一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法

2023-05-23 18:37:51 1

專利名稱：一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物製劑領域，更具體地說本發明提供了一種泮託拉唑鈉凍乾粉 針劑及其製備方法。
背景技術：
泮託拉唑鈉，英文名稱Pantoprazole Sodium，其化學名稱為5_ 二氟甲氧 基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺醯基]-IH-苯並咪唑鈉一水合物。注射 用泮託拉唑鈉適用於十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃黏膜病變，複合性胃潰瘍等急性上消化 道出血。泮託拉唑為質子泵抑制劑，通過與胃壁細胞的H+-K+ATP酶系統的兩個位點共價結 合而抑制胃酸產生的最後步驟。該作用呈劑量依賴性並使基礎和刺激狀態下的胃酸分泌均 受抑制。本品與H+-K+ATP酶的結合可導致其抗胃酸分泌作用持續M小時以上。質子泵抑 製藥(PPI)是近代治療胃酸異常分泌相關疾病應用得最多的基本藥物之一。泮託拉唑(商 品名潘妥洛克「)是由德國Byk Gulden藥廠研製和開發的產品，是繼奧美拉唑和蘭索拉唑 之後第三個上市的質子泵抑制劑，也是目前唯一兩種劑型(片劑、注射劑)均獲得美國FDA 批准的質子泵抑制劑。由於泮託拉唑在吡啶環和苯並咪唑環上的取代基團與奧美拉唑及蘭 索拉唑有所不同，從而決定了它在生化、藥代動力學和藥理學性質的差異，使其具有更強的 選擇性和特異性泮託拉唑在微酸的細胞成分(如溶酶體和嗜鉻顆粒)中激活成活性形式 一次磺醯胺的速度更慢，從而使其與壁細胞外的巰基反應減少到最低程度，提高了藥物的 穩定性。在現有技術中和本發明相關的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的文獻如下CN1235018公開了一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法。對光、熱、氧、水等穩 定的不含結晶水，便於操作，適於大規模生產，可供靜脈滴注給藥，避免靜脈推注可能導致 的毒副作用。所述的針劑為不含結晶水，PH值為9. O 12. 5，包括泮託拉唑鈉、凍乾粉支持 劑、金屬離子絡合劑和PH調節劑。處方為泮託拉唑鈉1份；凍乾粉支持劑1 5份；金屬 離子絡合劑0.05 2份。上述配方經過濾除炭，除菌，灌裝進行冷凍乾燥。其凍幹工藝為 首先預凍至_55°C -35°C，保溫1 4小時，開始抽真空，在15 30小時內，將溫度升至 10°C 50°C，繼續保持真空3 10小時；充氮保藏，即得到凍乾粉針劑。CN101011397公開了一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法。所述粉針劑適 用於消化性潰瘍出血、非留體類抗炎引起的急性胃黏膜損傷和應激狀態下潰瘍大出血等疾 病。所述凍乾粉針劑，PH值為9. 5 11. 5，包括泮託拉唑鈉、支持劑、弱酸強鹼鹽及適量無 機鹼。其配方組成為泮託拉唑鈉1份、支持劑0. 5 1. 0份、弱酸強鹼鹽0 0. 06份、無 機鹽適量。其製備方法特徵在於將支持劑和弱酸強鹼鹽用注射用水溶解，用無機鹼調PH 值至9. 5 11. 5，加入泮託拉唑鈉，溶解後用無機鹼調PH值至9. 5 11. 5，過濾，冷凍乾燥 即得到泮託拉唑鈉凍乾粉針劑。CN1679563公開了一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑。其組成包括泮託拉唑鈉1份、賦形 劑0 0. 125份、弱酸強鹼鹽0. 075 0. 125份、依地酸二鈉0. 025 0. 0375份、適量無機鹼。上述處方中，加入輔料的種類和用量過多，對製劑過程的控制要求過高，操作不方 便，凍幹工藝較為複雜，成本較高。此外大量的輔料在儲存過程中可能相互作用影響產品的 穩定性，不利於推廣。《中國藥房》，2005年第16卷第2期，「泮託拉唑鈉凍幹注射劑的研製」公開了一種 泮託拉唑鈉凍幹注射劑，其中具體公開了由泮託拉唑鈉、依地酸二鈉和甘露醇為原料製備 的泮託拉唑鈉凍幹製劑。雖然其處方相對簡單，採用的輔料種類少，但本領域技術人員知 道，依地酸二鈉可與鈣離子結合成可溶性的絡合物排出，從而降低血鈣，因此，加入依地酸 二鈉降低了臨床用藥的安全性，同樣不宜推廣使用。CN101229138公開了一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法。所述的粉針劑包 括泮託拉唑鈉和甘露醇，二者重量比例為1 2 5。其製備方法為將泮託拉唑鈉和甘露 醇混合，加入注射用水攪拌至全部溶解，調PH為9. 5 11. 0，加入注射用水至甘露醇含量為 60 100mg/ml，加入總量0. 05%的針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫炭，將藥液用0. 22 μ m 除菌微孔濾膜精濾，測定PH值、含量、半加塞，然後低溫冷凍乾燥，得到凍乾粉針。其PH調 節所用物質為碳酸氫鈉、氫氧化鈉或碳酸鈉。其凍幹工藝參數為，凍結期溫度為-40°C，時間 為2小時；升華期，給藥品升溫使凍結品溫度保持在-40°C -10°C，時間為25小時；乾燥 期，將藥品逐漸升溫至25°C，保溫真空乾燥3小時。上述泮託拉唑鈉凍乾粉針劑配方簡單、 副作用少，但由於輔料的用量過大，導致粉針劑的藥用效果並不理想，實際臨床中已出現副 作用顯著的個案。同時輔料的用量過多也影響產品的預凍和抽乾，因此上述凍乾粉針製劑 的凍幹過程大於30h。有鑑於此，本發明在CN1012^138的基礎上提出了一種操作方便、凍幹工藝簡單、 質量可控、產品有關物質低及重現性好的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法。

發明內容
本發明的目的在於提供一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑。本發明所提供的泮託拉唑鈉 凍乾粉針劑有關物質低，穩定性好，質量可控，成型性良好，凍幹品復溶性好，凍前溶液外觀 澄清，凍乾粉針劑的澄明度好。為實現上述目的，本發明採用如下技術方案一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑，包括泮託拉唑鈉和甘露醇，所述泮託拉唑鈉甘露 醇的用量比為1 0.8 1 1.6，優選1 1-1 1.4，更優選1 1。所述的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑規格為40mg:l. ^iil，每支粉針劑含有甘露醇32 64克；另一種規格為80mg:2.細1，每支粉針劑含有甘露醇64 128克。優選所述凍乾粉針製劑的規格為40mg: 1. ^iil，每支粉針劑含有甘露醇40克；或所 述凍乾粉針製劑規格為80mg:2.細1，每支粉針劑含有甘露醇80克。本發明的另一目的在於提供上述泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法。所述的製備 方法如下稱取處方量的泮託拉唑鈉和甘露醇，先加入配液總量80%的注射用水於配液罐 中，依次加入處方量的甘露醇和泮託拉唑鈉，攪拌使溶解成澄明溶液；補充注射用水至全 量，混合均勻，用氫氧化鈉溶液調節溶液PH值至10. 5 11. O之間，加入藥用活性炭攪拌吸附，經脫炭及第一次0. 22 μ m除菌過濾，中間體檢測合格後，將藥液壓濾至藥液接受間的 藥液貯罐，再將藥液罐移至灌裝機百級層流罩下進行0. 22 μ m 二次終端除菌濾過至藥液桶 內，灌裝，半壓塞，冷凍乾燥。加入泮託拉唑鈉時配液罐中的溶液溫度控制在10 20°C，優選15°C。加入藥用活性炭的量為0. (g/ml)，攪拌吸附30分鐘後，邊脫碳邊循環10分 鍾，脫碳後用0. 45 μ m微孔濾膜過濾、0. 22 μ m —次除菌濾器過濾及0. 22 μ m 二次終端除菌
過濾ο所述的氫氧化鈉溶液濃度為5mol/L。冷凍乾燥分為預凍、一次乾燥和二次乾燥三個階段。預凍階段將擱板溫度降至-50°C，迅速放入製品，待製品溫度達-35士2°C後，繼 續保溫3 5小時，保持箱內真空度IOpa左右；一次乾燥階段保持箱內真空度為4_8pa ；以0. 25°C /min的升溫速度將擱板溫度 緩慢升至-3士2°C，保溫待製品冰晶完全消失後，繼續保溫3 5小時；二次乾燥階段以0. 350C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至18士2°C，保溫 0. 5-lh，再以0. 70C /min的升溫速度升溫，待製品溫度達37士2°C後，繼續保溫3 5小時。優選所述的冷凍乾燥包括如下三個階段預凍階段將擱板溫度降至-50°C，迅速放入製品，待製品溫度達_35°C後，繼續保 溫4小時，保持箱內真空度為IOpa;—次乾燥階段保持箱內真空度為6pa ；以0. 25°C /min的升溫速度將擱板溫度緩 慢升至_3°C，保溫待製品冰晶完全消失後，繼續保溫4小時；二次乾燥階段以0. 350C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至18°C，保溫0. 5h， 再以0. 7°C /min的升溫速度升溫，待製品溫度達37°C後，繼續保溫4小時。下面對本發明的進行詳細介紹CN101229138中公開的泮託拉唑鈉凍乾粉針雖具有處方簡單，穩定性較高的特點， 但由於其處方中輔料的用量過大，導致粉針劑的藥用效果一般，保存時間長後穩定性也不 太好，實際臨床中已出現副作用顯著的個案。同時輔料的用量過多也影響產品的預凍和抽 幹，因此上述凍乾粉針製劑的凍幹過程大於30h。有鑑於此，發明人對泮託拉唑鈉凍乾粉針 的處方及製備工藝進行了專項研究。泮託拉唑鈉為白色或類白色結晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在氯仿或乙醚中幾 乎不溶；其在鹼性溶液中保持穩定，在酸性溶液、強光及高溫條件下易降解。依此PH值控制 在 10. 5 11. 0。本發明同樣遵循輔料種類及用量越少越好的原則設計處方(質量穩定可控、滿足 臨床需求的基礎上)，輔料少，就意味著生產操作時，可以減少配料步驟，便於操作，同時可 避免各種輔料帶來的難以預料的副作用。由於原輔料來源少，就能減少因原輔料帶來的有 關物質增加的可能。從而避免了因有關物質增加而給患者用藥安全帶來的隱患及有效成分 含量下降給患者帶來的療效問題。本發明沿用了 CN1012^138中的處方，選擇甘露醇作為 賦形劑，其主要起支架劑的作用。甘露醇為白色結晶性粉末，無臭，味甜；甘露醇在水中易 溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不容。因只有甘露醇一種輔料，所以泮託拉唑鈉與甘露醇的比例及其凍幹工藝，直接影響了凍乾粉針的質量。現有技術通常認為，製備泮託拉唑鈉凍乾粉針劑時，甘露醇的含量 不能太低，如CN1012^138在申請文件中指出「經過大量實驗，發現只有泮託拉唑鈉與甘 露醇的重量比為1 2-5時，產品的外觀為疏鬆塊狀物，在本發明工藝條件下，復溶性也 達到了要求，但是其中部分產品會有略微開縫現象(自上而下看)，但是不分層；雖然品 質合格，但是外觀不夠好，將會影響產品的銷售，因此，對其比例進一步優選，當二者比例 為1 2. 5-5時，產品的外觀、復溶性、澄清度達到優良；出於節省成本的考慮，優選二者 比例為1 2.5。每支粉針劑中最好包括泮託拉唑鈉30-50mg，優選40mg;常用的規格為 40mg:l. 5ml ；其中每支粉針劑中甘露醇含量必須在IOOmg以上，否則產品外觀將會發生萎 縮、塌陷；可參見實驗例1 ；基於成本考慮，優選為100-150mg，最優選lOOmg」。由此可知，上 述申請中每支40mg/l. 5ml的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑中甘露醇的用量均大於lOOmg。且必須 保證甘露醇大於IOOmg才能製備出合格產品。而實際過程中發現，甘露醇的含量太高對粉 針劑的穩定性有影響。因此，發明人對甘露醇的用量做了大量的實驗研究。結果表明，適度 降低甘露醇的用量同樣可能得到合格的凍乾粉針劑。特別的，將泮託拉唑鈉甘露醇的用 量比控制在1 0.8-1 1.6之間，同時對凍幹工藝進行相適應的優化便能夠顯著提高藥 物穩定性，使製備出來的凍乾粉針劑外觀、有關物質、澄明度、復溶性等均達到要求，獲得高 品質的凍乾粉針。眾所周知，輔料的含量過低很容易對藥物的穩定性產生影響，導致凍乾粉末各項 指標不合格，降低產品的合格率。由於本發明顯著降低了賦形劑甘露醇的用量，因此，為了 穩定地獲得高品質的凍乾粉針劑，發明人必須對製備方法中涉及的相關操作做大量的篩選試驗。本領域技術人員知道，不同結構化合物的藥物理化性質是懸殊的，因此不同藥物 的製劑過程中採用的製備工藝也是千差萬別。即使同一結構的化合物，當採用相同的處方 輔料，甚至輔料相同而僅僅是含量有差別時，其製備方法也應當根據具體情況針對性的調 整。現有技術雖然公開了如背景技術中所述的泮託拉唑鈉凍乾粉針，但上述粉針的製備方 法並不適用於本發明處方泮託拉唑鈉的製備。此外，雖然現有技術對凍幹工藝展開了大量 研究，但那些也僅僅屬於一種指導性意見。本領域技術人員在現有技術的教導的基礎上，針 對不同的藥物成分及其輔料的組合，依然需要付出大量創造性勞動。反覆摸索與實踐，才能 確定一種特定的最優選的製備工藝。本領域技術人員知道，冷凍乾燥過程對凍乾粉針的質量起核心作用。因此，本發明 的重點在於找到一種合適的凍幹方法，以解決輔料過少的藥液凍幹後可能出現的外觀和穩 定性等參數不合規定的技術缺陷。針對本發明的處方，發明人在傳統凍乾粉針的製備工藝基礎上，對製備方法做了 相適應的調整，具體包括製備中選用0. 01 %的針用活性炭攪拌吸附30min，再邊脫碳邊循 環10分鐘，並用微孔濾膜二次除菌，再根據處方設計冷凍乾燥的操作參數，儘量縮短操作 流程及操作時間，控制其不超過20h，但能有效地保證凍乾粉針的質量，產品的質量如成形 性、溶解度、無菌等在生產和使用過程中得以控制，這樣可以增加泮託拉唑鈉的穩定性，降 低生產所用成本和簡化生產工藝，從而降低生產的勞動強度，減少副作用發生的機率，更大 程度上保證了臨床用藥的安全性和方便性。為了更好的解釋本發明泮託拉唑鈉凍乾粉針的製備方法，此處結合實施方式對製備工藝作進一步詳細介紹。PH值的確定本發明對PH值進行了研究，根據泮託拉唑鈉在酸性條件下容易降解的特性，以及 確保在生產過程中泮託拉唑鈉藥液配製過程中不被降解，因此通過以下試驗確定藥液PH 值的質量控制範圍。實驗方法稱取下表1中各處方量的泮託拉唑鈉和甘露醇，分別加入處方量的注 射用水，攪拌使完全溶解成澄明溶液，用稀鹽酸和/或稀氫氧化鈉溶液調節各處方的溶液 PH值(結果見表1)，各處方溶液經藥用活性炭處理後，過濾，續濾液均按2. 4ml/瓶分裝至 注射劑瓶中，經真空冷凍乾燥製得樣品，分別隨機抽取各處方樣品，檢測樣品溶液的PH值 (結果見表1)。表1處方組成及實驗結果
權利要求
1.一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑，其特徵在於，所述的凍乾粉針劑由泮託拉唑鈉和甘露 醇組成，所述泮託拉唑鈉甘露醇的用量比為1 0.8 1 1.6，所述的泮託拉唑鈉的重 量以泮託拉唑計。
2.根據權利要求1所述的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑，其特徵在於，所述凍乾粉針製劑規 格為40mg:l. anl，每支粉針劑含有甘露醇32 64克。
3.根據權利要求1所述的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑，其特徵在於，所述凍乾粉針製劑規 格為80mg :2.細1，每支粉針劑含有甘露醇64 1 克。
4.根據權利要求2或3所述的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑，其特徵在於，所述凍乾粉針 製劑的規格為40mg: 1. anl，每支粉針劑含有甘露醇40克；或所述凍乾粉針製劑規格為 80mg :2.細1，每支粉針劑含有甘露醇80克。
5.一種如權利要求1所述泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，所述的制 備方法包括稱取處方量的泮託拉唑鈉和甘露醇，先加入配液總量80 %的注射用水於配液罐中，依 次加入處方量的甘露醇和泮託拉唑鈉，攪拌使溶解成澄明溶液；補充注射用水至全量，混合 均勻，用氫氧化鈉溶液調節溶液PH值至10. 5 11. 0之間，加入藥用活性炭攪拌吸附，經脫 炭及第一次0. 22 μ m除菌過濾，中間體檢測合格後，將藥液壓濾至藥液接受間的藥液貯罐， 再將藥液罐移至灌裝機百級層流罩下進行0. 22 μ m 二次終端除菌濾過至藥液桶內，灌裝， 半壓塞，冷凍乾燥。
6.根據權利要求5所述的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，加入泮託 拉唑鈉時配液罐中的溶液溫度控制在10 20°C，優選15°C。
7.根據權利要求5所述的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，加入藥用 活性炭的量為0. 1% (g/ml)，攪拌吸附30分鐘後，邊脫碳邊循環10分鐘，脫碳後用0.45 μ m 微孔濾膜過濾、0. 22 μ m —次除菌濾器過濾及0. 22 μ m 二次終端除菌過濾。
8.根據權利要求5所述的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，所述的氫 氧化鈉溶液濃度為5mol/L。
9.根據權利要求5 8任意一項所述的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在 於，所述的冷凍乾燥包括如下三個階段；預凍階段將擱板溫度降至-50°C，迅速放入製品，待製品溫度達-35士2°C後，繼續保 溫3 5小時，保持箱內真空度IOpa左右；一次乾燥階段保持箱內真空度為4-8pa ；以0. 250C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢 升至-3士2°C，保溫待製品冰晶完全消失後，繼續保溫3 5小時；二次乾燥階段以0. 35 0C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至18 士 2°C，保溫 0. 5-lh，再以0. 70C /min的升溫速度升溫，待製品溫度達37士2°C後，繼續保溫3 5小時。
10.根據權利要求9所述的泮託拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，所述的冷 凍乾燥包括如下三個階段預凍階段將擱板溫度降至-50°C，迅速放入製品，待製品溫度達_35°C後，繼續保溫4 小時，保持箱內真空度為IOpa;一次乾燥階段保持箱內真空度為6pa ；以0. 250C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升 至_3°C，保溫待製品冰晶完全消失後，繼續保溫4小時；二次乾燥階段以0. 350C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至18°C，保溫0. 5h，再以 0. rC /min的升溫速度升溫，待製品溫度達37°C後，繼續保溫4小時。
全文摘要
本發明涉及一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法。該粉針劑由泮託拉唑鈉和甘露醇組成。所述泮託拉唑鈉和甘露醇的用量比例為1∶0.8～1∶1.6，PH為10.5～11.0。本發明通過降低預冷凍溫度，適當降低冷凍溫度並維持適當的時間，適當縮短二段乾燥時間等工藝調整，能夠在甘露醇含量低的情況下，保持產品良好的外觀及質量，確實可行，效果明顯。所得產品有關物質低，質量可控，凍幹品復溶後澄明度好，成形性良好。
文檔編號A61P1/04GK102085190SQ20111003091
公開日2011年6月8日 申請日期2011年1月28日 優先權日2011年1月28日
發明者鍾正明, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞製藥股份有限公司