新型有機化合物及利用該化合物的放射性滷素標記有機化合物的製造方法
2023-04-29 11:59:41
專利名稱：新型有機化合物及利用該化合物的放射性滷素標記有機化合物的製造方法
技術領域：
本發明涉及可以作為前體有效地用於製造放射性面素標記有機化 合物的有機化合物及使用了該化合物的放射性卣素標記有機化合物的 製造方法。
在以正電子發射層析術(以下稱為PET )和單光子發射計算機斷層 照相術(以下稱為SPECT)為代表的核醫學檢驗中，對於診斷以心臟 疾病和癌症為代表的各種疾病是有效的。這些方法包括給藥用特定放射 性同位素標記的藥劑(以下稱為"放射性藥品，，)，檢測從該藥劑直接或 間接釋放出的y射線的方法。核醫學檢驗不僅具有對疾病的特異性和敏 感度高的優良性質，而且具有可以獲得有關病變部位功能的信息的其它 檢測方法所不具有的特徵。
例如，作為PET檢查中使用的放射性藥品之一的rF2-氟-2-脫氧 -D-葡萄糖(以下稱為""F-FDG，，)，具有聚集在糖代謝旺盛的部位的性 質，因此可以特異地檢測糖代謝旺盛的腫瘤。
核醫學檢驗是通過追蹤給藥的放射性藥品分布而進行的方法，因此 所得的信息隨著》欠射性藥品的性質而改變。因而，開發了以各種疾病為 對象的放射性藥品，其中一部分正在進行臨床應用。例如，開發了各種 肺瘤診斷劑、血流診斷劑、受體定位劑等。
近年來，作為新型放射性藥品設計了以["F-l-氨基-3-氟環丁烷羧酸 (以下稱為["F卜FACBC)為代表的經放射性滷素標記的一系列胺基酸 化合物，進行了應用於臨床的研究(專利文獻1、非專利文獻1)。 [18F-FACBC由於具有特異性進入胺基酸載體的性質，因而認為其作為 增殖能力高的腫瘤的診斷劑是有效的。
專利文獻1:特表2000-500442號^^才艮
非專利文獻l:
Jonathan McConathy et al, "Improved synthesis of ant卜[18F]FACBC :improved preparation ofabeling precursor and automated radiosynthesis."， Applie d Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58， p.657-66
發明內容
發明要解決的課題
以["F]-FACBC為代表的放射性囟素標記l-氨基-3-閨代環丁烷羧 酸從結構上看存在反式(anti)體和順式(syn )體2種立體異構體。在 上述專利文獻l和非專利文獻l中雖然公開了製造反式體的方法，但並 未公開選擇性製造順式體的方法。
本發明鑑於上述事實而完成，其目的在於提供用於選擇性製造以順 式-["F-FACBC為代表的防射性滷素標記的順式-1-氨基-3-滷代環丁烷 羧酸的標記前體化合物以及使用了該前體化合物的放射性面素標記順 式-l-氨基-3-滷代環丁垸羧酸的製造方法。
解決課題的方法
發明人等進行了深入的研究，結果發現，通過使用以環狀醯亞胺基 為氨基保護基的標記前體，可以選擇性製造放射性滷素標記順式-l-氨基 -3-卣代環丁烷羧酸，進而完成了本發明。
本發明一方面提供了下述式(1)所示的有機化合物，
formula see original document page 6 ( i )
(式中，&為直鏈或支鏈的碳數1 10的烷基或芳香族取代基，R2 為直鏈或支鏈的碳數1 10的卣代烷基磺酸取代基、直鏈或支鏈的碳數 1 10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基，R3為環狀醯亞胺取代基)。 另外，本發明另 一方面提供放射性囟素標記有機化合物的製造方 法，其特徵在於，包括以下步驟通過在下述通式(1)所示的標記前 體化合物的3位碳原子上引入放射性卣素原子，獲得下述式(2)所示
的化合物的步驟；對所得化合物進行脫保護獲得下述式(3)所示的化 合物的步驟。
formula see original document page 7 (工)
(式中，R為直鏈或支鏈的碳數1~10的烷基或芳香族取代基，R2 為直鏈或支鏈的碳數1 10的卣代烷基磺酸取代基、直鏈或支鏈的碳數 1 10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基,R3為環狀醯亞胺取代基)，
formula see original document page 7(2)
(式中，X為放射性卣素取代基，Ri為直鏈或支鏈的碳數1 10的 烷基或芳香族取代基，R3為環狀醯亞胺取代基)，formula see original document page 7(3)
(式中，X為放射性卣素取代基)。
上述式(l)中，Rt為直鏈或支鏈的碳數1 10的烷基或芳香族取代 基，其中優選使用選自甲基、乙基、叔丁基和苯基的取代基。
式(1 )中，R2選自直鏈或支鏈的碳數1~10的卣代烷基磺酸取代基、 直鏈或支鏈的碳數1~10的烷基磺酸取代基和芳香族磺酸取代基，其中 可以優選使用選自曱磺酸、曱M酸、硝基M酸、M酸、三氟甲磺 酸、氟磺酸和全氟烷基磺酸的取代基。
式(1 )中，R3為環狀醯亞胺取代基，表示將通式(8 ): R4-CONHCO-R5 (式中R4和Rs相互鍵合形成環)所示化合物除去氫原子的殘基，且上 述通式(8)所示氮原子鍵合在上述通式(1)和(2)中所示的環丁烷 環的l位碳原子上。上述通式(8)中，R4和Rs優選為碳原子或硫原子， 優選R4和Rs相互鍵合形成五元環的環狀醯亞胺。只要Rj和Rs相互鍵 合，則還可以具有其它取代基。具體地說，作為該環狀醯亞胺取代基， 可以使用碳環狀二甲醯亞胺、脂肪族飽和二甲醯亞胺或脂肪族不飽和二
甲醯亞胺。
作為碳環狀二甲醯亞胺可以使用各種化合物，優選使用選自鄰苯二
曱醯亞胺、卣代鄰苯二曱醯亞胺、硝基鄰苯二甲醯亞胺、環丙烷-l，2-二 甲醯亞胺、環戊烷-l，2-二甲醯亞胺、環己烷-l，2-二甲醯亞胺和異喹啉-1，3-二酮，更優選使用鄰苯二曱醯亞胺、四氯鄰苯二甲醯亞胺、四氟鄰苯二 甲醯亞胺或4-硝基鄰苯二甲醯亞胺，特別優選使用鄰苯二甲醯亞胺。
作為脂肪族飽和二甲醯亞胺可以使用各種化合物，優選使用選自琥 珀醯亞胺、二石危代琥珀醯亞胺和戊二醯亞胺，更優選4吏用二石克代琥珀醯 亞胺。
作為脂肪族不飽和二曱醯亞胺可以使用各種化合物，優選使用各種 馬來醯亞胺、更優選使用2，3-二苯基馬來醯亞胺。
另外，在本發明的放射性卣素標記有機化合物的製造方法中，上述 脫保護只要是將環狀醯亞胺取代基轉換為伯胺取代基、且將羧酸酯取代 基轉換為羧酸，則可以通過任何方法進行。
具體地說，通過將含有上述式(2)所示化合物的溶液應用於酸性 條件，可以實施上述脫保護。使上述溶液成為酸性條件的方法並無特別 限定，優選使用在含有上述式(2)所示化合物的溶液中添加酸的方法。 此時所添加的酸可優選使用選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、甲酸和乙酸。
作為進行脫保護的其它方法，可以使用包括以下步驟的方法將含 有上述式(2)所示化合物的溶液應用於還原條件而進行環狀醯亞胺保 護基的脫保護的步驟，接著通過水解對羧酸酯進行脫保護的步驟。賦予 還原條件的方法可以使用各種方法，例如可以優選使用在含有上述式 (2)所示化合物的溶液中添加還原劑的方法。此時所添加的還原劑可 以優選使用選自肼、甲基肼、苯肼、乙二胺、硼氫化鈉。
另外，水解可以使用通常廣泛使用的水解方法。該步驟通過將上述 還原劑與水一起添加到反應液中，還可以與環狀醯亞胺保護基的脫保護 步驟同時地進行。
發明效果
通過使用本發明的有機化合物及使用了該化合物的製造方法，可以
選擇性地製造放射性閨素標記順式-1-氨基-3-卣代環丁烷羧酸。
圖1為表示實施例1流程的圖。 圖2為表示實施例2流程的圖。 圖3為表示實施例3流程的圖。
具體實施例方式
以下以反式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-{[(三氟甲基)磺醯氧}-環丁烷-l-曱酸甲酯為例，說明本發明化合物的製造方法。
首先，將在飽和氫氧化鋇溶液中溶解有反式-5- (3-苄氧基環丁烷) 乙內醯脲的溶液回流後，加入石克酸，將溶液的pH調整至約7。過濾該 溶液將濾液濃縮後，作為白色結晶析出反式-l- (N-氨基)-3-苄氧基環 丁烷-l-甲酸。用於調整pH的酸也可以是^L酸以外的酸，優選與鋇形成 水難溶性無機鹽的酸。
將所得的反式-l-氨基-3-苄氧基環丁烷小甲酸溶解在高沸點的有機 溶劑中後，在氬氣氣氛下添加鄰苯二甲酸酐，加熱回流進行反應後，濃 縮反應液，從而獲得油狀物的反式-l- (N-鄰苯二曱醯亞胺)-3-苄氧基 環丁烷-l-甲酸。溶解反式-1-氨基-3-苄氧基環丁烷-1-甲酸的有機溶劑只 要是能使水共沸而餾出的高沸點有機溶劑則沒有特別限定，可以優選使 用脫水甲苯等芳香族烴或二甲基甲醯胺。另外，鄰苯二甲酸酐的添加量 優選相對於底物為1當量以上。
予以說明，在上述反應步驟中，優選在添加鄰苯二甲酸酐的同時添 加三乙胺等鹼而使反應更快地進行。此時，三乙胺等鹼的添加量只要是 催化劑量以上即可，例如相對於底物為0.1當量以上即充分。
將所得的反式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-苄氧基環丁烷-1-甲酸溶 解在無水甲醇/無水四氫呋喃(1: l)混合液中，在所得的溶液中添加相 對於底物為1當量以上的(三曱矽基)重氮甲烷，在室溫下攪拌使其反 應。通過將該溶液純化和濃縮，獲得反式-l- (N-鄰苯二曱醯亞胺)-3-
節氧基環丁烷-l-甲酸曱酯
(下式(4))。
將上述合成的反式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-千氧基環丁烷-1-曱 酸甲酯溶解在乙醇等醇溶劑或乙酸乙酯等乙酸酯溶劑中，在氫氣氣氛下 向所得溶液中加入鈀-活性碳(添加量相對於底物為10w/w。/。以上)， 一邊攪拌一邊在室溫下反應。之後，用硅藻土過濾反應液，將濾液濃縮 和純化，從而獲得反式-l- (N-鄰苯二曱醯亞胺)-3-羥基環丁烷-1-甲酸 甲酯(下述通式(5))。
將上述合成的反式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-羥基環丁烷-1-甲酸 曱酯溶解在無水二氯甲烷等卣代烴或二乙醚等醚中，在氬氣氣氛下與吡 啶等鹼和無水三氟甲烷反應。在該反應液中加入水和酸，使其靜置分離， 將有機層純化、濃縮，從而獲得反式-l-(N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-{[(三 氟甲基)磺醯氧}-環丁烷-1-甲酸甲酯(下述通式(6))。
接著，對本發明的放射性卣素標記有機化合物的製造方法，以使用 反式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-{[(三氟甲基)磺醯1氧}-環丁烷-1-甲酸 甲酯作為標記前體製造順式-["F-FACBC的情況為例，進行說明。
順式-「F-FACBC的製造分2步驟進行在前體中添加放射性氟的 步驟，以及，對添加了放射性氟的前體化合物進行脫保護的步驟。
放射性氟可以通過公知的方法、例如通過以H2lsO濃縮水作為耙對 象進行質子照射的方法來獲得，此時，放射性氟存在於作為靶對象的 H2lsO濃縮水中。將含有該放射性氟的H2lsO濃縮水流通過陰離子交換 柱，放射性氟被吸附捕集於該柱上，與H,0濃縮水分離。之後，在該 柱中流過碳酸鉀溶液使放射性氟洗脫，加入相轉移催化劑使其乾燥，從 而活化放射性氟。
接著，將上述乾燥的放射性氟溶解在乙腈中，加入到作為前體化合 物的反式-l- ( N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-{[(三氟甲基)磺醯I氧卜環丁烷-1誦 甲酸曱酯中，使其在加熱下反應，從而將放射性氟加成到該前體化合物 上，合成下述式(7)所示的順式-l- (N-鄰苯二曱醯亞胺)-3-[18^氟環 丁烷-l-曱酸甲酯。
formula see original document page 11
對於所得的順式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-["FI氟環丁烷-l-甲酸 曱酯，例如賦予酸性條件而進行脫保護，從而可以以單一步驟獲得作為 目標物的順式-["F-FACBC。酸性條件可以通過各種方法提供，例如可 以通過在含有順式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-[18"氟環丁烷-1-甲酸甲 酯的溶液中添加酸的方法來提供的。所添加的酸的量只要是可以賦予脫 保護步驟以充分酸性條件的量則沒有特別限定，相對於底物優選為3當 量以上。
另外，還可以代替在酸性條件下進行脫保護的方法，而採用在還原 條件下對醯亞胺保護基進行脫保護、然後通過水解對酯進行脫保護的方 法。
以下記載實施例，更加詳細地說明本發明，但本發明並不局限於這 些內容。
予以說明，在實施例中使用的NMR使用日本電子林式會社制核磁 共振波i普4義(型號JNM-ECP-500、共振頻率500MHz)，化學位移
值用ppm表示。在使用CDCl3作為溶劑的NMR測定中，使用四甲基 矽烷作為內標物。
另外，柱色譜中的填充劑使用矽膠60N (商品名，關東化學林式會 社制)。製備HPLC中使用的色i普柱為CAPCELL PAK C18 UG805jim (商品名，抹式會社資生堂制、尺寸15mm(|)x250mm)。
實施例1
反式-l- (N-鄰苯二曱醯亞胺)-3-{[(三氟甲基)磺醯氧}-環丁垸-1-曱酸甲酯的合成
反式-l- ( N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-{[(三氟甲基)磺醯1氧}-環丁烷-1-甲酸甲酯的合成流程示於圖1。
反式-5-( 3-千氧基環丁烷)乙內醯脲根據文獻"Jonathan McConathy et al， Applied Radiation and Isotopes, 2003， 58， p. 657-666"所記載的方 法合成。
將碳酸銨397.0g和氯化銨88，4g溶解在水2.86L中，在該溶液中滴 加在乙醇2.86L中溶解有3-千氧基環丁烷l-酮72.8g(相當於0.413 mol) 的溶液，在室溫下攪拌30分鐘。向該混合液中加入氰化鈉121.0g，在 60。C下攪拌過夜。濃縮反應液，用水1.06L洗滌所得的黃色固體，除去 鹽。將其與甲醇927mL共沸蒸餾後，利用矽膠柱色譜(洗脫液二氯 甲烷/曱醇=98/2)進行純化，以11.9%的收率獲得反式-5- (3-苄氧基環 丁烷)乙內醯脲。
將合成的反式-5- (3-苄氧基環丁烷)乙內醯脲984mg (相當於 4mmo1)溶解在飽和氫氧化鋇溶液50mL中，在密閉條件下加熱回流20 小時(油浴溫度約110°C )。攪拌該溶液，然後加入lmol/L鹽酸10mL 過濾，將濾液濃縮，作為白色結晶獲得反式-1-氨基-3-苄氧基環丁烷-1-甲酸(收量971mg)。
將反式-l-氨基-3-千氧基環丁烷-l-甲酸663mg溶解在脫水曱苯 80mL中，在氬氣氣氛下加入三乙胺42pL (相當於0.3mmo1)和鄰苯二 曱酸酐444mg(相當於3mmo1)，加熱回流5小時(油浴溫度約140°C )。 之後，濃縮反應液，作為淡黃色的油狀物獲得反式-l-氨基-3-爺氧基環丁 烷-l-甲酸(收量896mg)。在氬氣氣氛下將反式-l-氨基-3-苄氧基環丁烷-l-甲酸896mg溶解在 無水甲醇/無水四氫呋喃(1: 1)混合液50mL中，加入(三甲珪基)重 氮甲烷3mL (相當於6mmo1)，在室溫下攪拌3小時。之後，濃縮反 應液，使用矽膠柱色i普(洗脫液己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，獲得反式 -1- ( N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-爺氧基環丁烷-1-甲酸甲酯(收量855mg )。
所得化合物的^-NMR測定的結果如下所述。
'H—NMR(CDC1 , 500MHz): 5 7,83-7.71 (m、 4H) 、 7.34—7.26(m、 5H)、 4.47 (s, 2H)
3
、4.23—4.17(q、 2H)、 3.73 (s、 3H) 、 3.58—3.54 (m、 2H) 、 2.95—2.90 (m、 2H) 接著，將合成的反式-l- (N-鄰苯二曱醯亞胺)-3-苄氧基環丁烷-1-甲酸曱酯160mg (相當於0.4mmo1)溶解在無水甲醇35mL中，加入鈀 -活性炭(鈀含量10%) 35mg，在氫氣氣氛、室溫條件下攪拌5小時。 之後，用硅藻土過濾該溶液，將濾液濃縮後，使用矽膠柱色鐠(洗脫液 己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得反式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-羥基 環丁烷-l-甲酸甲酯(收量96mg)。
所得的反式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-羥基環丁烷-1-甲酸曱酯的 'H-NMR測定結果如下所示。
^-NMR(CDC1 , 500MHz): 5 7.86-7.75 (m、 4H)、 4.42 (broad s， 1H)、 3.85-3.83(
3
q、 2H)、 3.76 (s、 3H)、 3.43-3.39 (m、 2H) 、 2.87-2.83(m、 2H)
接著，將反式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-羥基環丁烷-1-甲酸甲酯 卯mg(相當於0.3mmol)溶解在無水二氯甲烷33mL中，在氬氣氣氛中、 水浴的條件下加入吡啶1.2mL (14mmo1)和三氟甲磺酸酐410jiL (相 當於2.4mmo1)，直接在水浴下攪拌30分鐘。之後，在反應液中加入 水33mL,再加入lmol/L鹽酸33mL和水33mL使其靜置分離。濃縮有 機層，通過矽膠柱色讒(洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得反式 -1- ( N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-{[(三氟甲基)磺醯氧}-環丁烷-1-曱酸甲酯 (收量124mg)。總收率約為62%。
所得的反式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-{[(三氟甲基)磺醯氧}-
環丁烷-l-曱酸甲酯的！H-NMR測定結果如下所示。
!H-畫R(CDC1 , 500MHz): S 7.88-7.70 (m、 4H) 、 5.42—5.36 (q, 1H)、 3.87—3.83(m
3
、2H)、 3.79 (s、 3H) 、 3.36-3.31 (m、 2H)
實施例2
順式-l-氨基-3-氟環丁烷-l-甲酸的合成
為了確認使用本發明的製造方法可以製造順式-FACBC ，進行使用 非放射性氟的順式-l-氨基-3-氟環丁烷-l-甲酸的合成實驗。
圖2表示順式-l-氨基-3-氟環丁烷-l-甲酸的合成流程。
將反式-l- (N-鄰苯二曱醯亞胺)-3-{[(三氟甲基)磺醯氧}-環丁烷 -l-甲酸曱酯146mg (相當於0.4mmo1)溶解在1，2-二氯乙烷2.6mL中， 加入三曱胺三氬氟酸鹽164nL (相當於lmmol)和三乙胺165pL (相當 於1.2mmo1)，在氬氣氣氛下加熱回流3小時(油浴溫度約90。C)。在 反應液中加入氯仿50mL稀釋，加入水100mL使其靜置分離。濃縮有 機層，通過矽膠柱色i普(洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，獲得順式 國l畫(N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-氟環丁烷-1-甲酸甲酯(收量97mg)。
向所得的順式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-氟環丁烷-1-曱酸甲酯 29mg (相當於O.lmmol)中加入水合肼200jiL和水lmL，在75。C加熱 回流2小時。之後，濃縮反應液用製備型HPLC純化，獲得順式-l-氨 基-3-氟環丁烷-l-曱酸(收量14mg)。
所得順式-1-氨基-3-氟環丁烷-l-曱酸的^-NMR及19F-NMR測定結
果如下所示。
'H-NMR(D 0, 500MHz): <5 5.37—5.21 (dq、 1H) 、 3.14-3.08(m、 2H)、 2.76—2.68 (m、
2
2H)
19F-NMR(D 0, 500MHz): 5 -164.77 (dtt, J=50.6、 25.29、 9.48Hz)
2
實施例3
順式-["F卜FACBC的合成 將順式-「F]-FACBC的合成流程示於圖3。
使向H2180濃縮水(180濃度99.9%以上)照射質子而產生的含放 射性氟H2180濃縮水0.2mL (放射性活度193.7MBq )流入到填充有 強酸性陽離子交換樹脂(AG50W-X8、 BIO RAD) 0.5mL的色傳柱中， 然後流入到填充有弱鹼性陰離子交換樹脂(AG4-X4、 BIO RAD ) 0.2mL 的色鐠柱中。接著，在上述弱鹼性陰離子交換樹脂中流過66mmol/L碳
酸鉀溶液0.3mL，使吸附在弱鹼性陰離子交換樹脂上的["F氟化物離子 洗脫，將洗脫液回收到5mL的玻璃瓶中。
之後，在該洗脫液中加入在lmL乙腈中溶解有Kryptofix 222 (商 品名，222六氧二氮雙環二十六烷，默克7>司制)13.3mg (相當於 35.4fimo1)的溶液1.5mL，在氬氣氣流下在110。C加熱10分鐘，使水和 乙腈蒸發。接著，重複2次加入乙腈lmL在110。C下加熱5分鐘的操作， 使其蒸發乾燥。在所得殘渣中加入在lmL乙腈中溶解有反式-l- (N-鄰 苯二甲醯亞胺)-3-{[(三氟甲基)磺醯I氧卜環丁烷-l-曱酸甲酯16mg (相 當於40fimo1)的溶液，在80。C下加熱15分鐘。重複2次濃縮反應液、 加入二乙醚3mL後流入Silica S印Pak (商品名，日本waters 乂>司制) 的操作，獲得順式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-[18巧氟環丁烷-1-甲酸甲 酯的二乙醚溶液(放射性活度(換算為在製造開始時)76.8MBq)。
將所得的順式-l- (N-鄰苯二甲醯亞胺)-3-18^氟環丁烷-1-甲酸甲 酯的二乙醚溶液濃縮後，加入水合肼100nL，在75。C下攪拌10分鐘進 行脫保護，獲得順式-["F-FACBC。
將反應液在下述條件下進行TLC，使用下述數學式(1 )求得放射 化學純度。結果，順式-["F-FACBC的放射化學純度為96.9%。
數學式(1):
放射化學純度(％)=(順式-「F-FACBC峰的放射性活度/TLC 板上的總放射性活度)xi00 TLC分析條件
展開相乙腈/水/曱醇/乙酸乙酯=20/5/5/1
TLC板矽膠60F254 (商品名，膜厚0.25mm，默克公司制) 展開3巨離10cm
產業實用性
本發明對於選擇性製造可作為放射性藥品使用的放射性面素標記 順式-1 -氨基-3-滷代環丁烷羧酸是有用的，可以在核醫學的領域中應用。
權利要求
1.下述式(1)所示的有機化合物，id="icf0001" left = "5"/>式中，R1為直鏈或支鏈的碳數1～10的烷基或芳香族取代基，R2為直鏈或支鏈的碳數1～10的滷代烷基磺酸取代基、直鏈或支鏈的碳數1～10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基，R3為環狀醯亞胺取代基。
2. 權利要求l所述的有機化合物，其中，環狀醯亞胺取代基為五元 環的環狀醯亞胺。
3. 權利要求1或2所述的有機化合物，其中，環狀醯亞胺取代基為 碳環狀二甲醯亞胺、脂肪族飽和二曱醯亞胺或脂肪族不飽和二甲醯亞 胺。
4. 權利要求3所述的有機化合物，其中，環狀醯亞胺取代基為二硫 代琥珀醯亞胺、琥珀醯亞胺或鄰苯二甲醯亞胺。
5. 放射性卣素標記有機化合物的製造方法，其特徵在於，包括以下 步驟通過在下述通式(1)所示化合物的3位碳原子上引入放射性滷素 原子，獲得下述式(2)所示化合物的步驟；以及對所得化合物進行脫保護獲得下述式(3)所示化合物的步驟，formula see original document page 2( i 〉式(1)中，Ri為直鏈或支鏈的碳數l 10的烷基或芳香族取代基， R2為直鏈或支鏈的碳數1 10的滷代烷基磺酸取代基、直鏈或支鏈的碳 數1~10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基，R3為環狀醯亞胺取代基；formula see original document page 3 ( 2 }式(2)中，X為放射性卣素取代基，Ri為直鏈或支鏈的碳數1 10 的烷基或芳香族取代基，R3為環狀醯亞胺取代基；formula see original document page 3(3)式(3)中，X為放射性囟素取代基。
6.權利要求5所述的放射性閨素標記有機化合物的製造方法，其 中，所述脫保護是通過將含有下述式(2)所示化合物的溶液應用於酸 性條件而進行的，formula see original document page 3 ( 2 )式中，X為放射性卣素取代基，R為直鏈或支鏈的碳數1~10的烷 基或芳香族取代基，R3為環狀醯亞胺取代基。
7，權利要求6所述的放射性卣素標記有機化合物的製造方法，其 中，所述酸性條件是通過在含有下述式(2)所示化合物的溶液中添加 酸來提供的，formula see original document page 3 ( 2 )式中，X為放射性閨素取代基，！^為直鏈或支鏈的碳數1 10的烷 基或芳香族取代基，R3為環狀醯亞胺取代基。
8. 權利要求7所述的放射性卣素標記有機化合物的製造方法，其 中，所添加的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、甲酸和乙酸。
9. 權利要求5所述的放射性卣素標記有機化合物的製造方法，其 中，所迷脫保護包括以下步驟將含有下述式(2)所示化合物的溶液應用於還原條件從而對環狀 醯亞胺取代基進行脫保護的步驟；以及通過水解對羧酸酯進行脫保護的步驟，式中，X為放射性卣素取代基，R為直鏈或支鏈的碳數l 10的烷 基或芳香族取代基，R3為環狀醯亞胺取代基。
10.權利要求9所述的放射性卣素標記有機化合物的製造方法，其 中，所迷還原條件是通過在含有下述式(2)所示化合物的溶液中添加 還原劑來提供的，式中，X為放射性囟素取代基，R!為直鏈或支鏈的碳數1~10的烷 基或芳香族取代基，R3為環狀醯亞胺取代基。
11.權利要求10所述的放射性卣素標記有機化合物的製造方法，其 中，所添加的還原劑選自肼、甲基肼、苯肼、乙二胺和硼氫化鈉。
全文摘要
本發明提供用於選擇性製造被放射性滷素取代的順式-1-氨基-3-環丁烷羧酸的標記前體化合物及使用該標記前體化合物的被放射性滷素取代的順式-1-氨基-3-環丁烷羧酸的製造方法。標記前體中使用鄰苯二甲醯亞胺基作為氨基的保護基。通過利用放射性滷素標記該標記前體，再進行脫保護，從而可以選擇性製造被順式的被放射性滷素取代的1-氨基-3-環丁烷羧酸。
文檔編號C07D209/48GK101180272SQ20068001792
公開日2008年5月14日 申請日期2006年5月15日 優先權日2005年5月23日
發明者伊藤修, 外山正人, 林明希男, 黑崎文枝 申請人:日本醫事物理股份有限公司