含褪黑素和益智中藥的組合物的製作方法

2023-05-15 04:57:51

專利名稱：含褪黑素和益智中藥的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含褪黑素和益智中藥的組合物。確切講是在益智中藥製劑中加入適量的褪黑素，用於改善睡眠和心腦供血、增強記憶力、提高機體免疫力、緩解精神壓力等的保健、治療藥物。
隨著生產力的進步、社會的發展，人們的生活節奏加快、工作壓力增大，越來越多的人承受著失眠、記憶力減退、多病和精神壓力大等困擾。現在市場上的藥物雖然很多，但長期服用療效差，副作用多，為了改變這種狀況，發揮我國的中藥優勢，我們發明了一種具有藥用價值的組合物。
方劑組成人參15g、石菖蒲20g、遠志20g、茯苓20g、熟地12g、柏子仁10g、麥門冬15g、川芎20g、酸棗仁18g、制黃精10g、何首烏12g、黃芪15g、香附8g、五加皮15g、夜交藤10g、玉竹15g、甘草8g， 松果體素0.5mg/片或每天服用總量控制為3mg～5mg範圍。
本發明的目的在於提供一種科學的具有藥用價值的組合物，其主要功能為鎮靜安眠和增強記憶，為人們失眠、記憶力下降提供保健、治療。除了調節睡眠和增強記憶外，它還有調節免疫、抗自由基損傷、改善心腦供血、抗腫瘤、抗疲勞、緩解精神壓力的作用。
本發明組方是按照中醫傳統理論結合現代中藥研究成果，採用中草藥和人工合成的褪黑素為原料精製而成，不含人體有害成分，對人體無毒副作用。
本發明組方各味中藥相互協同作用、互相促進，吸收好，生物利用度高，療效確切。
褪黑素是松果體合成與分泌的神經內分泌激素，化學名稱為N-乙醯-5-甲氧基色胺，對機體有著廣泛的影響，具有調節神經內分泌系統、生殖系統和免疫系統的功能。其主要功能有1、調節人體的清醒睡眠周期，可以誘導生理睡眠，治療各種失眠症；2、抗衰老作用。通過強大的抗氧化、影響生物鐘、調節炎症免疫反應和影響激素分泌作用，起到抗衰老作用；3、抗腫瘤作用。腫瘤的發生與人體的自身免疫監視、衰老、外界毒性物質的影響等因素密切相關，而褪黑素可以在這些方面發揮作用；4、預防和治療老年性痴呆，老年性痴呆與中樞神經系統遞質紊亂和中樞神經元的凋亡等因素有關，褪黑素則可以調節遞質系統的功能和防止神經元的凋亡。中藥人參、石菖蒲、茯苓、遠志、川芎、酸棗仁、何首烏、麥門冬、制黃精、玉竹、黑芝麻、黃芪、香附、熟地、柏子仁、夜交藤、五加皮為益智、安神、除煩、清心類藥物，現代醫學研究證明它們具有改善記憶、調節免疫、改善供血、提高大腦的工作和應激能力等作用。將中藥與人體激素配合使用，可起到協同作用，提高它們的效果，達到改善睡眠、提高記憶力、增強人腦工作能力、抗腫瘤和延緩衰老的目的。
褪黑素(Melatonin，MT)主要產自松果體，極易通過血腦屏障，具有清除自由基、抑制脂質過氧化、增強抗氧化酶活性和/或抗氧化酶基因表達、調節免疫及生物時鐘等多種功能。隨著年齡增加，Alzheimer病(AD)發病率升高，病人血及腦脊液中MT的水平下降，生理節律紊亂，松果體功能減退致MT分泌減少參與了AD的發病。MT能通過多條途徑抑制β-澱粉樣蛋白的神經毒性作用，可以防止神經細胞凋亡，對老年性痴呆症或帕金森氏病有治療價值。衰老是機體隨年齡的增長逐漸喪失對環境的適應能力，這個過程伴有行為、內分泌及其他生理功能的改變，使得機體抵抗損傷性刺激的能力降低，對疾病的易感性增加。松果腺的功能隨年齡的增加而變化，並與衰老的進程平行，年齡增加松果腺鈣化率增高，其生物合成和分泌功能降低，松果腺移植可延緩動物的衰老。外源性褪黑素能延長大鼠的生存期，並能推遲家兔老年性疾病的發生時間。人體衰老過程中，自由基對組織的損傷也是一個不容忽視的因素，研究發現松果腺和褪黑素延緩衰老與其具有抗自由基作用，調節炎症免疫反應，調節生物鐘，影響激素分泌和參與應激等功能有關，褪黑素可從多個環節防治自由基損傷，它能直接清除自由基、抑制脂質過氧化反應、保護生物大分子，保護細胞核DNA、膜脂質、胞漿蛋白等生物大分子免受氧化損傷，並與其它抗氧化劑協同作用，共同承擔了機體的抗氧化防禦機能。而衰老機體內自由基清除能力降低、激素分泌紊亂、生物鐘衰退、腫瘤及其他疾病的易感性增加正是衰老的重要特徵。近來發現松果腺分泌的褪黑素是一種比維生素E更有效的自由基清除劑和抗氧化劑。它能直接中和羥自由基和過氧化自由基，還能通過激活穀胱甘肽過氧化物酶，抑制一氧化氮合酶的活性，起到間接抗氧化的作用，是目前已知的抗氧化作用最強的自由基清除劑。褪黑素具有無毒、易穿透生理解剖屏障和進入亞細胞成分的特點。它可直接滅活毒性自由基，並明顯增強機體抗氧化防禦系統。實驗證明，褪黑素能拮抗致癌劑黃樟精、百草枯和脂多糖所致的氧化性肝損傷，有效地保護細胞核DNA和脂質膜免受氧化性損傷。此外，還發現褪黑素可在促進大鼠切除肝臟再生的同時，影響淋巴細胞亞群分布，調節肝臟藥物代謝酶和防止胸腺細胞凋亡。這些研究結果提示，褪黑素的神經免疫調節作用也可能有利於機體抵抗氧化性損傷。內源性MT的不足可誘發疾病，給予外源性MT則能延緩疾病的發生。
人參除邪氣，明目，開心益智。其益智的機理，主要是與它所具有的良好的補益五臟功能有關。明代《醫宗必讀》說，人參得陽和之氣，能回元氣於會亡，氣足則神安，正旺則邪去，心氣強則善思而多智。人參主補五臟，是因為五臟屬陰的緣故，見精神不安，驚悸不止，目不明，心智不足的，都是陰虛被亢奮的陽氣滋擾所引起的。五臟得人參甘寒之助，就能很好地發揮安之、定之、止之、明之、升之、益之的作用了。現代研究證實，人參對中樞神經系統，特別是其高級部位，有某種特異作用，主要是加強大腦皮層的興奮過程，同時也能加強抑制過程，改善神經活動過程的靈活性。它還能提高人的一般腦力和體力的機能，有顯著的抗疲勞作用。
五加皮為五加科植物。性味辛，溫，歸經入肝、腎經。功效益氣健脾，補腎益智，壯筋骨，祛風溼。主治腰膝酸痛，筋骨拘攣，步履乏力，失眠健忘，水腫腳氣等。五加皮含有五加甙A、B、B1、C、D、E.F.G，左旋芝麻素，多糖等。藥理上有良好的抗衰老、強壯、抗疲勞作用，在機體抵抗力下降或遇額外負擔而有特殊需要時，能增強體力或智力工作的效能。同時具有調節神經系統功能的作用，它既可加強神經系統的興奮過程，又能加強其抑制過程，從而使神經系統的這兩個過程處於平衡狀態，從而起到較好的健腦益智作用。
地黃為玄參科植物地黃或懷慶地黃的根莖，若經加工蒸曬，便成熟地黃。熟地黃甘，微溫；入肝、腎經。熟地黃滋陰補血，增智，用治頭暈耳鳴，心悸失眠，健志遺精。成分主要含B谷甾醇、甘露醇、豆甾醇、菜油甾醇、地黃素、生物鹼、脂肪酸、梓醇、葡萄糖、維生素A等。藥理上有降低血糖，升壓及利尿作用，能保護肝臟，防止肝糖元減少等。熟地甘膩厚滋，補益力強，生精血，填骨髓，充腦海，聰耳目，養心寧神，適用於陰血偏虛者服用。前人曾將它與人參並稱，謂熟地補陰血，人參補陽氣。
麥門冬為百合科植物沿階草的塊根。性味甘、微苦；寒；歸經入心、肺、胃經。功效為養陰潤肺，清心益智，生津除煩。主治熱病傷津，虛勞煩熱，腸燥不眠，健忘。成分含多種甾體皂甙，分別稱做沿階草皂甙A、B、C、D等。還含有β谷甾醇、豆甾醇、胺基酸、葡萄糖、維生素A。藥理上有降低血糖，促使胰島素細胞恢復，增加肝糖元的作用。麥門冬的養心益智作用，除它確能入心養心，發揮益智作用外，主要與它有良好的養陰生津功能有關。人稍有抑鬱，心先受之，火從內生，煩熱；失眠，健忘，心神不寧，隨之而起。麥冬能滋陰津，擅清虛熱，陰津充，虛熱去，心神可得安和。
酸棗仁為鼠李科植物酸棗的種子。性味甘，平；歸經入心、脾、肝、膽經。功效為寧心安神健腦，養肝斂汗。主治虛飯不眠，驚悸怔忡，健忘，眩暈，煩渴，虛汗。成分中含有脂肪油、蛋白質、白樺脂醇、白樺脂酸、酸棗皂甙、甾醇，還有大量的維生素C。藥理上有明顯的鎮靜、催眠作用，顯著的降血作用，還有鎮痛、抗驚厥、降溫等作用。它能斂氣安神，榮筋養髓，和胃運脾，溫中和溼，斂氣止汗，益志定呵，聰耳明目。當然，酸棗仁最突出的功效，還在於養心寧神，它有著良好的鎮靜安神作用，是調節中樞神經系統的有效藥物。酸棗仁能安神，能促進深睡，古人盛讚它籍香以透心，得溫以動心脾，凡志苦傷血，用智損神，致心虛不足，精神失守，驚悸，恍惚多忘，虛汗煩渴，所當必用。如膽虛血少，心煩不寐，用此能使肝膽血足，則五勝安和，睡臥得寧。香氣入脾，能醒脾陰，用治思慮傷脾，皆能奏效。
柏子仁為柏科植物側柏的種仁。性味甘，平；歸經入心、肝、脾經。功效為養心安神，滋腎潤燥，益智補腦，潤腸通便。主治驚悸，失眠，健忘，盜汗，遺精，便秘等。成分含有脂肪油、揮髮油和皂甙等。《本草綱目》「養心氣，潤腎燥，安魂定魄，益智寧神」。柏子仁性平而不寒不燥，味甘而補，辛而能潤，其氣清香，能透心腎，益脾胃，屬於仙家上品。柏子仁入心，有較好的養心安神，益智健腦功能，氣平益肺氣，味甘益脾氣，滋潤益心氣。其平甘益陰，明足則五臟都能安和。久服益血，令面色充滿光華。心為君主之官，心主明則十二官皆得和順，耳能聰，目能明。所以柏子仁能發揮良好的悅脾、養心、潤腎、滋肝、益智、寧神作用。
菖蒲為天南星科植物石菖蒲的根莖。性味辛，微溫；歸經入心、肝、脾經。功效為開竅醒腦，豁痰益智，活血散風，去溫和中。主治神昏，癲痛，痰厥，健忘，耳聾，心胸煩悶，胃脘腹痛，風寒溼痺。《本草綱目》「開心孔，通九竅，久服不忘不惑」。石菖蒲舒心氣，暢心神，怡心情，益心志。石菖蒲是心經藥，有寧神益智之妙用。它之所以能起如此作用，是因它性溫辛開，能祛逐痰濁，使因痰濁阻滯引起的心腦功能障礙得到糾正。菖蒲辛能開洩，溫勝溼寒，凡停痰積飲，溼濁蒙蔽，胸痺氣滯，舌首白膩垢穢或黃厚者，非此芬芳利竅，不能疏通，非肺胃燥咳及腎虛之咳逆上氣可比。開心孔，補五臟者，亦以痰濁壅塞而言；蕩滌邪穢，則九竅通靈，而勝氣自得補益，非溫燥之物，能補五臟真明也。且清芬之氣，能助人振刷精神，故使耳目聰明，九竅通利。
遠志為遠志科植物細葉遠志的根。性味苦、辛，溫；歸經入心、腎經。功效為安神益智，祛痰解鬱。主治驚悸不寧，失眠夢遺，健忘神倦，咳嗽多痰。成分中含皂甙，水解後可分得2種皂甙元結晶，遠志皂甙元A和遠志皂甙元B，另含葡萄糖甙、遠志醇、N乙酸氨基葡萄糖等。藥理上有祛痰、加強催眠藥的作用，還有抗驚厥等作用。《神農本草經》「主隧逆傷中，補不足，除邪氣，利九竅，益智慧，耳目聰明，不忘，強志健力」。遠志為安神益智要藥，擅於治驚悸、健忘、夢遺、失眠諸心神不安、智力減退之證。祖國醫學認為，心主神明，一切神志活動與心的關係甚為密切，心的功能活動正常，則神明清靈，思考敏捷。任何原因導致心腦的功能活動失常，則神明擾動，心失主司，謀慮失常。遠志入心，善溫心陽，定心氣，鎮心闢邪，故能起到較好的安神益智作用。遠志味苦入心，氣溫行血，而芳香清冽，又能通行氣分。專主心經者，心本血之總匯，辛溫以通利之，宜其振作心陽，而益人智慧矣；所謂安魂魄，定驚悸者，亦謂補助心陽，則心氣充而魂夢自寧，驚悸自定。可見遠志的安神益智之功，乃在於其入心經而通過心起作用。
茯苓性味甘、淡，平。歸經入心、脾、腎經。功效為寧心安神益智，健脾滲溼利水。主治驚悸不寐，健忘頭暈，遺精淋濁。成分中含乙酸茯苓酸、茯苓酸、蛋白質、脂肪、甾醇、卵磷脂、葡萄糖、腺瞟吟、組氨酸、膽鹼、蛋白酶等。藥理上有利尿、抗癌、鎮靜、降血糖等作用，有強心、提高機體的免疫功能等作用。茯苓入藥，歷史非常悠久，茯苓有著良好的補養功能，近年研究資料表明，茯苓含有直接參與體內抗衰老過程、健腦益智的重要物質卵磷脂，還含有生命活動中必不可少的蛋白質、葡萄糖和無機鹽，以及能增強機體抵抗病邪能力的多糖，有著作為保健養生藥的物質基礎。古人解釋其益智機理，從其能入心、脾、腎，善利水溼通心竅釋義，確是通平之論。茯苓入手足少陽，手太陽，足太陰、陽明經。它甘能補中，淡而利竅，補中則心脾實，利竅則邪熱解，心脾實則憂悲驚邪自止。可使老年人精神安定，睡眠平穩，改善心悸症狀，改善大腦的功能，增強記憶力。
中醫方劑學認為，方劑是在藥物的基礎上發展起來的，同樣益智方劑也是在益智中藥的基礎上得到發展的。《千金翼方》匯集了針對性較強的益智藥物，把遠志、菖蒲、茯苓、人參等藥物列入健忘症之下。宋金元時期及明清時期進一步發展了中藥益智方劑，他們將麥冬、益智仁、何首烏、黃精、酸棗仁、川芎、生地等也作為益智類常用藥物。本方結合傳統中醫的益智經驗和現代中藥藥物有效成分的研究成果，選用上等中藥材，利用現代科技，加入人體自身必須的安眠激素精製而成。
實施例1.濃縮片劑對小鼠鎮靜催眠作用研究中草藥人參1500g石菖蒲2000g遠志2000g茯苓2000g熟地1200g柏子仁1000g麥門冬1500g川芎2000g酸棗仁1800g制黃精1000g何首烏1200g黃芪1500g香附800g五加皮1500g、夜交藤1000g玉竹1500g甘草800g
人體激素(人工合成物)松果體素5g製備方法將上述中藥總量的80％水煎，收集水煎液，真空乾燥，粉碎，製成水煎濃縮粉劑。另20％超細粉碎，過篩，然後加入褪黑素粉劑、水煎濃縮粉劑充分混合，加入適量賦形劑，壓片，每片重約500mg，含褪黑素0.5mg。共製成10000片。
本組合物的主要功能為調節睡眠和增強記憶，為了檢驗證實鎮靜安眠的功效，我們檢驗了該組合物對小鼠閾下劑量戊巴比妥鈉作用後的催眠作用。具體實驗方法如下將20-26g昆明種小鼠30隻(雌雄各半)，隨機分成3組，生理鹽水組(空白對照組)、褪黑素組(0.08mg/kg)、組合物組(相當於生藥10g/kg)，各組按劑量灌胃給藥1小時後，腹腔注射戊巴比妥鈉(25mg/kg，催眠閾下劑量)，觀察30分鐘小鼠翻正反射消失1分鐘以上的只數，用四格表確切概率檢驗法分析。
結果發現褪黑素和組合物均具有良好的鎮靜安眠作用，與生理鹽水對照組相比，有統計學上有顯著性差異(p＜0.01)。儘管褪黑素與組合物組相比無顯著性差異，但我們可以發現，使用組合物效果好於單純使用褪黑素(詳見表1)。
表1.昆明種小鼠對閾下劑量戊巴比妥鈉催眠的作用藥物n 劑量(mg)入睡數(只) 入睡率(％)對照組 10 等容量 1 10％褪黑素組 10 0.08mg/kg 5*50％組合物組 10 10g/kg 7** 70％與生理鹽水比較，*p＜0.05，**p＜0.01實施例2.組合物衝劑對大鼠學習記憶能力的影響中草藥人參750g石菖蒲1000g遠志1000g茯苓1000g熟地600g柏子仁500g麥門冬750g川芎1000g酸棗仁900g制黃精500g何首烏600g黃芪750g香附400g五加皮750g、夜交藤500g玉竹750g甘草400g松果體素5g製備方法將草藥水煎(人參另煎)，收煎液約為原藥量的1/10倍，過濾，濾液低溫濃縮致比重為1.1～1.2，冷卻至室溫，加95％的乙醇，使藥液中乙醇量達到70％，靜置24小時，濾取上清液，低溫濃縮至比重為1.4左右，備用。加入褪黑素，及適量糖粉、糊精，拌成軟材，擠壓過14～16目篩製成顆粒，50～60℃烘乾，整粒，無菌分裝。每袋10g，約相當於原草藥50g和褪黑素1.5mg。
為了檢驗組合物的增強記憶效果，我們觀察了此複方製劑對大鼠記憶功能的影響。具體方法如下Wistar大鼠，18月齡，體重200～260g，共40隻，雌雄各半。將大鼠隨機分為四組，即正常對照組(陰性對照)、模型組、實驗組(即組合物衝劑組，相當於生藥7.5g/kg)、腦復康組(陽性對照，0.3g/kg)。模型組和正常對照組每天灌胃等容量的生理鹽水。東莨菪鹼記憶障礙模型製作參照文獻方法進行(中藥藥理方法學.第一版.上海科學出版社，1991.171)。利用「Y」型迷宮觀察動物的記憶情況。實驗結果表明，造模後大鼠的記憶力明顯下降，與正常組比較統計學上差異顯著。腦復康是一種傳統上認為能夠改善腦功能的藥物，臨床應用廣泛。給予組合物衝劑和腦復康均能提高模型大鼠的記憶力，說明該複方製劑具有提高記憶的功效，與模型組相比具有顯著性差異(見表2)。
表2組合物衝劑對東莨菪鹼所致記憶障礙大鼠的記憶力的影響組別 劑量/g.kg-1n 正確次數 正確率正常對照組 等容積 510.10±2.05*68.54±11.30*模型組 等容積 8 5.96±1.20 40.65±12.66組合物衝劑組 7.5g/kg 810.25±2.66*69.74 ±15.23*腦復康組0.3g/kg 9 9.32±2.50*66.81±14.57*注與模型組相比，*p＜0.01從上述結果我們發現本組合物具有良好的健腦益智功效，能夠增強記憶和改善睡眠，與模型組相比有顯著性差異，達到正常對照水平。本組方中的中藥成分中的多糖、胺基酸、甾醇、皂甙類、脂類還具有調節人體代謝、改善微循環、營養中樞神經系統的作用。加入褪黑素，進一步加強其安眠功能，並發揮褪黑素的抗衰老、防止自由基損傷、抗腫瘤的作用。
權利要求
1.一種由褪黑素和益智中藥組成的組合物，其中益智中藥的特徵是單劑中藥組方中含人參10～20g、石菖蒲12～25g、茯苓10～25g、遠志10～30g、麥門冬10～30g、酸棗仁10～30g。加工後的益智中藥中按每日服用3～5mg的劑量要求加入褪黑素。
2.根據權利1，褪黑素來源可以是人工合成褪黑素、人工合成褪黑素類似物、動物垂體中提取的褪黑素。
3.根據權利1，人參可以是紅參、生曬參(白參)或西洋參。
4.根據權利1，益智中藥組方中含有人參、石菖蒲、茯苓、遠志、麥門冬、酸棗仁主要組份外，還可以加用何首烏、黃芪、夜交藤、五加皮、熟地、柏子仁、川芎、制黃精、香附、玉竹、甘草中的一味、幾味或全部。
5.根據權利1，褪黑素和益智中藥的組合物可以是水劑、膠囊劑、滴丸製劑或片劑等形式。
6.根據權利4，製劑中可以添加常用的填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑、芳香矯味劑、甜味劑等的全部、任意幾種或一種。
7.該組合物用於鎮靜、改善睡眠、增強記憶力等。
全文摘要
本發明涉及含褪黑素和益智中藥的組合物。本發明的目的在於提供一種科學的具有藥用價值的組合物，為各年齡人群組中的失眠、記憶力下降提供保健、治療。它還有調節免疫、抗自由基損傷、改善心腦供血、抗腫瘤、抗疲勞、緩解精神壓力的作用。本發明可以提高生物利用度，解決了服用苯二氮類、巴比妥類安眠藥物的藥物依賴性問題。
文檔編號A61K31/4045GK1408397SQ0114145
公開日2003年4月9日 申請日期2001年9月26日 優先權日2001年9月26日
發明者吳多斌, 牛東濱 申請人:北京本元青陽生物科技發展有限公司