化合物，上述鹼的用量在約2-10摩爾的範圍內。
上述式(I)中R1和R2都表示氫原子時的化合物例如可如下製備使上式(II)所示環狀氨基苯酚衍生物與氯磺醯基異氰酸酯反應，然後用水進行處理。
上式(II)所示環狀氨基苯酚衍生物與氯磺醯基異氰酸酯的反應通常在惰性溶劑例如甲苯、二甲苯等芳烴類，氯苯、二氯苯等滷代芳烴類，乙腈等溶劑中，在50℃至反應混合物的回流溫度下，優選在80℃至反應混合物的回流溫度的溫度範圍內進行。
氯磺醯異氰酸酯相對於式(II)所示環狀氨基苯酚衍生物的使用比例沒有特別限定，通常相對於1摩爾式(II)所示化合物，氯磺醯異氰酸酯的用量為至少1摩爾，優選為1.01-2摩爾的範圍內。
隨後進行的水處理通常可通過向上述反應形成的反應混合物中添加水而容易地進行。
由此，可得到本發明目的所在的上述式(I)所示化合物。
上述反應中，雖然用作起始原料的上式(II)所示環狀氨基苯酚衍生物的大部分是新型化合物，但可通過與合成已知化合物一樣的方法合成，例如通過下述反應式1、2或3所示路徑容易地合成。這裡，當生成的環狀氨基苯酚衍生物的酚式羥基受到保護時，可通過用例如三溴化硼、氯化鋁等路易斯酸，濃鹽酸、氫溴酸等酸，吡啶鹽酸鹽等胺鹽等進行處理或者通過加氫等來除去該保護基。關於反應條件等詳細內容，反應式1可以參照後面的製備例9和13，反應式2可以參照後面的製備例1、3、7和38，反應式3可以參照後面的製備例72-76、79和80，而酚式羥基的脫保護可以參照後面的製備例2、10、28、30和94。
使環狀胺化合物與苯酚化合物結合的情況反應式1 上述各式中，R6表示氫原子或羥基，Y表示氟原子、氯原子或溴原子，R3、R4、R5、A和B具有上述的含意。
使B-R5與哌嗪基苯酚化合物結合的情況反應式2 上述各式中，X表示氯原子、溴原子或碘原子，R3、R4、R5、R6和B具有上述的含意。
從環狀氨基苯酚母核上擴展側鏈反應式3 上述各式中，R7表示甲醯基、羧基、羥甲基等官能團，R3、R4、R5、R6、A和B具有上述的含意。
上述各反應式中，當用於反應的化合物中存在可能參與反應的取代基例如羥基、氨基、羧基等時，可根據需要用保護基對該取代基進行保護，反應結束後再脫去該保護基。
通過上述本發明方法製備的上述式(I)化合物可通過本身已知的方法，例如重結晶、柱層析、薄層色譜等方法從反應混合物中分離並純化。
通過本發明提供的式(I)所示氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽具有優異的類固醇硫酸酯酶抑制作用，作為藥物，可有效治療、處置與雌激素或雄激素等類固醇類相關的疾病，例如乳腺癌、子宮體癌、卵巢癌、子宮內膜增殖症、不孕症、子宮內膜異位、子宮腺肌病、子宮肌瘤、自體免疫疾病、痴呆症、早老性痴呆、乳腺病、男子女性型乳房、前列腺肥大、與精液缺少相關的男性不孕症、雄激素依賴性皮膚病等。
可通過下述實驗驗證本發明的式(I)化合物是否具有類固醇硫酸酯酶抑制作用、雌激素作用和遺傳毒性。
(1)類固醇硫酸酯酶抑制作用(體外)的測定使用MCF-7人乳腺癌細胞的微粒體部分作為類固醇硫酸酯酶的酶源。
在磷酸緩衝生理鹽水(PBS)中，加入試驗化合物、上述微粒體部分和50μL 60μM含有約100nCi的[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(購自Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA，USA，比活性40-60Ci/mmol)的雌酮-3-硫酸酯，使其總量達到150μL。將其在37℃溫育30分鐘。溫育後，加入50μL含有約2nCi的[4-14C]雌酮(購自Perkin Elmer LifeSciences，Boston，MA，USA，比活性45-60mCi/mmol)的PBS並攪拌，再加入800μL甲苯，充分振蕩30秒鐘。將其以2000×g離心分離10分鐘，分離成水相和有機相。收集一部分有機相(400μL)，通過閃爍分光測定3H和14C含量。
由所得3H的計數(相對於所用有機相的量以及[4-14C]雌酮的回收量進行過修正)和底物([6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯)的比活性，計算水解後[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯的質量，求出各試驗化合物的類固醇硫酸酯酶抑制率。其結果如下表1所示。
表1

(2)類固醇硫酸酯酶抑制作用(體內)的測定將懸浮於0.5％聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯(吐溫80)的試驗化合物，1天1次，連續7天經口給予施行過兩側卵巢摘除手術的1組6隻雌SD系大鼠。在最後給予日的第二天，經乙醚麻醉後處死，解剖，取出肝臟和子宮，用冷卻後的PBS洗滌，然後在-70℃以下保存。用剪刀分別將肝臟和子宮切碎，並將其懸浮於冷卻的含250mM蔗糖的PBS中。冰冷卻下，用勻漿器對各懸浮液進行勻漿。以2000×g離心分離20分鐘(4℃)，除去核和細胞碎片，通過Bradford的方法(Anal.Biochem.，72，248-254(1976))測定該上清液的蛋白濃度。
加入2-200μg上清蛋白和50μL 60μM的含有約100nCi[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(購自Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA，USA，比活性40-60Ci/mmol)的雌酮-3-硫酸酯，用PBS將其總量調節至150μL，在37℃溫育30分鐘。溫育後，與上述(1)的體外測定一樣操作，計算水解後的[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯量。並計算相對於每1mg蛋白的類固醇硫酸酯酶活性。然後，由水解後的[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯量和相對於每1mg蛋白的類固醇硫酸酯酶活性結果，求出試驗化合物的類固醇硫酸酯酶抑制率。其結果如下表2所示。
表2

(3)用於檢測雌激素作用的MCF-7細胞的增殖測定測定由試驗化合物的雌激素作用引起的MCF-7細胞的增殖促進。
採用75cm2培養瓶，用含有10％胎牛血清(FBS)且不含酚紅的RPMI 1640培養基培養MCF-7細胞。然後，更換成含有10％經炭處理除去了內源性類固醇的FBS且包含酚紅的RPMI 1640培養基，每2天更換培養基，培養4天。通過該步驟從MCF-7細胞中除去雌激素。
在96孔板上以2,000個細胞/孔接種MCF-7細胞，培養24小時以使細胞固定到板上。細胞固定後，將各孔的培養基更換成含有10-6M試驗化合物和10％經木炭處理的FBS且不含酚紅的RPMI 1640培養基，再培養4天。培養期間，每天將培養基更換成用時調配的培養基。並設定不添加試驗化合物的對照孔。
培養結束後，通過MTT(溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓；Sigma-Aldrich日本公司製造)法測定細胞增殖。即，將以5mg/mL濃度溶解於PBS中的MTT溶液，以10μL/孔添加到加入了細胞的96孔板的孔中，在37℃培養2小時。培養結束後，除去培養基，用100μL二甲基亞碸溶解被攝入細胞內而發生了變化的染料。用微量滴定板讀數器測定570nm波長下染料的吸光度，減去630nm的本底。各試驗化合物相對於對照孔的吸光度記錄在下表3中。
如下表3所示，添加了試驗化合物的孔的吸光度都小於對照孔吸光度的150％，因此可確認各試驗化合物未見雌激素作用。
表3

(4)用於檢測是否具有遺傳毒性的Miniscreen法通過Miniscreen法(Environ，Mol.Mutagen.，35，72-77)研究試驗化合物對細菌是否具有回覆突變的誘發作用。採用鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)TA100和TA98以及大腸桿菌(Escherichiacoli)WP2uvrA菌株，對不進行代謝活化的情況和進行代謝活化的情況通過直接法進行試驗。用量設定為0、10、50、100、500和1000μg/孔的六個水平。
向6孔板上形成的最小葡萄糖瓊脂培養基中，相對於每孔加入0.02mL試驗化合物溶液或溶劑、0.1mL 0.1M的鈉-磷酸緩衝液(pH7.4)、0.025mL菌懸浮液和0.5mL軟瓊脂溶液，將其混合。在進行了代謝活化的情況下，加入0.1mL大鼠肝S9mix，以此代替0.1M的鈉-磷酸緩衝液(pH7.4)。軟瓊脂溶液凝固後，在37℃培養48小時。培養結束後，用菌落計數器目視計測板上的回覆突變菌落數。如下判定是否誘發回復突變將回復突變菌落數相對於溶劑對照增加了2倍以上的情況判定為陽性，將與溶劑對照等同的情況判定為陰性。試驗結果與下述試驗(5)的試驗結果一起表示在後面的表4中。
(5)用於檢測是否具有遺傳毒性的體外小核試驗通過Lab-Tek法進行體外小核試驗(誘變性試驗，3，238-245)，以檢測試驗化合物對培養細胞是否具有因染色體異常導致的小核誘發作用。使用中國倉鼠肺成纖維細胞(CHL/IU細胞)，通過連續處理法進行試驗。將試驗化合物的濃度設定成三個水平50％增殖抑制濃度(IC50)以及將其以公比2稀釋1次和2次後的濃度。
將完整的CHL/IU細胞以2.5×104個細胞/孔接種於4孔Lab-Tek帶間隔載玻片(chamber slide，Nalge Nunc)上，用含有10％小牛血清(ICN)和2mM穀氨醯胺的Eagle’s MEM培養基(ICN)在37℃、二氧化碳濃度為5％的條件下培養24小時。培養結束後，除去培養基，加入1mL含有溶劑或其濃度滿足上述設定濃度的試驗化合物的新鮮培養基，培養24小時。培養結束後，用1mL不含Ca2+和Mg2+的生理磷酸緩衝液進行洗滌，加入1mL 0.075M的氯化鉀水溶液，在室溫下進行5分鐘的低滲處理。低滲處理結束後，用固定液(甲醇∶乙酸＝99∶1)進行固定。用吖啶橙水溶液(40μg/mL)對移掉了間隔的載玻片進行染色。相對於每1個容量，通過螢光顯微鏡觀察1000個細胞，計測具有小核的細胞數。如下判定是否具有小核誘發作用將小核誘發率相對於溶劑對照增加了2倍以上的情況判定為陽性，將與溶劑對照等同的情況判定為陰性。其試驗結果與上述試驗(4)的試驗結果一起表示在後面的表4中。
表4

(6)用於檢測是否具有遺傳毒性的、使用細菌進行的回覆突變試驗(Amess試驗)通過用細菌進行的回覆突變試驗(Mutat.Res.，113，173-215)，檢測試驗化合物對細菌是否具有回覆突變誘發作用。採用鼠傷寒沙門氏菌TA100、TA1535、TA98和TA1537以及大腸桿菌WP2uvrA菌株，對不進行代謝活化的情況和進行代謝活化的情況通過直接法進行試驗。用量設定為10、50、100、500、1000和5000μg/孔的六個水平。
向滅菌後的試驗管中加入0.1mL試驗化合物溶液或溶劑、0.5mL0.1M的鈉-磷酸緩衝液(pH7.4)、0.1mL菌懸浮液和2mL軟瓊脂溶液，將其混合。在進行代謝活化的情況下，加入0.5mL大鼠肝S9mix來代替0.1M的鈉-磷酸緩衝液(pH7.4)。將該混合液覆蓋於最小葡萄糖瓊脂培養基上，在覆蓋後的軟瓊脂溶液凝固後，在37℃培養48小時。培養結束後，用菌落計數器目視計測板上的回覆突變菌落數。如下判定是否誘發回復突變將回復突變菌落數相對於溶劑對照增加了2倍以上的情況判定為陽性，將與溶劑對照等同的情況判定為陰性。其試驗結果與下述試驗(7)的試驗結果一起表示在後面的表5中。
(7)用於檢測是否具有遺傳毒性的、使用哺乳動物的培養細胞進行的染色體異常試驗通過使用哺乳動物的培養細胞進行的染色體異常試驗(Mutat.Res.，48，337-354)，檢測試驗化合物對培養細胞是否具有染色體異常的誘發作用。使用中國倉鼠肺成纖維細胞(CHL/IU細胞)，通過短時間處理法和連續處理法進行試驗。將試驗化合物的濃度設定成三個水平細胞增殖率小於50％且可觀察到100個以上分裂細胞的濃度以及低於該濃度且細胞增殖率不同的兩個濃度水平。
將完整的CHL/IU細胞以5×103個細胞/皿接種於直徑60mm的細胞培養皿上，用加入了10v/v％胎牛血清(三光純藥社生產)的Eagle’sMEM培養基(日水製藥社生產)在37℃、二氧化碳濃度為5％的條件下培養3天。培養結束後，除去培養基，在連續處理法的情況下，向培養皿中加入5mL含有溶劑或其濃度滿足上述設定濃度的試驗化合物的新鮮培養基，在短時間處理法且不添加S9mix的情況下，向培養皿中加入3mL與上述一樣的新鮮培養基，在短時間處理法且添加S9mix的情況下，向培養皿中加入3mL新鮮培養基，該新鮮培養基是在2.5mL與上述一樣的培養基中加入了0.5mL S9mix而形成的培養基。在短時間處理法的情況下，處理6小時後除去培養基，用2mL不含Ca2+和Mg2+的生理磷酸緩衝液進行洗滌，加入5mL不含試驗化合物的新鮮培養基，培養18小時。在連續處理法的情況下，培養24小時。不論是短時間處理法還是連續處理法，都在培養結束前2小時加入50μL 10μg/mL的秋水仙醯胺溶液。培養結束後，用0.25％胰蛋白酶溶液剝離細胞，移入離心管中。將細胞懸浮液以1000rpm離心分離5分鐘，除去上清液，然後加入3mL 0.075M的氯化鉀水溶液，在37℃進行15分鐘的低滲處理。通過離心分離除去低滲液後，用固定液(甲醇∶乙酸＝3∶1)進行固定。將固定後的細胞懸浮液滴加到載玻片上，然後用2％吉姆薩氏染液進行染色。對每1個容量，通過光學顯微鏡觀察100個分裂中期細胞，計測具有染色體結構異常和數目異常的細胞數。如下判定是否具有誘發染色體異常的作用相對於溶劑對照，具有染色體異常的細胞比率為5％以下的情況判定為陰性，為5-10％的情況判定為準陽性，而10％以上的情況則判定為陽性。其試驗結果與上述試驗(6)的試驗結果一起表示在下表5中。
表5

如上所述，本發明的上述式(I)所示氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽具有優異的類固醇硫酸酯酶抑制活性，而且沒有雌激素作用和遺傳毒性，因此可作為類固醇硫酸酯酶抑制劑，進行經口給藥或胃腸外給藥(例如肌肉注射、靜脈注射、直腸給藥、經皮給藥等)，以預防、治療、處置人和其它哺乳動物的疾病。
將本發明的化合物作為藥劑使用時，可以根據其用途，製成固體劑型(例如片劑、硬膠囊、軟膠囊、顆粒劑、散劑、微粒劑、丸劑、錠劑等)、半固體劑型(例如栓劑、軟膏等)或液體劑型(例如注射劑、乳劑、混懸劑、洗液、噴霧劑等)的任一種劑型使用。作為可用於上述製劑中的無毒添加劑(例如賦形劑、粘結劑、崩解劑、矯味劑、乳化劑等)，例如有澱粉、明膠、葡萄糖、乳糖、果糖、麥芽糖、碳酸鎂、滑石粉、硬脂酸鎂、甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、對羥基苯甲酸烷基酯、糖漿、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蠟、甘油、芝麻油、Panasate、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸等。該藥劑還可以含有治療學上有用的其它藥劑。
本發明化合物在該藥劑中的含量可根據其劑型等進行變化，通常在固體和半固體劑型的情況下，最好以0.1-50％重量的濃度，在液體劑型的情況下，最好以0.05-10％重量的濃度含有。
本發明化合物的給藥量可根據作為對象的以人為代表的溫血動物的種類、給藥方式、症狀的輕重程度、醫生的診斷等在較大範圍內變化。通常，每天的給藥量為0.01-5mg/kg，優選為0.02-2mg/kg，但是根據患者的症狀輕重程度、醫生的診斷等，可以以少於上述範圍的下限的量或者高於上述範圍的上限的量進行給藥。上述給藥量可以1天1次或分幾次給藥。
實施例下面，通過實施例進一步對本發明作更具體的說明。
實施例1將142mg 4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚溶解於0.9mL N，N-二甲基乙醯胺中，在冰冷卻下加入210mg氨磺醯氯，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液將其調節至弱鹼性，然後用乙酸乙酯萃取產物，用飽和食鹽水洗滌有機層，之後用無水硫酸鎂乾燥。將餾去溶劑後得到的粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶丙酮＝13∶7)純化，得到100mg 4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.72-1.86(1H，m)，2.08(2H，d，J＝7.3Hz)，2.38-2.52(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，6.93(2H，d，J＝9.3Hz)，7.10(2H，d，J＝9.3Hz)，7.78(2H，s).
MS(m/z)313(M+).
實施例2用28mg 4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝12∶1)純化，得到27mg 4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.38-2.53(2H，m)，2.58(4H，br s)，2.77(2H，t，J＝7.7Hz)，3.12(4H，br s)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(2H，d，J＝9.3Hz)，7.12-7.31(5H，m)，7.78(2H，s).
MS(m/z)361(M+).
實施例3用124mg 4-(4-羥基苯基)-1-異戊醯基哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶四氫呋喃＝3∶1)純化，得到98mg 4-(4-異戊醯基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.92-2.07(1H，m)，2.21(2H，d，J＝6.9Hz)，3.00-3.16(4H，m)，3.50-3.63(4H，m)，6.98(2H，d，J＝9.2Hz)，7.12(2H，d，J＝9.3Hz)，7.79(2H，s).
MS(m/z)341(M+).
實施例4用134mg 1-苯甲醯基-4-(4-羥基苯基)哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝14∶1)純化，得到146mg 4-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.15(4H，br s)，3.32-3.85(4H，m)，6.98(2H，d，J＝9.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.38-7.49(5H，m)，7.80(2H，s).
MS(m/z)361(M+).
實施例5用200mg 1-(4-氯苯基乙醯基)-4-(4-羥基苯基)哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶四氫呋喃＝3∶1)純化，得到31mg 4-[4-(4-氯苯基乙醯基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.01-3.11(4H，m)，3.60(4H，br s)，3.77(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，s).
MS(m/z)411(M++2)，409(M+).
實施例6用159mg 1-苄基磺醯基-4-(4-羥基苯基)哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝14∶1)純化，得到105mg 4-(4-苄基磺醯基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.02-3.20(4H，m)，3.24(4H，br s)，4.47(2H，s)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.28-7.52(5H，m)，7.80(2H，s).
MS(m/z)411(M+).
實施例7用132mg 2-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶四氫呋喃＝3∶1)純化，得到38mg 2-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.52-2.63(6H，m)，2.79(2H，t，J＝7.9Hz)，3.10-3.17(4H，m)，6.78(1H，dd，J＝3.1，8.9Hz)，6.83(1H，d，J＝2.7Hz)，7.11(1H，d，J＝8.9Hz)，7.13-7.30(5H，m)，7.81(2H，s).
MS(m/z)375(M+).
實施例8用413mg 3-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶四氫呋喃＝3∶1)純化，得到280mg 3-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.53-2.69(6H，m)，2.78(2H，t，J＝7.7Hz)，2.80-2.90(4H，m)，7.02-7.10(3H，m)，7.14-7.32(5H，m)，7.83(2H，s).
MS(m/z)375(M+).
實施例9用40mg 5-羥基-2-(4-苯基哌啶子基)苄腈代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶丙酮＝15∶1)純化，得到23mg 3-氰基-4-(4-苯基哌啶子基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.92-2.10(4H，m)，2.61-2.76(1H，m)，2.88-3.07(2H，m)，3.71(2H，d，J＝11.2Hz)，4.99(2H，br s)，7.07(1H，d，J＝8.9Hz)，7.16-7.38(5H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.9，9.1Hz)，7.52(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(m/z)357(M+).
實施例10用37mg 2-(4-苄基哌啶子基)-5-羥基苄腈代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶丙酮＝15∶1)純化，得到33mg 4-(4-苄基哌啶子基)-3-氰基苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.45-1.62(2H，m)，1.62-1.75(1H，m)，1.79(2H，d，J＝12.7Hz)，2.61(2H，d，J＝6.9Hz)，2.78(2H，dd，J＝10.0，11.9Hz)，3.58(2H，d，J＝11.9Hz)，4.98(2H，s)，6.99(1H，d，J＝9.2Hz)，7.10-7.36(5H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.49(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(m/z)371(M+).
實施例11用141mg 5-羥基-2-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苄腈代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶丙酮＝18∶1)純化，得到136mg 3-氰基-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.31-1.51(5H，m)，1.62-1.73(2H，m)，1.82(2H，d，J＝9.6Hz)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，2.79(2H，t，J＝11.6Hz)，3.58(2H，d，J＝11.9Hz)，4.97(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8.9Hz)，7.13-7.31(5H，m)，7.42(1H，d d，J＝2.9，9.1Hz)，7.48(1H，s).
MS(m/z)399(M+).
實施例12用116mg 5-羥基-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苄腈代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到94mg 3-氰基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.57-2.72(6H，m)，2.79(2H，t，J＝7.9Hz)，3.12-3.21(4H，m)，7.16-7.32(6H，m)，7.49(1H，dd，J＝2.9，9.1Hz)，7.60(1H，d，J＝2.7Hz)，8.02(2H，s).
MS(m/z)307(M+-79).
實施例13用246mg 2-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-5-羥基苄腈代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到252mg 3-氰基-4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.78-0.95(2H，m)，1.07-1.28(6H，m)，1.45-1.57(2H，m)，1.57-1.76(5H，m)，2.40(2H，t，J＝7.9Hz)，2.58-2.70(4H，m)，3.12-3.25(4H，m)，6.99(1H，d，J＝8.9Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.50(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(m/z)327(M+-79).
實施例14用87mg 2-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到47mg 2-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.47-2.64(6H，m)，2.75(2H，t，J＝7.7Hz)，3.14(4H，br s)，6.92(1H，dd，J＝3.1，9.3Hz)，7.03(1H，d，J＝2.7Hz)，7.17(1H，t，J＝7.1Hz)，7.20-7.31(5H，m)，8.00(2H，s).
MS(m/z)397(M++2)，395(M+).
實施例15用200mg 2-氯-4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]苯酚鹽酸鹽代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到186mg 2-氯-4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(2H，m)，1.1-1.3(6H，m)，1.45(2H，m)，1.67(5H，m)，2.27(2H，t，J＝7.3Hz)，2.46(4H，br t，J＝4.6Hz)，3.15(4H，br t，J＝4.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝3.1，9.3Hz)，7.03(1H，d，J＝2.7Hz)，7.28(1H，d，J＝8.9Hz)，8.03(2H，s).
MS(m/z)415(M+).
實施例16用24mg 2-[4-(3-氯-4-羥基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基乙-1-酮代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到19mg 2-氯-4-[4-(2-苯基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.67(4H，br s)，3.18(4H，br s)，3.91(2H，br s)，6.92(1H，dd，J＝2.9，9.1Hz)，7.04(1H，d，J＝2.7Hz)，7.28(1H，d，J＝9.3Hz)，7.51(2H，t，J＝7.7Hz)，7.62(1H，t，J＝7.3Hz)，7.93-8.09(4H，m).MS(m/z)411(M++2)，409(M+).
實施例17在冰冷卻下，向150mg 2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽、1.4mLN，N-二甲基乙醯胺和220μL三乙胺的混合物中加入122mg 4-氯苯磺醯氯，在同一溫度下攪拌1.3小時。向反應混合物中加入243mg氨磺醯氯，回復至室溫，攪拌2.7小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液將其調節至弱鹼性。分離有機層，用飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。餾去溶劑，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝20∶1)純化，得到129mg2-氯-4-[4-(4-氯苯基磺醯基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.95-3.10(4H，m)，3.19-3.30(4H，m)，6.92(1H，dd，J＝3.1，9.2Hz)，7.07(1H，d，J＝2.7Hz)，7.30(1H，d，J＝8.9Hz)，7.74(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，8.05(2H，s).
MS(m/z)388(M+-77)，386(M+-79).
實施例18用26mg 3-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝13∶1)純化，得到27mg 3-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.53-2.70(6H，m)，2.78(2H，t，J＝7.7Hz)，2.98(4H，br s)，7.14-7.37(8H，m)，7.98(2H，s).
MS(m/z)318(M+-77)，316(M+-79).
實施例19用248mg 2-氟-4-(4-辛基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝13∶1)純化，得到245mg 2-氟-4-(4-辛基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.87(3H，t，J＝6.8Hz)，1.13-1.40(10H，m)，1.40-1.60(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.7Hz)，2.44-2.67(4H，m)，3.03-3.25(4H，m)，6.53-6.70(2H，m)，7.16-7.30(1H，m).
MS(m/z)387(M+).
實施例20用73mg 4-[4-(2-環己基乙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝12∶1)純化，得到72mg 4-[4-(2-環己基乙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.82-0.96(2H，m)，1.04-1.39(6H，m)，1.53-1.72(5H，m)，2.30(2H，br t，J＝7.3Hz)，2.44(4H，br s)，3.12(4H，br s)，6.72(1H，dd，J＝2.3，6.9Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.9，14.1Hz)，7.19(1H，t，J＝9.3Hz)，7.98(2H，s).
MS(m/z)385(M+).
實施例21用172mg 2-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到154mg 2-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.57(6H，br s)，2.77(2H，br t，J＝7.9Hz)，3.16(4H，br s)，6.74(1H，dd，J＝1.7，9.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.9，14.1Hz)，7.12-7.31(6H，m)，7.98(2H，s).
MS(m/z)379(M+).
實施例22用254mg 4-[4-(2-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶四氫呋喃＝4∶1)純化，得到69mg 4-[4-(2-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.58(6H，br s)，2.79(2H，t，J＝7.7Hz)，3.17(4H，br s)，6.76(1H，dd，J＝1.9，9.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，7.22(1H，t，J＝9.3Hz)，7.27(2H，d，J＝6.6Hz)，7.31(2H，d，J＝6.6Hz)，8.00(2H，s).
MS(m/z)413(M+).
實施例23用200mg 4-[4-(3-環戊基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚鹽酸鹽代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到175mg 4-[4-(3-環戊基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.06(2H，m)，1.29(2H，m)，1.40-1.62(6H，m)，1.73(3H，m)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.46(4H，t，J＝4.6Hz)，3.15(4H，brt，J＝4.6Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.9，9.2Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，7.21(1H，t，J＝9.2Hz)，8.00(2H，s).
MS(m/z)385(M+).
實施例24用1.17g 4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚鹽酸鹽代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，得到1.13g4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.88(2H，m)，1.06-1.29(6H，m)，1.57-1.80(7H，m)，2.95-3.23(6H，m)，3.54(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.85(2H，br d，J＝12.7Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.9，8.9Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.7，13.5Hz)，7.28(1H，t，J＝9.2Hz)，8.06(2H，s).
MS(m/z)399(M+).
實施例25用197mg 4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，得到228mg 4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
實施例26用217mg 2-氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶丙酮＝3∶1)純化，得到83mg 2-氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.72-1.83(2H，m)，2.27-2.39(2H，br)，2.48(4H，br s)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，3.17(4H，s)，6.72-6.78(1H，m)，6.86-6.93(1H，m)，7.13-7.32(6H，m)，8.00(2H，s).
MS(m/z)393(M+).
實施例27用190mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(3-氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-基]-1-丁酮鹽酸鹽代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物熱懸浮於乙酸乙酯中，得到119mg 4-[[4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁基]哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.31(9H，s)，1.86(2H，m)，2.95-3.20(6H，m)，6.75(1H，br d，J＝7.3Hz)，6.89(1H，br d，J＝13.9Hz)，7.22(1H，t，J＝9.2Hz)，7.54，7.90(4H，AB，J＝8.5Hz)，8.02(2H，s).
MS(m/z)398(M+-H2NSO2+1).
實施例28用56mg 4-(3-氟-4-羥基苯基)-1-戊醯基哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到15mg 2-氟-4-(4-戊醯基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.38(2H，m)，1.40-1.53(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，3.13(4H，br d，J＝20.8Hz)，3.48-3.60(4H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.7，9.6Hz)，6.91(1H，d，J＝13.9Hz)，7.22(1H，t，J＝9.1Hz)，8.00(2H，s).
MS(m/z)359(M+).
實施例29分別使用150mg 2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽和86μL 4-氯苯甲醯氯代替2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽和4-氯苯磺醯氯，除此之外與實施例17一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝18∶1)純化，得到119mg 2-氟-4-[4-(4-氯苯甲醯基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.21(4H，br s)，3.35-3.83(4H，m)，6.79(1H，dd，J＝1.9，8.9Hz)，6.95(1H，d，J＝13.7Hz)，7.24(1H，t，J＝9.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.9Hz)，8.05(2H，s).
MS(m/z)413(M+).
實施例30用156mg N，N-二乙基-4-(3-氟-4-羥基苯基)-1-哌嗪甲醯胺代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝13∶1)純化，得到24mg 4-[4-(N，N-二乙基氨基甲醯基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.12(6H，t，J＝7.7Hz)，3.10-3.18(4H，m)，3.23(4H，q，J＝6.9Hz)，3.28-3.40(4H，m)，5.02(2H，s)，6.60-6.73(2H，m)，7.23-7.33(1H，m).
MS(m/z)374(M+).
實施例31使用200mg 2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽和181mg戊基磺醯氯代替2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽和4-氯苯磺醯氯，除此之外與實施例17一樣操作，得到169mg 2-氟-4-(4-戊基磺醯基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26-1.41(3H，m)，1.64-1.90(3H，m)，3.07(1H，m)，3.60(1H，m)，6.81(1H，td，J＝1.4，8.9Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，7.25(1H，t，J＝9.2Hz)，8.03(2H，s).
MS(m/z)409(M+).
實施例32使用150mg 2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽代替2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽，除此之外與實施例17一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝18∶1)純化，得到115mg 4-[4-(4-氯苯基磺醯基)哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.10-3.19(4H，m)，3.19-3.32(4H，m)，4.92(2H，s)，6.55-6.68(2H，m)，7.20-7.32(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(m/z)372(M+-77)，370(M+-79).
實施例33使用190mg 2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽和153mg 4-氯苄基磺醯氯代替2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽和4-氯苯磺醯氯，除此之外與實施例17一樣操作，得到196mg 4-[4-[(4-氯苯基)甲基磺醯基]哌嗪-1-基]-2-氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.18-3.27(8H，m)，4.50(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝1.5，8.9Hz)，6.96(1H，dd，J＝1.3，6.7Hz)，7.24(1H，t，J＝8.9Hz)，7.46(4H，s)，8.02(2H，s).
MS(m/z)463(M+).
實施例34使用175mg 3-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝14∶1)純化，得到138mg 3-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.55-2.70(6H，m)，2.78(2H，t，J＝7.7Hz)，3.02(4H，br s)，7.02-7.15(3H，m)，7.15-7.36(5H，m)，7.95(2H，s).
MS(m/z)379(M+).
實施例35使用138mg 4-(4-苄基哌啶子基)-2，5-二氟苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，得到173mg 4-(4-苄基哌啶子基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.34(2H，m)，1.55-1.75(3H，m)，2.5-2.7(4H，m)，6.95-7.25(7H，m)，8.17(2H，s).
MS(m/z)382(M+).
實施例36使用599mg 4-[4-(3-環己基丙基)哌啶子基]-2，5-二氟苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到223mg 4-[4-(3-環己基丙基)哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8-0.9(2H，m)，1.1-1.4(14H，m)，1.6-1.8(6H，m)，2.62(2H，t，J＝12Hz)，3.41(2H，d，J＝12Hz)，4.95(2H，br s)，6.73(1H，dd，J＝8，12Hz)，7.10(1H，dd，J＝7，12Hz).
MS(m/z)416(M+)，336.
實施例37使用66mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶丙酮＝19∶1)純化，得到70mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.29-1.47(5H，m)，1.61-1.72(2H，m)，1.78(2H，d，J＝9.6Hz)，2.56-2.70(4H，m)，3.42(2H，d，J＝11.9Hz)，4.97(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝7.7，12.3Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.3，11.9Hz)，7.13-7.33(5H，m).
MS(m/z)410(M+).
實施例38使用48mg(Z)-2，5-二氟-4-[4-(3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到18mg(Z)-2，5-二氟-4-[4-(3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.55-1.68(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.67-2.76(2H，m)，3.40-3.47(4H，m)，4.94(2H，br s)，5.38-5.44(1H，m)，5.5-5.6(1H，m)，6.74(1H，dd，J＝8，12Hz)，7.12(1H，dd，J＝7，12Hz)，7.16-7.22(3H，m)，7.26-7.32(2H，m).
MS(m/z)408(M+)，329，289.
實施例39使用92mg 1-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-N-(1-乙基丙基)-4-哌啶甲醯胺代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝12∶1)純化，得到63mg4-[4-[N-(1-乙基丙基)氨基甲醯基]哌啶子基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.80(6H，t，J＝7.5Hz)，1.22-1.36(2H，m)，1.36-1.50(2H，m)，1.65-1.79(4H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.62-2.73(2H，m)，3.38(2H，d，J＝12.0Hz)，3.47-3.59(1H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.2，12.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，7.42(1H，d，J＝8.9Hz)，8.17(2H，s).
MS(m/z)405(M+).
實施例40使用172mg 1-[1-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-4-哌啶基羰基]哌啶代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝14∶1)純化，得到125mg 2，5-二氟-4-[4-(哌啶子基羰基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.37-1.80(10H，m)，2.70-2.83(3H，m)，3.33-3.52(6H，m)，7.02(1H，dd，J＝8.3，12.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，8.18(2H，s).
MS(m/z)403(M+).
實施例41使用64mg 4-(4-癸基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到61mg 4-(4-癸基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.89(3H，t，J＝6.9Hz)，1.20-1.39(14H，m)，1.43-1.60(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.9Hz)，2.52-2.69(4H，m)，3.00-3.17(4H，m)，6.72(1H，dd，J＝7.7，12.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.3，12.0Hz).
MS(m/z)433(M+).
實施例42使用85mg 4-[4-(2-環己基乙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝12∶1)純化，得到86mg 4-[4-(2-環己基乙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.82-0.96(2H，m)，1.05-1.40(6H，m)，1.53-1.74(5H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.38-2.53(4H，m)，2.93-3.07(4H，m)，7.05(1H，dd，J＝8.3，12.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，8.18(2H，s).
MS(m/z)403(M+).
實施例43使用467mg 2，5-二氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶四氫呋喃＝4∶1)純化，得到406mg 2，5-二氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.53-2.67(6H，m)，2.78(2H，t，J＝8.3Hz)，3.00-3.10(4H，m)，7.07(1H，dd，J＝8.1，12.3Hz)，7.13-7.32(6H，m)，8.18(2H，br s).
MS(m/z)318(M+-79).
實施例44使用80mg 4-[4-(3-環戊基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到86mg 4-[4-(3-環戊基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.97-1.12(2H，m)，1.22-1.35(2H，m)，1.38-1.65(6H，m)，1.67-1.80(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7.3Hz)，2.40-2.58(4H，m)，2.96-3.07(4H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.3，12.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.3，12.3Hz)，8.19(2H，s).
MS(m/z)403(M+).
實施例45使用190mg 4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)純化，得到167mg 4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.8-0.9(2H，m)，1.0-1.3(6H，m)，1.37-1.48(2H，m)，1.56-1.71(5H，m)，2.28(2H，br t，J＝7Hz)，2.4-2.5(4H，m)，3.01(4H，br t，J＝4Hz)，7.03(1H，dd，J＝8，12Hz)，7.21(1H，dd，J＝7，13Hz)，8.16(2H，s).
MS(m/z)417(M+)，338，306，227.
實施例46使用122mg 4-[4-(4-環己基丁基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝11∶1)純化，得到95mg 4-[4-(4-環己基丁基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.78-0.92(2H，m)，1.06-1.36(8H，m)，1.37-1.50(2H，m)，1.55-1.73(5H，m)，2.32(2H，t，J＝7.2Hz)，2.40-2.58(4H，m)，2.98-3.10(4H，m)，7.05(1H，dd，J＝8.3，12.1Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，8.20(2H，s).
MS(m/z)431(M+).
實施例47使用334mg 3-[4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基丙-1-酮代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)純化，得到96mg2，5-二氟-4-[4-(3-氧代-3-苯基丙基)哌嗪-1-基]-苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.5-2.6(4H，m)，2.74(2H，br t，J＝7Hz)，2.98-3.06(4H，m)，7.04(1H，dd，J＝7，12Hz)，7.22(1H，dd，J＝7，12Hz)，7.49-7.55(2H，m)，7.60-7.65(1H，m)，7.96-8.01(2H，m)，8.16(2H，br s).
MS(m/z)346(M+-SO2NH)，331.
實施例48使用213mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-基]-1-丁酮代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，乙酸乙酯)純化，得到115mg4-[4-[4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁基]哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.34(9H，s)，1.9-2.0(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7Hz)，2.5-2.7(4H，m)，3.0-3.1(6H，m)，6.70(1H，dd，J＝8，12Hz)，7.13(1H，dd，J＝7，12Hz)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz).
MS(m/z)416(M+-SO2NH)，401，240.
實施例49使用265mg 1-癸醯基-4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝17∶1)純化，得到247mg 4-(4-癸醯基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝6.9Hz)，1.25(12H，br s)，1.42-1.55(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90-3.06(4H，m)，3.50-3.65(4H，m)，7.07(1H，dd，J＝8.3，12.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，8.20(2H，s).
MS(m/z)447(M+).
實施例50使用200mg 1-(4-叔丁基苯甲醯基)-4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝18∶1)純化，得到199mg4-[4-(4-叔丁基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.31(9H，s)，3.07(4H，br s)，3.52-4.03(4H，m)，5.17(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝7.9，11.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.3，11.9Hz)，7.37(2H，d，J＝6.4Hz)，7.42(2H，d，J＝6.4Hz).
MS(m/z)453(M+).
實施例51使用243mg 4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-1-(3-苯基丙醯基)哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到228mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙醯基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.63(2H，t，J＝7.7Hz)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，2.88-2.99(4H，m)，3.50-3.64(4H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.1，12.0Hz)，7.16(1H，t，J＝6.6Hz)，7.20-7.29(5H，m)，8.19(2H，s).
MS(m/z)425(M+).
實施例52使用247mg 4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-1-(辛基磺醯基)哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝23∶1)純化，得到192mg 2，5-二氟-4-[4-(辛基磺醯基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.18-1.38(8H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.10-3.22(4H，m)，6.77(1H，dd，J＝7.7，11.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.1，11.8Hz).
MS(m/z)469(M+).
實施例53使用124mg 4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-1-(2，4，6-三甲基苯基磺醯基)哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝24∶1)純化，得到119mg2，5-二氟-4-[4-(1，3，5-三甲基苯基磺醯基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，s)，2.64(6H，s)，3.06-3.16(4H，m)，3.28-3.42(4H，m)，5.18(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝7.7，12.0Hz)，6.98(2H，s)，7.16(1H，dd，J＝6.9，12.0Hz).
MS(m/z)475(M+).
實施例54使用207mg 4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-1-(4-氟苯基磺醯基)哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝20∶1)純化，得到201mg 2，5-二氟-4-[4-(4-氟苯基磺醯基)哌嗪-1-基]苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.10-3.27(8H，m)，5.13(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝7.7，11.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.1，11.7Hz)，7.21-7.30(2H，m)，7.78-7.88(2H，m).
MS(m/z)451(M+).
實施例55使用150mg 1-(4-氯苯基磺醯基)-4-(2，5-二氟苯基)哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到175mg 4-[4-(4-氯苯基磺醯基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.0-3.2(8H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.1，11.9Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.3，12.7Hz)，7.76，7.79(4H，AB，J＝8.9Hz)，8.20(2H，s).
MS(m/z)467(M+).
實施例56使用380mg 1-(4-氯苄基磺醯基)-4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)純化，得到144mg4-[4-(4-氯苄基磺醯基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.0-3.1(4H，m)，3.2-3.3(4H，m)，4.49(2H，s)，7.07-7.14(1H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.43-7.49(4H，m)，8.19(2H，br s).
MS(m/z)481(M+)，402，213.
實施例57使用150mg 4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-1-苯乙基磺醯基哌嗪代替4-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯酚，除此之外與實施例1一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝20∶1)純化，得到166mg 2，5-二氟-4-(4-苯乙基磺醯基哌嗪-1-基)苯基-O-氨基磺酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.9-3.5(12H，m)，7.1-7.3(7H，m)，8.20(2H，s).
MS(m/z)461(M+)，382，213.
實施例58將100mg 4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯溶解於0.56mL四氫呋喃中，在室溫向下加入30μL濃鹽酸。攪拌1.7小時後，濾取析出的結晶。用4mL四氫呋喃洗滌，然後在減壓下加熱乾燥，得到52mg 4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.82-0.96(2H，m)，1.07-1.31(6H，m)，1.58-1.80(7H，m)，3.01-3.27(6H，m)，3.43-3.64(4H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.1，11.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.1，12.5Hz)，8.24(2H，s).
MS(m/z)417(M+-xHCl).
實施例59將205mg實施例37合成的2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯溶解於3mL叔丁基甲基醚中，向其中加入102mg苯磺酸一水合物，在室溫下攪拌30分鐘。濾取析出的結晶，用3mL叔丁基甲基醚洗滌，然後乾燥，得到251mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯苯磺酸鹽的粗結晶。將100mg該粗結晶加入1mL丙酮中，加熱回流，停止加熱後，加入0.7mL庚烷，在室溫下攪拌70分鐘。濾取析出的結晶，用2mL丙酮和庚烷的混合溶液(1∶1)洗滌，然後乾燥，得到58mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯基-O-氨基磺酸酯苯磺酸鹽的結晶。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.32-1.43(2H，m)，1.52-1.76(5H，m)，2.00(2H，d，J＝13.5Hz)，2.63(2H，t，J＝7.5Hz)，3.38(2H，t，J＝11.0Hz)，3.65(2H，d，J＝12.3Hz)，7.10-7.29(5H，m)，7.36-7.46(3H，m)，7.49(1H，dd，J＝6.8，11.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.3，10.8Hz)，7.78-7.87(2H，m).
實施例60將100mg實施例55中合成的4-[4-(4-氯苯基磺醯基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯的1.5mL乙酸乙酯溶液加熱至50℃，加入107μL 4N鹽酸/乙酸乙酯，在室溫下攪拌13分鐘。濾取析出的結晶，用2mL乙酸乙酯和庚烷的混合溶液(1∶1)進行洗滌，然後乾燥，得到61mg 4-[4-(4-氯苯基磺醯基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯基-O-氨基磺酸酯鹽酸鹽。
1H-NMR(CD3OD，δ)3.15(8H，br s)，6.95(1H，dd，J＝7.9，11.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.3，12.3Hz)，7.79(4H，AB，J＝8.7Hz).
製備例1在冰冷卻下，向264mg 1-(4-甲氧基苯基)哌嗪2鹽酸鹽、1.3mL四氫呋喃和304mg碳酸鉀的混合物中加入150μL(2-溴乙基)苯。將其加熱回流4.5小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取產物，用飽和食鹽水洗滌有機層，然後用無水硫酸鎂乾燥。餾去溶劑，得到268mg 1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.78(6H，m)，2.80-2.91(2H，m)，3.08-3.20(4H，m)，3.78(3H，s)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，7.17-7.37(5H，m).
MS(m/z)296(M+).
製備例2將165mg 1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪溶解於1.5mL 1，2-二氯乙烷中，在冰冷卻下加入132μL三溴化硼。回復至室溫，攪拌3小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液將其調節至弱鹼性，用乙酸乙酯萃取產物。用飽和食鹽水洗滌有機層，然後用無水硫酸鎂乾燥。將餾去溶劑後得到的粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到28mg 4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.43-2.50(2H，m)，2.57(4H，br s)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，2.94(4H，br s)，6.62(2H，d，J＝8.9Hz)，6.77(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12-7.30(5H，m)，8.75(1H，s).
MS(m/z)282(M+).
製備例3向264mg 1-(4-甲氧基苯基)哌嗪2鹽酸鹽中加入2.6mL吡啶和134μL異戊醯氯，攪拌2.4小時。將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取產物，用飽和食鹽水洗滌有機層，然後用無水硫酸鎂乾燥。餾去溶劑，得到138mg 1-異戊醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例4用138mg 1-異戊醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，得到124mg 4-(4-羥基苯基)-1-異戊醯基哌嗪的粗產物。
製備例5用128μL苯甲醯氯代替異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到199mg 1-苯甲醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.90-3.25(4H，m)，3.50-3.73(2H，m)，3.78-4.07(2H，m)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.90(2H，d，J＝9.3Hz)，7.43(5H，s).
MS(m/z)296(M+).
製備例6用193mg 1-苯甲醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶丙酮＝4∶1)純化，得到141mg 1-苯甲醯基-4-(4-羥基苯基)哌嗪。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.94(4H，br s)，3.30-3.82(4H，m)，6.63(2H，d，J＝8.9Hz)，6.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.33-7.50(5H，m)，8.82(1H，s).
MS(m/z)282(M+).
製備例7在冰冷卻下，向378mg 4-氯苯乙醯氯的2mL N，N-二甲基乙醯胺溶液中加入356mg 4-(哌嗪-1-基)苯酚，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，加入稀鹽酸，然後用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取產物，用飽和食鹽水洗滌有機層。用無水硫酸鎂乾燥，然後餾去溶劑，得到421mg 1-(4-氯苯基乙醯基)-4-(4-羥基苯基)哌嗪的粗產物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.88(4H，br s)，3.58(4H，br s)，3.75(2H，s)，6.63(2H，d，J＝8.9Hz)，6.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，8.85(1H，br s).
MS(m/z)332(M++2)，330(M+).
製備例8用381mg苄基磺醯氯代替4-氯苯乙醯氯，除此之外與製備例7一樣操作，得到200mg 1-苄基磺醯基-4-(4-羥基苯基)哌嗪的粗產物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.99(4H，br s)，3.13-3.30(4H，m)，4.45(2H，s)，6.65(2H，d，J＝8.9Hz)，6.73-6.94(2H，m)，7.28-7.50(5H，m).
MS(m/z)332(M+).
製備例9將402mg 5-溴-2-甲氧基甲苯、1.142g 1-(2-苯乙基)哌嗪、270mg叔丁醇鈉、38mg(R)-BINAP、15mg三(二亞苄基丙酮)合二鈀(O)和20ml甲苯的混合物在氮氣氛下加熱回流10.6小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取產物，將有機層水洗後，用無水硫酸鎂乾燥。將餾去溶劑後得到的粗產物通過矽膠柱(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝12∶1)純化，得到338mg 1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.74(6H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.07-3.16(4H，m)，3.78(3H，s)，6.76(2H，s)，6.81(1H，s)，7.17-7.37(5H，m).
MS(m/z)310(M+).
製備例10將327mg 1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪和731mg氯化吡啶鎓的混合物加熱至210℃，攪拌1小時。向反應液中加入1mL甲苯進行稀釋，然後加入飽和食鹽水。用飽和碳酸氫鈉水溶液將其調節至弱鹼性，然後用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取產物。用飽和食鹽水洗滌有機層，然後用無水硫酸鎂乾燥。將餾去溶劑後得到的粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到141mg 2-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.61-2.79(6H，m)，2.79-2.91(2H，m)，3.06-3.20(4H，m)，6.69(2H，s)，6.77(1H，s)，7.16-7.37(5H，m).
MS(m/z)296(M+).
製備例11用402mg 2-溴-5-甲氧基甲苯代替5-溴-2-甲氧基甲苯，除此之外與製備例9一樣操作，得到523mg 1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.58-2.79(6H，m)，2.79-2.88(2H，m)，2.88-2.96(4H，m)，3.78(3H，s)，6.70(1H，dd，J＝2.9，8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝3.1Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16-7.36(5H，m).
MS(m/z)310(M+).
製備例12用512mg 1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到417mg3-甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.82(6H，m)，2.82-3.00(6H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，6.69(1H，d，J＝2.7Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18-7.37(5H，m).
MS(m/z)296(M+).
製備例13將400mg 2-氟-5-甲氧基苄腈、5.2mL N，N-二甲基乙醯胺、878mg碳酸鉀和1.026g 4-苯基哌啶的混合物在110℃加熱攪拌14小時，在130℃加熱攪拌5小時，再在150℃加熱攪拌2.7小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取產物，用飽和食鹽水洗滌有機層，然後用無水硫酸鎂乾燥。將餾去溶劑後得到的粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化，得到343mg 5-甲氧基-2-(4-苯基哌啶子基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.92-2.11(4H，m)，2.58-2.70(1H，m)，2.88(2H，dt，J＝2.9，11.7Hz)，3.55(2H，d，J＝11.7Hz)，3.79(3H，s)，7.02-7.37(8H，m).
MS(m/z)292(M+).
製備例14用99mg 5-甲氧基-2-(4-苯基哌啶子基)苄腈代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到42mg 5-羥基-2-(4-苯基哌啶子基)苄腈。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.72-1.92(4H，m)，2.58-2.70(1H，m)，2.80(2H，t，J＝11.6Hz)，3.37(2H，d，J＝12.0Hz)，6.97-7.36(8H，m)，9.67(1H，s).
MS(m/z)278(M+).
製備例15用1.1mL4-苄基哌啶代替4-苯基哌啶，除此之外與製備例13一樣操作，得到280mg 2-(4-苄基哌啶子基)-5-甲氧基苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.47-1.70(3H，m)，1.77(2H，d，J＝12.5Hz)，2.60(2H，d，J＝7.0Hz)，2.67(2H，t，J＝11.1Hz)，3.39(2H，d，J＝12.1Hz)，3.78(3H，s)，6.92-7.34(8H，m).
MS(m/z)306(M+).
製備例16用99mg 2-(4-苄基哌啶子基)-5-甲氧基苄腈代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到40mg 2-(4-苄基哌啶子基)-5-羥基苄腈。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.27-1.43(2H，m)，1.52-1.70(3H，m)，2.56-2.63(4H，m)，3.21(2H，d，J＝11.6Hz)，6.93-7.05(3H，m)，7.08-7.22(3H，m)，7.22-7.33(2H，m)，9.63(1H，s).
MS(m/z)292(M+).
製備例17用1.115g 4-(3-苯基丙基)哌啶代替4-苯基哌啶，除此之外與製備例13一樣操作，得到291mg 5-甲氧基-2-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.31-1.53(5H，m)，1.60-1.76(2H，m)，1.80(2H，d，J＝11.6Hz)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，2.68(2H，t，J＝11.6Hz)，3.40(2H，d，J＝12.0Hz)，2.79(3H，s)，6.97(1H，d，J＝8.9Hz)，6.99-7.35(7H，m).
MS(m/z)334(M+).
製備例18用290mg 5-甲氧基-2-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苄腈代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到145mg 5-羥基-2-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.29-1.55(5H，m)，1.62-1.73(2H，m)，1.79(2H，d，J＝12.3Hz)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，2.68(2H，t，J＝11.9Hz)，3.39(2H，d，J＝11.9Hz)，4.88(1H，s)，6.89-7.33(8H，m).
MS(m/z)320(M+).
製備例19用7036g(6當量)哌嗪二鹽酸鹽代替4-苯基哌啶，除此之外與製備例13一樣操作，得到485mg 5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.04-3.15(8H，m)，3.78(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04-7.11(2H，m).
MS(m/z)217(M+).
製備例20用483mg 5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苄腈代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽，除此之外與製備例1一樣操作，得到739mg 5-甲氧基-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苄腈的粗產物。
製備例21用257mg 5-甲氧基-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苄腈代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝12∶1)純化，得到124mg 5-羥基-2-(4苯乙基哌嗪-1-基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.66-2.90(8H，m)，3.07-3.22(4H，m)，6.92-7.08(3H，m)，7.17-7.36(5H，m).
MS(m/z)307(M+).
製備例22分別用599mg 5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苄腈、608mg甲磺酸(3-環己基丙基)酯和6.8mL N，N-二甲基甲醯胺代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽、(2-溴乙基)苯和四氫呋喃，除此之外與製備例1一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)純化，得到439mg 2-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-5-甲氧基苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-0.96(2H，m)，1.08-1.28(6H，m)，1.46-1.77(7H，m)，2.39(2H，t，J＝7.9Hz)，2.67(4H，br s)，3.07-3.17(4H，m)，3.79(3H，s)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.02-7.08(2H，m).
MS(m/z)341(M+).
製備例23用430mg 2-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-5-甲氧基苄腈代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到256mg2-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-5-羥基苄腈。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.79-0.95(2H，m)，1.07-1.29(6H，m)，1.47-1.58(2H，m)，1.58-1.75(5H，m)，2.40(2H，t，J＝7.9Hz)，2.68(4H，br s)，3.05-3.18(4H，m)，6.89-7.04(3H，m).
MS(m/z)327(M+).
製備例24將2.761g 2-氯-4-硝基苯酚、2.4mL氯甲基甲基醚、16mL丙酮和3.1g碳酸鉀的混合物加熱回流5小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，用二乙醚萃取產物，用飽和食鹽水洗滌有機層。用無水硫酸鎂乾燥，然後餾去溶劑，得到3.091g 2-氯-1-甲氧基甲氧基-4-硝基苯的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.53(3H，s)，5.37(2H，s)，7.27(1H，d，J＝9.3Hz)，8.13(1H，dd，J＝2.7，9.3Hz)，8.31(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(m/z)219(M++2)，217(M+).
製備例25將3.091g 2-氯-1-甲氧基甲氧基-4-硝基苯、40mL乙酸乙酯、40mL乙醇和158mg 5％披鈀碳的混合物在常壓氫氣氛下攪拌22小時。濾去不溶物，餾去濾液，得到2.588g 3-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.53(3H，s)，5.22(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.76(1H，d，J＝2.7Hz)，6.98(1H，d，J＝8.9Hz).
MS(m/z)189(M++2)，187(M+).
製備例26將2.197g 3-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺、2.092g雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽、2.485g碳酸鈉和13mL乙醇的混合物加熱回流22小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取產物，用飽和食鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑，得到2.914g 1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例27用924mg 1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽，除此之外與製備例1一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝8∶1)純化，得到217mg 1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.78(6H，m)，2.78-2.90(2H，m)，3.10-3.22(4H，m)，3.52(3H，s)，5.22(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，6.72(1H，d，J＝2.7Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.13-7.38(5H，m).
MS(m/z)362(M++2)，360(M+).
製備例28向214mg 1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪中加入1mL 2-丙醇和1mL四氫呋喃，在冰冷卻下，加入0.5mL濃鹽酸。回復至室溫，攪拌4.5小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液將其調節至弱鹼性，用乙酸乙酯萃取產物。用飽和食鹽水洗滌有機層，然後用無水硫酸鎂乾燥。將餾去溶劑後得到的粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶丙酮＝5∶1)純化，得到93mg 2-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.47-2.62(6H，m)，2.73(2H，t，J＝7.9Hz)，2.91-3.00(4H，m)，6.74(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.83(1H，d，J＝3.1Hz)，7.12-7.30(5H，m)，9.38(1H，s).
MS(m/z)318(M++2)，316(M+).
製備例29用861mg 1-苄氧基-4-溴-2-氯苯代替5-溴-2-甲氧基甲苯，用730mg 1-(3-環己基丙基)哌嗪代替1-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例9一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到1.24g 1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(2H，m)，1.1-1.3(6H，m)，1.4-1.8(7H，m)，2.35(2H，m)，2.58(4H，br t，J＝5.0Hz)，3.10(4H，br t，J＝4.6Hz)，5.08(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.88(1H，d，J＝8.9Hz)，6.98(1H，d，J＝2.7Hz)，7.26-7.47(5H，m).
MS(m/z)426(M+).
製備例30將1.21g 1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪懸浮於6.0mL乙酸中，加入2.83mL濃鹽酸，加熱回流2小時。放冷後，減壓餾去溶劑，用丙酮洗滌結晶，然後在60℃減壓乾燥，得到760mg 2-氯-4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]苯酚鹽酸鹽。
1H-NMR(CD3OD，δ)0.95(2H，m)，1.1-1.4(6H，m)，1.6-1.9(7H，m)，3.19(2H，m)，3.71(4H，br s)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，7.04(1H，dd，J＝3.1，8.9Hz)，7.23(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(m/z)336(M+-xHCl).
製備例31用924mg 1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)哌嗪和789mg 2-溴苯乙酮代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和(2-溴乙基)苯，除此之外與製備例1一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝20∶1)純化，得到225mg 2-[4-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基乙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.74-2.85(4H，m)，3.16-3.26(4H，m)，3.52(3H，s)，5.15(2H，s)，6.78(1H，dd，J＝3.1，8.9Hz)，6.96(1H，d，J＝2.7Hz)，7.08(1H，d，J＝8.9Hz)，7.48(2H，t，J＝7.7Hz)，7.58(1H，t，J＝6.2Hz)，8.03(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(m/z)376(M++2)，374(M+).
製備例32用221mg 2-[4-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基乙-1-酮代替1-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例28一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶丙酮＝6∶1)純化，得到26mg 2-[4-(3-氯-4-羥基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基乙-1-酮。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.65(4H，br s)，2.99(4H，br s)，3.89(2H，br s)，6.73(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.80(1H，d，J＝8.9Hz)，6.86(1H，d，J＝2.7Hz)，7.50(2H，t，J＝7.7Hz)，7.59-7.67(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，9.38(1H，s).
MS(m/z)332(M++2)，330(M+).
製備例33分別用7.138g 1-苄氧基-4-溴-2-氯苯和12.404g哌嗪代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-(2-苯乙基)哌嗪，除此之外與製備例9一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝5∶2)純化，得到4.739g 1-(4-苄氧基-3-氯苯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.90-3.15(8H，m)，5.10(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.9，9.1Hz)，6.89(1H，d，J＝8.9Hz)，6.98(1H，d，J＝3.1Hz)，7.28-7.50(5H，m).
MS(m/z)304(M++2)，302(M+).
製備例34向4.739g 1-(4-苄氧基-3-氯苯基)哌嗪中加入20mL乙酸和10mL濃鹽酸，加熱回流1.5小時。將反應液放冷後，在減壓加熱條件下餾去溶劑。將粗產物懸浮於四氫呋喃中，濾取。用四氫呋喃洗滌，然後減壓加熱乾燥，得到4.050g 2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽。
製備例35在冰冷卻下，向2.5g 4-溴-3-氯苯酚、2.165g碳酸鉀和26mL N，N-二甲基甲醯胺的混合物中加入1.8mL苄基氯。回復至室溫，攪拌23小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取產物，用飽和食鹽水有機層，然後用無水硫酸鎂乾燥。將餾去溶劑後得到的粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到3.029g 4-苄氧基-1-溴-2-氯苯。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.02(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.08(1H，d，J＝2.7Hz)，7.28-7.42(5H，m)，7.45(1H，d，J＝8.9Hz).
MS(m/z)298(M++2)，296(M+).
製備例36用595mg 4-苄氧基-1-溴-2-氯苯代替5-溴-2-甲氧基甲苯，除此之外與製備例9一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝10∶1)純化，得到67mg 1-(4-苄氧基-2-氯苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.61-2.80(6H，m)，2.80-2.89(2H，m)，3.03(4H，brs)，5.00(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，7.03(1H，d，J＝3.1Hz)，7.14-7.47(10H，m).
MS(m/z)408(M++2)，406(M+).
製備例37用65mg 1-(4-苄氧基-2-氯苯基)-4-苯乙基哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪，除此之外與製備例30一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝17∶1)純化，得到29mg 3-氯-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.63-2.80(6H，m)，2.80-2.89(2H，m)，3.03(4H，brs)，6.69(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝2.9Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.37(5H，m).
MS(m/z)318(M++2)，316(M+).
製備例38將286mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪、138mg碳酸鉀、225mg碘化鈉、2.5mL N，N-二甲基甲醯胺和173μL正辛基溴的混合物在100℃下加熱攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取產物，用飽和食鹽水洗滌有機層，之後用無水硫酸鎂乾燥。餾去溶劑，得到369mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-辛基哌嗪的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.89(3H，t，J＝6.9Hz)，1.15-1.38(10H，m)，1.40-1.62(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.7Hz)，2.47-2.67(4H，m)，3.03-3.20(4H，m)，5.07(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.71(1H，dd，J＝3.1，13.9Hz)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.28-7.47(5H，m).
MS(m/z)398(M+).
製備例39用365mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-辛基哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪，除此之外與製備例30一樣操作，得到252mg 2-氟-4-(4-辛基哌嗪-1-基)苯酚的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.87(3H，t，J＝7.0Hz)，1.13-1.39(10H，m)，1.43-1.62(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.9Hz)，2.63(4H，br s)，3.00-3.20(4H，m)，6.59(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.9，13.3Hz)，6.88(1H，t，J＝9.5Hz).
MS(m/z)308(M+).
製備例40分別用456mg 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和377μL 2-環己基乙基溴代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和(2-溴乙基)苯，除此之外與製備例1一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝30∶1)純化，得到229mg 1-(2-環己基乙基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.86-1.00(2H，m)，1.09-1.37(4H，m)，1.37-1.48(2H，m)，1.48-1.77(5H，m)，2.40(2H，t，J＝8.0Hz)，2.50-2.65(4H，m)，3.00-3.17(4H，m)，6.62(1H，dd，J＝1.5，8.9Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.9，14.1Hz)，6.88(1H，t，J＝9.3Hz).
MS(m/z)320(M+).
製備例41用218mg 1-(2-環己基乙基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝18∶1)純化，得到77mg4-[4-(2-環己基乙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.83-1.00(2H，m)，1.08-1.33(4H，m)，1.33-1.48(2H，m)，1.48-1.80(5H，m)，2.40(2H，t，J＝7.9Hz)，2.50-2.67(4H，m)，3.02-3.13(4H，m)，6.59(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.7，13.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.9，10.1Hz).
MS(m/z)306(M+).
製備例42用1.412g 3-氟-對甲氧基苯胺代替3-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺，除此之外與製備例26一樣操作，得到1.986g 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例43用1g 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽，除此之外與製備例1一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝6∶1)純化，得到493mg 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.77(6H，m)，2.77-2.90(2H，m)，3.05-3.20(4H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝2.9，14.1Hz)，6.88(1H，t，J＝9.3Hz)，7.18-7.36(5H，m).
MS(m/z)314(M+).
製備例44用482mg 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝17∶1)純化，得到175mg 2-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.75(6H，m)，2.77-2.88(2H，m)，3.05-3.17(4H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.69(1H，d，J＝13.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.9，9.6Hz)，7.16-7.35(5H，m).
MS(m/z)300(M+).
製備例45用235mg 1-(2-溴乙基)-4-氯苯代替正辛基溴，除此之外與製備例38一樣操作，得到377mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪的粗產物。
製備例46用373mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪，除此之外與製備例30一樣操作，得到257mg 4-[4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪-1-基]-2-氟苯酚的粗產物。
製備例47用368mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和319mg甲磺酸(3-環戊基丙基)酯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和2-溴乙基苯，除此之外與製備例1一樣操作，得到505mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-環戊基丙基)哌嗪的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.08(2H，m)，1.32(2H，m)，1.4-1.7(6H，m)，1.76(3H，m)，2.37(2H，t，J＝7.1Hz)，2.58(4H，t，J＝5.0Hz)，3.11(4H，t，J＝5.0Hz)，5.06(2H，s)，6.56(1H，ddd，J＝1.2，1.5，8.9Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，6.89(1H，t，J＝9.2Hz)，7.28-7.46(5H，m).
MS(m/z)396(M+).
製備例48用494mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-環戊基丙基)哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪，除此之外與製備例30一樣操作，得到398mg 4-[4-(3-環戊基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚鹽酸鹽的粗產物。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.16(2H，m)，1.42(2H，q，J＝7.3Hz)，1.51-1.71(4H，m)，1.78-1.89(5H，m)，3.1-3.6(6H，m)，3.32(4H，br s)，6.81-7.06(3H，m).
MS(m/z)306(M+-xHCl).
製備例49用1.42g 1-苄氧基-4-溴-2-氟苯和1.28g 1-(3-環己基丙基)哌嗪代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-(2-苯基乙基)哌嗪，除此之外與製備例9一樣操作，得到2.31g 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.81-1.76(15H，m)，2.35(2H，t，J＝7.7Hz)，2.58(4H，t，J＝5.0Hz)，3.11(4H，t，J＝4.6Hz)，5.06(2H，s)，6.56(1H，ddd，J＝1.2，2.7，8.9Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，6.89(1H，t，J＝9.2Hz)，7.28-7.47(5H，m).
MS(m/z)410(M+).
製備例50用1.33g 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和1.02g甲磺酸(3-環己基丙基)酯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和(2-溴乙基)苯，除此之外與製備例1一樣操作，得到1.89g 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪的粗產物。
製備例51用1.45g 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪，除此之外與製備例30一樣操作，得到1.17g 4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚鹽酸鹽。
1H-NMR(CD3OD，δ)0.95(2H，m)，1.1-1.4(6H，m)，1.6-1.9(7H，m)，3.19(2H，t，J＝5.4Hz)，3.36(2H，br s)，3.71(4H，br s)，6.8-7.1(3H，m).
MS(m/z)320(M+-xHCl).
製備例52將1.45g 4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚鹽酸鹽懸浮於乙酸乙酯中，依次加入飽和碳酸氫鈉水溶液、2粒氫氧化鈉，使其分配。用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，然後用無水硫酸鎂乾燥，餾去溶劑。通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到910mg 4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2-氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.87(2H，m)，1.1-1.3(6H，m)，1.5-1.8(7H，m)，3.12(6H，br s)，3.56(2H，br s)，6.61(1H，d，J＝8.9Hz)，7.7-7.9(2H，m).
MS(m/z)320(M+).
製備例53用6.742g 1-苄氧基-4-溴-2-氟苯和12.404g哌嗪代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-(2-苯乙基)哌嗪，除此之外與製備例9一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝2∶1)純化，得到3.716g 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.93-3.17(8H，m)，5.08(2H，s)，6.58(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.9，14.1Hz)，6.92(1H，t，J＝9.2Hz)，7.27-7.48(5H，m).
MS(m/z)286(M+).
製備例54用151μL 3-苯基丙基溴代替正辛基溴，除此之外與製備例38一樣操作，得到401mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.78-1.90(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.5Hz)，2.52-2.61(4H，m)，2.64(2H，t，J＝7.7Hz)，3.05-3.15(4H，m)，5.05(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.7，9.1Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.7，13.8Hz)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.12-7.47(10H，m).
MS(m/z)404(M+).
製備例55用394mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪，除此之外與製備例30一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到224mg 2-氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.78-1.92(2H，m)，2.33-2.48(2H，m)，2.53-2.62(4H，m)，2.60-2.73(2H，m)，3.05-3.13(4H，m)，6.56-6.62(1H，m)，6.68(1H，dd，J＝2.9，13.3Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.9，10.0Hz)，7.13-7.35(5H，m).
MS(m/z)314(M+).
製備例56用239mg 4-氯-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮代替辛基溴，除此之外與製備例38一樣操作，得到285mg 4-[4-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.34(9H，s)，1.59(2H，br s)，1.97(2H，m)，2.4-3.1(10H，m)，5.06(2H，s)，6.54(1H，td，J＝1.5，8.9Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.7，13.8Hz)，6.89(1H，t，J＝8.9Hz)，7.15-7.50(7H，m)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(m/z)488(M+).
製備例57用274mg 4-[4-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(4-叔丁基苯基)-1-丁酮代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪，除此之外與製備例30一樣操作，得到191mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(3-氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-基]-1-丁酮鹽酸鹽。
MS(m/z)398(M+-xHCl)製備例58分別用286mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和131μL戊醯氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到367mg 4-(4-苄氧基-3-氟苯基)-1-戊醯基哌嗪的粗產物。
製備例59用367mg 4-(4-苄氧基-3-氟苯基)-1-戊醯基哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝12∶1)純化，得到61mg 4-(3-氟-4-羥基苯基)-1-戊醯基哌嗪。
製備例60用300mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪，除此之外與製備例30一樣操作，得到267mg 2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯酚鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)6.5-7.1(3H，m).
MS(m/z)196(M+-xHCl).
製備例61用286mg 1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和139μL二乙基氨基甲醯氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到370mg N，N-二乙基-4-(4-苄氧基-3-氟苯基)-1-哌嗪甲醯胺的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.12(6H，t，J＝7.1Hz)，3.00-3.13(4H，m)，3.23(4H，q，J＝7.3Hz)，3.26-3.42(4H，m)，5.07(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.7，13.9Hz)，6.89(1H，t，J＝9.3Hz)，7.27-7.47(5H，m).
MS(m/z)385(M+).
製備例62用365mg N，N-二乙基-4-(4-苄氧基-3-氟苯基)-1-哌嗪甲醯胺代替1-(4-苄氧基-3-氯苯基)-4-(3-環己基丙基)哌嗪，除此之外與製備例30一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝12∶1)純化，得到160mg N，N-二乙基-4-(3-氟-4-羥基苯基)-1-哌嗪甲醯胺。
製備例63用1.123g 2-氟-對甲氧基苯胺代替3-氯-4-甲氧基甲氧基苯胺，除此之外與製備例26一樣操作，得到1.734g 1-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例64用1g 1-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽，除此之外與製備例1一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝6∶1)純化，得到374mg 1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.78(6H，m)，2.78-2.87(2H，m)，3.00-3.10(4H，m)，3.72(3H，s)，6.58-6.68(2H，m)，6.90(1H，t，J＝8.9Hz)，7.13-7.32(5H，m).
MS(m/z)314(M+).
製備例65用367mg 1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝17∶1)純化，得到178mg 3-氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.63-2.80(6H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.00-3.16(4H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，6.58(1H，dd，J＝2.7，13.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.9，9.6Hz)，7.17-7.36(5H，m).
MS(m/z)300(M+).
製備例66用446mg 4-溴-2，5-二氟苯甲醚代替5-溴-2-甲氧基甲苯，用2.30mL 4-苄基哌啶代替1-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例9一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到340mg 4-苄基-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.4-1.8(5H，m)，2.53(2H，dt，J＝1.9，11.6Hz)，2.59(2H，d，J＝6.9Hz)，3.29(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.82(3H，s)，6.65-6.80(2H，m)，7.1-7.3(5H，m).
MS(m/z)317(M+).
製備例67用300mg 4-苄基-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到138mg4-(4-苄基哌啶子基)-2，5-二氟苯酚。
MS(m/z)303(M+)。
製備例68用338mg 4-溴-2，5-二氟苯甲醚和953mg 4-(3-環己基丙基)哌啶代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例9一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到523mg 4-(3-環己基丙基)-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8-0.9(2H，m)，1.1-1.4(14H，m)，1.6-1.8(6H，m)，2.55(2H，t，J＝11Hz)，3.29(2H，d，J＝12Hz)，3.82(3H，s)，6.70(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.74(1H，dd，J＝8，13Hz).
MS(m/z)351(M+)，336.
製備例69用246mg 4-(3-環己基丙基)-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，得到599mg 4-[4-(3-環己基丙基)哌啶子基]-2，5-二氟苯酚。
製備例70用446mg 4-溴-2，5-二氟苯甲醚和1.220g 4-(3-苯基丙基)哌啶代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-(2-苯乙基)哌嗪，除此之外與製備例9一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到233mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3-苯基丙基)哌啶。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.30-1.48(5H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.78(2H，d，J＝10.0Hz)，2.55(2H，t，J＝11.4Hz)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，3.30(2H，d，J＝12.0Hz)，3.82(3H，s)，6.65-6.80(2H，m)，7.13-7.33(5H，m).
MS(m/z)345(M+).
製備例71用230mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3-苯基丙基)哌啶代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到71mg 2，5-二氟-4-[4-(3-苯基丙基)哌啶子基]苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.28-1.48(5H，m)，1.61-1.72(2H，m)，1.77(2H，d，J＝10.0Hz)，2.53(2H，t，J＝11.2Hz)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，3.28(2H，d，J＝11.9Hz)，6.67-6.78(2H，m)，7.12-7.33(5H，m).
MS(m/z)331(M+).
製備例72用1.115g 4-溴-2，5-二氟苯甲醚代替5-溴-2-甲氧基甲苯，用859mg1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷代替1-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例9一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到455mg 8-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.87(4H，t，J＝6Hz)，3.07(4H，t，J＝6Hz)，3.82(3H，s)，3.98(4H，s)，6.71(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.76(1H，dd，J＝8，13Hz).
MS(m/z)285(M+)，270，240.
製備例73將8g 8-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷、11.8g對甲苯磺酸一水合物、1.4L丙酮和140mL水的混合物回流5小時。放冷後，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，得到6.967g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60(4H，t，J＝6Hz)，3.30(4H，t，J＝6Hz)，3.84(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.78(1H，dd，J＝8，12Hz).
MS(m/z)241(M+)，226，198.
製備例74用氮氣置換裝有1.114g氯化甲氧基甲基三苯基鏻的反應容器，加入2mL無水四氫呋喃，然後在室溫下滴加2mL 1.57M的正丁基鋰己烷溶液。在室溫下攪拌10分鐘，然後向反應混合物中滴加676mg1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮與0.5mL無水四氫呋喃的混合物，在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。將餾去溶劑後得到的粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到257mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基亞甲基哌啶。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.18-2.23(2H，m)，2.42-2.47(2H，m)，2.89-2.95(4H，m)，3.56(3H，s)，3.82(3H，s)，5.85(1H，br s)，6.67-6.76(2H，m).
MS(m/z)269(M+)，254.
製備例75將89mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基亞甲基哌啶、1.58mL四氫呋喃和0.12mL濃鹽酸的混合物在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。對有機層進行水洗，用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，得到86mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-哌啶甲醛。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.8-1.9(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.3-2.4(1H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.82(3H，s)，6.68-6.77(2H，m)，9.70(1H，d，J＝1Hz).
MS(m/z)255(M+)，240.
製備例76用133mg溴化苯乙基三苯基鏻和35mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-哌啶甲醛代替氯化甲氧基甲基三苯基鏻和1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-酮，除此之外與製備例74一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到37mg(Z)-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-1.8(4H，m)，2.46-2.59(1H，m)，2.6-2.7(2H，m)，3.28-3.36(2H，m)，3.44(2H，d，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，5.39-5.46(1H，m)，5.51-5.60(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.76(1H，dd，J＝8，13Hz)，7.16-7.22(3H，m)，7.26-7.32(2H，m).
MS(m/z)343(M+)，224.
製備例77用18mg(Z)-1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，得到48mg為粗產物的(Z)-2，5-二氟-4-[4-(3-苯基-1-丙烯-1-基)哌啶子基]苯酚。
製備例78分別用4.460g 4-溴-2，5-二氟苯甲醚和3.70mL六氫異煙酸乙酯代替5-溴-2-甲氧基甲苯和1-(2-苯乙基)哌嗪，除此之外與製備例9一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化，得到2.465g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.87-2.08(4H，m)，2.34-2.47(1H，m)，2.69(2H，dt，J＝2.7，11.4Hz)，3.25-3.34(2H，m)，3.82(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，6.68-6.81(2H，m).
MS(m/z)299(M+).
製備例79將1.196g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯、782mg氫氧化鉀、11mL乙醇和0.6mL水的混合物加熱回流1.5小時。在冰冷卻下，向反應液中加入稀鹽酸，使其呈酸性。用乙酸乙酯萃取產物，用飽和食鹽水洗滌有機層，然後用無水硫酸鎂進行乾燥。餾去溶劑，得到1.036g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸的粗產物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.62-1.77(2H，m)，1.91(2H，dd，J＝3.3，13.3Hz)，2.30-2.40(1H，m)，2.68(2H，t，J＝11.6Hz)，3.13-3.24(2H，m)，3.80(3H，s)，6.95(1H，dd，J＝8.5，13.1Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.1，13.5Hz)，12.20(1H，s).
MS(m/z)271(M+).
製備例80將170mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸、3.5mL甲苯、76μL吡啶、1滴N，N-二甲基甲醯胺和69μL亞硫醯氯的混合物在室溫下攪拌1小時。餾去溶劑後，在冰冷卻下加入1.9mL吡啶和197μL1-乙基丙基胺。回復至室溫，攪拌3.5小時。將反應混合物倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取產物。用飽和食鹽水洗滌有機層，然後用無水硫酸鎂進行乾燥。餾去溶劑，得到167mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-N-(1-乙基丙基)-4-哌啶甲醯胺的粗產物。
製備例81用167mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-N-(1-乙基丙基)-4-哌啶甲醯胺代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝12∶1)純化，得到95mg 1-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-N-(1-乙基丙基)-4-哌啶甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.80(6H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.37(2H，m)，1.37-1.50(2H，m)，1.65-1.81(4H，m)，2.15-2.28(1H，m)，2.50-2.63(2H，m)，3.20(2H，d，J＝11.6Hz)，3.48-3.60(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.1，12.7Hz)，7.41(1H，d，J＝8.9Hz)，9.70(1H，s).
MS(m/z)326(M+).
製備例82用384μL哌啶代替1-乙基丙基胺，除此之外與製備例80一樣操作，得到407mg 1-[1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-哌啶羰基]哌啶的粗產物。
製備例83用406mg 1-[1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-哌啶羰基]哌啶代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝12∶1)純化，得到178mg1-[1-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-4-哌啶羰基]哌啶。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.35-1.79(10H，m)，2.67-2.80(3H，m)，3.20(2H，d，J＝12.7Hz)，3.23-3.52(4H，m)，6.72(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.3，12.9Hz)，9.69(1H，s).
MS(m/z)324(M+).
製備例84分別用114mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和114μL 1-溴癸烷代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和(2-溴乙基)苯，除此之外與製備例1一樣操作，得到179mg 1-癸基-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.13-1.73(16H，m)，2.40(2H，t，J＝7.7Hz)，2.60(4H，br s)，2.93-3.12(4H，m)，3.82(3H，s)，6.67-6.82(2H，m).
MS(m/z)368(M+).
製備例85用176mg 1-癸基-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝19∶1)純化，得到67mg 4-(4-癸基哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.84(3H，t，J＝6.8Hz)，1.15-1.32(14H，m)，1.33-1.49(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.3Hz)，2.46(4H，br s)，2.80-2.90(4H，m)，6.71(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.3，12.9Hz).
MS(m/z)354(M+).
製備例86分別用342mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和309mg甲磺酸(2-環己基乙基)酯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和(2-溴乙基)苯，除此之外與製備例1一樣操作，得到476mg 1-(2-環己基乙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例87用250mg 1-(2-環己基乙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝13∶1)純化，得到87mg 4-[4-(2-環己基乙基)哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.82-0.97(2H，m)，1.06-1.39(6H，m)，1.56-1.74(5H，m)，2.32(2H，t，J＝7.1Hz)，2.47(4H，br s)，2.80-2.93(4H，m)，6.72(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.3，12.9Hz)，9.70(1H，s).
MS(m/z)324(M+).
製備例88用446mg 4-溴-2，5-二氟苯甲醚代替5-溴-2-甲氧基甲苯，除此之外與製備例9一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，氯仿∶丙酮＝12∶1)純化，得到576mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.78(6H，m)，2.78-2.90(2H，m)，2.98-3.12(4H，m)，3.82(3H，s)，6.68-6.82(2H，m)，7.17-7.35(5H，m).
MS(m/z)332(M+).
製備例89用571mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到470mg2，5-二氟-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)苯酚。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60-2.79(6H，m)，2.79-2.90(2H，m)，2.93-3.16(4H，m)，6.66-6.80(2H，m)，7.16-7.38(5H，m).
MS(m/z)318(M+).
製備例90分別用342mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和309mg甲磺酸(3-環戊基丙基)酯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和(2-溴乙基)苯，除此之外與製備例1一樣操作，得到486mg 1-(3-環戊基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例91用250mg 1-(3-環戊基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝16∶1)純化，得到83mg 4-[4-(3-環戊基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.97-1.13(2H，m)，1.22-1.32(2H，m)，1.39-1.66(6H，m)，1.67-1.81(3H，m)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.48(4H，br s)，2.82-2.91(4H，m)，6.72(1H，dd，J＝8.5，13.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.5，12.7Hz)，9.70(1H，s).
MS(m/z)324(M+).
製備例92用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和161mg 3-環己基丙基氯代替1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和正辛基溴，除此之外與製備例38一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，乙酸乙酯)純化，得到342mg 1-(3-環己基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8-1.8(15H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.57-2.64(4H，m)，2.95-3.05(4H，m)，3.82(3H，s)，6.67-7.67(2H，m).
MS(m/z)352(M+)，241.
製備例93用5.72g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和5.52g甲磺酸(3-環己基丙基)酯代替1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和正辛基溴，除此之外與製備例38一樣操作，得到8.618g 1-(3-環己基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例94將1.042g對甲苯磺酸一水合物、0.62mL 48％的氫溴酸、0.89mL吡啶和5mL甲苯混合，在常壓下餾去溶劑。向殘餘物中加入322mg1-(3-環己基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和5mL甲苯，在常壓下餾去溶劑。將殘餘物在200℃的油浴上攪拌2小時。將反應混合物放置冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。將餾去溶劑後得到的粗產物通過TLC(展開劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)純化，得到134mg 4-[4-(3-環己基丙基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.8-0.9(2H，m)，1.1-1.2(6H，m)，1.37-1.47(2H，m)，1.55-1.70(5H，m)，2.25(2H，br t，J＝7Hz)，2.42-2.48(4H，m)，2.85(4H，br t，J＝5Hz)，6.71(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.84(1H，dd，J＝8，13Hz)，9.68(1H，s).
MS(m/z)338(M+)，227.
製備例95分別用342mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和351mg甲磺酸(4-環己基丁基)酯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和(2-溴乙基)苯，除此之外與製備例1一樣操作，得到532mg 1-(4-環己基丁基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例96用482mg 1-(4-環己基丁基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例10一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝16∶1)純化，得到128mg 4-[4-(4-環己基丁基)哌嗪-1-基]-2，5-二氟苯酚。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.78-0.92(2H，m)，1.08-1.33(8H，m)，1.35-1.47(2H，m)，1.56-1.72(5H，m)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47(4H，br s)，2.82-2.92(4H，m)，6.72(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.5，12.7Hz)，9.70(1H，s).
MS(m/z)352(M+).
製備例97用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和169mg 3-氯-1-苯基丙-1-酮代替1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和正辛基溴，除此之外與製備例38一樣操作，得到365mg 3-[4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基丙-1-酮的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.68(4H，br t，J＝5Hz)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，3.01(4H，br t，J＝5Hz)，3.21(2H，t，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，6.68-6.77(2H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.95-7.98(2H，m).
MS(m/z)360(M+)，345，241.
製備例98用344mg 3-[4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基丙-1-酮代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，得到334mg 3-[4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基丙-1-酮的粗產物。
製備例99用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和239mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-氯丁-1-酮代替1-(4-苄氧基-3-氟苯基)哌嗪和正辛基溴，除此之外與製備例38一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，乙酸乙酯)純化，得到343mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁-1-酮。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.33(9H，s)，1.9-2.0(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7Hz)，2.60(4H，br t，J＝5Hz)，2.95(4H，br t，J＝5Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，6.67-6.74(2H，m)，7.46(2H，d，J＝7Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz).
MS(m/z)430(M+)，415，254.
製備例100用330mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁-1-酮代替1-(3-環己基丙基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪，除此之外與製備例94一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)純化，得到146mg 1-(4-叔丁基苯基)-4-[4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)哌嗪-1-基]丁-1-酮。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.29(9H，s)，1.76-1.84(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7Hz)，2.4-2.5(4H，m)，2.7-2.8(4H，m)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，6.70(1H，dd，J＝8，13Hz)，6.78(1H，dd，J＝8，13Hz)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz)，9.68(1H，s).
MS(m/z)416(M+)，401，240.
製備例101分別用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和205μL癸醯氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到371mg 1-癸醯基-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例102用371mg 1-癸醯基-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝19∶1)純化，得到268mg 1-癸醯基-4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)哌嗪。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝6.9Hz)，1.26(12H，br s)，1.43-1.56(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76-2.92(4H，m)，3.57(4H，br s)，6.74(1H，dd，J＝8.1，13.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.5，12.7Hz)，9.79(1H，s).
MS(m/z)368(M+).
製備例103分別用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和234μL 4-叔丁基苯甲醯氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到433mg 1-(4-叔丁基苯甲醯基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例104用433mg 1-(4-叔丁基苯甲醯基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，得到282mg 1-(4-叔丁基苯甲醯基)-4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)哌嗪的粗產物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.29(9H，s)，2.90(4H，br s)，3.40-3.90(4H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.3，12.9Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.1，12.7Hz)，7.35(2H，d，J＝6.6Hz)，7.48(2H，d，J＝6.6Hz)，9.80(1H，s).
MS(m/z)374(M+).
製備例105分別用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和178μL 3-苯基丙醯氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到348mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-苯基丙醯基)哌嗪的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.64(2H，t，J＝7.9Hz)，2.75-2.83(2H，m)，2.83-2.93(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.9Hz)，3.45-3.54(2H，m)，3.70-3.81(2H，m)，3.82(3H，s)，6.62-6.78(2H，m)，7.15-7.36(5H，m).
MS(m/z)360(M+).
製備例106用344mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-苯基丙醯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到247mg4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-1-(3-苯基丙醯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，2.72-2.83(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.9Hz)，3.43-3.62(2H，m)，3.67-3.86(2H，m)，5.64(1H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.7，11.9Hz)，6.76(1H，dd，J＝8.1，12.3Hz)，7.12-7.42(5H，m).
MS(m/z)346(M+).
製備例107分別用6.742g 4-溴-2，5-二氟苯甲醚、12.404g哌嗪和甲苯(萃取溶劑)代替5-溴-2-甲氧基甲苯、1-(2-苯乙基)哌嗪和乙酸乙酯(萃取溶劑)，除此之外與製備例9一樣操作，得到1.926g 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例108分別用456mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和470μL 1-辛磺醯氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到681mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-辛基磺醯基)哌嗪的粗產物。
製備例109用300mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(辛基磺醯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，己烷∶乙酸乙酯＝11∶5)純化，得到253mg4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-1-(辛基磺醯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21-1.38(8H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.88-3.10(6H，m)，3.39-3.50(4H，m)，6.69-6.82(2H，m).
MS(m/z)390(M+).
製備例110分別用170mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和196mg 2-均三甲苯磺醯氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到277mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(1，3，5-三甲基苯基磺醯基)哌嗪的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.30(3H，s)，2.63(6H，s)，2.93-3.04(4H，m)，3.27-3.36(4H，m)，3.82(3H，s)，6.66-6.77(2H，m)，6.97(2H，s).
MS(m/z)410(M+).
製備例111用268mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(1，3，5-三甲基苯基磺醯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到135mg 4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-1-(1，3，5-三甲基苯基磺醯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.31(3H，s)，2.63(6H，s)，2.96-3.02(4H，m)，3.27-3.38(4H，m)，4.99(1H，d，J＝3.1Hz)，6.63-6.80(2H，m)，6.97(2H，s).
MS(m/z)396(M+).
製備例112分別用456mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和467mg 4-氟苯磺醯氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到725mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基磺醯基)哌嗪的粗產物。
製備例113用300mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基磺醯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到211mg 4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-1-(4-氟苯基磺醯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.02-3.12(4H，m)，3.14-3.25(4H，m)，5.06(1H，s)，6.66-6.80(2H，m)，7.19-7.30(2H，m)，7.75-7.87(2H，m).
MS(m/z)372(M+).
製備例114用500mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和694mg 4-氯苯磺醯氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到811mg 1-(4-氯苯磺醯基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.00-3.25(8H，m)，3.82(3H，s)，6.71(2H，m)，7.54，7.72(4H，AB，J＝8.9Hz).
MS(m/z)402(M+).
製備例115用395mg 1-(4-氯苯磺醯基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過矽膠柱層析(洗脫溶劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到322mg 1-(4-氯苯基磺醯基)-4-(2，5-二氟苯基)哌嗪。
1H-NMR(CD3OD，δ)2.9-3.2(8H，m)，6.63(1H，dd，J＝8.1，12.7Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.1，12.3Hz)，7.66，7.79(4H，AB，J＝8.9Hz).
MS(m/z)388(M+).
製備例116用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪和338mg 4-氯苄基磺醯氯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽和異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到419mg 1-(4-氯苄基磺醯基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪的粗產物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.7-3.1(4H，m)，3.2-3.4(4H，m)，3.79(3H，s)，4.49(2H，s)，6.8-7.3(2H，m)，7.4-7.6(4H，m).
MS(m/z)416(M+)，382，366，227.
製備例117用400mg 1-(4-氯苄基磺醯基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，得到380mg 1-(4-氯苄基磺醯基)-4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)哌嗪的粗產物。
製備例118用228mg 1-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二鹽酸鹽，用409mg苯乙基磺醯氯代替異戊醯氯，除此之外與製備例3一樣操作，得到401mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-苯乙基磺醯基哌嗪的粗產物。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.03-3.06(4H，m)，3.12-3.24(4H，m)，3.42-3.47(4H，m)，3.84(3H，s)，6.70-6.77(2H，m)，7.20-7.36(5H，m).
MS(m/z)396(M+)，227.
製備例119用401mg 4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-苯乙基磺醯基哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)-4-苯乙基哌嗪，除此之外與製備例2一樣操作，將所得粗產物通過TLC(展開劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到255mg 4-(2，5-二氟-4-羥基苯基)-1-苯乙基磺醯基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.9-3.1(4H，m)，3.1-3.2(4H，m)，3.3-3.6(4H，m)，5.04(1H，br)，6.6-7.0(2H，m)，7.1-7.5(5H，m).
MS(m/z)382(M+)，213.
製劑例1片劑片劑mg/片活性成分5.0澱粉10.0乳糖73.0羧甲基纖維素鈣 10.0滑石1.0硬脂酸鎂1.0100.0將活性成分粉碎成70μm以下的粒度，向其中加入澱粉、乳糖和羧甲基纖維素鈣，充分混合。將10％的澱粉糊劑加入上述混合粉末中，攪拌混合，製成顆粒。調整粒徑，使其在乾燥後為1000μm左右，向其中混合滑石粉和硬脂酸鎂，壓片。
權利要求
1.下式所示氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽， 式中，R1和R2各自獨立表示氫原子或低級烷基，R3和R4各自獨立表示氫原子、滷素原子、氰基或低級烷基，A表示氮原子或CH，B表示CH2、SO2、CO、CH＝CH或者取代或未取代的亞苯基，R5表示氫原子、直鏈或支鏈狀的C1-C10烷基、苯基低級烷基(這裡，苯基部分根據情況可進一步被取代)、苯甲醯基低級烷基(這裡，苯甲醯基中的苯基部分根據情況可進一步被取代)、環烷基低級烷基、哌啶基低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯甲醯基或氨基(這裡，氨基根據情況可進一步被低級烷基取代，或者可形成環狀氨基)。
2.權利要求1的氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽，其中R1和R2都表示氫原子。
3.權利要求1或2的氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽，其中R3和R4分別獨立表示氫原子或滷素原子。
4.權利要求3的氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽，其中所述滷素原子為氟原子。
5.權利要求1-4中任一項的氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽，其中B表示CH2或SO2。
6.權利要求1-5中任一項的氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽，其中R5表示直鏈或支鏈狀C3-C9烷基、苯基低級烷基(這裡，苯基部分根據情況可進一步被取代)、環烷基低級烷基或者取代或未取代的苯基。
7.權利要求1-5中任一項的氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽，其中R5表示取代或未取代的苯基。
8.權利要求6的氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽，其中所述直鏈或支鏈狀C3-C9烷基表示正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基或正壬基。
9.權利要求6的氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽，其中所述環烷基低級烷基表示環戊基甲基、環戊基乙基、環戊基正丙基、環戊基正丁基、環己基甲基、環己基乙基、環己基正丙基或環己基正丁基。
10.權利要求7的氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽，其中所述取代或未取代的苯基表示氟苯基或氯苯基。
11.一種藥物，該藥物含有權利要求1-10中任一項的式(I)所示氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽作為有效成分。
12.類固醇硫酸酯酶抑制劑，其特徵在於含有權利要求1-10中任一項的式(I)所示氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽作為有效成分。
13.用於治療乳腺癌、子宮體癌、子宮內膜增殖症、不孕症、子宮內膜異位、子宮腺肌病、自體免疫性疾病、痴呆症、早老性痴呆或雄激素依賴性皮膚病的藥物，其特徵在於含有權利要求1-10中任一項的式(I)所示氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽作為有效成分。
14.一種藥用組合物，該組合物含有治療有效量的權利要求1-10中任一項的式(I)所示氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽以及無毒添加劑。
15.治療乳腺癌、子宮體癌、子宮內膜增殖症、不孕症、子宮內膜異位、子宮腺肌病、自體免疫性疾病、痴呆症、早老性痴呆或雄激素依賴性皮膚病的方法，其特徵在於給予治療有效量的權利要求1-10中任一項的式(I)所示氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽。
全文摘要
本發明提供下式所示氨基磺酸環狀氨基苯基酯衍生物或其鹽，該衍生物或其鹽具有優異的類固醇硫酸酯酶抑制作用，可用於預防或處置與雌激素或雄激素等類固醇類相關的疾病，該式中R
文檔編號C07D211/70GK1823039SQ20048002058
公開日2006年8月23日 申請日期2004年5月7日 優先權日2003年5月21日
發明者竹川惠弘, 巖下茂樹, 岡田亮, 中川隆義, 小泉直之, 藤井智仁 申請人:Aska製藥株式會社