阿替洛爾滴丸及其製備方法

2023-11-09 22:27:27 2

專利名稱：阿替洛爾滴丸及其製備方法
專利說明阿替洛爾滴丸及其製備方法 本發明是涉及治療心律失常、心絞痛及中、輕度高血壓病的一種治療藥物及其製備方法。阿替洛爾——別名氨醯心安；英文名Atenolol、Tenormin阿替洛爾是一種心臟選擇性無內源擬交感活性的β1腎上腺素能受體阻滯劑，臨床上廣泛用於治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、心率失常等疾病，已取得良好療效。近年來，國際多中心臨床試驗證明，β受體阻滯劑可以改善擴張型心肌病心力衰竭。β受體阻滯劑治療擴張型心肌病的機制為1.降低心肌耗氧量、改善心功能；2.通過阻斷β受體，減少去甲腎上腺素的過度刺激，有利於減輕心肌增生、肥厚和減少氧自由基的產生，且隨著血漿內去甲腎上腺素水平下降，心肌細胞內Ca2+含量降低，阻止細胞內Ca2+超負荷，減輕心肌損傷，有可能延緩心肌細胞的死亡和凋亡。3.通過阻斷兒茶酚胺的作用，使心肌自律性減弱，傳導時間延長，從而抑制觸發活動與折返機制而控制心律失常。
大量研究證明，阿替洛爾在治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、心率失常等常見病、多發病的臨床中，已經取得了非常確切的療效。例證如下1.心力衰竭 阿替洛爾對擴張型心肌病的療效，總有效率達83.3％，可明顯降低猝死率。由於阿替洛爾能夠降低心肌耗氧量、改善心功能；並通過阻斷β受體，減少去甲腎上腺素的過度刺激，有利於減輕心肌增生、肥厚和減少氧自由基的產生，且隨著血漿內去甲腎上腺素水平下降，心肌細胞內Ca2+含量降低，阻止細胞內Ca2+超負荷，減輕心肌損傷，有可能延緩心肌細胞的死亡和凋亡；同時通過阻斷兒茶酚胺的作用，使心肌自律性減弱，傳導時間延長，從而抑制觸發活動與折返機制而控制心律失常，用於治療擴張型心肌病對改善心功能效果可靠[2]。
2.高血壓 採用阿替洛爾和依那普利合用治療高血壓總有效率達到了98％，而阿替洛爾和依那普利各自的劑量均小於單獨使用時的文獻提供的劑量數據，而降壓效果卻有所提高，這說明小劑量兩藥合用有協同作用。由於阿替洛爾的使用劑量為常用劑量的1/4～1/5，因而用藥後常見的心動過緩不良反應也未見發生[4]。
3.高血壓左心室肥厚 高血壓病左心室肥厚與心血管患病率及病死率相關，逆轉左心室肥大及改善左心室舒張功能，對改善高血壓病患者預後有益。阿替洛爾是一種腎上腺素能受體阻滯藥，具有良好的降壓效果，並具有逆轉左心室肥厚的作用，能減慢心率，降低血壓及外周阻力，從而改善心舒張功能。使用該藥治療後的LVST、PWT、LVMI、LADD均有不同程度的下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示該藥能縮減左心室壁厚度，減輕左心室重量指數，並能減小左心室舒張末期內徑，逆轉左心室肥大[5]。
4.充血性心衰 阿替洛爾是具有相對選擇性的β腎上腺素能受體阻滯劑，小劑量可選擇性地阻滯β1腎上腺素能受體，而不阻滯調節小動脈擴張的β2受體，並且無內在擬交感活性。其半衰期長，可每日口服一次。常用口服劑量為100～150m g/d，如果使用小劑量，最好把一日劑量分兩次給。因為阿替洛爾的作用時間長短成劑量依賴關係，而且小劑量阿替洛爾副作用發生率小。β受體阻滯劑具有負性肌力的作用，但我們觀察到小劑量阿替洛爾聯合ACEI、強心利尿等治療12周，卻並未見到心臟收縮功能下降，相反心臟收縮功能得到明顯改善。這可能與阿替洛爾的長期作用和藥物間的聯合作用有關，尤其是與ACEI類藥物的聯用有關。同時β1受體阻滯劑阿替洛爾通過減低外周阻力，減低左心室流出道阻力並使β1受體密度上調，增加心肌收縮反應性，抑制β1受體脫敏，通過阻止或削弱兒茶酚胺對心臟的毒性作用，使心率減慢，減少心臟的能量需求，增加心肌能量貯備，間接或直接抑制RSA系統腎素-血管緊張素系統的活性，改善左心舒張及充盈功能等。並且阿替洛爾具有外周抗脂質分解作用，可增加心肌乳酸攝取量，從而改善心肌代謝。通過以上機制，並且在常規的強心、利尿治療的基礎上聯用，可相輔相成，明顯改善CHF患者的臨床症狀，並且安全有效[6]。
5.老年人心肌梗塞後心功能不全的長期治療 過去人們認為心力衰竭，尤其是老年人心力衰竭，是應用β受體阻滯劑的禁忌證，也確有不少應用β受體阻滯劑不當造成心力衰竭惡化的報導。這多與病例選擇不當、劑量過大，造成心肌收縮力顯著下降有關。本組僅納入輕、中度心力衰竭患者，且採用個體化、小劑量、逐漸增加至有效劑量的原則。用藥後患者心率較用藥前減慢10次/min以上，安靜狀態最慢心率不低於60次/min。50％以上的患者僅需阿替洛爾6.25mg，每天1～2次。85％以上患者晚間所需劑量小於上午。隨訪中無房室傳導阻滯、竇性停搏、肝腎功能損害等不良反應發生。Rochon等報導，小劑量β受體阻滯劑如同大劑量β受體阻滯劑一樣，可改善老年心肌梗死患者1年存活率，且較大劑量組再次住院率降低。
我們比較了長期口服小劑量阿替洛爾對老年心肌梗死後心功能不全患者左室功能的影響，發現口服小劑量阿替洛爾可改善左室功能，提高射血分數。長期用β受體阻滯劑加常規治療或轉換酶抑制劑加常規治療都可提高左室射血分數，二者合用療效更好[7]。
6.房顫 房顫是最常見的心律失常之一，多發生於器質性心臟病的患者。當伴有充血性心力衰竭(CHF)時，單用洋地黃治療效果往往不夠理想，特別是心室率較快的患者，症狀不易改善。加用阿替洛爾(氨醯心安)治療後，能夠有效地控制心室率，緩解病情，取得良好療效。本組40例病例均從小劑量開始，故無1例出現病情惡化，用藥4～6小時後心室率開始減慢。通過我們的觀察，可以認為對伴有心衰的快速房顫，洋地黃治療心室率控制不滿意時，加用小劑量的阿替洛爾治療是安全有效的[8]。
利用現有技術得到的阿替洛爾製劑有片劑和注射液等。由於製備技術等原因，使片劑服用後存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，製造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。本發明的目的，在於彌補現有技術的不足，向廣大患者和醫務工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的阿替洛爾滴丸及其製備方法。
可採取下述方法得到本發明所涉及的阿替洛爾滴丸。
以阿替洛爾(包括其鹽類)為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯單硬脂酸酯等基質，再經過特定的工藝、設備加工製備而成。具體如下(1)處方阿替洛爾(包括其鹽類)+基質；中文名阿替洛爾；別名氨醯心安；英文名Atenolol、Tenormin以下均稱為阿替洛爾(包括其鹽類)基質聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基澱粉鈉等材料中的任意一種或幾種相混合而成。
阿替洛爾與基質的比例為1∶1～8；(2)製備工藝具體實施步驟如下第一步 按照1∶1～8的比例，即取一份阿替洛爾(包括其鹽類)原料，與1份至8份的基質相混合；基質可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基澱粉鈉等基質中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步 採用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步 置入專用的滴丸機，如江蘇泰興第二製藥機械廠生產的DW-35型滴丸機、天津河北工業大學工具機廠生產的WD8-1型全自動中藥滴丸機，也可用自製的滴丸機，保持溫度為70～140℃。
第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入40→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基矽油、植物油中的任意一種或幾種。
第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，乾燥，包裝，即得。心血管疾病是一類常見病、多發病，嚴重危害著人類生命和健康。20世紀後期，西方發達國家心血管疾病發病率劇增，死亡率居高不下，成為威脅健康的第一殺手。這引起了西方各國的巨大恐慌和高度重視。各國紛紛把心臟保健和降低心臟病的死亡率作為一項國策來實施。根據近年有關資料統計，我國每年因心腦血管病死亡者佔死亡病因的半數左右。而高血壓、腦卒中和冠心病是心腦血管疾病的代表性疾病。隨著社會生活水平的提高和工作節奏的加快，心血管疾病已成為威脅中老年人健康和長壽的最主要的疾病。
因此，提高對心血管疾病如高血壓病、心絞痛、心律失常、心肌病等的認識，開發療效確實、作用迅速的藥物，以期達到及時治療目的，對保護人類健康和生命將具有極其重要的意義。
阿替洛爾屬於第二代β受體阻滯劑，能選擇性阻滯β1受體，對心臟選擇性大於血管，無內源擬交感活性，很適合於治療高血壓、心絞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。
(1)高血壓尤其適於輕、中度高血壓。本品對高血壓病人能顯著降低血壓，亦可降低高血壓病人血漿腎素活性，但並不引起體位性低血壓和電解質紊亂。
(2)心絞痛可減少心絞痛病人發作次數並提高運動耐量。主要適用於勞力性心絞痛，對於由於冠狀動脈痙攣所致的心絞痛，如變異型心絞痛及某些自髮型心絞痛。長期服用可以減少心肌梗塞的發生率，用作心肌梗塞後治療時可減少再梗塞的發生率，降低心肌梗塞後的死亡率。
(3)心律失常竇性及室上性心動過速，尤其是腎上腺素能神經過度興奮或兒茶酚胺所致的心律失常。對室性心律失常療效欠佳。本品亦能拮抗兒茶酚胺效應，可治療甲狀腺機能亢進引起的心律失常。
(4)心肌梗塞後二級預防，目前認為，只要無β受體阻滯劑禁忌的心肌梗塞患者，在病後5～7日可長期服用β受體阻滯劑，具有預防再梗塞和猝死的作用。
(5)肥厚型心肌病，以其減弱肥厚心肌的收縮力成為最先用於該病的藥物，其減輕症狀的效果比較肯定。
(6)擴張型心肌病，使心肌本已下調的β1受體密度上調，從而恢復心肌的正性肌力反應，改善心肌收縮功能。
(7)心力衰竭作為正性舒張肌力藥物之一，阿替洛爾能顯著改善心衰患者的心功能、心臟重構、心率變異性，提高左室射血分數及運動耐量，提示β受體阻滯劑能夠改善心衰患者的預後，防止心血管事件的發生，提高生活質量，延長生存期，減少住院次數，節約醫療開支。
阿替洛爾屬於親脂化合物，口服很容易為腸道吸收，吸收率50％。腸道吸收後必需經過肝臟，因此，藥物在到達體循環前已大部分被肝臟代謝-首過消除，所以在體循環中所能獲得的量較少。實驗證實阿替洛爾口服後生物利用度僅為50％。t1/2為6～9小時[9]。
目前，利用現有技術得到的阿替洛爾片，由於劑型本身的特點和製備工藝等因素的影響，在實際使用中還存在著一些缺陷，不足以完全滿足臨床治療的需要，服用後存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、起效較慢、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，製造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。
本發明所涉及的阿替洛爾滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質與阿替洛爾原料藥製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。
與片劑的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術製備的滴丸，可採用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與黏膜表面充分接觸，通過黏膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，可不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
1.與口服的片劑相比，本製劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑起效緩慢、肝腸首過效應、生物利用度低、胃腸道刺激症狀等缺點。
與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進入血液循環的過程，可有效地減少急性毒副作用發生，使用安全，作用持久、應用範圍廣；同時注射液還容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，製造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。
2.本滴丸製劑體積小、重量輕，更適用於隨身攜帶。含入口腔後，與唾液接觸即迅速溶化，並由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用。
3.本製劑每個滴丸所含的藥物劑量準確，適於不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準確地掌握用藥劑量。
4.製備本製劑-滴丸的生產工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產效率高；生產車間無粉塵、有利於勞動保護和環保；製備滴丸需要採用高科技手段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產成本低於同品種片劑的50％以下。
5.本製劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態後，滴入不相混溶的冷凝液中製成的。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵汙染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
綜上所述，使本製劑具有了三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優點。
本發明所涉及的阿替洛爾滴丸的製備工藝，一個具體實施方式
的實例如下第一步 按照1∶4的比例，即取一份阿替洛爾(包括其鹽類)與4份基質相混合。本例中的基質選用聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯；第二步 採用電加熱的方式將混合物料加熱至熔融並攪拌均勻；第三步 置入自製的專用滴丸機，保持滴頭溫度為90℃(誤差＜2％)；第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入20→-5℃(誤差＜5％)的甲基矽油中；第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，乾燥，包裝，即得。實例一 選擇不同基質進行組方的實驗實驗設計為了觀察主要原料阿替洛爾(包括其鹽類)與不同基質進行組方對本發明所涉及產品的影響，分別以聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基澱粉鈉等基質與阿替洛爾(包括其鹽類)相混合，其它均按照[具體實施方式
]中的所給出的條件，即將原料分別與所選基質以1∶4的比例混合均勻，採用電加熱的方式將各組配製好的原輔料分別加熱至熔融狀態，採用自製的專用滴丸機，調節其滴頭溫度使保持在90℃(誤差＜2％)；以甲基矽油為冷凝劑，調節滴丸機的製冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行製備，可以得到9個阿替洛爾(包括其鹽類)與不同基質的組方實驗，並得到9組不同的實驗結果見附表一實例二 阿替洛爾(包括其鹽類)與基質不同配比的實驗實驗設計為了觀察主要原料與基質的不同配比對本發明所涉及產品的影響，以阿替洛爾(包括其鹽類)為原料，選擇聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯作為基質，分別以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例將阿替洛爾(包括其鹽類)與所選基質混合均勻，其它均按照[具體實施方式
]中所給出的條件，即採用電加熱的方式將混合好的原輔料分別加熱至熔融狀態，採用自製的專用滴丸機，調節其滴頭溫度使保持在90℃(誤差＜2％)；選擇甲基矽油作為冷凝劑，調節滴丸機的製冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行製備，可以得到8個不同配比的實驗，並得到8組不同的實驗結果見附表二實例三 製備過程中選擇不同滴頭溫度的實驗實驗設計為了觀察製備過程中選擇不同的滴頭溫度對本發明所涉及產品的影響，採用自製的專用滴丸機，調節其滴頭溫度使分別保持在70℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，130℃，140℃(溫度誤差＜2％)，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質選用聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯，與阿替洛爾(包括其鹽類)以1∶4的比例相混合，採用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態，分別在前面所設計的溫度條件下，以甲基矽油為冷凝劑，調節滴丸機的製冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行製備，可以得到不同的8個實驗，並得到8組不同的實驗數據見附表三
實例四製備過程中選擇不同冷凝劑的實驗實驗設計為了觀察製備過程中選擇不同冷凝劑對本發明所涉及產品的影響，分別以液體石蠟、甲基矽油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質選用聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯，與阿替洛爾(包括其鹽類)以1∶4的比例相混合，採用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態，採用自製的專用滴丸機，調節其滴頭溫度使保持在90℃(誤差＜2％)；調節滴丸機的製冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行製備，可以得到3個不同的實驗；並得到3組不同的實驗數據見附表四實例五 製備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實驗實驗設計為了觀察製備過程中選擇不同冷凝劑溫度對本發明所涉及產品的影響，調節滴丸機的製冷控制系統，使冷凝劑的溫度分別保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部溫度20℃，下部溫度為-5℃；溫度誤差＜5％)，其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，基質選用聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯，與阿替洛爾(包括其鹽類)以1∶4的比例相混合，採用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態，採用自製的專用滴丸機，調節其滴頭溫度使保持在90℃(誤差＜2％)；以甲基矽油為冷凝劑，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行製備，可以得到3個不同的實驗；並得到3組不同的實驗數據見附表五(注附表中的硬度表示方法，採用將滴丸置於玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。「+」表示輕按即變形，「++」表示用力按之變形，「+++」表示按之不變形。)
表一 阿替洛爾與不同基質相混合的實驗
由表二的結果可以看到在實施例中，當選擇不同的基質時，對圓整率、丸重差異和硬度等指標影響較大，而溶散時限所受影響不等。
表二 阿替洛爾與基質不同配比的實驗
由表一的結果可以看到在實施例中，當原料與基質的混合比例為1∶4時，圓整率指標達到了較好的水平，而其它指標所受影響較小，只有硬度指標當原料與基質的混合比例低於1∶4時出現明顯下降。
表三 選擇不同滴頭溫度的實驗
由表三的結果可以看到在實施例中，當選擇不同的滴頭溫度時，對圓整率、丸重差異和硬度指標影響較大，而對溶散時限無明顯影響。
表四 選擇不同冷凝劑的實驗
由表四的結果可以看到在實施例中，當選擇不同的冷凝劑時，對圓整率指標影響較大，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標無明顯影響。
表五 選擇不同冷凝劑溫度的實驗
由表五的結果可以看到在實施例中，當選擇不同的冷凝劑溫度時，對圓整率指標略有影響，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標則無明顯影響。
部分參考資料如下[1]楊敏，陳鐵鋒，餘細勇，錢憶之，江桂芬，林曙光。阿替洛爾片人體相對生物利用度與生物等效性評價。中國現代應用藥學雜誌。2003，8(20)283-286[2]王樹德，劉振華，張潔。阿替洛爾治療擴張型心肌病心力衰竭60例。濱州醫學院學報。2002，25(4)275-276[3]王湘玲，馮利君，吳朝霞，賀敏，李定國，劉菊香，吳月秋，鄧雨秀，郭小蘭。老年患者和腎病患者口服阿替洛爾片的藥物動力學研究。中國醫院藥學雜誌1999；19(7)387-390[4]歐陽菱。小劑量依那普利及阿替洛爾合併治療中度和重度高血壓病。新藥與臨床1996；5(15)167-168[5]邵海雲，奚東珠，王靜傑。阿替洛爾逆轉高血壓左心室肥厚的臨床觀察。Chinese Journal of Coal Industry Medi[6]李國軍，向群，喻良波。小劑量阿替洛爾治療充血性心衰的療效觀察。中國現代醫學雜誌2003；3(13)84-87[7]趙玉生，李國英，王士雯，宋曉楓。小劑量阿替洛爾對老年人心肌梗塞後心功能不全的長期療效。中華老年醫學雜誌2002；6(21)217-218[8]趙霞。阿替洛爾治療伴有心衰的快速房顫療效觀察。中國臨床醫生2003；31(1)33[9]郭均平，李煥德，張畢奎，彭文興。阿替洛爾片人體生物利用度研究。武警醫學院學報2002；4242-24權利要求
1.一種阿替洛爾滴丸，其特徵在於該滴丸是由阿替洛爾(包括其鹽類)與所選定的基質以一定的比例相混合，再經過特定的工藝製備而成；基質可以用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基澱粉鈉中的一種或幾種相混合。
2.根據權利要求1所述的阿替洛爾滴丸，其特徵在於阿替洛爾(包括其鹽類)與所述基質的配比以重量份計為1∶1～8。
3.根據權利要求1所述的阿替洛爾滴丸，其特徵在於阿替洛爾(包括其鹽類)與所述基質的配比更為優選的範圍是1∶3～6。
4.根據權利要求1所述的阿替洛爾滴丸，其特徵在於在前所述及的基質中，更為優選的是聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚乙二醇4000～10000。
5.用於權利要求1所述阿替洛爾滴丸的製備方法，其特徵在於由以下幾個步驟構成步驟一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份阿替洛爾(包括其鹽類)原料，與1份至8份的基質相混合。基質可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、羧甲基澱粉鈉以及聚醚等基質中的任意一種或幾種相混合而成。步驟二 採用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機，並調整滴頭溫度為70～140℃。步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入40→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基矽油、植物油中的任意一種。步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，乾燥，包裝，即得。
6.按照權利要求5所述製備方法的步驟三，其特徵在於滴制過程中滴丸機滴頭的溫度更優選的範圍是80～100℃。
7.按照權利要求5所述製備方法的步驟三，其特徵在於滴制過程中滴丸機滴頭的溫度最優選的範圍是85～95℃。
8.按照權利要求5所述製備方法的步驟四，其特徵在於滴制過程中冷凝液的最佳溫度範圍為20→-5℃。
全文摘要
本發明是涉及治療心律失常、心絞痛及中、輕度高血壓病的一種治療藥物及其製備方法。本發明的目的，在於彌補現有技術的不足，向廣大患者和醫務工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的阿替洛爾滴丸及其製備方法。以阿替洛爾(包括其鹽類)為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機，以適當的速度，滴入冷凝液中而成。
文檔編號A61K31/165GK1543938SQ20031011351
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月13日 優先權日2003年11月13日
發明者曲韻智, 劉志強, 劉瑞蘭 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司