細胞因子相關的疾病治療法的製作方法

2023-04-27 23:41:36

專利名稱：細胞因子相關的疾病治療法的製作方法
技術領域：
本發明屬於核苷領域。
背景技術：
哺乳動物免疫系統包含二種主要的淋巴細胞B淋巴細胞(B細胞)，它來源於骨髓，以及T淋巴細胞(T細胞)，它來源於胸腺。B細胞主要負責體液免疫(即產生抗體)，而T細胞主要負責細胞-介導的免疫。
一般認為T細胞可分成二個亞類，輔助T細胞和細胞毒T細胞。輔助T細胞通過釋放參與細胞介導免疫，被稱為細胞因子的可溶性蛋白質介質，激活包括B細胞和細胞毒T細胞的其它淋巴細胞及巨噬細胞。如在此使用的，淋巴因子是細胞因子的亞群。
一般認為輔助T細胞也可分成二個亞類，Th1亞類和Th2亞類。Th1細胞(也稱為1型細胞)產生白介素2(IL-2)，腫瘤壞死因子(TNFα)和γ-幹擾素(IFNγ)，主要負責細胞介導的免疫如遲髮型過敏反應和抗病毒免疫，與之不同，Th2細胞(也稱為2型細胞)產生白介素IL4，IL-5，IL-6，IL-9，IL-10和IL-13，主要涉及協助體液免疫反應如在對過敏原反應中所見到的免疫反應，例如IgE和IgG4抗體同種型的轉換(Mosmann，1989，免疫學年評，7145-173)。
如在此使用的名詞Th1和Th2「反應」，意指包括由對Th1和Th2淋巴細胞誘導所分別引起的全部作用。其中，這些反應包括通過轉錄，翻譯，分泌作用和其它可能機制引起的相應細胞因子產量的改變，增加相應淋巴細胞的增殖，以及與增加細胞因子產量有關的其它作用，包括遊動性作用。
上述優先權申請，在此均被引入做為參考，已涉及到我們現在公開內容的一些方面-包括多種核苷(在此規定包括天然核苷的衍生物和類似物)對選擇性調節彼此相關的淋巴細胞反應的作用。尤其是我們已指出，Th1和Th2反應都能選擇性地被抑制，而另一種反應或者被誘發，或者保持相對地未受影響，並且，Th1或Th2反應都能選擇性地被誘發，而另一種反應或者被抑制，或者保持相對地未受影響。我們還發現如下驚人的事實，對選擇性調節彼此相關的Th1和Th2反應有效的核苷，傾向於具有雙模式作用。其中，在相對比較大的劑量下，一般傾向於抑制或誘發Th1和Th2活性的核苷，在相對較小的劑量下傾向於選擇性地調節彼此相關的Th1和Th2反應。
核苷和其它一些化合物藉以選擇性調節Th1和Th2反應相互關係的機制尚不清楚。本發明者設想的一種可能性是，有效的核苷可改變三磷酸鳥苷(GTP)庫，這樣又繼而影響細胞因子產生的速度，根據這種理論，可利用GTP相對較大的改變，足以對Th1和Th2細胞因子的濃度都產生影響，而可利用GTP相對較小的改變，傾向於對Th1和Th2細胞因子的濃度有不同程度的影響。
一種合成的C-核苷類似物2-β-D-呋喃核糖基噻唑-4-卡波可斯醯胺(噻唑呋林，Tiazofurin)，對GTP水平的作用支持了這類觀點。腫瘤細胞的特徵是高水平的單磷酸肌苷脫氫酶(IMP DH)活性，並且已知IMPDH是GTP生物合成的限速酶。Weber.G.在人白血病治療中以IMP脫氫酶和GTP作為靶標，實驗醫學生物學進展309B287-292(1991)。已表明噻唑呋林可選擇性阻斷IMP DH活性，耗盡鳥嘌呤核苷酸庫，這本身又可以迫使各種腫瘤消失。Weber.G.用噻唑呋林化學治療中的關鍵性問題，酶調節進展，2975-95(1989)。噻唑呋林的初始劑量一般是約4400mg/m2，隨後鞏固劑量是大約1100-3300mg/m2，在這種劑量水平下，Th1和Th2的合成反應都會大大降低，因此，基本上可使大部分免疫系統關閉。根據本發明的一個方面，預計在上面列舉劑量的1/10-1/2範圍內，以小很多的噻唑呋林劑量，就足以特異性地抑制Th1反應或Th2反應，而不會非常大地降低另一種反應。
1-b-D-呋喃核糖苷-1，2，4-三唑-3-卡波克斯醯胺(三氮唑核苷)的作用也支持了這種理論。三氮唑核苷是一個強有力的廣譜抗病毒劑，也顯示出對IMP DH的抑制作用。Yamada，Y.et al.，噻唑呋林和三氮唑核苷的活性代謝產物對純化IMP脫氫酶的作用。生物化學，272193-2196(1988)。但是，三氮唑核苷以不同於噻唑呋林抑制IMP DH的機制發揮作用，作用於此酶分子上的不同位點。三氮唑核苷轉化成其活性代謝產物，單磷酸三氮唑核苷(RMP)，它在IMP DH的IMP-XMP位點抑制此酶。象噻唑呋林一樣，三氮唑核苷活性形式對此酶的親和性比天然核苷代謝產物的親和性高。在比較大的劑量下，對成人是大約2200mg/m2或大約1200-1500mg/天，三氮唑核苷使IMP DH的活性降低到以致使Th1和Th2反應都被抑制的程度。在大約600-1000mg/天相對較小的劑下，三氮唑核苷促進Th1反應，而抑制Th2反應。
儘管迄今尚不明確其機制，但是我們已發現，通過選擇性調節相互關聯的Th1和Th2反應，可獲得巨大的潛在性好處。例如我們已斷定，相對Th2特異性調節Th1，可用於治療廣泛多種的狀態和疾病，範圍包括從感染、侵染、腫瘤和過敏到自身免疫性疾病。
這些發現有特別重要的意義，因為，對於上面列舉的許多疾病，目前的治療對策或者只有限的效果，明顯的付作用，或者無有效果又有明顯的副作用。例如對自身免疫性疾病的治療，常常是局限於減輕的標準，除去毒性抗體(如對重症肌無力的治療)，以及給予包括皮質類固醇、氯奎衍生物，和抗代謝或抗腫瘤藥物在內的危險性藥物，及作用於免疫系統細胞的藥物如環孢多肽。

發明內容
本申請是關於，將選擇性調節相互關聯的Th1和Th2反應的較低劑量範圍的核苷用於治療疾病，本發明的第一方面是，給予核苷或其它化合物，減少主要藥物的給藥劑量，本發明的第二方面是，反映一組細胞因子增加反應的異常，可通過給予增加另一組細胞因子反應的核苷或其它化合物來治療。本發明的第三方面是，通過給予選擇性降低Th1活性而不顯著降低Th2活性的核苷或其它化合物，對病人進行預防性治療。本發明的第四方面是，對病人以某一劑量給予核苷或其它化合物，此劑量可使病人的GTP庫縮小到能選擇性降低Th1或Th2反應中的一種而不顯著降低另一種反應的程度。為達到這種效果，特別設計了受控釋放的劑型。
預期以這種方式有效的核苷的例子有D-和L-型的如下核苷(a)相當於結構式1，1-A至1-F中任何之一的雙環核苷，和(b)相當於結構式2至結構式5中任何之一的單環核苷。
預期以這種方式有效的主要藥物的例子有如下多種抗病毒劑如三氮唑核苷，阿昔洛韋，和AZTTM；抗真菌劑如髮癬退，FungizoneTM，LotriminTM，MycelexTM，制黴菌素和二性黴素，抗寄生蟲藥如MintezolTM，NiclocideTM，VermoxTM，和FlagylTM，腸道藥(bowel agent)如ImmodiumTM，LomotilTM，和PhazymeTM；抗腫瘤劑如阿黴素TM，環磷醯胺TM，硫唑嘌呤TM，氨甲喋呤TM，光輝黴素TM，噻唑呋林TM，紅豆杉醇TM；皮膚病劑如AclovateTM，CyclocoreTM，DenorexTM，FloroneTM，OxsaralenTM，煤焦油和水楊酸，周期性偏頭痛製劑如麥角胺化合物；上面未列出的類固醇和免疫抑制劑，包括環孢多肽，DiprosoneTM，氫化可的松；FloronTM，LidexTM，Topicort和Valisone；以及代謝劑如胰島素。
具體實施例方式
下列術語將用於本說明書中，它們將按如下定義使用。
術語「α」和「β」是指化學結構圖中，不對稱碳原子上取代基的特定立體化學構型。
術語「異常」指的是與疾病有關的狀態。例如，由自身免疫性疾病引起的Th1和/或Th2反應，在此被認為是相應細胞因子的異常，雖然這樣一種細胞因子反應通常可能是起因於疾病。
術語「芳基」指的是具有單環(例如苯基)或雙稠環(例如萘基)的單價未飽和芳香族碳環基，它可任選地被羥基、低級烷基、氯和/或氰基取代。
術語「有效劑量」指的是為了消除感染結構式(1)化合物的用量，此用量將使免疫功能恢復到正常水平，或者使免疫功能提高至正常水平以上。
術語「對映體」指的是一對相互不可重疊的鏡影立體異構體。一對對映體按1∶1比例的混合物是「外消旋」混合物。
術語「雜環」是指含有至少一個雜原子如N，O或S的單價飽和或不飽和的碳環原子團，其中在其環的每一個可利用位置，可任選地被如下基團獨立取代羥基、氧基、氨基、亞氨基，低級烷基，溴，氯和/或氰基。嘌呤，嘧啶也包括在這種取代基中。
術語「免疫調節劑」是指能夠通過刺激或抑制作用修飾正常或異常免疫系統的天然或合成產物。
術語「異構體」是指具有相同分子式的不同化合物。「立體異構體」是僅僅原子在空間排列方式不同的異構體。
術語「L-構型」在整個本發明中被用於描述連接於核心骨架的化合物的呋喃核糖基部分的化學構型。本發明化合物糖基部分的L-構型與天然存在的核苷，如胞苷、腺苷、胸苷、鳥苷和尿苷的核糖基部分的D-構型相對比。
術語「低級烷基」是指甲基、乙基、正-丙基，異丙基、正-丁基、叔-丁基，異-丁基或正-己基。此術語的例子可進一步包括1-6個碳原子的環形鏈，分枝鏈或直鏈。
術語「單環」是指含有至少一個雜原子如O，N，S，Se或P的單價飽和碳環原子團，環中，它的每個可利用位置都可任選地被獨立地取代，例如以糖基部分或任何其它基團如溴，氯和/或氰基取代，這樣使此單環系統最後被芳構化。
術語「核苷」是指由任何戊糖部分或修飾的戊糖部分組成的一種化合物，此戊糖部分是連接於雜環的特定位置，或者連接於嘌呤(9-位置)或嘧啶(1-位置)的天然位置，或者連接於類似物的等效位置，這種核苷化合物在此特別包括

圖1，1-A到1-F，以及圖2到圖5中描繪的D-型和L-型含氮雙環和單環的雜環化合物。
術語「C-核苷」在整個詳述中被用於描述，在核糖部分和雜環鹼基之間所形成的連接類型。對於C-核苷，連接起源於核糖部分的C-1位置，與雜環鹼基的碳原子結合。在C-核苷中形成的鍵是碳原子對碳原子型。
術語「D-核苷」是指含有D-核糖部分的核苷化合物(例如胸苷)。
術語「L-核苷」是指含有L-核糖部分的核苷化合物。
術語「N-核苷」在整個詳述中被用於描述，在核糖部分和雜環鹼基之間所形成的連接類型。對於N-核苷，連接起源於核糖部分的C-1位置，與雜環鹼基的氮原子結合。在N-核苷中形成的鍵是碳原子對氮原子型。
術語「核苷酸」是指在核苷5′-位置上被取代的磷酸酯。
術語「可藥用的鹽」是指從無機和有機酸或鹼產生的鹽。
術語「保護基」是指在存在氧或氮原子的分子其它部分發生衍生作用的過程中，對氧或氮原子加入的一種化學基團，用於防止它進一步發生反應。廣泛的多種氧和氮保護基，對於有機合成領域的技術人員是熟知的。
術語「嘌呤」在此是指圖1，1-A到1-F中所描繪的含氮的雙環雜環結構。
術語「嘧啶」在此是指圖2-圖5中所描繪的含氮的雙環雜環結構。
術語「腫瘤」泛指組織各種類型的自發病態生長，它可能成為或者不成為惡性的，包括各種類型的瘤或癌。
術語「治療」疾病是指實施一種可能包括對病人給予一種或幾種藥物的方案，盡力減輕疾病的徵候或症狀。因此，治療不要求徹底減輕徵候或症狀，也不要求治癒，並且特別包括對病人只有勉強效果的方案。
組合物和方法根據本發明的第一方面設計的組合物通常是包括一個主要的或「第一」藥物，和另一個或「第二」藥物，而設計的方法包括在聯合治療中選擇和組合第一藥物和第二藥物，在優選的實施方案中，鑑定已知病人的至少一個細胞因子發生了異常的疾病，第一藥物可從那些證明以單獨治療劑量可治療此疾病的化合物中選擇，第二藥物可能是在此所述的雙模式核苷調節劑，可從那些已知在給定的劑量範圍內給藥時，會使這種由疾病產生的異常加重的化合物中選擇。然後以比單獨治療劑量小的劑量給予第一藥物，以超過使此異常加重的劑量範圍的劑量給予第二藥物。因為第二藥物對於至少某些相關的細胞因子具有雙模式活性，所以此組合物對治療該疾病仍然有效，並且給予第二藥物可使主要藥物或第一藥物的給藥劑量減小。
預期在同選自圖1，1-A到1-F和圖2-圖5的調節劑組合中，有效的主要藥物的例子有抗病毒劑如幹擾素，包括但不局限於α和γ幹擾素，三氮唑核苷，阿昔洛韋和和AZTTM；抗真菌劑如髮癬退，FungizoneTM，LotriminTM，MycelexTM，制黴菌素和二性黴素，抗寄生蟲藥如MintezolTM，NiclocideTM，VermoxTM，和FlagylTM，腸道藥如ImmodiumTM，LomotilTM，和PhazymeTM；抗腫瘤劑如幹擾素α和γ，阿黴素TM，環磷醯胺TM，硫唑嘌呤TM，氨甲喋呤TM，光輝黴素TM，噻唑呋林TM，紅豆杉醇TM；皮膚病劑如AclovateTM，CyclocortTM，DenorexTM，FloroneTM，OxsoralenTM，煤焦油如水楊酸，周期性偏頭痛製劑如麥角胺化合物；上面未列出的類固醇和免疫抑制劑，包括環孢多肽，DiprosoneTM，氫化可的松；FloronTM，LidexTM，Topicort和Valisone；以及代謝劑如胰島素，還有可能與上面的種類不大符合的其它一些藥物，包括細胞因子如IL2、IL4，IL6，IL8，IL10和IL12。特別優選的主要藥物是AZT，3TC，8-取代的鳥苷類似物，2′，3′-二脫氧核苷，白介素-2，幹擾素如Iαβ-幹擾素，妥卡雷瑣，左旋咪唑，異丙肌苷和環木脂素。
預期在本發明中有效的第二種藥物的例子有D-型和L-型的(a)相當於通式1和1-A到1-F的雙環核苷，以及(b)相當於結構式2-結構式5的單環核苷。其它一些在本發明中有效的核苷和非核苷化合物容易通過在體外篩選對IL-2，TNF-2，LFN-γ，IL-4和IL-5有影響的化合物來鑑定。
結構式1化合物是具有如下結構的嘌呤核苷 結構式1其中R1，R2，R3，R4，R5，R2′和R3′是獨立地選自如下的基團H，OH，NH2，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR′，-NR′2，-SR′，-NHNH2，-NHOH，CHO，COOR′，CONR′2，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳烷基，取代的烷基，取代的鏈烯基，取代的炔基，取代的芳基，取代的芳烷基，在此取代基是選自F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR″，NO2，-NR″2，SR″，-NHNH2，-NHOH，COOR″，COOR″2，而在此R′和R″是H，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳烷基；W＝O，S，CH2，Se；Z1，Z2是獨立地選自N、C、CH；Z3，Z4、Z5是獨立地選自-CR-，-NR-，-O-，-S-，-Se-，-C＝O，-C＝S，-S＝O，-CR＝CR-，-CR＝N-，-N＝N-，在此R是選自H，F，Cl，Br，I，N3，-CN-OR′，-NR′2，-SR′，-NHNH2，-NHOH-，-NO2，CHO，COOR＝，CONH2，-C(O)-NH2，-C(S)-NH2，-C(NH)-NH2，-C(NOH)-NH2，＝O，＝NH，＝NOH，＝NR，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳烷基，取代的烷基，取代的鏈烯基，取代的炔基，取代的芳基，取代的芳烷基，在此取代基是選自H，-OH，NH2，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-COOR″，-CONR″2，-OR″，-NR2″，-SR″，-NHNH2，-NHOH，-NO2，而R′、R″是H，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基，Z3和Z4，或Z4和Z5之間的化學鍵是選自C-C，C＝C，C-N，C＝N，N-N，N＝N，C-S，N-S；X和Y獨立地選自H，F，Cl，Br，I，N3，-S-NH2，-S(O)-NH2，-S(O2)-NH2，-CN，-COOR′，-CONR′2，-OR′，-NR′2，-SR′，-NHNH2，-NHOH，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳烷基，取代的烷基，取代的鏈烯基，取代的炔基，取代的芳基，取代的芳烷基，在此取代基是選自F、Cl、Br、I、N3，-CN，-OR″，NO2，-NR″2，-SR″，-NHNH2，-NHOH，而R′，R″是H，烷基、鏈烯基、炔基，芳基，芳烷基。
結構式1-B化合物是具有如下結構的8-取代的，或者β-L-，或D-鳥苷類似物。
其中X是選自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，-NHCH2，-NHOH，-CHO，-CONH2，-COOR，和-L-A；在此R是選自烷基、鏈烯基、炔基、和芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基；L是連接基團，選自烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基，；A是選自H，-OR′，-SR′，-NR′2，-NHNR2′，-CHO，-COOR′，-CONR′2，在此R′是選自H， Me，Et，烯丙基，乙醯基，-COCF3；Y是選自H，R，F，Cl，Br，I，N3，CN，OR，SR，NR2，在此R是選自H，烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基；Z是N或CH；以及R1，R2和R3獨立地選自H，-OH，-OAc，-OBz，-OP(O2)OH。
結構式(B)化合物是具有如下結構的7-取代的-8-氧代″或β-L-鳥苷類似物； 其中X2選自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，OR，-SR，-NR2，-NHNH2，-NHOH，-CHO，-CONH2，-COOR，和-L-A；在此R是選自烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基，L是連接基團，選自烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基；A是選自H，-OR′，-SR′，-NR′2，-NHNR′2，-CHO，-COOR′，-CONR′2，在此R′是選自H，Me，Et，烯丙基，乙醯基，-COCF3；Y是選自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，在此R是選自H，烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基；Z是N或CH；X1是H、R、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OR、-SR、-NR2、-NHNH2、-NHOH、-CHO、-CONH2或COOR；R1，R2和R3獨立地選自H，-OH，-OAc，-OBz，-OP(O2)OH。
結構式1-C化合物是具有如下結構的7-脫氮-7，8-單取代或雙取代的″-，或者是β-L-或D-鳥苷類似物 X是選自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，-NHCH2，-NHOH，-CHO，-CONH2，-COOR，和-L-A；在此R是選自烷基、鏈烯基、炔基、和芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基；L是連接基團，選自鏈烯基，炔基，和芳烷基，；A是選自H，-OR′，-SR′，-NR′2，-NHNR′2，-CHO，-COOR′，-CONR′2，在此R′是選自H，Me，Et，烯丙基，乙醯基，-COCF3；Y是選自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN-，-OR，-SR，-NR2，在此R是選自H，烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基；
Z是N或CH；R1，R2和R3獨立地選自H，-OH，-OAc，-OBz，-OP(O2)OH。
結構式1-D化合物是具有如下結構的7-脫氮-8-氮雜-7-取代的″-，或者β-L-或D-鳥苷類似物 X是選自H，R，F，CI，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，-NHNH2，-NHOH，-CHO，-CONH2，-COOR，和-L-A；在此R是選自烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基，L是連接基因，選自烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基；A是選自H，-OR′，-SR′，-NR′2，-NHNR′2，-CHO，-COOR′，-CONR′2，在此R′是選自H，Me，Et，烯丙基，乙醯基，-COCF3；Y是選自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，在此R是選自H，烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基；Z是N或CH；R1，R2和R3獨立地選自H，-OH，-OAc，-OBZ，-OP(O2)OH。
結構式1-E化合物是具有如下結構的噻唑[4，5-d]嘧啶或者β-L-或D-核苷
X1＝S，＝NH，＝NNH2，＝NHOH，＝NR，在此R是選自烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基，醯基；X2是S，O，或Se；Y是選自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2-，在此R是選自H，烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基；Z是N或CH；R1，R2和R3獨立地選自H，-OH，-OAc，-OBZ，-OP(O2)OH。
結構式1-F化合物是具有如下結構的β-L-或D-嘌呤核苷 X是選自H、R、-SNH2、-S(O)NH2，-SO2NH2、F，Cl，Br、I、N3、-CN、-OR，-SR，-NR2，在此R是選自烷基，鏈烯基，炔基，和芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基；Y是選自H，R，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-OR，-SR，-NR2，在此R是選自H，烷基，鏈烯基，炔基，以及芳烷基，乙醯基，醯基，磺醯基；Z1，Z2和Z3獨立地選自C，N或CH；R1，R2和R3獨立地選自H，-OH，-OAc，-OBZ，-OP(O2)OH。
結構式2化合物具有如下結構
其中A是獨立地選自N或C；B、C、E、F是獨立地選自CH，CO，N，S，Se，O，NR1，CCONH2，CCH3，C-R2，或P；R1獨立地是H，低級烷基，低級烷基胺，COCH3，低級烷鏈烯基，低級烷乙烯基，或低級烷芳基。R2單獨是H，OH，滷素，CN，N3，NH2，C(＝O)NH2，C(＝S)NH2，C(＝NH)NH2·HCl，C(＝NOH)NH2，C(＝NH)OMe，低級烷基，低級烷基胺，低級烷鏈烯基，低級烷乙烯基，低級烷芳基，或取代的雜環。
D是獨立地選自CH，CO，N，S，Se，O，NR1，CCONH2，CCH3，C-R2，P或一個直接鍵，在此R1單獨是H，O，低級烷基，低級烷基胺，COCH3，低級烷鏈烯基，低級烷乙烯基，或低級烷芳基，R2單獨是H，OH，滷素，CN，N3，低級烷基，低級烷基胺，低級烷鏈烯基，低級烷乙烯基，低級烷芳基，或取代的雜環；X單獨是O，S，CH2，或NR，在此R是COCH3；R1和R4獨立地選自H、CN、N3，CH2OH，低級烷基和低級烷基胺；R2，R3，R5，R6，R7和R8獨立地選自H，OH，CN，N3，滷素，CH2OH，NH2，OCH3，NHCH3，ONHCH3，SCH3，SPh，鏈烯基，低級烷基，低級烷基胺，和取代的雜環；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8不同時全部被取代；因此，當R2＝R3＝H時，R7和R8是氫或一個直接鍵；當R1，R4，或R5被取代時，R7＝R8＝H，並且R2＝R3＝OH；
當R2或R3被取代時，R7和R8是H或OH；當R7或R8被取代時，R2和R3是H或OH；當R7和R8是OH時，R2和R3不是OH；當A＝N；B＝CO；C＝N，或NH；D＝CO或C-NH2；E是CH或C-取代的；F＝CH；X＝O，S，或CH2時，則R2不是H，OH，CH3，滷素，N3，CN，SH，SPh，CH2OH，CH2OCH3，CH2SH，CH2F，CH2N3，芳基，芳氧基或雜環；當A＝N，B＝CO；C＝N或NH，D＝CO或C-NH2；E是CH，C-CH3，或滷素；F＝CH；X＝N-COCH3時，則R2不是H或OH；當A＝N；B＝CH；C＝CH或CH3；D＝CH或C-CH3；E是CH，C-CH3或C-CONH2；F＝CH；X＝O或CH2時，則R2不是H或OH；當A＝N；B＝N，CO或CH；C＝CH，C-Cl或C-OCH3；D＝CH或C-Ph；E是CH，C-Cl或C-Ph；F＝N或CO；X＝O，則R2不是H或OH；當A＝N；B＝CO或CS；C＝N或NH；D＝CO或C-CH2；E是CH或N；F＝N或CH；X＝O，則R2不是H或OH；以及當A＝C；B＝CH；C＝NH；D＝CO，CS，或C-NH2；E是N或NH；F＝CO或CH；X＝O，則R2不是H或OH。
結構式3的化合物具有如下結構 其中X獨立地是O，S，CH2，和NR，在此R是COCH3；
R′和R″獨立地選自H、CN、C(＝O)NH2，NH2，C(＝S)NH2，C(＝NH)NH2·HCl，C(＝NOH)NH2，C(＝NH)OMe，雜環，滷素，低級烷基和低級烷芳基；R1和R4獨立地選自H，CN，N3，CH2OH，低級烷基或低級烷基胺，以及R2，R3，R5，R6，R7和R8獨立地選自H，OH，CN，N3，滷素，CH2OH，NH2，OCH3，NHCH3，ONHCH3，SCH3，SPh，鏈烯基，低級烷基，低級烷基胺，或取代的雜環；因此，當R2＝R3＝H時，R7和R8是滷素或直接鍵。
在結構式3化合物中，R＝優選的是甲醯胺(Carboxamide)或CN，R＝＝是H或滷素；R1＝R4＝R5＝R7＝R8＝H，R2＝R3＝OH，優選X是O。
結構式4化合物具有如下結構 其中A獨立地選自N或C；B、C、E和F獨立地選自CH，CO，N，S，Se，O，NR1，CCONH2，CCH3，C-R2，或P；R1獨立地是H，低級烷基，低級烷基胺，COCH3，低級烷鏈烯基，低級烷乙烯基，或低級烷芳基。R2獨立地是H，OH，滷素，CN，N3，NH2，C(＝O)NH2，C(＝S)NH2，C(＝NH)NH2·HCl，C(＝NOH)NH2，C(＝NH)OMe，低級烷基，低級烷基胺，低級烷鏈烯基，低級烷乙烯基，低級烷芳基，或取代的雜環。
X單獨是O，S，CH2，或NR，在此R是COCH3；
R1和R4獨立地選自H、CN、N3，CH2OH，低級烷基，或低級烷基胺；以及R2，R3，R5，R6，R7和R8獨立地選自H，OH，CN，N3，滷素，NH2，CH2OH，OCH3，NHCH3，ONHCH3，SCH3，SPh，鏈烯基，烯丙基，低級烷基，低級烷基胺，或取代的雜環；因此當R2＝R3＝H時，R7和R8是H或直接鍵；當A是碳；B＝E＝N；C是N-Ph時，則F不是CH；當A＝N；C是CH；B＝E＝C-CH3時，則F不是N；以及當A是碳，B＝N，C＝C-CONH2；E＝CH；F＝S時，則X不是CH2。
在結構式4化合物中，R1優選是H，低級烷基，或烯丙基；R2優選的是H，OH，滷素，CN，N3，NH2，C(＝O)NH2，C(＝S)NH2，C(＝NH)NH2·HCl，C(＝NOH)NH2，或C(＝NH)OMe；並且當R1＝R4＝R5＝R7＝R8＝H時，則優選地R2＝R3＝OH，優選地X是氧。
結構式5化合物具有如下結構 其中A獨立地選自N或C；B，C，E，F獨立地選自CH，CO，N，S，Se，O，NR1，CCONH2，CCH3，C-R2，或P；R1單獨是H，低級烷基，低級烷基胺，COCH3，低級烷鏈烯基，低級烷乙烯基，或低級烷芳基，R2單獨是H，OH，滷素，CN，N3，NH2，C(＝O)NH2，C(＝S)NH2，C(＝NH)NH·HCl，C(＝NOH)NH2，C(＝NH)OMe，低級烷基，低級烷基胺，低級烷鏈烯基，低級烷乙烯基，低級烷芳基，或取代的雜環；D獨立地選自CH，CO，N，S，Se，O，NR1，CCONH2，CCH3，C-R2，P，或直接鍵；R1獨立地是H，O，低級烷基，低級烷基胺，COCH3，低級烷鏈烯基，低級烷乙烯基，或低級烷芳基；R2獨立地是H，OH，滷素，CN，N3，NH2，低級烷基，低級烷基胺，低級烷鏈烯基，低級烷乙烯基，低級烷芳基，或取代的雜環；X獨立地是O，S，CH，或NR，在此R是COCH3；R1和R4獨立地選自H，CN，N3，CH2OH，低級烷基和低級烷基胺；以及R2，R3，R5，R6，R7和R8獨立地選自H，OH，CN，N3，滷素，CH2OH，NH2，OCH3，NHCH3，ONHCH3，SCH3，SPh，鏈烯基，低級烷基，低級烷基胺，和取代的雜環；因此，當R2＝R3＝H時，R7和R8是氫或直接鍵；當A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E是CH或C-取代的；F＝CH，X＝O，S或CH2時，則R2不是H，OH，CH3，滷素，N3，CN，SH，SPh，CH2OH，CH2OCH3，CH2SH，CH2F，CH2N3，芳基，芳氧基，或雜環；當A＝N；B＝CO；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E是CH，C-CH3或滷素，F＝CH；X＝N-COCH3時，則R2不是H或OH；當A＝N；B＝CH；C＝CH或CH3；D＝CH或C-CH3；E是CH，C-CH3，或C-CONH2；F＝CH；X＝O，或CH2時，則R2不是H，OH；當A＝N；B＝N，CO或CH；C＝CH，C-Cl或C-OCH3；D＝CH或C-Ph；E是CH，C-Cl或C-Ph；F＝N或CO；X＝O時，則R2不是H或OH；當A＝N；B＝CO或CS；C＝N或NH；D＝CO或C-NH2；E是CH或N；F＝N或CH；X＝O時，則R2不是H或OH；以及當A＝C；B＝CH；C＝NH；D＝CO，CS或C-NH2；E是N或NH；F＝CO或CH；X＝O時，則R2不是H或OH。
根據本發明的第二方面，反映一種細胞因子增加反應的異常，可通過給予增加另一種細胞因子反應的核苷或其它化合物來治療。因此例如，普通快速發作型過敏反應導致Th2反應異常地升高。這種異常可通過以600mg/天-1000mg/天的劑量(對一般的成年人)給予三氮唑核苷來治療，此劑量範圍可誘發Th1反應。在此情況下，治療有效是同為Th1和Th2具有蹺蹺板式的相互關係，因此使Th2反應受到抑制。
據本發明的第三方面，通過給予選擇性降低Th1活性而不顯著降低Th2活性的核苷或其它化合物，可對病人進行預防性治療。例如，這種預防性治療可使病人對器官或組織移植作好準備，或者對將要接觸過敏原作好準備。
本發明的第四方面是，對病人以某一劑量給予核苷或其它化合物，此劑量可使病人的GTP庫縮小到能選擇性降低Th1或Th2反應中的一種而不顯著降低另一種反應的程度。為了達到這種效果，特別設計了受控釋放的劑型，特別是能使血清中該化合物的含量維持在所希望的範圍之內的製劑。例用在使用三氮唑核苷的情況下，血清水平應維持在約2μm-5μm。根據給藥的速率，當藉助於USP攪拌法，以100rpm的轉速在900ml含水緩衝溶液(pH1.6-7.2)中對受控釋放製劑進行測定時，具有如下的體外溶解速度可能是有益的；1小時後溶解該化合物重量的約15％-40％，2小時後約30％-50％，4小時後約50％-70％，6小時後約60％-80％。
用途預期本申請專利的組合物可用於治療廣泛多種的疾病，實際上包括對給予一種或幾種這類組合物有陽性反應的任何疾病狀態。其中特別預期這類組合物可用於治療感染，侵染，腫瘤，過敏，或自身免疫性疾病。
預期可用本發明化合物治療的感染包括呼吸合胞體病毒(RSV)，B型肝炎病毒(HBV)，C型肝炎病毒(HCV)感染，1型或2型單純皰疹，生殖器皰疹，角膜炎皰疹，腦炎皰疹，帶狀皰疹，人免疫缺損病毒(HIV)，A型流感病毒，Hantann病毒(出血熱)，人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染，麻疹，以及真菌感染。特別預期在此申請專利的組合物可用於治療慢性病毒的細菌感染，包括HIV感染，結核病，麻風病等等。
預期可用本發明化合物治療的侵染包括細胞內原蟲侵染，以及蠕蟲和其它寄生蟲侵染。再次特別預期，在此申請專利的組合物可用於治療慢性侵染。
預期可被治療的腫瘤包括那些由病毒引起的腫瘤，並且其作用可能包括抑制病毒感染的細胞轉化成贅生性狀態，抑制病毒從轉化的細胞傳播至其它正常細胞，和/或阻止病毒轉化的細胞生長。
預期可治療的過敏包括如下所有類型的過敏反應IgE和IgG過敏反應，IgE過度綜合症，以及皮膚過敏狀態如特異反應特皮炎。預期此申請專利的組合物，還可以用於治療移植排異作用(移植物抗宿主疾病)和植入反應。
自身免疫性疾病可分為非器官特異性或器官特異性二類。非器官特異性自身免疫疾病包括類風溼性關節炎，痛風和痛風性關節炎，系統性紅斑狼瘡(SLE)，Sjogren綜合症，硬皮病，多發性肌炎和皮肌炎，強直性脊椎炎，以及風溼熱。器官特異性自身免疫病已知實際上涉及每個器官，包括胰島素依賴性糖尿病，甲狀腺疾病(Graves病和Hashimoto甲狀腺炎)，Addison病，包括過敏和哮喘在內的某些腎病和肺病，多發性硬化症，重症肌無力，眼色素層炎，牛皮癬，肝炎和肝硬化的形式，腹腔疾病，炎症性腸道疾病，以及某些類型的男女不育症。自身免疫過程還可能由包括HIV病毒的病毒感染激發，由移植排異作用引起，還可能伴隨某些腫瘤發生，或者由暴露於某些化學藥品突然引發。
還預期，反映一種細胞因子增加反應的異常，可以通過給予增加另一種細胞因子反應的核苷來治療。因此例如，因為通常的IgE過敏與Th2反應佔優勢有關，所以可用三氮唑核苷治療，三氮唑核苷在大約500mg/天-1000mg/天的低劑量下提高Th1反應。
根據本發明的另一方面，通過給予選擇性降低Th1活性，而不顯著降低Th2活性的化合物，可對病人作預防性治療。這種預防性治療可以是降低來源於即將發生事件如器官或組織移植的預期的有害影響，或者是減少來源於預期肺損害的症狀，如在春天，空氣中花粉含量增加引發的症狀。
給藥預期本發明的化合物可以以任何適當的藥物製劑形式給藥，並可按任何合適的方案給藥。在此主要治療藥物或「第一」治療藥物可如上面所述使用，對這類藥物優選的第一治療劑量和方案在PDR中已有陳述，或者至少可從製造商和銷售商獲得。對於「第二」藥物如在此所述的雙模式核苷，優選的劑量和方案最好是通過對特殊患者的實驗來確定。這種實驗不需要大規模地進行，預期包括在此所述核苷的「第二」藥物，可按約100mg/日-5000mg/日的劑量範圍給藥。
當然，本領域的普通人員都應知道，治療有效劑量將隨如下多種因素改變待治療的感染或疾病，它的嚴重程度，採用的治療方式，所用藥劑的藥物動力學，以及所治療的對象(動物或人)。因此，有效劑量可在1mg/kg體重-25mg/kg體重劑量範圍的上下。一般來說，「第二」藥物的治療有效劑量預期在略小於約1mg/kg體重至約25mg/kg體重的範圍內，取決於所使用的化合物，所治療的疾病或感染，以及給藥途徑。此劑量範圍一般可使活性化合物在患者血中的濃度水平達到約0.04-100μg/cc的範圍。但是，可設計通過先給予小劑量，然後增加劑量，直至或者副作用完全反轉，或者達到了預定的效果，而建立適合的患者特異性方式。
本發明的化合物可採取多種形式給藥口服，非經腸道給藥(包括皮下注射，靜脈內注射，肌肉注射、胸內注射或輸注給藥)，通過吸入噴霧劑，直腸給藥，局部給藥等等，並且可以以含有非毒性可藥用常規載體佐劑和賦形劑的劑量單位製劑形式給藥。
可設計將本發明的化合物同可藥用載體混合配製。例如，本發明的化合物可成為可藥用的鹽口服給藥。因為本發明的化合物幾乎都是水溶性的，它們可以在生理鹽水(例如緩衝至pH約7.2-7.5的)中靜脈內給藥。常規的緩衝劑如磷酸鹽，碳酸氫鹽或檸檬酸鹽緩衝劑可用於此目的。當然，本領域的普通技術人員可按本發明詳述的指導，對製劑進行修改，以便提供用於特定給藥途徑的多種製劑，而不破壞本發明組合物的穩定性，或者不犧牲它們的治療活性。特別是使該化合物經修飾後變得更能溶於水或其它賦形劑，例如，藉助於本領域普通技術人員熟知的方法稍加修飾(形成鹽製劑，酯化等)就易於達到目的。本領域技術人員同樣熟知的是，為了控制本化合物的藥物動力學，使之對患者具有最佳的有益效果，可對特定化合物的給藥途徑和劑型進行修改。
對於某些藥物劑型，優選的是以化合物的藥物前體形式給藥，特別是包括本發明化合物的醯化(乙醯化或其它醯化的)衍生物，吡啶酯和各種形式的鹽。本領域的普通技術人員都知道，為了便於將活性化合物投遞至宿主抗體或病人的靶標位置，如何簡便地將本發明的化合物修飾成為藥物前體形式。本領域的普通技術人員還可適當地利用藥物前體形式的有利藥物動力學參數，將本化合物投遞至宿主機體或病人的靶標位置，以便使該化合物所需的效果達到最大。
此外，包含在本發明組合物中的化合物，可以分開給藥，或者在一起給藥，當分開給藥時可按任何順序給予。為了達到所希望的協同治療效果，可對活性成分和藥劑學活性劑的含量，以及給藥的相對時間安排進行選擇。
本發明化合物的給藥方法可以是連續給藥(靜脈內滴注)或每日幾次口服給藥(如每日4次)，其中可以包括口服，局部，非經腸道的，肌肉內，靜脈內，皮下注射，透皮給藥(可能包含滲透增強劑)，含劑以及栓劑給藥法。
為準備用於本發明的治療法，優選的是將治療有效量的化合物，按照常規的藥劑學調劑技術，同可藥用的載體均勻混合成一個劑量。載體可以是廣泛不同的形式，取決於希望用於給藥的製劑形式，如口服的或非經腸道的形式。在製備口服劑型的藥劑組合物時，可使用任何一種通常的藥劑學基質。因此，對於液體口服製劑如懸液，酏劑和溶液，可使用包括水，甘醇，油，醇，芳香劑，防腐劑，著色劑等的適當載體和添加劑。對於固體口服製劑如粉劑，片劑，膠囊劑，以及對於固體製劑如栓劑，可使用包括澱粉，糖載體如葡萄糖，甘露醇，乳糖和有關的載體，稀釋劑，制粒劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等的適當載體和添加劑。如果需要，還可藉助於標準的技術，對片劑或膠囊作腸溶包衣，或者製成緩釋劑。
對於非經腸道給藥的製劑，載體通常包括無菌的水或氯化鈉水溶液，雖然還可能包括促進分散作用的其它成分。當然，當使用無菌水並要保持無菌時，該組合物和載體也必須是無菌的。還可以配製成注射懸液，在此情況下可使用適當的液體載體，懸浮劑等。
還應充分理解的是，一般來說，本發明最優選的用途是，其中的活性化合物對宿主非靶標細胞具有相對較小的細胞毒性，而對靶細胞有相對較高的活性。在這方面，L-核苷比D-核苷具有更高的穩定性也是有利的，這樣可導致具有更好的藥物動力學。獲得此結果可能是因為L-核苷不能被酶識別，因此具有較長半衰期。
因此，公開了一種治療方法，是將選擇性調節彼此相關聯的Th1和Th2反應的核苷和其它化合物用於治療疾病。儘管在此已公開了幾個特定的實施方案，但是，除了藉助於所附權利要求的說明之外，這些實施方案並不限制本發明的範圍。
權利要求
1.一種治療方案，包括三氮唑核苷和類固醇。
2.權利要求1的方案，其中三氮唑核苷和類固醇中至少一種被配製成供靜脈給藥。
3.一種方法，包括提供用作單一治療劑的三氮唑核苷靜脈製劑，其中三氮唑核苷隨後與類固醇組合使用，以治療一種疾病。
4.權利要求3的方法，其中疾病是急性病毒疾病。
5.權利要求4的方法，其中急性病毒病是由以下病毒引起的呼吸合胞體病毒(RSV)，B型肝炎病毒(HBV)，C型肝炎病毒(HCV)，1型單純皰疹病毒，2型單純皰疹病毒，生殖器皰疹病毒，腦炎皰疹病毒，帶狀皰疹病毒。
6.權利要求3的方法，其中疾病是慢性病毒疾病。
7.權利要求6的方法，其中慢性病毒疾病是由以下病毒引起的人免疫缺損病毒(HIV)，C型肝炎病毒(HCV)，Hantann病毒(出血熱)，人乳頭狀瘤病毒(HPV)。
8.改變患者中Th1細胞因子和Th2細胞因子至少一種的表達的方法，包括提供三氮唑核苷的靜脈給藥製劑和類固醇；並且按照可以有效改變患者中Th1細胞因子和Th2細胞因子至少一種的表達的方案給予三氮唑核苷和類固醇。
9.權利要求8的方法，其中Th1細胞因子的表達相對於Th2細胞因子的表達增加。
全文摘要
將選擇性調節相互關聯的Th1和Th2反應的核苷和其它化合物用於治療疾病。本發明的第一方面是，給予核苷或其它化合物減少主要藥物的給藥劑量。本發明的第二方面是，反映一種細胞因子增加反應的異常，可通過給予增加另一種細胞因子反應的核苷或其它化合物來治療。本發明的第三方面是，通過給予選擇性降低Th1活性而不顯著降低Th2活性的核苷或其它化合物，對病人進行預防性治療。本發明的第四方面是，對病人以某一劑量給予核苷或其它化合物，此劑量可使病人的GTP庫縮小到能選擇性降低Th1或Th2反應中的一種，而不顯著降低另一種反應的程度。為了達到這種效果，特別設計了受控釋放的劑型。
文檔編號A61P31/22GK1494912SQ0312317
公開日2004年5月12日 申請日期1998年1月13日 優先權日1996年10月16日
發明者R·譚, 王廣義, D·阿維雷特, K·拉馬薩米, R 譚, 滋, 砣 申請人:Icn藥品公司