7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸和7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮羧酸的衍生物的製作方法

2023-09-20 13:43:50 2

專利名稱:7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸和7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮羧酸的衍生物的製作方法
本發明涉及7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸和-二氮雜萘酮羧酸的新衍生物、它們的製備方法、以及含這些衍生物的抗菌劑和飼料添加劑。
已經公開，1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(德國專利申請(GPA)2084097和2939786)、1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(歐洲專利申請(EPA)49335、GPA3142854)、1-環丙基-6-氟-1，4-二氫4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(日本專利申請(JPA)60/32790)、9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-10-(1-哌嗪基)-7H-吡啶並〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯並嗯嗪-6-羧酸(EPA47005)、1-芳基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(EPA131839)和氮雜雙環烷基-喹諾酮羧酸(EPA159174)均具有抗菌活性。
已經發現，通式(I)的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸和-二氮雜萘酮羧酸的新衍生物及其可供藥用的水合物、酸加成鹽，還有基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽，均顯示強烈的抗菌作用，特別是對革蘭氏陽性菌。在通式(I)中，
R1代表甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、乙烯基、2-羥乙基、2-氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基；R2代表氫、具有1至4個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基；R3代表通式為 的基團，其中Y為R4-N、O或S，Z為-(CH2)n-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-或
n為1、2或3，R4為氫、可帶羥基取代基的含1至4個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基、可帶硝基或氨基取代基的苄基、具有2至4個碳原子的氧代烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基，R5代表氫或甲基；X1代表氟、氯或硝基；A代表N或C-R6，其中R6為氫、氟、氯、甲基或硝基，或也能與R1一起形成如下結構的橋，
或者
，其條件是，當X1代表氟、R2代表H、A代表CF或N、R1代表乙基、環丙基、氟乙基或乙烯基，或R6與R1形成結構為-O-CH2-CH-CH3的橋的場合下，則n不等於2，R3不能代表
基，化合物7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉羧酸也除外。
本發明的一個進一步實施方案是下面通式的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸或-二氮雜萘酮羧酸的衍生物或它的可供藥用水合物和/或鹽。
通式中，R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、乙烯基、2-羥乙基、2-氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、氟苯基、或2，4-二氟苯基；R2為氫、具有1至4個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基；R3為下述通式的基團 其中Y代表R4-N、O或S，Z代表-(CH2)n-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-或者
n代表1、2或3，基團在環系中被羥基或甲基一次或數次取代，R4代表氫、可帶羥基取代基的含1至4個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基、可帶硝基或氨基取代基的苄基、含2至4個碳原子的氧代烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基，R5代表氫或甲基；X1為氟、氯或硝基；A為N或C-R6，其中R6代表氫、氟、氯、甲基或硝基，或者，也能與R1一起形成一種下面結構的橋 或
所以它們適宜於作為醫用和獸用的活性化合物。用它們對魚類進行治療，以治療或預防細菌的感染也包括在獸藥內。
通式(I)的優選化合物是那些化合物，其中R1為甲基、乙基、環丙基、2-羥基乙基、乙烯基、2-氟乙基、甲氧基、甲氨基、苯基、4-氟苯基、或2，4-二氟苯基；R2為氫、甲基或乙基；R3為下面結構的基團 其中Y表示R4-N或O，Z表示-(CH2)n-、-CH2-O-CH2-或
，n代表1、2或3，R4代表氫、可帶羥基取代基的含1至3個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基、可帶硝基或氨基取代基的苄基、或含2至4個碳原子的氧代烷基，R5代表氫或甲基；X1為氟、氯或硝基；A為N或C-R6，其中R6代表氫、氟氯、甲基或硝基、或與R1一塊能形成下述結構的橋
或
，其條件是，當X1為氟，R2為H，A為CF或N、R1為乙基、環丙基、氟乙基或乙烯基，或R6與R1形成
橋的結構的情形下，則n不等於2，R3不能為
基，而且化合物7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉羧酸也除外。通式(I)的最好的化合物還包括上述化合物的可供藥用的水合物和酸加成鹽，以及基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽。
通式(I)的特別優選的化合物是符合下述規定的化合物及其可供藥用的水合物和酸加成鹽以及基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽。在這些特別優選的化合物中，R1為乙基、環丙基、2-氟乙基、乙烯基、甲氨基、苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基；R2為氫、甲基或乙基；R3為下面通式的基團 其中Y為R4-N，Z為-(CH2)n-，n為1或2，R4代表氫、可帶羥基取代基的含1至3個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基、可帶硝基或氨基取代基的苄基、或具有2至4個碳原子的氧代烷基，R5代表氫或甲基；X1為氟、氯、或硝基；A為N或C-R6，其中R6代表氫、氟、氯或硝基，或也能與R1一起形成結構為
或
的橋，其條件是，當X1為氟、R2為氫、A為CF或N、R1為乙基、環丙基、氟乙基或乙烯基、或R6與R1形成結構為
的橋的情形下，則n不等於2，R3不能代表
基，而且化合物-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉羧酸也除外。
通式(I)的優選的化合物是符合下面規定的化合物及其可供藥用的水合物、酸加成鹽以及基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽。在這些化合物中，R1為甲基、乙基、環丙基、2-羥乙基、乙烯基、2-氟乙基、甲氧基、甲氨基、苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基；R2為氫、甲基或乙基；R3為下面通式的基團 其中Y為R4-N或O，Z為-(CH2)n-、-CH2-O-CH2-或
，n代表1、2或3，以及上述基團在環系中可被甲基取代一次或數次，特別是被取代兩次，R4代表氫、可帶羥基取代基的含1至3個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基、可帶硝基或氨基取代基的苄基、或含2至4個碳原子的氧代烷基，R5表示氫或甲基；X1為氟、氯或硝基；A為N或C-R6，其中R6代表氫、氟、氯、甲基或硝基，或也能與R1一起形成結構為
或
的橋。
通式(I)的特別優選的化合物是符合下述要求的化合物和它們的可供藥用的水合物、酸加成鹽和基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽。這些化合物的R1為乙基、環丙基、2-氟乙基、乙烯基、甲氨基、苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基；R2為氫、甲基或乙基；R3為下面通式的基團 其中Y代表R4-N，Z代表-(CH2)n-，n代表1或2，基團在環系中可被甲基取代一次或數次，特別是兩次；R4代表氫、可帶羥基取代基的含1至3個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基、可帶硝基或氨基取代基的苄基、或含2至4個碳原子的氧代烷基，R5代表氫或甲基；X1為氟、氯或硝基；A為N或C-R6，其中R6代表氫、氟、氯或硝基，或也能與R1一起形成結構為
或
的橋。
此外，進一步發現當通式(II)的化合物與通式(III)的氮雜雙環烷反應時，若適宜地有酸結合劑存在，則得到通式(I)的化合物(方法A)。
在通式(II)中，R1、R2、X1和A具有上面提 到的含義，X2為滷素，特別是氟或氯。
在通式R3-H(III)中，R3具有上面提到的含義。
根據本發明，也可通過將通式(IV)的化合物在適當的有酸結合劑存在下與通式(V)的化合物反應，得到通式(I)的化合物(方法B)。
在通式(I)中，R1、R2、A和X1具有上面提到的含義，R3為通式為 的基團，其中Z和R4的含如上述。基團在環系中可被羥基或甲基取代。
在通式(IV)中，R1、R2、A和X1具有上面提到的含義，R7為通式 的基團，其中Z具有上面提到的含義。

在通式R4-X3(V)中，R4具有上面提到的含義，但不能為氫，X3為滷素，特別是氯、溴或磺。
根據本發明，也可通過將通式(IV)的化合物與甲基乙烯基酮反應(方法C)，得到其中R4為CH3-CO-CH2CH2-的通式(I)的化合物。
按照方法A，若採用1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷為原料，則反應過程可以用下方程描述 按照方法B，若採用1-環丙基-7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和碘乙烷作為反應原料，則反應過程可以用下方程描述
按照方法C，若採用1-環丙基-7-(3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-3)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和甲基乙烯基酮作為反應原料，則反應過程可以用下方程描述 用作原料的通式(I)的化合物為已知化合物，或能通過已知方法製備。可以提到的例子有7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(GPA3,142,854)，1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(EPA113,091)，6-氯-1-環丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(GPA3,420,743)，8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(GPA3,420,743)，1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(GPA3,318,145)，
6，8-二氯-1-環丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(GPA3,420,743)，7-氯-1-環丙基-1，4-二氫-6-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸(EPA113,091)，6，7-二氯-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(EPA113,091)，1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-(2-羥乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸，
7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，6，7-二氯-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(GPA3,318,145)，9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯並嗪-6-羧酸(EPA47,005)，8，9-二氟-6，7-二氫-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯並〔i，j〕-喹啉-2-羧酸，7-氯-6-氟-1-苯基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(EPA153,580)，7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(EPA153,580)，6，7，8-三氟-1，4-二氫-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸(GPA3,409,922)，1-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(GPA3,409,922)，6，7，8-三氟-1，4-二氫-1-二甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸(GPA3,409,922)，7-氯-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-8-硝基4-氧代-3-喹啉羧酸，
6，7-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯-7-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(EPA131,839)，6-氯-7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(EPA131,839)，6，7，8-三氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(EPA154,780)，6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(EPA154,780)，6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸(EPA154,780)，7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸和6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-乙烯基-3-喹啉羧酸。
一些用作原料的通式(III)的氮雜雙環烷是已知的，或能通過已知方法製備。這些化合物可用其外消旋體，或在分離成對映體之後，以純的對映異構體氮雜雙環烷使用。可能提到的例子是1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷〔USP3,281,423，J.Med.Chem.20，1333(1977)〕，8-甲基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷的二鹽酸鹽〔J.Med.Chem.17，481(1974)〕，3-甲基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷的二鹽酸鹽〔J.Med.Chem.17，481(1974)〕，
2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚烷的二鹽酸鹽〔J.Org.Chem.31，1059(1966)〕，2-甲基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚烷的二鹽酸鹽〔J.Org.Chem.31，1059(1966)；J.Med.Chem.17，481(1974)〕，2-苄基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚烷的二鹽酸鹽〔J.Org.Chem.31，1059(1966)〕，5-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，8-乙基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，8-苄基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，8-(4-硝基苄基)-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，8-(4-氨基苄基)-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，3-乙基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，3-苄基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，3-(4-氨基苄基)-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷的二鹽酸鹽〔J.Med.Chem.17，481(1974)〕，2-甲基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷的二鹽酸鹽〔J.Med.Chem.17，481(1974)〕，2-乙基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷，2-苄基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷，2-(4-氨基苄基)-2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷，8-丙基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，3-異丙基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，
2-丁基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚烷，2-異丁基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷，8-(2-羥乙基)-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，3-(2-羥乙基)-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷，2-(2-羥乙基)-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚烷，2-(2-羥乙基)-2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷，1，4-二氮雜雙環〔3.1.1〕庚烷，3，9-二氮雜雙環〔3.3.1〕壬烷，7-羥基-3，9-二氮雜雙環〔3.3.1〕壬烷〔Chem.Heterocyclic Compounds USSR1，195(1965)〕，7-羥基-9-甲基-3，9-二氮雜雙環〔3.3.1〕壬烷，3-氧雜-7，9-二氮雜雙環〔3.3.1〕壬烷，3-氧雜-9-氮雜雙環〔3.3.1〕壬烷，2，5-二氮雜雙環〔3.1.1〕庚烷，1，4-二氮雜雙環〔3.3.1〕壬烷，2，5，9-三氮雜雙環〔3.2.2〕壬烷和6-硫雜-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷。
通式(IV)的原料，部分未知。按照本發明，它們相當於基團R4為氫時的通式(I)的化合物。
通式(V)的原料是已知的。可以提到的例子有碘甲烷，溴甲烷，氯甲烷，碘乙烷，溴乙烷，苄基溴，苄基氯，4-硝基苄基溴，2-氯乙醇，2-溴乙醇，2-碘乙醇，3-溴丙醇，4-碘丁醇，氯丙酮，1-氯-2-丁酮，1-溴-3-丁酮，烯丙基溴，炔丙基溴。甲基乙烯基酮亦為已知。
根據方法A，在該法中二氮雜雙環烷(III)也能以其鹽酸鹽的形式使用，(II)與(III)的反應最好在一種稀釋劑，比如二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、六甲基-磷醯三胺、四氫噻吩碸、乙腈、水、一種醇、比如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇-甲醚、或吡啶中進行。亦可使用這些稀釋劑的混合物。
所有常規的無機及有機酸的結合劑均可作為酸的受體。這些最好包括鹼金屬的氫氧化物，鹼金屬的碳酸鹽，有機鹼和脒。下述個別提及的一些特別合適三乙胺、1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)、或過量的胺(III)。
反應溫度可在一相對寬的範圍內變化。一般，反應在大約20至200℃間進行，最好在80至180℃之間進行。
雖然反應能在大氣壓下進行，但也能在加壓下進行。一般地說，反應在大約1至100巴之間的壓力下進行，最好在1至10巴之間的壓力下進行。
當反應按照本發明進行時，每摩爾羧酸(II)用1至15摩爾化合物(III)，最好是用1至6摩爾化合物(III)。
在反應過程中，游離羥基可以用合適的羥基保護基保護，例如用四氫吡喃基保護，反應完成之後，再游離出羥基。
按照方法B，(IV)和(V)的反應最好在稀釋劑，諸如二甲基亞碸、二氧六環、N，N-二甲基甲醯胺、六甲基磷醯三胺、四氫噻吩碸、水、一種醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇-甲醚，或吡啶中進行。亦可使用這些稀釋劑的混合物。
所有常規的無機酸和有機酸結合劑均能用作酸的受體。這些最好包括鹼金屬的氫氧化物、鹼金屬的碳酸鹽、有機胺和脒。下面個別提到的化合物特別適用三乙胺、1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷(DABCO)或者1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳-17-烯(DBU)。
相轉移催化劑，比如溴化四丁銨、氯化四丁銨、或氯化苄基三乙基銨，可以加入以促進反應。
反應溫度可以在一相對寬的範圍內變化。一般地說，反應在大約20℃和大約180℃之間進行，最好在40℃和110℃之間進行。
反應能夠在大氣壓下進行，但也能在加壓下進行。一般地說，反應在大約1巴約100巴的壓力下進行，最好在1至10巴的壓力下進行。
根據本發明，當反應按照方法B進行時，每1摩爾的化合物(IV)用1至4摩爾的化合物(V)，最好用1至1.5摩爾的化合物(V)。
(IV)與甲基乙烯基酮的反應(方法C)，最好在一稀釋劑，例如在二氧六環、二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙二醇-甲醚，或這些稀釋劑的混合物中進行。
反應溫度能在一相對寬的範圍內變化。一般地說，反應在大約20℃至大約150℃之間進行℃最好在50℃至100℃之間進行。
反應能在大氣壓下進行，但也能在加壓下進行。一般地說，反應在大約l巴至大約100巴的壓力下進行，最好在1巴至10巴之間進行。
當反應按照本發明進行時，每1摩爾的化合物(IV)用1至5摩爾的甲基乙烯基酮，最好用1至2摩爾的甲基乙烯基酮。
按照本發明，欲製備酯，基本羧酸最好在過量醇中，在強酸存在下，比如在硫酸、無水氯化氫，甲磺酸、對甲苯磺酸或酸性離子交換劑存在下，反應溫度從大約20℃至200℃，最好在大約60℃至120℃下反應。反應中生成的水也能通過用氯仿、四氯化碳、苯或甲苯共沸蒸餾而除去。
用作前藥的(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4-甲基)-酯，是通過基本羧酸的一種鹼金屬鹽與4-溴甲基-或4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧戊環-2-酮在一種溶媒中，比如在二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或四甲基脲中反應製得，反應溫度從大約0℃至100℃，最好是0℃至50℃。
氨基苄基R4，是通過將已經引入到通式I的活性化合物中的硝基苄基進行還原而引入的。還原方法為催化活化氫或用鐵或鋅化學還原。
按照本發明，化合物的酸加成鹽是用常規方法製得的，例如，把內銨鹽溶解到過量的酸的水溶液中，用與水混溶的有機溶媒，比如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈把鹽沉澱出來。或者，也可將等當量的內銨鹽與酸在水或一種醇，比如乙二醇-甲醚中加熱，繼而蒸發混合物至幹，或沉澱出來的鹽在吸濾下濾出。可供藥用的適當的鹽可選用，例如鹽酸、硫酸、醋酸、羥基乙酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、雙羥萘酸、穀氨酸、或天冬氨酸等酸的鹽。
按照本發明，羧酸的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽可通過，例如把內銨鹽溶入比等摩爾量少的鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物的溶液中，濾除不溶的內銨鹽，將濾液蒸發至幹而製得。鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽均適宜藥用。對應的銀鹽可通過將鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽與適當的銀鹽比如硝酸銀反應而製得。
按照本發明的活性化合物可以是外消旋體或純的對映異構體形式存在。
除在例子中已列出的化合物外，下面的化合物可作為新的活性物質，個別地提出來6-氯-1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氧-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕基-4)-9-氟-6，7-二氫-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯並〔i，j〕喹啉-2-羧酸，7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸5-(甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4-甲基)酯，1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.1.1〕庚基-4)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.1.1〕庚基-4)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.1.1〕庚基-4)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.1.1〕庚基-4)-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.1.1〕庚基-4)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.1.1〕庚基-4)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯，1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(8-甲基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-3)-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(8-甲基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-3)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(8-甲基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-3)-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-8)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-8)-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-8)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基-2)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基-2)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環丙基-7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基-2)-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基-2)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-〔5-(2-羥乙基)2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基-2〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-〔5-(2-氧代-丙基)-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基-2〕-3-喹啉羧酸，
1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基-2)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基-2)-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基-2)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(8-乙基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-3)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-〔8-(3-氧代-丁基)-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-3〕-3-喹啉羧酸，7-〔8-(4-氨基苄基)-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-3〕-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環丙基-7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-(3，9-二氮雜雙環〔3.3.1〕壬基-3)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(7-羥基-3，9-二氮雜雙環〔3.3.1〕壬基-3)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(3-氧雜-7，9-二氮雜雙環〔3.3.1〕壬基-7)-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-(5-烯丙基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基-2)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(5-炔丙基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-3-喹啉羧酸。
根據本發明，片劑的例子有每片含例1中的化合物 583.0mg微晶纖維素 55.0mg玉米澱粉 72.0mg不溶性聚-(1-乙烯基-2-吡咯烷酮) 30.0mg高分散矽石 5.0mg硬脂酸鎂5.0mg750.0mg
糖衣含聚-(O-羥丙基-O-甲基)-纖維素15cp 6.0mg聚乙二醇4000rec.INN聚乙二醇(DAB) 2.0mg二氧化鈦(IV)2.0mg10.0mg根據本發明的化合物對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌顯示很廣的抗菌譜，特別是對抗腸道細菌，而且毒性低；尤其是，它們對於那些對各種抗菌素，例如象青黴素類、頭孢菌素類、氨基糖甙類、磺胺類和四環素類耐藥的細菌，仍然具有抗菌作用。
這些寶貴的性質，使得它們既能在醫學上用作化療活性物質，又能作為保藏無機和有機物料的化學物質，特別是用來保藏所有類型的有機物料，例如聚合物、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙和木材，食料和水等化學物質。
按照本發明的這些化合物具有非常廣譜的抗微生物活性。應用它們，能夠對抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌及細菌樣的微生物，並能預防，減輕和/或治癒由這些病原體引起的疾病。
按照本發明的這類化合物對細菌和細菌樣微生物特別有效力。所以在醫學和獸醫學中它們特別適用於由於這些病原體引起的局部和全身感染的預防和化療。
例如，能夠被治療或預防由下述病原體或下述病原體的混合物引起的局部和/或全身感染
革蘭氏陽性球菌，例如葡萄球菌(金黃色葡球菌，表皮葡萄球菌)和鏈球菌(無乳鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌)；革蘭氏陰性球菌(淋病萘瑟氏菌)和革蘭氏陰性桿菌，諸如腸桿菌(例如大腸桿菌)、嗜血桿菌、檸檬桿菌(弗羅恩特氏桿菌、Citrob.divernis)、沙門氏桿菌和志賀氏桿菌；此外，克雷白氏桿菌(肺炎桿菌、Klebs.Oxytoca)、腸細菌(腸產氣菌、Ent.agglomerans)、Hafnia、鋸桿菌(靈桿菌)、變形桿菌(奇異變形桿菌、雷極氏變形桿菌、普通變形桿菌)、Providencia、Yersinia、以及Acinetobacter屬等。另外，細菌譜包括假單胞菌屬(綠膿桿菌、Ps.maltophilia)以及非常厭氣的細菌，例如鬆脆類桿菌，代表腖球菌屬、腖鏈球菌屬和梭狀芽胞桿菌屬；還有黴漿體屬(肺炎黴漿體、人型黴漿體、M.urealyticum)和分支桿菌，例如結核桿菌。
上面列出的病原體完全是說明性的，絕不能理解成僅限於這些病原體。可以提及的由上述病原體引起的疾病或混合感染而且能由本發明中的化合物預防、緩解或治癒的例子有人體的感染疾病，例如耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心內膜炎、全身感染、支氣管炎(急性、慢性)、膿毒性感染、上呼吸道疾病、全支氣管擴張、肺氣腫、痢疾、腸炎、肝膿腫、尿道炎、前列腺炎、附睪炎、胃腸感染、骨和關節感染、膽囊纖維變性、皮膚感染、術後傷口感染、膿腫、蜂窩織炎、傷口感染、感染性炎症、燒傷、口腔區感染、牙科手術後感染、骨髓炎、膿毒性關節炎、膽囊炎、伴隨蘭尾炎的腹膜炎、膽管炎、腹內膿腫、胰腺炎、竇炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃體炎、斑疹傷寒、腦膜炎及神經系統感染，輸卵管炎、子宮內膜炎、生殖器感染，盆腔腹膜炎和眼感染。
亦可治療除人以外的其它種屬的細菌感染。可以提及的例子有豬大腸桿菌性腹瀉、腸原性毒血症、膿毒病、痢疾、沙門氏菌病、子宮炎-乳腺炎-乳泌缺乏綜合症、乳腺炎；反芻動物(牛、綿羊、山羊)腹瀉、膿毒病、支氣管肺炎、沙門氏菌病、巴斯德氏菌病、支原菌病、生殖器感染；馬支氣管肺炎、駒跛、產褥期及產褥期後感染、沙門氏菌病；狗和貓支氣管肺炎、腹瀉、頸部腺炎、耳炎、泌尿道感染、前列腺炎；家禽(小雞、火雞、鵪鶉、鴿子、觀賞鳥及其它)支原菌病、大腸桿菌感染、慢性呼吸道疾病、沙門氏菌病、巴斯德氏菌病、鸚鵡熱。
亦可治療實用和觀賞魚類的繁殖和飼養中發生的細菌感染，其抗菌譜可超出前面提到的病原體，擴展到諸如巴斯德氏菌、布魯氏桿菌、Campylobacter、李司忒氏菌屬、丹毒絲菌屬、棒狀桿菌屬、Borellia、密螺旋體、諾卡氏菌屬、立克次氏體屬和耶爾贊氏菌。
本發明包括藥物配方及這些配方的配製方法，該藥物配方除含無毒的、藥效惰性的適宜的賦形劑外，還含本發明所說的一種或者多種活性物質，或者該藥方也可由按照本發明一種或更多的活性物質組成。
本發明還包括劑量單位方面的配方。這意味著配方是以獨立等分的形式存在，例如片劑、糖衣片劑、膠囊、丸劑、栓劑和安瓿劑，它們的活性化合物成分相當於一單劑量的分數或倍數。劑量單位可以含例如1，2，3或4個單劑量或1/2，1/3或1/4個單劑量。一單劑量最好含活性化合物的量為一次服用的量，而且通常相當於一日劑量的整量或1/2或1/3或1/4量。
使用無毒、藥效惰性的適用的賦形劑意指固體、半固體或液體稀釋劑、填充劑及各種配方輔料。
可以提及的較好的藥物配方劑型有片劑、糖衣片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、栓劑、溶液劑、混懸劑和乳劑、糊劑、藥膏、凝膠、乳劑、洗劑、粉劑和噴霧劑，這些片劑、糖衣片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑含有一種或多種活性化合物，並含有常用的賦形劑，即諸如(a)填充物和擴張劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖甘露糖醇和矽酸，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮，(C)溼潤劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊膠、碳酸鈣和碳酸鈉，(e)溶解遲緩劑，例如石蠟，(f)吸收增速劑，例如季銨鹽化合物，(g)潤溼劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油脂，(h)吸收劑，例如白陶土和皂土，(i)潤滑劑，例如滑石和硬脂酸鈣和硬脂酸鎂及固體聚乙二醇，或列於(d)至(i)項中的物質的混合物。
這些片劑、糖衣片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑也可用含不透明的物質進行包衣或包膜；它們也可選用高聚物和蠟組成包衣層，以便使它們在確定的腸道部位只釋放或優先釋放活性化合物，如果延遲釋放適宜的話。
活性化合物，也可與一種或多種上面提到的賦形劑，一道放在微型膠囊劑型中。
栓劑除含活性化合物外，還可以含常規的水溶性或水不溶性的賦形劑，例如聚乙二醇，脂肪，例如可可脂肪，以及高級酯(例如十四醇與十六脂肪酸的酯)或者這些物質的混合物。
藥膏、糊劑、乳劑及凝膠除含活性化合物外，可以含常規的賦形劑，例如動物和植物脂肪、蠟、石蠟、澱粉、黃著膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽、皂土、矽酸、滑石和氧化鋅，或者這些物質的混合物。
粉劑和噴霧劑除含活性化合物外，可以含常用的賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣、聚醯胺粉末或這些物質的混合物。噴霧劑可以多含常用的氣霧劑基質，例如含氯氟烴。
溶液劑和乳劑除含常規的賦形劑外，可以含諸如溶劑、增溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油、特別是棉籽油、花生油、玉米芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫呋喃基醇、聚乙二醇、脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，或這些物質的混合物。
溶液劑和乳劑也能以無菌和血液一等滲的形式存在，供注射用。
混懸劑除含活性化合物外，可以含常規的賦形劑，諸如液體稀釋劑，例如水、乙醇或丙二醇、懸浮劑、例如乙氧基化的異十八醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酯和脫水山梨糖醇、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂和黃著膠，或這些物質的混合物。
提及的劑型還可以包含著色劑、防腐劑、和芳香及芬芳氣味增進輔料，例如薄荷油和桉樹油，甜味劑，例如糖。
上述配方中所含有治療活性的化合物的濃度，最好大約為混合物總重量的0.1-99.5％，特別是0.5-95％。
上面提及的配方，亦可含除本發明的化合物外的其他活性物質。
上面提及的配方，可用已知方法按常規方法配製，例如將活性化合物和賦形劑混合。
提到過的配方能夠通過口服、直腸、注射(靜脈內、肌肉或皮下)、內腔、陰道內、腹膜內、局部(粉末、軟膏或滴劑)給藥，為了治療感染，在腔內和穴內給藥。適宜的配方是注射溶液、口服治療的溶液劑和混懸液、凝膠、傾倒劑(Pour on formulations)、乳劑、軟膏或滴劑。眼科和皮科劑型、銀鹽和其它鹽、滴耳液、眼軟膏、粉劑或溶液劑能用於局部治療。在動物中也可通過適當的配方經由飼料或飲水給藥。此外，凝膠、粉塵、粉末劑、片劑、阻滯片、預混物、濃縮物、顆粒劑、丸劑、大丸劑、膠囊劑、氣溶膠、噴霧劑和吸入劑亦可用於人和動物。另外，亦可將本發明的化合物滲入到載體物質中。例如塑料(用於局部治療的塑料鏈鎖載體)、骨膠原或骨結合劑中去。
一般來說，在醫用和獸用中均已證明下述給藥方式是有利的即每24小時，將本發明的活性化合物以總劑量約為0.5至500，最好是5至100毫克/公斤體重給藥，若適宜的話，分成幾個單劑量的形式使用，以便達到期望的結果。一個單劑量最好含活性物質為每公斤體重大約1毫克至大約80毫克，特別是3毫克至30毫克。然而偏離上面提到的劑量也可能是必要的，這特別是當劑型種類的功能、治療的對象的體重、疾病的性質和嚴重程度、給藥途徑和配方的性質、給藥的時間和間隔等不同的時候。
這樣一來，在一些情形下使用少於上面提到的活性物質的量即可滿足要求，而在另外一些情形下則必須超越上面提到的活性物質的量。所需活性化合物的特定最佳劑量和給藥途徑可以通過任何一個熟練的技術人員按照他的專門知識容易地加以確定。
新化合物亦可通過與飼料或飼料配方或飲用水一道按常規濃度和配方服用。革蘭氏陰性或革蘭氏陽性細菌引起的感染可由此得以預防、緩解和/或者治癒，而且亦可達到促進生長和改善飼料利用率之目的。
下表中給出了一些與1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(Ciprofloxacin)相比較的MIC值
MIC(微克/毫升)* *)瓊脂稀釋試驗/等敏感試驗瓊脂下述實例可說明本發明例1 將3.4克(30毫摩爾)1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷和6.6克(59毫摩爾)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷加入到8.1克(30毫摩爾)1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在60毫升乙腈及90毫升二甲基甲醯胺的溶液中，混合物回流6小時。冷卻後，濃縮混合物、將殘留物與水混合，不溶的內銨鹽抽濾濾出(熔點從大約258℃開始，伴隨著分解)。將濾出物溶解在5毫升熱的6N濃度的鹽酸中，過濾，用40毫升乙醇處理並用冰冷卻。抽吸過濾沉澱出的鹽酸鹽、用乙醇洗，乾燥。得5.3克(理論量的45％)1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的鹽酸鹽，熔點為322℃(分解)。
例2
將3.3克(9.2毫摩爾)1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(得自例1的內銨鹽)和1.8克(4.6毫摩爾)雙羥萘酸，在35毫升乙二醇單甲醚中回流4小時。混懸液冷卻，抽吸過濾出大量結晶，用乙醇洗，120℃下真空乾燥。得4.7克1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的半雙羥萘酸鹽，熔點從271℃開始(分解)。
例3 8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸按類似於例1的方法進行反應，得到8-氯-1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽的水合物，熔點為310℃(分解)。
元素分析(C19H19ClFN3O3·HCl·H2O，446.3)計算值 C 51.1 H 4 .96 N 9.41 Cl 15.9實測值C 51.2 H 4 .6 N 9.5 Cl 15.6例)4
1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸按類似於例1的方法進行反應，得到1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點為275℃-282℃(分解)，並由此得到它的鹽酸鹽，熔點高於310℃，伴隨著分解(該化合物從大約260℃開始逐漸變黑)。
例5 7-氯-1-環丙基-1，4-二氫-6-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸按類似於例1的方法進行反應，得到1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-1，4-二氫-6-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點為303℃-307℃(分解)。
例6
7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸按類似於例1的方法反應，得到1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸的鹽酸鹽，熔點高於300℃，伴隨著分。
例7 1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸按類似於例1的方法進行反應，得到7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點為308-312℃，伴隨著分解。
例8
將2.8克(10毫摩爾)9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並〔1.2.3-de〕〔1，4 〕苯並噁嗪-6-羧酸和1.2克(10.7毫摩爾)1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷在25毫升二甲基亞碸中的混合物，與2.2克(20毫摩爾)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷反應並在120℃下加熱5小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物用40毫升乙腈攪拌，濾出不溶性雜質並於矽膠柱上層析純制、用二氯甲烷/甲醇/20％濃度的氨水溶液(2∶4∶1)為洗脫劑。將1.2克固體產物通過溶解到8毫升6N濃度的鹽酸中，轉變為鹽酸鹽，並且用30毫升乙醇沉澱而分離得到。
產量1.1克10-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並〔1.2.3de〕〔1，4〕苯並嗯嗪-6-羧酸鹽酸鹽，熔點為355℃伴隨分解(從大約290℃開始變黑)。
例9
6，7，8-三氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸按類似於例1的方法進行反應，得到7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6，8-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點為310-314℃，伴隨分解。
例10 將0.7克(6毫摩爾)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和0.7克(6毫摩爾)1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷加到含2.0克(6毫摩爾)7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸的10毫升乙腈和25毫升二甲基甲醯胺的混合物中，再將該混合物回流2小時。然後濃縮反應混合物，並用水處理。產物在冰冷卻下結晶析出，抽濾、水洗，乾燥。
得到1克(理論量的41％)1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點為215-232℃(伴隨分解)。用乙二醇單甲醚/乙醇重結晶後，熔點為224-232℃(分解)。
上述需要的7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸可經由下述步驟製得a.2，4-二氯-5-氟-3-硝基苯甲酸 在冰冷卻和攪拌下，往34毫升濃硫酸中滴加40毫升濃硝酸。將20.9克2，4-二氯-5-氟苯甲酸分次加到該硝化混合物中，溫度升至45-50℃。所得混合物在90℃-100℃再加熱3小時，然後將混合物冷卻至室溫，傾入到350毫升冰中，抽吸過濾出沉澱並用水洗。將溼的粗產品溶入到30毫升熱甲醇中，溶液用150毫升水處理。
將冷沉澱物抽吸過濾出，用甲醇/水洗，並於80℃下真空乾燥。得到2，4-二氯-5-氟-3-硝基苯甲酸。其純度足夠用於進-步的反應。用甲苯/石油醚重結晶，得到的樣品結晶熔點為192℃。
b.2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲醯氯
將106.6克2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸與250毫升亞硫醯氯加熱回流2小時。然後在常壓下蒸除過量的亞硫醯氯，殘留物在高真空下分餾。在110-115℃/0.08-0.09毫巴下蒸出104.7克2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲醯氯。放置後結晶，熔點為35-37℃。
c.(2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲醯基)乙酸乙酯 將2.1克四氯化碳加到10.1克鎂屑與21毫升乙醇中，待開始釋放氫氣後，於50-60℃下滴加66.6克丙二酸二乙酯、40毫升乙醇和150毫升甲苯的混合物。將反應混合物在此溫度下再攪拌1小時，冷卻到-5℃至-10℃，然後緩慢滴加109.2克2，4-二氯-5-氟-3-硝基苯甲醯氯與50毫升甲苯配成的溶液。反應混合物在0℃攪拌1小時，升溫至室溫過夜，在40-50℃再溫熱2小時。然後將160毫升水和10.4毫升濃硫酸的混合物加入到冰冷卻的上述反應混合物之中，分離出有機層。水相用甲苯萃取，合併的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，去除溶劑，得到144.5克(2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲醯基)丙二酸二乙酯粗品。該粗品加入200毫升水和0.6克對甲苯磺酸後，回流3小時，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用硫酸鈉乾燥，真空下蒸除溶劑。得到118克取代的苯甲醯乙酸酯粗品。其純度足以滿足進行下步反應的要求。
d.7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸 244.8克(2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲醯基)-乙酸乙酯與166克原甲酸三乙酯及185克醋酐在150-160℃下共加熱3小時。混合物減壓濃縮，得到270克2-(2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲醯基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯油狀物。
38克上面的中間體在80毫升乙醇中，於冰浴冷卻下將5.9克環丙胺逐滴滴入，混合物在20℃攪拌1小時。在加入100毫升水後抽吸過濾出沉澱出的產物，用乙醇/水(1∶1)洗，乾燥。得到32.8克2-(2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲醯基)-3-環丙胺基-丙烯酸乙酯，熔點為143-146℃。
將7.8克前述化合物在30毫升無水二氧六環中用3.1克1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU)處理，並在100℃加熱4小時。減壓蒸除溶劑，殘留物用二氯甲烷/水處理，分出二氯甲烷層並用硫酸鈉乾燥，減壓蒸除二氯甲烷。得到7.2克7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯粗產物。用乙腈重結晶後，得淡棕色結晶於174-175℃熔融，產量6克。
35.4克上面的酯在195毫升醋酸、142毫升水和22毫升濃硫酸的混合物中於150℃加熱1.5小時。溶液傾入500毫升冰水中，抽吸過濾出沉澱，水洗並真空乾燥。得7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸，產量為31.8克，熔點為260-261℃。
例11 將在4毫升乙腈和6毫升二甲基甲醯胺中的530毫克(2毫摩爾)1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與530毫克(2毫摩爾)2-苄基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚烷二鹽酸鹽及880毫克(7.9毫摩爾)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷，回流6小時。將反應混合物濃縮，殘留物用水攪拌，抽吸過濾出沉澱，水洗並乾燥。得到的粗產品(0.8克，熔點194-205℃，分解)於60克矽膠柱上用色譜層析純化，二氯甲烷/甲醇/濃度為17％的氫氧化銨水溶液(150∶40∶1)作洗脫液。得到0.57克(理論量的66％)7-(5-苄基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚基-2)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點為205-214℃(分解)。
例12 8-甲基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷的二鹽酸鹽按類似於例11的方法進行反應，粗產品用乙二醇單甲醚重結晶。得到1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(8-甲基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-3)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點為273-278℃(分解)。
例13
5-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷按類似於例1的方法進行反應，得到1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點高於300℃(分解)。
這裡使用的5-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷經由下列步驟製得a)3-甲基-3-甲氧羰基甲基哌嗪-2-酮 將160克(1摩爾)檸康酸二甲酯於攪拌下溶入300毫升無水乙醚中，並加入66克(1.1摩爾)1，2-乙二胺。短時間後溶液到達回流，並在室溫下攪拌過夜。抽吸過濾出沉澱的產物，並用二氧六環重結晶。
產量125克(理論量的67％)熔點135-145℃(自二氧六環)b)2-(2-羥乙基)-2-甲基哌嗪
將74.6克(0.4摩爾)3-甲基-3-甲氧羰基甲基哌嗪-2-酮與300毫升無水二氧六環的熱溶液滴加到30.4克(0.8摩爾)氫化鋁鋰與300毫升無水四氫呋喃組成的混懸液中。混合物接著在回流下攪拌16小時。
然後冷卻混合物，過量的氫化鋁鋰用30毫升水、30毫升15％濃度的氫氧化鉀水溶液破壞，並再次加入30毫升水破壞，抽吸過濾除無機鹽。濾出的無機鹽再用氯仿徹底攪拌5次。有機層用碳酸鉀乾燥，濃縮、蒸餾。
產量45克(理論量的78％)沸點78℃/0.05毫巴c)2-(2-氯乙基)-2-甲基哌嗪二鹽酸鹽 於回流攪拌下，將110克(0.76摩爾)2-(2-羥乙基)-2-甲基哌嗪的600毫升氯仿液滴加到363克(3摩爾)亞硫醯氯的500毫升氯仿溶液中，然後將混合物一直回流到二氧化硫完全逸出。
將混合物冷卻，滴加500毫升水，分出水層，氯仿層用200毫升水洗兩次。水相蒸發至幹，用1升水溶解並與活性碳回流30分鐘。混合物過濾並濃縮至幹，結晶用冷甲醇洗，抽吸過濾，並在真空乾燥器中用五氧化二磷乾燥。
產量160克(理論量的89.4％)熔點高於300℃d)5-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷 將100克(0.42摩爾)2-(2-氯乙基)-2-甲基-哌嗪二鹽酸鹽溶於100毫升水中，並在冰浴冷卻下往裡加70克(1.75摩爾)氫氧化鈉和70毫升水配成的溶液。溫度保持在40℃以下。混合物隨後在80℃加熱1小時。溶液用水處理，以便溶解沉澱的氯化鈉，並用碳酸鉀飽和。混合物然後用氯仿萃取數次，有機層用碳酸鉀乾燥、濃縮、蒸餾。
產量45克(理論量的85％)沸點60℃/6毫巴例14
3.75克(10毫摩爾)1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸懸浮在80毫升乙醇中，在回流溫度下通入乾燥的氯化氫氣反應完成後，濃縮混合物，殘留物用水溶解，用碳酸鈉溶液調PH至8，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉乾燥，濾液濃縮。殘留物用乙醇/水重結晶。得1.1克1-環丙基-7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，熔點為196-199℃。
例15 6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸按類似於例1的方法進行反應，得到7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點為329-331℃，伴隨分解。
例16
6，7，8-三氟-1，4-二氫-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸按類似於例1的方法進行反應，得到7-(1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-6，8-二氟-1，4-二氫-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點為300-305℃，伴隨分解。
例17 將2.7克(24毫摩爾)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和2.1克(17毫摩爾)2-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷加入到2.65克(10毫摩爾)1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在20毫升乙腈及10毫升二甲基甲醯胺的溶液中，將混合物回流6小時。蒸發混合物、殘留物用水(PH7)處理，將大量不溶解的結晶抽吸過濾出，水洗，並用乙二醇單甲醚重結晶。得到1.4克1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點為255-257℃(分解)。
所需要的2-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷可通過下面的路線製得5-甲基-2-甲氧羰甲基哌嗪-3-酮 將81克(1.1摩爾)1，2-丙二胺與144克(1摩爾)順丁烯二酸二甲酯及250毫升無水乙醚混合。使混合物回流，並不時用冰水冷卻。混合物隨後在室溫下攪拌過夜。抽吸濾出不溶解的組分，用少量冰冷的異丙醇洗滌，在空氣中乾燥。母液濃縮，殘留物用乙酸乙酯重結晶。
產量 95克(理論量的51％)熔點 102-105℃2-(2-羥乙基)-5-甲基哌嗪
將74.5克(0.4摩爾)5-甲基-2-甲氧羰甲基哌嗪-3-酮與300毫升無水四氫呋喃配成的溶液，滴加到30.4克(0.8摩爾)氫化鋁鋰與300毫升無水四氫呋喃的混懸液中。隨後將混合物回流16小時。過量的氫化鋁鋰依次用30毫升水、30毫升濃度為15％的氫氧化鉀溶液及30毫升水破壞，抽吸濾掉無機鹽，並用二氯甲烷攪拌抽提濾出的無機鹽數次。有機相用碳酸鉀乾燥、濃縮，並蒸餾。
產量 31.8克(理論量的55.1％)沸點 85-87℃/0.07毫巴2-(2-氯乙基)-5-甲基哌嗪二鹽酸鹽 於加熱回流下，將28克(0.208摩爾)2-(2-羥乙基)-5-甲基哌嗪的125毫升二氯甲烷溶液滴加到含95克(0.79摩爾)亞硫醯氯的125毫升二氯甲烷中，混合物接著在回流下攪拌5小時。小心滴加200毫升水，分離水相。有機相用水洗2次，並棄去。水相濃縮，再用200毫升水處理，用3克活性碳回流30分鐘。將混合物過濾，濃縮至幹，用甲醇處理、抽濾，於真空乾燥器中用P4O10乾燥。
產量 23.5克(理論量的48％)
2-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷 將23.5克(0.1摩爾)2-(2-氯乙基)-5-甲基哌嗪二鹽酸鹽溶解在20毫升水中，然後在最高不超過40℃下往裡滴加32克(0.4摩爾)濃度為50％的氫氧化鈉溶液。然後將混合物在75℃下攪拌1小時，冷卻、用碳酸鉀飽和，每次都用50毫升二氯甲烷萃取，共10次。有機層用碳酸鉀乾燥、濃縮和蒸餾。
產量9.7克(理論量的76.8％)沸點60-65℃/0.8毫巴例18 使8-氧雜-3-氮雜-雙環〔3.2.1〕辛烷鹽酸鹽按類似於例17的方法進行反應，(從乙二醇單甲醚中)得到1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(8-氧雜-3-氮雜-雙環〔3.2.1〕辛基-3)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點為272-275℃(分解)。
這裡所需的8-氧雜-3-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷鹽酸鹽可通過下述路線得到3-苄基-8-氧雜-3-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷61.2克(0.15摩爾)2.5-雙-(對甲苯磺醯氧甲基)-四氫呋喃(F.H，Newth，L.F.Wiggins，J.Chem.Soc.155(1948))、300毫升甲苯和54克(0.5摩爾)苄胺回流20小時。混合物過濾、用甲苯洗滌、濃縮、蒸餾。
產量21.5克(理論量的70.5％)沸點140℃/9毫巴8-氧雜-3-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷鹽酸鹽20克(0.098摩爾)3-苄基-8-氧雜-3-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷溶於150毫升甲醇中，加入8.5毫升濃鹽酸。該溶液在50℃和50巴下，在5g鈀碳(10％)上氫化。抽吸濾除催化劑，濃縮溶液，殘留物用丙酮研磨，濾出並在P4O10上乾燥。
產量 12.5克(理論量的85.3％)熔點 202-204℃例19
使3-氧雜-8-氮雜-雙環〔3.2.1〕辛烷鹽醯鹽按類似於例17的方法進行反應。(從乙二醇單甲醚)得到1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(3-氧雜-8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-8)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點為283-284℃(分解)。
這裡所需的3-氧雜-8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷可通過下面的路線得到3-氧雜-8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷鹽酸鹽將22.7克(0.104摩爾)8-苄基-3-氧雜-8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷(J.Von Braun，J.Seeman，Ber.Beutsch.Chem.Ges.56，1840(1923))溶於140毫升甲醇中，加入9.3毫升濃鹽酸。然後將溶液在60℃和60巴下在5克鈀碳(5％)上氫化。抽吸濾去催化劑，溶液濃縮、殘留物用丙酮研磨，抽濾，在真空乾燥器中用P4O10乾燥。
產量13.7克(理論量的88.7％)熔點236℃例20 使2，2-二甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷按類似於例17的方法進行反應，得到1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2，2-二甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點為242-246℃(分解)。
這裡需要的2，2-二甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷由下面的路線製得5，5-二甲基-2-甲氧羰甲基哌嗪-3-酮 將80克(0.91摩爾)1，2-二氨基-2-甲基丙烷，127克(0.88摩爾)順丁烯二酸二甲酯及200毫升無水乙醚混合。放熱反應後，混合物再攪拌16小時，抽濾，濃縮母液，並用異丙醚重結晶。
產量154克(理論量的87％)熔點76-78℃5，5-二甲基-2-(2-羥乙基)-哌嗪
將80克(0.4摩爾)5，5-二甲基-2-甲氧羰甲基哌嗪-3-酮在300毫升四氫呋喃的熱溶液，滴加到30.4克(0.4摩爾)氫化鋁鋰與300毫升四氫呋喃的混懸液中。然後將混合物回流16小時。冷卻後，過量的氫化鋁鋰依次用30毫升水、30毫升濃度為15％的氫氧化鉀溶液、和30毫升水破壞。抽濾出無機鹽並用二氯甲烷攪拌幾次進行萃取，有機相在碳酸鈉上乾燥，然後濃縮並蒸餾。
產量31.6克(理論量的49.9％)沸點114℃/0.1毫巴2-(2-氯乙基)-5，5-二甲基哌嗪二鹽酸鹽 將含20克(0.126摩爾)5，5-二甲基-2-(2-羥乙基)-哌嗪的100毫升二氯甲烷溶液滴加到含60克(0.5摩爾)亞硫醯氯的100毫升回流著的二氯甲烷中。將混合物在回流下再攪拌2小時。反應混合物然後用100毫升水水解，分離水相。有機相用水洗兩次並棄去。水相濃縮至幹，用200毫升水處理並用3克活性碳回流30分鐘。過濾混合物、濃縮，結晶性的殘留物用少量冷甲醇洗，並在乾燥器中於P4O10上乾燥。
產量21克(理論量的66.8％)2，2-二甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷
將30克50％濃度的氫氧化鈉溶液滴加到含20克(0.08摩爾)2-(2-氯乙基)-5，5-二甲基哌嗪二鹽酸鹽的20毫升水中，溫度不超過40℃。隨後將反應混合物在80℃下再加熱1小時。冷卻反應混合物，用碳酸鉀飽和，每次都用50毫升二氯甲烷萃取，共十次，用碳酸鉀乾燥，濃縮，蒸餾。
產量7.9克(理論量的70.5％)沸點65℃/4毫巴例21 含3.37克(10毫摩爾)6，7，8-三氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的30毫升二甲基亞碸，用2.7克(24毫摩爾)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和2.1克(17毫摩爾)2-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷處理，並在140℃下加熱2小時。溶劑在高真空下蒸除，殘留物用水(PH7)處理。此後PH值用6N濃度的鹽酸調至1，並用相同體積的乙醇處理，冷卻時抽濾鹽酸鹽。用水/乙醇混合溶液重結晶後，得到2.5克6，8-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-7-(2-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點為325-330℃(分解)。
例22 將含3.5克(10毫摩爾)6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的30毫升二甲基亞碸與2.7克(24毫摩爾)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷及2.1克(17毫摩爾)2-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷在140℃下加熱2小時。反應產物的後處理與例21同。用水重結晶後，得到1.1克6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-(2-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點為278-280℃(分解)。
例23
按照例17中相同的方法，用2.8克(10毫摩爾)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸進行反應。得到1.3克1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛基-4)-4-氧代-3-喹啉羧酸(用乙二醇單甲醚重結晶)，熔點為239-240℃(伴隨分解)。
質譜m/e 389(M+)，325，276，247，111，97(98％)，69，56(98％)，32，28(100％)。
權利要求
1.式(I)的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸和7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮羧酸的衍生物及其可供藥用的水合物、酸加成鹽，以及基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽、鈲鹽， 其中R1代表甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、乙烯基、2-羥乙基、2-氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、氟苯基或2，4-二氟苯基，R2代表氫、含1至4個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4-甲基，R3表示下述通式的基團 其中Y為R4-N、O或S，Z為-(CH2)n-、-CH2-O-CH2-，-CH2-S-CH2-，-CH2-S-或
，且n等於1，2或3，R4為氫，可帶羥基取代基的含1至4個碳原子的烷基鏈烯基或鏈炔基，硝基或可帶氨基取代基的苄基，含2至4個碳原子的氧代烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基，R5為氫或甲基，X1為氟、氯或硝基，A為N或C-R6，其中R6為氫、氟、氯、甲基或硝基，或也能與R1一起形成下面結構的橋 其條件為，當X1為氟、R2為H，A為CF或N，R1為乙基、環丙基，氟乙基或乙烯基，或R6與R1形成結構為
的橋的情況下，則n不等於2，R3不表示
基，而且化合物7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉羧酸亦除外。
2.下述結構式的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸或7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮羧酸的衍生物、或其可供藥用的水合物和/或鹽， 其中R1表示甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、乙烯基、2-羥乙基、2-氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、氟苯基或2，4-二氟苯基，R2表示氫、含1至4個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4-甲基，R3為下述通式的基團 其中Y為R4-N、O或S，z為-(CH2)n-，-CH2-O一CH2-，-CH2-S-CH2-， 且n等於1，2或3，基團在環系統中被羥基或甲基取代一次或數次，R6為氫、可帶羥基取代基的含1至4個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，可帶硝基或氨基取代基的苄基，含2至4個碳原子的氧代烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4-甲基，R6為氫或甲基，X1為氟、氯或硝基，A為N或C—R6，其中R6為氫、氟、氯、甲基或硝基或與R1一起能形成結構為 或者
的橋。
3.按權利要求
1，通式為(I)的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸或7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮羧酸的衍生物及其可供藥用的水合物，酸加成鹽，以及基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽，銀鹽及鈲鹽，在通式(I)中，R1表示甲基、乙基、環丙基、2-羥乙基、乙烯基、2-氟乙基、甲氧基、甲氨基、苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R2表示氫、甲基或乙基，R3表示如下通式的基團 其中Y為R4-N或O，Z為-(CH2)n-，-CH2-O-CH2，或 -且n為1，2或3，R4為氫、可帶羥基取代基的含1至3個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，可帶硝基或氨基取代基的苄基，或含2至4個碳原子的氧代烷基，R5為氫或甲基，X1表示氟、氯或硝基，A表示N或C-R6，其中R6為氫、氟、氯、甲基或硝基，或也能與R1一起形成結構為
或 的橋，其條件是，當X1為氟，R2為H，A為CF或N，R1為乙基、環丙基、氟或乙烯基，或R6與R1形成結構為-O-CH2-CH-CH3的橋的場合，則n不等於2，R3不為 基，而且化合物7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉羧酸亦除外。
4.按權利要求
1，通式(I)的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸或7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮羧酸的衍生物及其可供藥用的水合物、酸加成鹽，以及基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽，銀鹽和鈲鹽，在通式(I)中，R1表示乙基、環丙基、2-氟乙基、乙烯基、甲氨基、苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R2表示氫、甲基或乙基，R3表示通式如下的基團 其中Y為R4-N，Z為-(CH2)n-，n為1或2，R4表示氫，可帶羥基取代基的含1至3個碳原子的烷基、鏈烯基、鏈炔基，可帶硝基或氨基取代基的苄基，含2至4個碳原子的氧代烷基，R5表示氫或甲基，X1為氟、氯或硝基，A為N或C-R6，其中R6為氫、氟、氯或硝基或也能與R1一起形成結構為
或
的橋，其條件是，當X1為氟，R2為H、A為CF或N、R1為乙基、環丙基、氟乙基或乙烯基、或R6與R1形成結構為-O-CH2-CH-CH3的橋的場合下，則n不等於2，R3不能為
基，而且化合物7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉羧酸也除外。
5.製備通式(I)的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸或7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮羧酸的衍生物及其可供藥用的水合物、酸加成鹽和基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽的方法， 其中R1表示甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、乙烯基、2-羥乙基、2-氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基，R2表示氫、含1至4個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基，R3表示下述通式的基 其中Y為R4-N、O或S，Z為-(CH2)n-，-CH2-O-CH2-，-CH2-S-CH2-，-CH2-S-或
，且n為1，2或3，R4為氫，可帶羥基取代基的含1至4個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基、可帶硝基或氨基取代基的苄基、含2至4個碳原子的氧代烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基，R5為氫或甲基，X1為氟、氯、或硝基，A為N或C-R6，其中R6為氫、氟、氯、甲基或硝基或者也能與R1一起形成結構為
或
的橋，其條件是，當X1為氟、R2為氫、A為CF或N，R1為乙基、環丙基、氟乙基或乙烯基，或R6與R1形成結構為-O-CH2-CH-CH3的橋的場合，則n不等於2，R3不表示
基，且化合物7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基2)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉羧酸亦除外，該製備方法的特徵在於，用通式(II)的化合物，並恰當地在酸結合劑存在下，與通式(III)的氮雜雙環烷反應，在通式(II)中， R1、R2、X1和A具有上面提到的意義，X2為滷素，特別是氟或氯，在通式R3-H(III)中，R3具有上面提到的意義。
6.製備下面通式的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸或7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮的衍生物及其可供藥用的水合物和/或鹽的方法，在通式 中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、乙烯基、2-羥乙基、2-氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、氟苯基或2，4-二氟苯基；R2為氫、含1至4個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基；R3為通式為 的基團，其中Y為R4-N、O或S，Z為-(CH2)n-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-S-或 n為1、2或3，基團的環系中被羥基或甲基一次或多次取代，R4為氫、可帶羥基取代基的含1至4個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，可帶硝基或氨基取代基的苄基，含2至4個碳原子的氧代烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基)-甲基，R5為氫或甲基；X1為氟、氯或硝基；A為N或C-R6，其中R6為氫、氟、氯、甲基或硝基或也能與R1起形成結構為 或 的橋，該製備方法的特徵在於，用通式(II)的化合物，並適當地在酸結合劑的存在下，與通式(III)的氮雜雙環烷反應，在通式(II) 中，R1、R2、X1和A具有上面提及的意義，且X2為滷素，特別是氟或氯，在通式R3-H(III)中，R3具有上面提到的意義。
7.製備通式(I)的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸或7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮羧酸衍生物的方法，在通式(I)中，R1、R2、A和X1具有權利要求
4中敘述的同樣含意， R3表示通式為 的基團，其中Z及R4具有權利要求
5中敘述的含義，該方法的特徵在於，用通式(IV)的化合物，並適宜地在酸結合劑的存在下，與通式R4-X3(V)的化合物反應，在通式(IV)中，R1、R2、A和X1具有權利要求
4中敘述的含意， R7表示通式為 的基團，Z具有前面提到的意義，在通式(V)中，R4具有前面提到的意義，但不能為氫，X3表示滷索，特別是氯、溴或碘。
8.按照權利要求
5，製備通式(I)中R4為CH3COCH2CH2-的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸及7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮的方法，它是用甲基乙烯酮與權利要求
5中的式(IV)化合物反應而製得的。
9.用於人體和動物體治療方法中的權利要求
2中的衍生物和式(I)的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸及7-(氮雜雙環烷基二氮雜萘酮羧酸衍生物及其可供藥用的水合物、酸加合鹽、還有基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽，在通式(I)中， R1表示甲基、乙基、異丙基、環丙基、乙烯基、2-羥乙基、2-氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基；R2表示氫、含1至4個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戌環基-4)-甲基；R3表示通式為 的基，其中Y為R4-N，O或S，Z為-(CH2)n-、-CH2-O-CH2-，-CH2-S-CH2-，-CH2-S-或 而且n為1，2或3，R4為氫、可帶羥基取代基的含1至4個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，可帶硝基或氨基取代基的苄基，含2至4個碳原子的氧代烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基，R6為氫或甲基；X1表示氟、氯或硝基；A表示N或C-R6，其中R6為氫、氟、氯、甲基或硝基或也能與R1一起能形成結構為
或
的橋，其條件是，當X1為氟、R2為H，A為CF或N，R1為乙基、環丙基、氟乙基或乙烯基，或R6與R1形成結構為
的橋的場合，則n不等於2，R3不表示
基，而且化合物7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉羧酸亦除外。
10.含權利要求
2的衍生物，通式(I)的7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸或7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮羧酸的衍生物，以及它們的可供藥用的水合物，酸加成鹽和基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽的藥物製劑，在通式(I)中，R1表示甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、乙烯基、2-羥乙基、2-氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基；R2表示氫、含1至4個碳原子 的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基；R3表示下述通式的基團 其中Y為R4-N，O或S，Z為-(CH2)n-、-CH2-O-CH2-，-CH2-S-CH2，-CH2-S-或
和n為1，2或3，R4為氫、可帶羥基取代基的含1至4個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，可帶硝基或氨基取代基的苄基，含2至4個碳原子的氧代烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基，R5為氫或甲基；X1表示氟、氯、硝基；A表示N或C-R6，其中R6為氫、氟、氯、甲基或硝基或也能與R1一起形成結構為
或 的橋，其條件是，當X1為氟、R2為H，A為CF或N，R1為乙基、環丙基、氟乙基或乙烯基，或R6與R1形成結構為-O-CH2-CH-CH3的橋的場合下，則n不等於2，R3不表示
基，並且化合物7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕-辛基-2)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉羧酸也除外。
11.權利要求
2的衍生物和7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸或7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮羧酸及其可供藥用的水合物，酸加成鹽，以及基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽，銀鹽，鈲鹽在製備藥物製劑中的應用，在通式(I)中，R1表示甲基、乙基、丙基、異丙基，環丙 基，乙烯基，2-羥乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，二甲氨基，苯基，4-氟苯基或2，4-二氟苯基；R2表示氫、含1至4個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基；R3表示通式為 的基團，其中Y為R4-N，O或S，Z為-(CH2)n-，-CH2-O-CH2-，-CH2-S-CH2-，-CH2-S-或者
n為1，2或3，R4為氫，可帶羥基取代基的含1至4個碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，可帶硝基或氨基取代基的苄基，含2至4個碳原子的氧代烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戌環基-4)-甲基，R5為氫或甲基；X1表示氟、氯或硝基；A表示N或C-R6，其中R6為氫、氟、氯、甲基或硝基或也能與R1一起形成結構為
或 的橋，其條件是，當X1為氟，R2為H，A為CF或N，R1為乙基，環丙基，氟乙基或乙烯基，或R6與R1形成結構為-O-CH2-CH-CH3的橋的場合下，則n不等於2，R3不能為
基，而且化合物7-(2，5-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛基-2)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉羧酸亦除外。
12.含有7-(氮雜雙環烷基)-喹諾酮羧酸或7-(氮雜雙環烷基)-二氮雜萘酮羧酸衍生物及其可供藥用的水合物，酸加成鹽和基本羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽，銀鹽、鈲鹽的動物飼料或動物飼料添加劑，在通式(I)中， R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、乙烯基、2-羥乙基、2-氟乙基，甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基；R2表示氫、含1至4個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戌環基-4)-甲基；R3表示通式為 的基團，其中Y為R4-N，O或S，Z為-(CH2)n-，-CH2-O-CH2-，-CH2-S-CH2-，-CH2-S-或
n為1，2或3，基團的環系中被羥基或甲基任意取代一次或數次，R4為氫，可帶羥基取代基的含1至4個碳原子的烷基，鏈烯基或鏈炔基，可帶硝基或氨基取代基的苄基，含2至4個碳原子的氧代烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基-4)-甲基，R5為氫或甲基；X1為氟、氯或硝基；A為N或C-R6，其中R6為氫、氟、氯、甲基或硝基或也能與R1一塊形成結構為-O-CH2-CH-CH3-，
或
的橋。
13.7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
14.5-甲基-1，4-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷。
專利摘要
通式(I)的化合物、其水合物和/或鹽，除有一些是例外外，作為抗菌和促進動物生長，都是有效的。在通式(I)中，各取代基的定義見說明書。
文檔編號A61K31/47GK87100354SQ87100354
公開日1987年9月2日 申請日期1987年1月21日
發明者烏維·彼得森, 克勞斯·格羅, 託馬斯·申克, 赫爾曼·哈格曼, 漢斯-齊基姆·萊勒, 卡爾·喬治·梅茨 申請人:拜爾公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan