用於局部治療和美容製劑的組合物基料的製作方法

2023-12-10 01:46:16 5

專利名稱：用於局部治療和美容製劑的組合物基料的製作方法
技術領域：
本發明一般涉及用於局部應用的藥劑和化妝品的載體體系，更具體地涉及用於局部治療和美容製劑的組合物基料。
背景技術：
近來，消費者的需求促使市場上透明和無色的或「不含染料的」產品迅速增多，其中包括液體皂、洗滌劑和蠟、香波、頭髮噴霧劑、化妝品、除臭劑、局部藥劑、飲料、胃腸外營養溶液和可口服的藥液。鑑於這種需求，本發明提出在用於局部治療和美容製劑的完全無水、透明和無色的組合物基料或載體體系中使用丙烯碳酸酯作為主要溶劑。
許多專利公開內容和其它出版物中描述了丙烯碳酸酯在藥物或美容製劑中的應用。另外，一些商業可得的局部用藥物包括丙烯碳酸酯作為一種配方成分。例如，在一種含局部用類固醇、丙酮膚輕鬆(LIDEX)的藥膏中，丙烯碳酸酯被用作溶劑。美國專利4,017,615和已公開的歐洲專利申請0,474,126描述了藥物軟膏製劑。「藥膏」在藥物科學中一般被定義為含藥劑和礦脂凝膠或脂肪酸以及一些共溶劑和滲透增強劑的局部製劑。藥膏具有油膩感並且用於皮膚一般是堵塞皮膚的。
其它參考文獻，已公開的日本專利申請59-70612和59-190912，國際專利公開WO 91/15210和WO 94/13257，已公開的歐洲專利說明書0,104,037和美國專利4,393,076，公開了局部凝膠、膏、洗劑或包含水、作為共溶劑和/或滲透增強劑的丙烯碳酸酯、以及其它藥物賦形劑的溶液。已知在存在水的條件下丙烯碳酸酯可分解為丙二醇和二氧化碳。然而，產生的二氧化碳氣體造成了物理穩定性問題，因為含該局部產品的密封管可能會由於二氧化碳氣體累積使壓力上升造成爆炸。
丙烯碳酸酯在治療和化妝品應用的成膜配方方面的應用也被公開了。例如，美國專利4,963,591公開了含作為形膜劑的乙基纖維素以及包括醇和丙烯碳酸酯的溶劑的化妝品組合物。該組合物用於皮膚上形成一層可醫用的、不溶於水的、堵塞皮膚的膜。以及，歐洲專利0,319,555描述了一種含形膜聚合物的藥物組合物，該形膜聚合物即，乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯，和一種包含丙烯碳酸酯的溶劑的混合物。該組合物也可用於經皮膚的治療用途，並且用於皮膚時將形成有韌性的膜。儘管其薄度、韌性及其它將增強它們的吸引力的特性，但由於其堵塞性質使許多消費者發現這種形膜產品不舒服甚至不愉快。
已公開的歐洲專利說明書0,271,332公開了一種用藥物浸透的組合物，它用於人皮膚上一塊用水浸溼的區域時形成一種過飽和的組合物。該組合物包含0.1～0.5％作為抗凝結劑的纖維素丙基醚和一種含丙烯碳酸酯、丙二醇及乙醇的溶劑的混合物。這樣，該組合物需要補充水以達到其應有的作用。而且，它還可包含高達50％水作為配方成分。已公開的歐洲專利說明書0,272,045描述了一種兩相的局部用藥物組合物。使用前，必須混合兩部分形成一種含過飽和藥物的組合物。美國專利4,820,724公開了一種用於局部藥物用的兩相溶劑載體體系。該公開的組合物包含活性物、一種佔組合物重量的約5％～約15％的輸送溶劑(例如，苯甲醇、丙烯碳酸酯等)、和一種佔組合物重量的約75％～約95％的短效溶劑(例如，各種揮發性的醇)。美國專利3,899,578描述了局部灰黃黴素組合物，該組合物包含一種溶液、一種凝膠、一種無水藥膏、一種漿料或一種該藥物在一種溶劑(例如，苯甲醇、鄰苯二甲酸二甲酯、丙烯碳酸酯和丁子香酚)中的乳劑和其他藥物賦形劑。已公開的日本專利申請61-18716公開了一種通過往其中加入羧乙烯基聚合物膠凝劑並使其懸浮在髮癬退(tolnaftate)和任何其他醫用活性藥物的丙烯碳酸酯溶液中而製備的髮癬退凝膠。然後加入一種如乙醇或甲醇的低級醇以溶解羧乙烯基聚合物。然後，加入一種二元醇(如丙二醇、丁二醇或己二醇)和水。認為加入二元醇是為了促進羧乙烯基共聚物的溶解，從而增強組合物的膠凝作用。最後，加入一種有機胺以中和羧乙烯基共聚物並實現膠凝作用。
按照現有技術及本發明製備出的組合物基料或「載體」製劑所預期的一種專門但典型的用途是用作用於輸送局部治療產品的載體體系。例如目前在非處方藥品市場上有許多局部殺真菌產品，使患者可以自行處理足癬、輪癬和腳叉錢癬。雖然適當使用時是有效的，但這些產品的大多數需要每天兩次或多次的使用頻數以及2～4周的處理周期。很多人覺得這樣持續地在他們的治療上費心過於累贅。因而，許多患者在疥癬具有明顯減輕的跡象之後不久就過早地停止治療了。就此而論，相信因其皮膚病治療而痛苦的患者中觀察到高復發率與患者不順從這種麻煩的的治療方法有關。因此，需要開發一種能夠降低劑量給藥頻數和/或處理周期的殺真菌更有效的產品，通過增強治療的配合性以確保更好的最終療效。
對於患者的配合性問題，一種看似簡單的解決方法是增強制劑中殺真菌活性組分的藥性或劑量並因而降低使用頻數。但是，使用更有效的殺真菌藥物通常並不是一種可行的方法。尤其對於患者自己直接治療是這樣，這是因為藥物的潛在毒性和其它如皮膚刺激性和過敏等副作用。因此， 自用局部治療產品中，在一種改進的載體製劑中使用具有傳統非處方藥品藥力的殺真菌藥物使藥物輸送更有效將理想得多。例如，該製劑應增加藥物滲入皮膚和粘液組織的速率，並延長藥物在存在黴菌的表皮組織(即角質層和表皮的總稱)中的停留時間。另外，如果這一產品也具有吸引人的化妝品特性和皮膚感覺，將會進一步促使患者配合治療。
發明概要本發明提供一種完全無水的組合物基料(這裡也可替換地認為是一種賦形劑或載體體系)，該基料可用於製備局部藥物製劑，該藥物製劑不限制地包括治療皮膚和指甲的殺真菌組合物。例如，此載體體系可能表現為一種凝膠、一種滾沫溶液、或一種氣溶膠或泵噴霧劑。該基料這樣操作，可混入基料中的活性化合物能迅速滲入皮膚，並長時間保留在角質層和表皮兩者中。已證明含有根據本發明組成基料的局部產品製劑具有足以達到兩年使用壽命的化學穩定性和在期望使用期限內的正常使用條件下保持非晶體單相的物理穩定性。而且，該製劑具有極好的化妝品特性，如優良的鋪展性和皮膚感覺，以及特別是在其含甘油的實施方案的情況下，具有潤溼效果。
本發明的載體體系的許多可能應用中的另一種是作為美容製劑的賦形劑。典型的化妝品產品可能包括那些具有特定活性組分如維生素A和α-羥基酸的物質，它們將加快皮膚組織的更新過程，從而賦予某些化妝效果，例如，皮膚的嫩化、皺紋的去除/減少、以及皮膚色素沉著過度(老年斑)的減少。
因而，本發明描述了完全無水的製劑，其包含(I)丙烯碳酸酯，(II)一種或多種短碳鏈醇和/或二元醇，包括乙醇，異丙醇，丙二醇，丁二醇，己二醇，聚乙二醇，甲氧基聚乙二醇及其衍生物，和(III)丙三醇和一種或多種治療或化妝品活性組分的二者之一或兩者都有。
結果，本發明提供了一種或多種活性組分，丙烯碳酸酯的作用是作為這些組分的主要溶劑以及醇和/或二元醇的作用是作為這些溶劑的第二溶劑(或共溶劑)。在丙三醇存在的條件下，醇和/或二元醇促進丙烯碳酸酯和丙三醇的混溶性，而它們否則是不溶混的。而且，不管它是否用了其它藥物或化妝品活性組分，丙三醇存在時，對皮膚增溼都相當有益。因此，丙三醇(或甘油)可能被看作適宜的、並經常優選用於本發明的載體體系中的「活性」組分的添加物。
當製劑中包含一種或多種活性組分時，這些組份在適當濃度下的混合物可以產生一種「單相」或「一相」製劑，並且活性物可完全溶於製劑中。儘管本發明上下文中沒有總的強調，但摻入本發明透明和無色載體體系的必要組分可以產生著色的、半透明的或甚至不透明的組合物。例如，當活性組分含量超過上述溶劑所能溶解的量時，可能會形成一種半透明的產品。類似地，可向透明基料組合物中加入某些活性物、著色劑或其它組分以實現理想的半透明或甚至不透明的程度，這樣在某些消費者產品希望的美觀方面可以使消費大眾更喜歡。
本發明無水基料組合物提供了對活性物的快速皮膚吸收，活性物在角質層和表皮兩者內的長時間停留，極好的化妝品外觀/美觀特性，用於皮膚時無油膩感，物理穩定性，即儲存期間無相分離或結晶，以及最小或無皮膚和粘液刺激性。本載體體系也可包含膠凝劑，如纖維素醚(例如纖維素丙基醚Klucei)、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、羧乙烯基聚合物(HIVIS 105)等以使組合物增稠至理想凝膠稠度。
如下文更詳細的描述，大量研究表明，與具有顯著活性物強力的硝酸黴康唑(miconazole nitrate)霜相比，根據本發明配製的2％硝酸黴康唑透明凝膠顯示了藥物對角質層和表皮的優異滲透性。而且，用兔進行的初步皮膚刺激試驗表明按照本文所描述的方法配製的2％硝酸黴康唑透明凝膠基本上對皮膚無刺激。事實上，對於皮膚真菌感染，根據本發明的2％硝酸黴康唑透明凝膠製劑樣品已表明比商業購得的2％黴康唑霜產品更溫和。
通過對下面提供的實施本發明的優選實施方案和優選方法的描述，本發明的其它細節、目的和優點將會變得明顯。
附圖簡述從下面僅通過實施例在附圖中所示的優選實施方案的描述，本發明將會變得更簡易明顯。


圖1是人皮膚的真皮和表皮的立體剖面圖；圖2是描繪在對人的皮膚使用產品兩小時後，依據本發明配製的幾種局部治療產品與其它局部用產品對皮膚的增溼效果相對比的條形圖；圖3是描繪在對人的皮膚使用產品五小時後，依據本發明配製的幾種局部治療產品與其它局部用產品對皮膚的增溼效果相對比的條形圖；圖4是描繪在對人的皮膚使用產品七小時後，依據本發明配製的幾種局部治療產品與其它局部用產品對皮膚的增溼效果相對比的條形圖；圖5是說明為了保持丙烯碳酸酯和丙三醇的單相組合物所必須的選定醇、二元醇和醇/二元醇混合物所需量的相圖。
發明詳述參照圖1，給出了人的外皮的一部分或皮膚10，特別是真皮12和表皮14。真皮位於表皮內部並且主要是由緻密連接組織、彈性纖維、小肌肉、毛囊、汗腺(汗)和皮脂腺、以及血管構成。表皮14沒有血管並覆蓋在真皮12上。它由根據與各層有關的各種性質如細胞形狀、結構、組成和位置而命名的若干層或薄層構成。這些層的最外層，角質層16由交織在一起的薄片構成並含有纖維角蛋白。這些薄片是表皮下層細胞的殘留物。角質層脫落或脫離並且是手掌和腳底最厚的。它一般在表皮組織中，包含許多皮膚疾病存在的角質層。
本發明描述了完全無水的製劑，其包含(I)丙烯碳酸酯，(II)一種或多種短碳鏈醇和二元醇，包括乙醇，異丙醇，丙二醇，丁二醇，己二醇，聚乙二醇，甲氧基聚乙二醇及其衍生物，和(III)丙三醇和一種或多種治療或化妝品活性組分的二者之一或兩者都有。
由於丙烯碳酸酯相當高的可增溶特性，本發明無水製劑使用它作為活性組分的主要溶劑。甚至在很高濃度下它也是無毒、非油膩、和無刺激的。而且，由於丙烯碳酸酯與水反應釋放出二氧化碳氣體並引起穩定性問題，本發明的完全無水製劑阻止丙烯碳酸酯在貯存期間的分解。
本發明提供了一種或多種活性組分，丙烯碳酸酯的作用是作為這些組分的主要溶劑，而醇和或多元醇的作用是作為這些組分的第二溶劑。在丙三醇存在的條件下，醇和/或二元醇促進丙烯碳酸酯和丙三醇的混溶性，而它們否則是不溶混的。而且，不管它是否用了其它藥物或化妝品活性組分，丙三醇存在時，對皮膚增溼都相當有利。當選用一種試劑如一種揮發性醇作為共溶劑時，丙三醇的皮膚增溼作用特別優越，這是因為它抵消了醇對皮膚過分乾燥的趨勢。因此，丙三醇(或甘油)可被看作適宜的、並經常優選用於本發明的載體體系中的「活性」組分的添加物。另外，尿素，一種公認的角蛋白的軟化劑和增溼劑，也可用作補充增溼劑。儘管尿素基本上不溶於丙烯碳酸酯和微溶於此處所說的共溶劑，它大量溶於丙三醇並可促進丙三醇的增溼效果。
當製劑中加入一種或多種活性組分時，這些組分的適當濃度的混合物產生一種單相製劑，並且活性物完全溶於製劑中。
根據至少一個這裡優選的實施方案，依據本發明的無水基料組合物可用於製備不限制地包括用於皮膚和指甲治療的殺真菌組合物的局部藥物製劑。
這些製劑的活性組分或化合物優選包含如咪唑、吡咯等的殺真菌藥物和其它類型的殺真菌藥物(例如，硝酸黴康唑、硝酸氯苯甲氧咪唑、伊曲康唑、沙泊那唑、oxyconazole、sufaconazole、克黴唑、特比萘芬、阿莫羅芬、氟可那唑、酮康唑和特康唑。
根據本發明的載體體系製劑可包括其它活性組分，它們不限制地包括防曬劑、遮陽劑、消炎劑、抗氧化劑/自由基清除劑、螯合劑類視色素、苯並呋喃衍生物、N-乙醯基-L-半胱氨酸及其衍生物、皮膚保護劑、和維生素，及其任何相容的組合。
例如，適宜的防曬劑可包括例如，對氨基苯甲酸，它的鹽和它的衍生物(乙酯、異丁酯、甘油酯；對二甲基氨基甲酸及其酯)；蒽化物(即，鄰氨基苯甲酸酯；甲酯、酯、苯酯、苄酯、苯乙酯、裡哪酯、松油酯、和環己酯)；水楊酸酯，(戊酯、苯酯、苄酯、酯、甘油酯、和二亞丙基二醇酯)；肉桂酸衍生物(甲酯和苄酯，α-苯基肉桂腈、丁基肉桂醯丙酮酸酯)；二羥基肉桂酸衍生物(繖形酮、甲基繖形酮、甲基乙醯繖形酮)；三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭、甲基七葉亭、瑞香素、和糖苷、七葉苷和瑞香苷)；烴(二苯基丁二烯、均二苯代乙烯)；二亞苄基丙酮和亞苄基乙醯苯；萘酚磺酸鹽(2-萘酚-3，6-二磺酸和2-萘酚-6，8-二磺酸的鈉鹽)；二羥基萘甲酸和它的鹽；鄰和對羥基聯苯二磺酸鹽；香豆素衍生物(7-羥基，-7-甲基，3-苯基)；二唑(2-乙醯-3-溴代吲唑、苯基苯並噁唑、甲基酚噁唑、各種芳基苯並噻唑)；奎寧鹽(硫酸氫鹽、硫酸鹽、氯化物、油酸鹽、和單寧酸鹽)；喹啉及其衍生物(8-羥基喹啉鹽、2-苯基喹啉)；尿酸和vilouric acid；單寧酸及其衍生物(例如，六乙醚)；(丁基carbotol)6-丙基胡椒基醚；氫醌；羥基-或甲氧基取代的二苯酮和二苯酮(羥苯酮、部利苯酮、二羥苯酮、苯並間苯二酚、2，2』，4，4』-四羥基二苯酮、2，2』-二羥基-4，4』-二甲氧基二苯酮、八苯酮)；4-異丙基二苯甲醯甲烷、丁基甲氧基二苯甲醯甲烷；氰基二苯基丙烯酸乙酯；和4-異丙基-二苯甲醯甲烷。
本發明組合物中有用的優選防曬劑是2-乙基己基-p-甲氧基肉桂酸酯，丁基-甲氧基二苯甲醯甲烷，2-羥基-4-甲氧基二苯酮，辛基二甲基-p-氨基苯甲酸以及它們的混合物。
適宜的甾族消炎劑可包括，但不限於，皮質甾類如氫化可的松、羥基氟羥脫氫皮質醇α-甲基地塞米松、地塞米松-磷酸鹽、二丙酸氯地米松、戊酸氯氟美松、丙縮羥強龍、氟二羥基甲基孕甾二烯二酮、乙酸脫氧皮質酮、地塞米松、二氯脫氧強的松、二乙酸雙醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟二氯松丙酮化合物、氟氫可的松、新戊酸氟米松、fluosinolone丙酮化合物、膚輕鬆乙酸酯、膚輕鬆丁酯、氟考龍、乙酸氟強的松(氟潑尼松)、丙酮縮氟強龍、halcinonide、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲基脫氫皮質醇、氟羥脫氫皮質醇丙酮化合物、可的松、去氫可的松、flucetonide、氟氫可的松、二乙酸二氟松、丙酮縮氟強龍丙酮化合物、6α-甲-11β-羥孕酮、amciafel、安西非特、β-米松及其餘量的酯，氯脫氫可的松、乙酸氯脫氫可的松、氯氟吐龍、clescinolone、二氯去氧強的松、醋丁二氟龍、flucloronide、9-去氟膚輕鬆、氟甲氟龍、乙酸甲氟龍、氟氫化潑尼松、戊酸氫化可的松、氫化可的松、丙酸環戊酯、氫化可的松、氫可松氨酯、meprednisone、對米松、氫化潑尼松、脫氫可的松、二丙酸氯地米松、二丙酸β-米松、氟羥脫氫皮質醇以及它們的混合物。優選用於本發明中的甾族消炎劑是氫化可的松。
第二類有用於本發明組合物的消炎劑包含非甾族消炎劑。那些熟悉本技術領域的人熟知各種屬於此類的化合物。對於非甾族消炎劑化學結構、合成、副作用等的詳細公開內容參考標準教科書，包括消炎和抗風溼藥物(Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs)，K.D.Rainsford，I-III卷，CRC出版社，Boca Raton，(1985)，和消炎劑(Anti-inflammatory Agents)，化學和藥理學(Chemistry andPharmacology)，1，R.A.Scherrer等人編，高等院校出版社(AcademicPress)，紐約(1974)。
有用於本發明組合物中的適宜的非甾族消炎劑包括，但不局限於1)昔康(oxicams)，如吡羅昔康、伊索昔康、tonexicam、舒多昔康、和CP-14，304；2)水楊酸鹽，如水楊酸、阿斯匹林、雙水楊酸、撲炎痛、trilisate、safapryn、solprin、二氟尼柳、和芬度柳；3)乙酸衍生物，如二氯苯胺苯乙酸、芬氯酸、消炎痛、舒林酸、託美丁、伊索克酸、乙基二氫並呋喃乙酸、二氫氧二苯並硫雜環庚三烯乙酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、氯苯醯二甲基吡咯乙酸、clidanac、氧雜環庚三烯乙酸、和聯苯乙酸；4)滅酸鹽抗炎劑，如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、尼氟滅酸、和甲苯滅酸；5)丙酸衍生物，如異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、苯噁洛芬、氟聯苯丙酸、酮丙酸、苯氧苯丙酸、聯苯丁酮酸、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、脫水羥基孕酮苯丙酸、彌洛松苯丙酸、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明落芬、和三異戊基苯丙酸；以及6)吡唑，如苯丁氮酮、氧苯丁氮酮、戊烯保泰松、苯並三嗪、和三米松。
也可以使用這些非甾族消炎劑的混合物以及這些試劑的藥物可接受的鹽和酯。例如，一種氟滅酸衍生物stofenamate對局部應用特別有用。非甾族消炎劑中，異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、氟滅酸、甲滅酸、甲氯滅酸、吡羅昔康和聯苯乙酸是優選的，異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、氟滅酸為最優選的。
在本發明中有用的另一類消炎劑是公開於美國專利4,708,966中的消炎劑，此處引入其公開內容作為參考。該專利公開了一種非甾族消炎化合物，該化合物包含特別被取代的苯基化合物，特別是被取代的2，6-二-叔丁基苯酚衍生物。例如，選自於4-(4』戊炔-3』-酮)-2，6-二-叔-丁基酚；4-(5』，4-己炔醯基)-2，6-叔-丁基酚、4-((S)-(-)-3』-甲基-5』己炔醯基)-2，6-二-叔-丁基酚、4-((R)-(+)-3』-甲基-5』己炔醯基)-2，6-二-叔-丁基酚；以及4-(3』，3』-二甲氧基丙醯基)-2，6-二-叔-丁基酚的化合物可用於本發明中。
而另一類可用於本發明中的消炎劑是那些公開於美國專利4,912,248中的消炎劑，此處引入其公開內容作為參考。該專利公開了化合物和含2-萘基的特定酯類化合物，特別是含兩個或多個手性中心的甲氧基甲基萘乙酸酯和甲氧基甲基萘乙酸酯類化合物的非對映混合物。
另外，所謂的「天然」消炎劑也可用於本發明。例如，可以使用小燭樹蠟、α-紅沒藥醇、蘆薈、Manjistha(提取於茜根類植物，特別是紅根)、以及Guggal(提取於沒藥屬植物，特別是穆庫爾沒藥)。
適宜的抗氧化/自由基清除劑可包含抗壞血酸(維生素C)和它的鹽類，生育酚(維生素E)、及其衍生物如生育酚山梨酸酯，生育酚的其它酯，丁基化的羥基苯甲酸和它的鹽，6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯並二氫吡喃-2-羧酸(以商品名Trolox(商業可購得)，棓酸和它的烷基酯、特別是棓酸丙酯，尿酸及它的鹽和烷基酯，山梨酸和它的鹽，脂肪酸的抗壞血酸酯，胺(例如，N，N-二乙基羥基胺、氨基胍)，巰基化合物(如，穀胱甘肽)，以及二羥基富馬酸和它的鹽，以及EDTA、BHT等。
本發明的皺紋和衰退調節組合物中可包含一種螯合劑作為一種活性劑，其單獨或與其它的活性化合物結合使用。此處所用的，「螯合劑」是指一種活性劑，它能夠通過形成配合物從體系中去除金屬離子而使金屬離子不會參加或催化化學反應。螯合劑的包含增強了組合物的皺紋調節效果。
加入本發明中的螯合劑的安全有效的量優選為組合物的約0.1％～約10％，更優選為約1％～約5％。對本發明組合物有用的螯合劑公開於美國專利5,487,844中。本發明組合物中優選的螯合劑為糠偶醯二肟及其衍生物，更優選為對-2-糠偶醯二肟。
本發明的一種皺紋和衰退調節組合物也可包含一種類視色素，優選視黃酸，作為一種活性劑其單獨或其它的活性化合物結合使用。類視色素的包含增強了組合物的皺紋調節效果。加入本發明組合物中的類視色素的安全有效的量優選為組合物的約0.001％～約2％，更優選為約0.01％～約1％。此處所用的「類視色素」包含維生素A醇、類視黃酸、視黃酸視黃基棕櫚酸鹽和視黃基酯，以及所有天然的和/或人工合成的維生素A或維生素A醇類化合物，它們為皮膚中的維生素A以及這些化合物的幾何異構體和立體異構體如全反式視黃酸和13-順視黃酸提供生物活性。
根據本發明配製的化妝產品也可包含α-羥基酸，它類似於類視色素，將加速皮膚組織的更新過程，這樣達到某種化妝效果，例如皮膚的嫩化、皺紋的去除/減少、和皮膚色素沉著過度(老年斑)的消除。
類似地，根據本發明的皺紋和衰退調節組合物也可包含一種苯並呋喃衍生物，優選乙胺碘呋酮，來單獨或與其它活性化合物結合使用作為一種活性劑。苯並呋喃衍生物的包含增強了組合物的皺紋調節效果。
除已列出的以外，另外的活性和非活性組分也可包含，但不限於，局部鎮痛藥如苯唑卡因氨基苯甲酸乙酯、薄荷醇等(其中薄荷醇也可起一種鎮定、鎮靜感覺的作用)，以及潤膚劑、抗組胺劑、留香劑、增稠劑和防腐劑。
需要時，本載體體系也可包含一種適宜的膠凝劑，但並不為之所限，包括纖維素酯如羥基丙基纖維素(纖維素丙基醚Klucel)、羥乙基纖維素(Natrosol)，聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)，羧乙烯基聚合物(HIVIS 105)等，其以任何必須的使組合物增稠至所需凝膠稠度的量加入。當配成凝膠時，該基料組合物顯示理想的鋪展性。另外，可以看到它在皮膚表面保持較長時間，這樣給使用者一種印象，即載體更完全地傳輸它的活性組分。
該載體體系也可包含防腐劑如茶樹油，以及抗菌素，包括但不限於，硫酸新黴素、硫酸多粘菌素B、桿菌肽、ofloxaxin、紅黴素、氯潔黴素、nupirocin和HCL土黴素。
另外，儘管本發明上下文中總的重點並未放在「透明和無色」上，但摻入本發明載體體系的必要組分可以產生著色的、半透明的或甚至不透明的組合物。例如，當活性物含量超過上述溶劑所能溶解的量時，可能會產生一種半透明的產品。類似地，可向透明基料組合物中加入某種活性物、著色劑或其它組分以實現理想的著色、半透明或甚至不透明的程度，這樣對特定局部用治療或化妝產品的希望的美觀方面可以使消費大眾習慣或更喜歡。
出於這種考慮，加入影響載體體系美觀的組分的進一步實施例可包含氧化鋅或氧化鈦作為不溶的防曬劑，加入它是為了達到理想程度的半透明、防曬效果和/或治療效果。類似地，玉米澱粉(一種吸潮劑)和小蘇打(一種除臭劑)也可加入到組合物中以引起某種程度的半透明。在用於足癬的殺真菌組合物情況下，小蘇打可作為一種特別理想的添加劑。基於製劑需要，可通過加入氫氧化鈉、氫氧化鉀、水楊酸、α-羥基酸等來調節酸性和鹼性。
表1列出依據本發明製備的幾種局部治療產品(產品1、2和3)在受驗人的皮膚上使用兩小時後的皮膚增溼效果實驗數據。表1也包括其它局部用產品的相應試驗數據，其中之一是一種與產品1～3有相同濃度的相同活性組分的局部治療產品(產品4)。產品5是一種指定的皮膚增溼產品，Neutrogena乳劑，Norwegian Formula，Johnson(Johnson，New Brunswick，新澤西州的一個子公司-Neutrogena公司的一種產品。產品6不是一種產品，而是臨近的未處理的一塊區域作為研究對照部位。
測定皮膚增溼作用所選用的方法包括溫度為22℃和相對溼度為33％的外界條件下皮膚阻抗的測量。試驗涉及一個成年男人(受驗者1)和一個成年女人(受驗者2)。每個受驗者在每隻前臂的腹側分別測定從前臂的末端起數字和距離都依次增加的六個試驗點。每個試驗點直徑為一英寸(5.067cm2)，所用樣品量為0.3ml，用Rainin移液管使之均勻地在樣品板上展開。在使用產品兩小時後，用一臺商業可購得的NOVA DPM9003皮膚水分分析儀測定皮膚阻抗，該分析儀聯接一臺COMPAQ 2個人電腦一起把以歐姆為單位的皮膚阻抗轉化為無量綱的相對增溼值(DPM讀數)。然後，每一試驗點的DPM讀數通過將試驗點的DPM讀數除以未經處理的對照試驗點6的DPM讀數而轉化為歸一化讀數。然後每一個試驗點的四個歸一化讀數進行平均。即為試驗點1～5(與產品1～5相對應)每一個點的平均歸一化讀數，反映在圖2中。產品1～4的每一種產品的配方如下。Neutrogena乳劑，NorwegianFormula的配方中包含25％的甘油，其它潤膚劑和水。
產品1硝酸黴康唑 2重量％(wt％)丙烯碳酸酯 20wt％丙二醇 20wt％乙醇 55.87wt％丁基羥基甲苯(BHT) 0.05wt％薄荷醇 0.08wt％纖維素羥丙基醚HF2wt％產品2硝酸黴康唑 2wt％丙烯碳酸酯 20wt％丙二醇 10wt％丙三醇 10wt％乙醇 55.87wt％丁基羥基甲苯(BHT) 0.05wt％薄荷醇 0.08wt％纖維素羥丙基醚HF2wt％產品3硝酸黴康唑 2wt％丙烯碳酸酯 20wt％
丙三醇 20wt％乙醇 53.87wt％丁基羥基甲苯(BHT)0.05wt％薄荷醇 0.08wt％纖維素羥丙基醚HF2wt％產品4硝酸黴康唑 2wt％Arlamol E(潤膚劑) 2wt％丙烯碳酸酯 20wt％丙二醇 20wt％乙醇 55.87wt％丁基羥基甲苯(BHT)0.05wt％薄荷醇 0.08wt％纖維素羥丙基醚HF2wt％
表1.兩小時皮膚增溼效果產品/受驗者 DPM讀數 歸一化讀數 平均歸一化試驗點 讀數左臂 右臂 左臂 右臂1 1 124 168 0.83 1.14 0.902 108 124 0.68 0.972 1 241 192 1.61 1.30 1.422 144 240 0.91 1.883 1 352 372 2.35 2.51 2.512 352 380 2.23 2.974 1 172 144 1.15 0.97 1.162 186 174 1.18 1.365 1 278 256 1.85 2.24 2.032 354 292 2.24 2.286 1 150 148 1.00 1.00 1.002 158 128 1.00 1.00
表2.五小時皮膚增溼效果產品/ 受驗者 DPM讀數 歸一化讀數平均歸一化試驗點讀數左臂 右臂 左臂 右臂1 1 128134 1.33 1.16 1.052 108100 1.82 1.002 1 174198 1.40 1.71 1.592 140192 1.32 1.923 1 356376 2.87 3.24 2.982 296300 2.79 3.004 1 152124 1.23 1.07 1.152 118120 1.11 1.205 1 332346 2.68 2.98 3.102 392304 3.70 3.046 1 124116 1.00 1.00 1.002 106100 1.00 1.00
表3.七小時皮膚增溼效果產品/受驗者 DPM讀數歸一化讀數平均歸一化試驗點 讀數左臂 右臂 左臂 右臂1 1 100 124 0.77 1.33 0.952 102 100 1.02 0.962 1 128 158 0.98 1.32 1.372 130 196 1.30 1.883 1 312 356 2.40 2.97 2.642 260 270 2.60 2.604 1 134 120 1.03 1.00 1.052 108 112 1.08 1.085 1 328 324 2.52 2.50 2.892 348 296 3.48 2.856 1 130 120 1.00 1.00 1.002 100 104 1.00 1.00
表2和圖3表示使用產品1～5五小時後測定的皮膚增溼效果，表3和圖4表示使用那些產品七小時後測定的皮膚增溼效果。所有其它方面，包括實驗規程和產品配方，得出列於表2和3及圖3和4中的信息的試驗與圖2和表1中的相同。一般地，包含多於25％的乙醇的局部製劑產生皮膚乾燥作用。但是，令人驚奇的是，含有多於55％的乙醇且不含甘油的產品1和4不顯示皮膚乾燥作用。表1～3和圖2～4也表明，根據本發明配製的治療產品隨它們甘油含量的增加皮膚增溼能力增加。另外，產品3(一種含20％甘油、55％乙醇、無潤膚劑的組合物)使用兩小時後，出人意料地顯示了優於產品5-指定皮膚增溼產品即Neutrogena乳劑，Norwegian Formula(一種含25％甘油、水和潤膚劑的組合物)的皮膚增溼效果。
雖然產品1～3包含高達20wt％的甘油，本發明期待的組合物基料和產品並不局限於此。事實上，依據該處配製的載體體系和/或產品的目前某種優選實施方案可包含高達約50wt％的甘油。例如，在導致本發明的研究和發展中，成功地製取了含45wt％甘油的殺真菌的透明凝膠組合物。而且，含50wt％的甘油並不是本發明中製備的治療和化妝品產品的絕對上限。但是，甘油含量超過約50wt％將使產品產生一種象通常接觸藥膏一樣的「油膩」型的感覺。應該避免達到產生這種感覺的程度，因此，不應超過約50wt％甘油的配方界限。
類似地，本發明人們製備了含有從少於1wt％到高於58wt％的作為共溶劑的乙醇的無水、單相治療產品。而且，儘管本發明人們根據本發明使用約20wt％的丙烯碳酸酯配製了幾種產品，但希望更少的量(例如低到5wt％或更少的濃度，一般與用於美容製劑中的量相符)和更大的量(例如，高於20％和高達100wt％的濃度，這樣高的量在本領域中被認為只會引起中度皮膚刺激性)也包括在本發明的範圍內。
還觀察如上配製的透明凝膠產品1，和不是根據本發明配製的同等藥性的2％硝酸黴康唑殺真菌霜組合物(產品A)，從皮膚對它們的吸收能力和它們抵抗微生物劑(特別是深紅色髮癬菌或，簡寫為，T.rubrum)侵襲的能力方面來確定它們的相對效果。研究結果分別再次列於表4和5中。
概括於表4和5中的皮膚吸收和抑制微生物劑侵襲試驗的方案的共同特徵如下所述。每一產品都用於取自一個71歲老年男人背部的植皮屍體皮膚四個不同樣品的角質層。將皮膚樣品放於緩衝劑潤溼墊板表面24小時，然後用蒸餾水和液體象牙皂(Ivorysoap)漂洗處理過的樣品表面。
至於概括於表4中的皮膚吸收試驗，將單個樣品的真皮和表皮分開，並且測量出每個皮膚樣品的表皮和真皮中吸收的相應的產品的量(以微克計)。將每個表皮和真皮中測出的產品的四個定量數值加和並平均。
表4.在體外皮膚對硝酸黴康唑的吸收(24小時結果(微克)，N＝4)產品 表皮平均值 真皮平均值產品1 30.47 7.94產品A 8.49 7.29表4給出了當真皮中兩種製劑的藥物濃度基本相同時，產品1在表皮中的濃度比產品A大得多。這種結果似乎表明產品1的無水透明凝膠製劑可用來選擇輸送活性物到角質層和表皮層兩者中，而角質層和表皮層通常是許多皮膚疾病的目標組織。而且，由於更多的藥物被輸送到表皮層，特別是角質層可作為一個儲存器延長效果使產品1可期望在表皮中獲得更長的藥物停留時間。這種產品1每次使用的延長和強化處理實際上轉化為每天用藥頻度的減少和治療周期的減少，這二者都促使患者配合以致最終增強療效。
構成概括於表5中的體外微生物劑抑制試驗結果的基礎的試驗方案還包括對用產品1和產品A對屍體皮膚進行處理的樣品殺真菌活性的評價。應用接種的瓊脂板試驗，從而瓊脂被培養的真菌—深紅髮癬菌(與皮膚真菌感染有關的主要有機體)接種，注入一個培養皿中，使其硬化，然後暴露在屍體皮膚樣品上。較特別地，將每一個皮膚樣品的表皮和真皮分離並且表皮部分以「面朝下」的反轉方向放在接種的瓊脂皿上，這樣，樣品的角質層與培養的深紅髮癬菌接觸。樣品在接種的瓊脂皿上保持七天然後移走。產品的抑制真菌活性經驗上測定為處理的屍體皮膚樣品上觀察到的深紅髮癬菌侵襲的面積的大小的函數。反之，可把試驗看作為產品在處理的區域抑制真菌活性的能力。此「抑制區域」以毫米計量，其對於角質層和表皮下組織的幾種樣品的平均值記錄於表5中。
表5.體外深紅髮癬菌侵襲的抑制區域平均抑制區域(mm)產品角質層 表皮下組織產品1 20 6產品A 6 0表5的結果清楚地表明產品1-根據本發明的一種無水透明凝膠製劑，顯示了比同等藥力的未按本發明製備的黴康唑霜劑高得多的殺真菌活性。該發現完全符合併至少部分解釋了表4的皮膚吸收試驗結果，反之亦然。
也可以對比一種相同藥力、商業可得的亦未按本發明配製的2％硝酸黴康唑殺真菌霜劑(產品B)來測定產品1的化學穩定性。使用「加快穩定性」方法來檢驗這些產品，此方法包括(1)把每種產品製劑的單個樣品分別單獨放於氣密的藥物器具(例如，平頂小玻璃瓶或塑料管)中；(2)在特定高溫下將製劑在穩定室中放置特定的一段時間(本例中，50℃下13周)；(3)定期從穩定室中移走製劑並使用高性能液相色譜(HPLC)定期分析其中的藥物含量；並在高溫下延長暴露後比較剩餘的藥物含量來確定化學穩定性。
該加速穩定性試驗表明產品1在規定的試驗條件下保持穩定，所述試驗條件利用已知的分解反應的線性動力學可轉化為兩年的保存壽命。保存壽命對於局部治療產品是所需的指標。而且，產品1在整個加速穩定性試驗(以及幾個解凍試驗)中始終保持一種非晶體單相狀態，這表明它在其設計的使用期限內將始終保持物理穩定。
最後，根據下列標準，分別對測定產品1和產品B進行試驗來確定它們的初級真皮刺激(PDI)級別PDI指數PDI級別0.0無刺激0.1-2.0輕度刺激2.1-5.0中等刺激5.1-8.0嚴重刺激比較的試驗包括改變的德瑞茲兔PDI試驗，其中毛皮剪於紐西蘭白化病兔的背部和側面，將皮下組織暴露在那些區域。用每種製劑對完整的和刮擦的皮膚進行試驗(用無菌的裝有針頭的皮下注射器的倒刺造成僅僅穿透角質層的微小切口而做到刮擦)。將大約0.25mLs的每種產品製劑放在包含聯結的纖維網板(Webrilpads)的幾個丘狀頂的藥室(Hill Top Chambers)中。這幾種樣品使用Dermacil布條來治療動物皮膚。24小時後移去藥室並漂洗皮膚試驗點。在移去藥室以後至少1小時和48小時對實驗進行評價。評價以在試驗點觀察到水腫(腫脹)和紅斑(紅色)為基礎，通過眼睛觀察，使用1～4評分(從很輕到很嚴重)。每一點的水腫和紅斑的評分加起來，然後根據上述的PDI指數確定每一產品的平均分。產品1顯示1PDI指數為2.0且PDI級別為輕度刺激。相比之下，商業購得的產品B PDI指數表現為3.5～4.2(平均值＝3.85)且PDI級別為中等刺激。因此，說明按本發明配製的一種透明、無水的凝膠殺真菌組合物產品1，比相同活性物強力的商業購得的硝酸黴康唑殺真菌霜劑產品刺激反應小。
圖5是說明為了保持也包含不同相對含量的丙烯碳酸酯和丙三醇的組合物為透明無色的單相態所必需的選擇的醇、二元醇和醇/二元醇共溶劑必需相對量的相圖。基於圖5的相圖的數據是在環境溫度22℃下測得的。相圖定義了一個等邊三角形，較低的左頂點和右頂點分別代表含100wt％丙烯碳酸酯和100wt％丙三醇的組合物，這裡向上的中心頂點代表含100wt％選定共溶劑的組合物。視具體情況而定，三角形每一頂點的對邊代表含0wt％丙烯碳酸酯、丙三醇或選定的共溶劑的組合物。以及，平行於特定三角形基線，並從基線開始往對面頂點延伸的線代表，丙烯碳酸酯、丙三醇或組成由對面頂點給定的共溶劑的增長量為10wt％。
線20、22、24、26、28、30、32、34和36分別代表與共溶劑乙醇、異丙醇、乙醇-丙二醇1∶1混合物、乙醇-聚乙二醇400的1∶1混合物、丙二醇、聚乙二醇400和丁二醇相關的單相/雙相分離線。使用乙醇作為一個實施例，在相圖線20以上的區域(即，朝標記為「共溶劑」的三角形頂點的方向)中的含任意量乙醇的任意丙烯碳酸酯、丙三醇和乙醇的組合物，將以丙三醇完全溶於丙烯碳酸酯和乙醇中的單相體系存在。反之，相圖中在線20以下的區域中的任何這種含任意量乙醇的組合物將以一種丙三醇至多懸浮於但不能溶於丙烯碳酸酯和乙醇中的兩相體系存在。關於單相/兩相分離線22(異丙醇)、24(乙醇-丙二醇1∶1混合物)、26(乙醇-聚乙二醇400的1∶1混合物)、28(丙二醇)、30(聚乙二醇400)、32(丁二醇)、34(己二醇)和36(甲氧基聚乙二醇350)可做類似的分析。
圖5的相圖中標記的每一個數據點代表一種丙烯碳酸酯、丙三醇以及與本發明的研究和發展有關的發明者們製備的上述共溶劑各自之一的實際製劑。由圖5可見，對於進行試驗的每一種共溶劑，丙三醇含量少於組合物的10wt％得到了成功的製劑。另一極端，丙三醇含量多於組合物的90wt％得到了單相製劑。
類似地，對於列於圖5中的所有共溶劑，丙烯碳酸酯含量從少於10wt％到高達約89wt％製得單相組合物。
應意識到圖5給出的數據僅列舉了一些丙烯碳酸酯、丙三醇和共溶劑基本上無限的、相對的定量組合，它們可根據本發明的範圍和精神配製出單相、無水局部製劑。因此，含丙烯碳酸酯、丙三醇和適當的共溶劑的適宜的單相製劑也可配製為其中丙烯碳酸酯、丙三醇含量甚至高於或低於描繪於圖5中的量。
進而，圖解法描繪於圖5的相圖中的任何無水、單相丙烯碳酸酯、丙三醇和共溶劑體系構成根據本發明配製的組合物，其作用，沒有更多，至少為一種具有一定皮膚增溼效果的或類似化妝品/治療特性的局部製劑。
儘管為了說明目的，已詳細地描述了本發明，但應知道這些詳述只是為此目的而做，除了它受權利要求書限制以外，那些本領域的技術人員可以做一些不偏離本發明精神和範圍的改動。
權利要求
1.一種單相、無水局部用製劑，所說的製劑包含丙烯碳酸酯；一種醇和一種二元醇的至少一種；以及丙三醇和一種治療或化妝活性組分的至少一種。
2.權利要求1的製劑，其中所說的製劑是透明和無色的。
3.權利要求1的製劑，其中所說的製劑包含所說的治療或化妝活性組分，其中所說的治療或化妝活性組分選自殺黴劑、防曬劑(sunscreening agent)、防曬劑(sunblocking agent)、消炎劑、抗氧化劑、自由基清除劑、螯合劑、類視色素、α-羥基酸、苯並呋喃衍生物、局部鎮痛藥、潤膚劑、抗菌素、防腐劑和抗組胺劑。
4.權利要求3的製劑，其中所說的治療或化妝活性組分包含硝酸黴康唑(miconazole nitrate)。
5.權利要求1的製劑，還包含一種膠凝劑。
6.權利要求1的製劑，其中所說的製劑包含所說的丙三醇。
7.權利要求6的製劑，其中所說的丙三醇存在的量高達製劑重量的約45％。
8.權利要求1的製劑，其中所說的製劑包含所說的丙三醇和所說的治療或化妝活性組分兩者。
9.權利要求8的製劑，其中所說的丙三醇存在的量高達製劑重量的約45％。
10.權利要求1的製劑，其中所說的一種醇和一種二元醇的至少一種選自乙醇、異丙醇、丁二醇、聚乙二醇、己二醇、甲氧基聚乙二醇、一種乙醇-丙二醇混合物和一種乙醇-聚乙二醇混合物。
11.一種單相、無水局部用製劑，所說的製劑包含丙烯碳酸酯；丙三醇；以及一種醇和一種二元醇的至少一種，它的量足以實現所說的丙烯碳酸酯和所說的丙三醇二者之間的可混溶性。
12.權利要求11的製劑，其中所說的一種醇和一種二元醇的至少一種選自乙醇、異丙醇、一種1∶1乙醇-丙二醇混合物、一種1∶1乙醇-聚乙二醇400混合物、己二醇、甲氧基聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和丁二醇。
13.一種製備局部用單相、無水製劑的方法，包括混合丙烯碳酸酯、一種醇和一種二元醇的至少一種、以及治療或化妝活性組分的至少一種，且它們的量足以產生所說的單相製劑。
14.權利要求13的方法，其中所說的製劑是透明和無色的。
15.權利要求13的方法，其中所說的製劑包含所說的治療或化妝活性組分，其中所說的治療或化妝活性組分選自殺黴劑、防曬劑(sunscreening agents)、防曬劑(sunblocking agents)、消炎劑、抗氧化劑、自由基消除劑、螯合劑、類視色素、α-羥基酸、苯並呋喃衍生物、局部鎮痛藥、潤膚劑、抗菌素、防腐劑和抗組胺劑。
16.權利要求15的方法，其中所說的治療或化妝活性組分包含硝酸黴康唑。
17.權利要求13的方法，還包含向所說的製劑中加入一種膠凝劑。
18.權利要求13的方法，其中所說的製劑包含所說的丙三醇。
19.權利要求18的方法，其中所說的丙三醇存在的量高達製劑重量的約45％。
20.權利要求13的方法，其中所說的製劑包含所說的丙三醇和所說的治療或化妝活性組分兩者。
21.權利要求20的方法，其中所說的丙三醇存在的量高達製劑重量的約45％。
22.權利要求13的方法，其中所說的一種醇和一種二元醇的至少一種選自乙醇、異丙醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、己二醇、甲氧基聚乙二醇、一種乙醇-丙二醇混合物和一種乙醇-聚乙二醇混合物。
23.一種製備局部用單相無水製劑的方法，包括混合丙烯碳酸酯和丙三醇，一種醇和一種二元醇的至少一種，且它們的量足以實現所說的丙烯碳酸酯和所說的丙三醇之間的可混溶性。
24.權利要求23的方法，其中所說的一種醇和一種二元醇的至少一種選自乙醇、異丙醇、一種1∶1乙醇-丙二醇混合物、一種1∶1乙醇一聚乙二醇400混合物、己二醇、甲氧基聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和丁二醇。
全文摘要
完全無水的局部製劑,包含(Ⅰ)丙烯碳酸酯,(Ⅱ)一種或多種短碳鏈醇和/或二元醇,它包括乙醇,異丙醇,丙二醇,丁二醇,聚乙二醇,己二醇,甲氧基聚乙二醇,和(Ⅲ)丙三醇和一種或多種治療或化妝活性組分的二者之一或兩者都有。
文檔編號A61K47/22GK1207035SQ97191657
公開日1999年2月3日 申請日期1997年9月11日 優先權日1997年9月11日
發明者Y·孫, J-C·劉, E·S·金布爾通, J·C·T·旺 申請人:莊臣消費者有限公司