含有氧代吡啶取代丙醯胺基的苯甲酸衍生物的製作方法

2023-11-02 07:29:47 1

專利名稱：：含有氧代吡啶取代丙醯胺基的苯甲酸衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥
技術領域：
，具體涉及含有氧代吡啶取代丙醯胺基的苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。2
背景技術：
：脂肪酸是細胞生物膜等的重要組成部分，故在生物體內，脂肪酸的合成是必須的。根據參與脂肪酸合成酶(FAS)的不同，可以將脂肪酸合成途徑分為兩類，即存在於哺乳動物體內的I型脂肪酸合成途徑和存在於細菌和植物中的II型脂肪酸合成途徑。在I型脂肪酸合成途徑中，參與合成反應的酶是由一條多肽鏈構成的，這條鏈包括了合成脂肪酸所需的所有催化活性中心；而在II型脂肪酸合成途徑中，每一步反應都有一個單獨的酶催化，而且這些酶在不同種屬的細菌中具有高度的專一性。正是因為II型FAS酶在細菌中的廣泛存在以及在活性位點組織結構上的差異，使得催化該途徑的酶成為較理想的靶點，進行抗菌藥物的篩選。近年來，世界各國的藥物學家們對脂肪酸合成酶抑制劑進行了大量的研究，一些抑制劑表現出強的抗菌作用。3
發明內容本發明的技術方案如下本發明提供了通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽其中，Ri代表氫原子或羧基保護基；RM戈表氫原子，被滷素原子、羥基、氨基、羧基取代或未被取代的Cw烷基，Cw烷氧基或Cw烷基磺醯基；R3、114分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；R5、R6、R7、RS分別獨立的代表氫原子，CL6烷基，d-6垸氧基，<:2.6鏈烯基，(32.6鏈炔基，或R5與R6連接形成-CH=CH—CH=CH—、—CH2—CH=CH—CH2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7與R8連接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。優選的化合物為-其中，r'代表氫原子或羧基保護基；f代表氫原子，被滷素原子、羥基、氨基、羧基取代或未被取代的Cw烷基，Cw烷氧基或C^4烷基磺醯基；r3、W分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；R5、R6、R7、RS分別獨立的代表氫原子，Cw烷基，C"垸氧基，Cw鏈烯基，Cw鏈炔基，或R5與R6連接形成—CH=CH—CH=CH—、—CH2—CH=CH—CH2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或R7與R8連接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=gh—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。優選的化合物為其中，Ri代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，甲基，乙基，三氟甲基，羥甲基，氨甲基，羧甲基，甲氧基，乙氧基或甲基磺醯基；r3、ra分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；r5、r6、r7、rs分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，或W與r6連接形成一ch-ch-ch-ch-、—ch2-ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7與r8連接形成-ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。優選的化合物為其中，W代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基；r3、114分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；r5、r6、r7、rs分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，或r5與R6連接形成—ch-ch—ch=ch—、_ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7與R8連接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2——ch^—CH2—CH2—ch^—o優選的化合物為其中，r!代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基；r3、r"分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；r5、r6、r7、r8分別獨立的代表氫原子，甲基，甲氧基，或r5與rs連接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7與r8連接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。優選的化合物為其中，W代表氫原子；W代表氫原子，甲基或三氟甲基；r3、114分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；r5、r6、r7、r8分別獨立的代表氫原子，甲基，甲氧基，或r5與W連接形成—ch=ch—ch=ch—，或R7與R8連接形成—ch=ch—ch=ch—。優選的化合物為其中，r'代表氫原子；W代表氫原子或甲基；r3、114代表氫原子；r5、r6、r7、rs分別獨立的代表氫原子，或115與^連接形成—CH=CH—CH=CH—，或r7與r8連接形成—ch=ch—ch=ch—。本發明所述的"滷素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本發明所述"Ci.6垸基"為含有l-6個碳原子的直連或支鏈的垸基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等。本發明所述"cl6垸氧基"為含有1-6個碳原子的直連或支鏈的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基等。本發明所述的"cl6烷基磺醯基"為含有l-6個碳原子的直連或支鏈的垸基與磺醯基相連的基團，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基等。本發明所述的"<:2.6鏈烯基"為2-6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、環丙烯基、環戊烯基、環己烯基等。本發明所述的"C2-6鏈炔基"為2-6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、環丙炔基、環丁炔基、環戊炔基、環己炔基等。本發明所述的"羥基保護基"為容易引入和除去的保護基，選自甲矽垸基型保護基、醯基型保護基、苄基型保護基、醚型保護基、酯類保護基、磺酸酯保護基；具體的為叔丁基二甲基甲矽烷基、特丁基二甲矽烷基；丙醯基、丁醯基、異丁醯基、新戊醯基、苯甲醯基、甲苯甲醯基；苄基；甲氧基甲基、甲硫代甲基醚、苯醯甲基、環丙甲基、烯丙基；醋酸芳基酯、特戊酸芳基酯、苯甲酸芳基酯；甲磺酸芳基酯、甲苯磺酸芳基酯。本發明所述"羧基保護基"指常規用於取代羧酸酸性質子的保護基團。此基團的實例包括包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、節氧甲基、苯甲醯甲基、對溴苯甲醯甲基、ct-甲基苯甲醯甲基、對甲氧基苯甲醯甲基、二醯基甲基、N-鄰苯二甲醯亞胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-滷代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲矽垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環戊基、環己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、節基、2，4，6-三甲基節基、對溴苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽垸基、異丙基二甲基甲矽垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲矽垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-琥珀醯亞胺基、N-鄰苯二甲醯亞胺基、N-苯並三唑基、O-醯基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-烷基-l，3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l,3-噁唑烷、5-垸基-4-氧代-l,3-二噁垸、三乙基錫烷基、三正丁基錫垸基；N,N'-二異丙基醯肼等。進一步優選的化合物如下化學名稱2，4-二羥基-3-[3-[1(2印-氧代異喹啉-2-基]丙醯胺基]苯甲酸，簡稱化合物l，結構式如下化學名稱2,4-二羥基-3-[3-[2(1//)-氧代喹啉-1-基]丙醯胺萄苯甲酸，簡稱化合物2，結構式如下:本發明還提供了上述化合物的製備方法，但不僅限於以下方法，反應方程式如下l.K2C03N022.H2，Pd/COR3R2(Boc)20-NH2OR4化合物1OR4化合物2R'O.OOR4化合物3R'OR'O.OOR4化合物4NaH原料3反應步驟步驟l化合物l的製備於反應瓶中，投入原料l，加入四氫呋喃溶解，加入Pd/C(林德拉鈀炭)，攪拌反應，反應完畢，過濾，濾液中加入水，然後用乙酸乙酯萃取，合併有機相，經水、飽和食鹽水溶液洗滌後無水MgS04乾燥，蒸除乙酸乙酯，所得殘餘物經矽膠柱層析分離純化，得化合物l。步驟2化合物2的製備於反應瓶中加入化合物1、二氯甲垸、三乙胺，攪拌溶解後降溫，然後緩慢滴加(Boc)20的二氯甲烷溶液，滴畢，保溫攪拌反應，反應液中加入水，分出水層，有機層分別用碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，剩餘物用乙酸乙酯甲醇的混合液重結晶，得化合物2。步驟3化合物3的製備氮氣保護下加入化合物2、四氫呋喃，攪拌下緩慢滴加正丁基鋰的環己烷溶液，滴畢，保溫攪拌反應，然後再緩慢加入氯甲酸甲酯和四氫呋喃，保溫攪拌反應，反應完畢，小心加入水，稍攪拌後緩慢升至室溫，減壓蒸除有機溶劑，剩餘物用乙酸乙酯萃取，合併有機層，分別用HC1溶液、碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，剩餘物用乙酸乙酯石油醚的混合液重結晶，得化合物3。步驟4化合物4的製備於乾燥的反應瓶中，加入化合物3、DMF、三乙胺，稍加熱攪拌溶解後，降溫，緩慢滴加氯丙醯氯的二氯甲垸液，滴畢，保溫反應，然後升至室溫，攪拌，反應液中加入水，分出有機層，水層再用二氯甲烷萃取，合併有機層，分別用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得化合物4。步驟5化合物5的製備於乾燥的反應瓶中，加入原料4，四氫呋喃，溶解後，降溫，加入氫化鈉攪拌反應，然後緩慢分批加入化合物4，加畢，保溫反應，停止反應，減壓濃縮反應液至幹，剩餘物中用二氯甲烷溶解後，再加入水，分出有機層，水層再用二氯甲烷萃取，合併有機層，分別用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得油狀剩餘物用異丙醇重結晶，然後用乙醇溶解，滴加氫氧化鋰的水溶液，回流反應，反應液減壓濃縮至千，剩餘物用無水乙醇提取次，合併提取液，移入反應瓶中，再加入HCl-MeOH，攪拌回流，加入冰水，析出固體，過濾，少量水洗滌，真空乾燥，得化合物5。以上反應方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、W和RS代表的基團如前文所定義。本發明所述的藥學上可接受的鹽包括酸式鹽和鹼式鹽，酸式鹽包括藥學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；鹼式鹽包括藥學上可接受的陽離子產生的鹽，例如葡甲胺鹽、氨基葡萄糖鹽、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、四甲基銨鹽，四乙基銨鹽、苯甲基三甲基銨鹽、苯基三乙基銨鹽等，以及由胺衍生的鹽包括與吡啶、嗎啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二環己基胺、普魯卡因、二苄基胺、N，N，-二苄基-l,2-亞乙基二胺、烷基胺或二垸基胺形成的鹽等；無機鹼鹽，包括由鹼金屬衍生的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽，由鹼土金屬衍生的鹽，如鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽，以及其它金屬鹽，如鐵鹽、鋁鹽等。本發明進一步要求保護包括上面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物。所述的生理有效量為治療和/或預防感染性疾病所必須的通式(I)所示的化合物的量或足夠的量，可根據如患者的體形和體重、疾病的類型等因素而變化。常用有效量為含有式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽0.01g10g(按式(I)所示化合物計)作為必需的活性組分，可以為0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.3g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。本領域普通技術人員可以理解的是此藥物劑量還依賴於哺乳動物的年齡，狀況以及欲預防或/和治療疾病的種類。本發明進一步要求保護包括上面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型，優選為口服製劑、注射劑或外用製劑。用於腸胃外給藥時，可製成注射劑。注射劑係指藥物製成的供注入體內的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配製或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌製劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液係指藥物製成的供注射入體內用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用於肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規格有lmL、2mL、5mL、10mL、20mL、50mL、100mL、200mL、250mL、500mL等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小於100mL)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末係指藥物製成的供臨用前用適宜的無菌溶液配製成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配製後注射，也可用靜脈輸液配製後靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴霧乾燥法或冷凍乾燥法等製得。注射用濃溶液係指藥物製成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配製注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、pH值調節劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調節劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用於口服時，可製成常規的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑係指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體製劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑係指藥物或加有輔11料充填於空心膠囊或密封於軟質囊材中的固體製劑，依據其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑係指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法製成的球狀或類球狀固體製劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑係指藥物與適宜的輔料製成具有一定粒度的乾燥顆粒狀製劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑係指藥物溶解於適宜溶劑中製成供口服的澄清液體製劑。口服混懸劑係指難溶性固體藥物，分散在液體介質中，製成供口服的混懸液體製劑，也包括幹混懸劑或濃混懸液。糖漿劑係指含有藥物的濃蔗糖水溶液。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括澱粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、澱粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化澱粉等；常用崩解劑包括幹澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉矽膠等。本發明藥物組合物還可以製成軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散劑、橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑等外用固體、半固體製劑；洗劑、搽劑、塗膜劑等外用液體製劑。軟膏劑係指藥物與油脂性或水溶性基質混合製成均勻的半固體外用製劑。乳膏劑係指藥物溶解或分散於乳液型基質中形成均勻的半固體外用製劑。凝膠劑係指藥物與能形成凝膠的輔料製成均一、混懸或乳液型的稠厚液體或半固體製劑。散劑係指藥物或與適宜的輔料經粉碎、均勻混合製成的乾燥粉末狀製劑，分為口服散劑和局部用散劑。橡膠膏劑是指藥材提取物或化學藥物與橡膠等基質混勻後，塗布於背襯材料上製成的貼膏劑。巴布膏劑是指藥材提取物、藥材或化學藥物與親水性基質混勻後，塗布於背襯材料上製成的貼膏劑。貼劑係指可粘貼在皮膚上，藥物可產生全身性或局部作用的一種薄片狀製劑；該製劑有背襯層、有(或無)控釋膜的藥物貯庫、黏合劑層及臨用前需除去的保護層；可用於完整皮膚表面，也可用於有疾患或不完整的皮膚表面。洗劑係指含藥物的溶液、乳液、混懸液，供清洗或塗抹無破損皮膚用的製劑。搽劑係指藥物用乙醇、油或適宜的溶劑製成的溶液、乳液或混懸液，供無破損皮膚揉擦用的液體製劑。塗劑係指含藥物的水性或油性溶液、乳液、混懸液，供臨用前用紗布或棉花蘸取或塗於皮膚或口腔與喉部黏膜的液體製劑。塗膜劑係指藥物溶解於含成膜材料有機溶劑中，塗搽患處後形成薄膜的外用液體製劑。本發明藥物組合物製成外用固體、半固體製劑時，軟膏劑常用的油脂性基質有凡士林、石蠟、液狀石蠟、矽油、蜂蠟、硬脂酸等；水溶性基質有聚乙二醇；乳劑型基質常用的有鈉皂、三乙醇胺皂類、脂肪醇硫酸(酯)鈉類、聚山犁酯、羊毛脂、單甘油酯、脂肪醇等；必要時可加入保溼劑、防腐劑、抗氧劑或透皮促進劑。凝膠劑的水溶性基質一般有水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、澱粉等構成；油性凝膠基質有液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體矽或鋁皂、鋅皂構成；必要時可加入保溼劑、防腐劑、抗氧劑或透皮促進劑。橡膠膏劑常用基質有橡膠、熱可塑性橡膠、松香、松香衍生物、凡士林、羊毛脂和氧化鋅等。巴布膏劑常用的基質有聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、明膠、甘油和微粉矽膠等。貼劑常用基質有乙烯一醋酸乙烯共聚物、矽橡膠和聚乙二醇等。貼膏劑(橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑)常用的背襯材料有棉布、無紡布、紙等；常用的蓋襯材料有防粘紙、塑料薄膜、鋁箔一聚乙烯複合膜、硬脂紗布等。外用液體製劑如洗劑、搽劑、塗膜劑，常用的溶劑有水、乙醇、甘油、植物油、液狀石蠟等；常用的成膜材料有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、丙烯酸樹脂類等；增塑劑有甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯等；必要時可加適宜的對皮膚或黏膜無刺激的附加劑。本發明要求進一步保護本發明含有氧代吡啶取代丙醯胺基的苯甲酸衍生物在用於製備治療和/或預防感染性疾病藥物中的應用，其中本發明含有氧代吡啶取代丙醯胺基的苯甲酸衍生物對很寬範圍的有機體都具有良好的活性，其中這些有機體包括革蘭陰性有機體如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、沙門氏菌、希拉腸球菌、鮑曼不動桿菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等，以及革蘭陽性有機體如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌和屎腸球菌等。本發明含有氧代吡啶取代丙醯胺基的苯甲酸衍生物與最接近的現有技術相比，具有以下優點(1)本發明化合物具有優良的抗菌活性並且顯示低毒性，能被安全的用於治療和/或預防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾病；(2)本發明化合物抗菌譜廣，抗菌活性高，對革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫院臨床病原菌均有較好的抗菌活；(3)本發明化合物與其它抗生素無交叉耐藥性；(4)本發明化合物具有良好的藥代動力學性質，用藥方便；(5)本發明化合物製備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩定，易於進行大規模工業生產。以下通過體外抗菌實驗進一步闡述本發明的含有氧代吡啶取代丙醯胺基的苯甲酸衍生物的有益效果，但不應將此理解為本發明含有氧代吡啶取代丙醯胺基的苯甲酸衍生物僅具有下列有益效果。實驗例本發明化合物的體外抗菌活性供試菌種以下均為臨床分離菌株，購於公眾機構。(l)革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌;(2)革蘭陰性菌大腸埃希菌。供試品本發明化合物l-2，自製；對照藥頭孢曲松，市購。實驗方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學》P1659-1660，人民衛生出版社，主編:徐叔雲等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實驗結果和結論表l本發明化合物對臨床分離菌的抗菌活性tableseeoriginaldocumentpage14由上表實驗結果可見，本發明化合物對臨床分離菌有很高的抗菌活性，對供試菌株的活性顯著優於頭孢曲松。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。以下實施例9-13中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例l2,6-二f甲氧甲氧基)苯胺的製備於反應瓶中，投入9.3g(60mmo1)2-硝基-l，3-苯二酚，100mL丙酮溶解，劇烈攪拌下加入15.0g(108mmo1)無水K2C03，10min後滴加9mL氯甲醚(120mmo1)，緩慢升溫加熱回流反應，TLC檢測反應終點，減壓下蒸除大部分丙酮後，加入60mL四氫呋喃溶解剩餘物，加入lgPd/C，於1Mpa氫壓下4(TC攪拌反應lh，反應完畢，過濾，濾液中加入lOOmL的水，然後用乙酸乙酯100mLx3萃取，合併有機相，經水、飽和食鹽水溶液洗滌後無水MgS04乾燥，蒸除乙酸乙酯，所得殘餘物經矽膠柱層析分離純化[V(石油醚)V(乙酸乙酯)=4:l]，得淡黃色油狀物10.8g，產率84.8%。實施例22.6-二f甲氧甲氧基Vl-叔丁氧羰基苯胺的製備於反應瓶中加入2,6-二(甲氧甲氧基)苯胺10.7g(5Ommo1)，120mL的二氯甲烷，8mL三乙胺，攪拌溶解後降溫至0。C，然後緩慢滴加14.2g(65mmol)(Boc)20的二氯甲垸溶液20mL，滴畢，保溫攪拌反應4h，反應液中加入60mL水，分出水層，有機層分別用5%的碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗漆，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，剩餘物用乙酸乙酯甲醇的混合液重結晶，得2,6-二(甲氧甲氧基)-l-叔丁氧羰基苯胺14.6g，收率93.1%。實施例32.4-二f甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯的製備於-78'C、氮氣保護下加入2，6-二(甲氧甲氧基)-l-叔丁氧羰基苯胺12.45g(40mmol)，150mL的四氫呋喃，攪拌下緩慢滴加2.5mol/L的正丁基鋰的環己垸溶液22mL，滴畢，保溫攪拌反應0.5h，然後再緩慢加入4.7g(50mmo1)的氯甲酸甲酯和四氫呋喃20mL，保溫攪拌反應2h，反應完畢，小心加入50mL水，稍攪拌後緩慢升至室溫，減壓蒸除有機溶劑，剩餘物用乙酸乙酯50mLx3萃取，合併有機層，分別用1N的HC1溶液、5%的碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液各20mL洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，剩餘物用乙酸乙酯石油醚的混合液重結晶，得2,4-二(甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯9.2§，收率84.5%。實施例42,4-二f甲氧甲氧基)-3-f3-氯丙醯)氨基苯甲酸甲酯的製備於乾燥的反應瓶中，加入13.6g(5Ommo1)2,4-二(甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯、100mLDMF、10mL的三乙胺，稍加熱攪拌溶解後，降至-5(TC，緩慢滴加7.6g(60mmo1)氯丙醯氯的100mL二氯甲烷液，滴畢，保溫反應4h，然後升至室溫，攪拌20min，反應液中加入100mL水，分出有機層，水層再用二氯甲烷50mLx2萃取，合併有機層，分別用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得黃色油狀物14.6g，收率80.5%。實施例52,4-二(甲氧甲氧基)-3-3-aO/n-氧代異喹啉-2-基)丙醯胺基l-苯甲酸甲酯製備於乾燥的反應瓶中，加入異喹啉-l(2仂-酮2.9g(20mmo1)，lOOmL的四氫呋喃，溶解後，降至-5。C，加入氫化鈉0.5g(21mmo1)攪拌反應0.5h，然後緩慢分批加入7.2g(20mmo1)2，4-雙(甲氧甲氧基)-3-(3-氯丙醯)氨基-苯甲酸甲酯，加畢，保溫反應4h，停止反應，減壓濃縮反應液至幹，剩餘物中用50mL二氯甲烷溶解後，再加入水50mL，分出有機層，水層再用二氯甲烷10mLx3萃取，合併有機層，分別用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得油狀剩餘物用異丙醇重結晶，得淡黃色固體6.5g，收率68.7%。實施例62,4-二(甲氧甲氧基)-3-f3-fl(2州-氧代異喹啉-2-基)丙醯胺基成甲酸甲酯製備該化合物的製備方法參考實施例5，投異喹啉-l(2/Z)-酮2.9g(20mmo1)，2,4-二(甲氧甲氧基)-3-(3-氯丙醯)氨基苯甲酸甲酯7.2g(20mmo1)，得2,4-二(甲氧甲氧基)-3-[3-[1(2巧-氧代異喹啉-2-基]丙醯胺基]苯甲酸甲酯6.6g，收率70.5%。實施例72,4-二羥基-3-f3-fl(2幼-氧代異喹啉-2-基兩醯胺基l苯甲酸(化合物l)的製備於反應瓶中加入2,4-二(甲氧甲氧基)-3-[3-[1(2//)-氧代異喹啉-2-基]丙醯胺基]苯甲酸甲酯4.7g(lOmmol)，用40mL乙醇溶解，滴加2g氫氧化鋰的10mL水溶液，回流反應0.5h，反應液減壓濃縮至幹，剩餘物用無水乙醇提取40mLx4次，合併提取液，移入反應瓶中，再加入10%HCl-MeOH20mL，攪拌回流40min，加入冰水100mL，析出固體，過濾，少量水洗滌，4(TC真空乾燥，得2.3g，收率62.5%。分子式C19H16N206分子量368.34元素分析實測值C，61.69%;H,4.58%;N,7.41%理論值C,61.95%;H,4.38%;N,7.61%&NMR(300MHz,DMSO):S13.55(s,br,1H),11.70(s，1H),10.19(s，1H),9.10(s,1H),8.24(d，J=8.1Hz,1H)，7.73~7.47(m,5H),6.60(d，J=7.2Hz,1H),6.43(d,J=8.7Hz,1H),4.22(t,J=6.6Hz,2H),2.79(t,J=9.3Hz,2H)質譜(m/e):369(M+1)實施例82,4-二羥基-343-f20g)-氧代喹啉-l-基倆醯胺基成甲酸(化合物2)的製備該化合物的製備方法參考實施例7，投2，4-二(甲氧甲氧基)-3-[3-[2(l歷-氧代喹啉-l-基]丙醯胺基]苯甲酸甲酯4.7g(lOmmol)，得2,4-二羥基-3-[3-[2(1//)-氧代喹啉-1-基]丙醯胺基]苯甲酸2.2g，收率59.6%。分子式C19H16N206分子量368.34元素分析實測值C,61.76%;H,4.62%;N，7.39%理論值C,61.95%;H,4.38%;N,7.61%&NMR(300MHz,DMSO):513.57(s,br,1H),11.76(s，1H),10.14(s,1H),9.22(s,1H),7.95(d,J=9.3Hz,1H),7.78~7.57(m,4H)，7.30(s,1H),6.64(d,J=9.3Hz,1H)，6.46(d，J=9.0Hz，1H)，4.51(t,J=7.5Hz，2H),2.70(t,J=7.5Hz，2H)質譜(m/e):369(M+1)通過上述方法，還製備了下列化合物化合物3:2,4-二羥基-3-[3-[2(1^)-氧代吡啶-1-基]丙醯胺萄苯甲酸分子式C15H14N206分子量318.28質譜(m/e):319(M+l)化合物4:2，4-二羥基-6-三氟甲基-3-[3-[2(1//)-氧代吡啶-1-基]丙醯胺基]苯甲酸分子式C16H13F3N206分子量386.28質譜(m/e):387(M+l)化合物5:2,4-二羥基-3分子式C19H22N206-[3-[3,4-二乙基-2(1//)-氧代吡啶-1-基]丙醯胺基]苯甲酸分子量374.39質譜(m/e):375(M+l)-0oformulaseeoriginaldocumentpage17化合物6:2,4-二羥基-3分子式C17H18N208OOH"、-[3-[5,6-二甲氧基-2(1^-氧代吡啶-1-萄丙醯胺基]苯甲酸分子量378.33質譜(m/e):379(M+l)o、N'化合物7:2,4-二羥基-6分子式C2QH18N206HOOCH3.甲基-3-[3-[1(2//)-氧代異喹啉-2-基]丙醯胺基]苯甲酸分子量382.37質譜(m/e):383(M+1)H3C、HO、化合物8:2,4-二羥基-3分子式C19H18N206OOH-[3-[1(27/，57/,8//)-氧代異喹啉-2-基]丙醯胺基]苯甲酸分子量370.36質譜(m/e):371(M+1)o化合物9:2,4-二羥基-:分子式C2QH17F3N206化合物10:2，4-二羥基分子式C19H2QN206formulaseeoriginaldocumentpage17;-三氟甲基-3-[3-[1(2//，5//，8歷-氧代異喹啉-2-基]丙醯胺基]苯甲酸分子量438.35質譜(m/e):439(M+l)丙醯胺基]苯甲酸分子量372.37質譜(m/e):373(M+l)formulaseeoriginaldocumentpage17化合物11:2，4-二羥基-5-三氟甲基-3-[3-[2(1//)-氧代喹啉-1-基]丙醯胺基]苯甲酸分子式C2GH15F3N206分子量436.34質譜(m/e):437(M+l)化合物12:2,4-二羥基-3-[3-[2(17/,5//,8//)-氧代喹啉-1-基]丙醯胺基]苯甲酸分子式C19H18N206分子量370.36質譜(m/e):371(M+1)化合物13:2,4-二羥基-6-乙基-3-[3-[2(1//，15^<^)-氧代喹啉-1-基]丙醯胺基]苯甲酸分子式C21H22N206分子量398.41質譜(m/e):399(M+1)化合物14:2,4-二羥基-3-[3-[2(1//)-氧代-5,6，7，8-四氫喹啉-1-基]丙醯胺基]苯甲酸分子式C19H2qN206分子量372.37質譜(m/e):373(M+1)實施例9本發明化合物無菌粉針的製備1、處方處方l:化合物1__50g共製備1000支處方2:化合物2_畫g共製備1000支處方3:處方4:化合物1200g共製備化合物21000支500g共製備1000支2、製備工藝將製備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；按處方稱取原料，將無菌粉末置於分裝機中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例io本發明化合物水針劑的製備1、處方處方l:化合物1注射用水腦g加至2000mL處方2:共製備化合物2注射用水1000支200g加至5000mL共製備1000支2、製備工藝將原料和輔料用注射用水溶解配液，經活性炭吸附處理後過濾、定容、精慮、半成品檢驗、灌封、滅菌、檢漏、燈檢、包裝製成成品。實施例ll本發明化合物片劑的製備1、處方處方l:處方2:化合物1勵g微晶纖維素50g預膠化澱粉60g硬脂酸鎂1.5g羧甲澱粉鈉5g共製備1000片化合物2200g微晶纖維素100g預膠化澱粉120g硬脂酸鎂3g羧甲澱粉鈉10g共製備1000片2、製備工藝將原料、輔料分別過100目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料；將原料、微晶纖維素、預膠化澱粉，混合均勻，加入水適量，攪拌均勻，製成適宜軟材；過20目篩制顆粒；顆粒在6(TC的條件下烘乾；乾燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲澱粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。實施例12本發明化合物乳膏的製備1、處方處方l:化合物l單甘酯十八醇豆蔻酸異丙酯布洛波爾甘油平平加-0水500g400g250g300g2g650g130g加至勤00g共製備1000支處方2:2500g400g50g異丙酯300g爾2g柳g-0130g加至10000g共製備1000支2、製備工藝將原料、單甘酯、十八醇、豆蔻酸異丙酯，加熱熔融，混合均勻，作為油相，甘油、平平加-O、布洛波爾、水，加熱混合，攪拌均勻，7(TC保溫，油相75'C保溫，將油相慢慢加入水相中，不斷攪拌，加完後，停止保溫，保持攪拌狀態，降溫到4(TC，停止攪拌，降溫到室溫，得乳膏，鋁箔管分裝成成品。實施例13本發明化合物凍乾粉針的製備1、處方處方h1500g，g^_^_1000支20物酯醇酸波加合甘八蔻洛油平化單十豆布甘平物醇用合露射化甘第注l共處方2:化合物2lOOOg右旋糖酐500g注射用水適量_共製備1000支2、製備工藝將原料與輔料加約60%注射用水溶解，調節適宜pH值，補加注射用水至全量，加入配液量0.03%針用活性炭吸附20分鐘，過濾脫炭，精濾，半成品化驗，灌裝，凍幹、壓塞軋蓋。凍幹步驟為-40^預凍5小時，以平均每小時1.5'C進行升溫，升溫至2。C進行低溫真空乾燥，快速升溫到35'C高溫真空乾燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。權利要求1、通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽其中，R1代表氫原子或羧基保護基；R2代表氫原子，被滷素原子、羥基、氨基、羧基取代或未被取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基磺醯基；R3、R4分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；R5、R6、R7、R8分別獨立的代表氫原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，或R5與R6連接形成—CH＝CH—CH＝CH—、—CH2—CH＝CH—CH2-或—CH2—CH2—CH2—CH2—，或R7與R8連接形成—CH＝CH—CH＝CH—、—CH2—CH＝CH—CH2—或—CH2—CH2—CH2—CH2—。2、如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽其中，W代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，被滷素原子、羥基、氨基、羧基取代或未被取代的Cm焼基，C"垸氧基或Cu4烷基磺醯基；r3、W分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；r5、r6、r7、R8分別獨立的代表氫原子，Cw烷基，Cw烷氧基，C24鏈烯基，CM鏈'炔基，或R5與R6逢接形成—CH=CH—CH=CH—、—CH2—CH=CH—CH2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7與R8連接形成—ch=ch-ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或-ch2—ch2—ch2—ch2—。3、如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽其中，Ri代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，甲基，乙基，三氟甲基，羥甲基，氨甲基，羧甲基，甲氧基，乙氧基或甲基磺醯基；r3、W分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；r5、r6、r7、r8分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，或W與r6連接形成—ch=ch—ch=ch—、_ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2_，或R與r8連接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。4、如權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽其中，W代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基；r3、W分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；r5、r6、r7、rs分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，或R5與R6連接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2-ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7與r8連接形成—ch=ch—ch=ch_、—ch2—ch=ch_ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—5、如權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽其中，W代表氫原子或羧基保護基；W代表氫原子，甲基，乙基或三氟甲基；r3、114分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；r5、r6、r7、r8分別獨立的代表氫原子，甲基，甲氧基，或r5與W連接形成—ch=ch—ch^ch-、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7與r8連接形成—ch=ch—ch-ch—、-ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。6、如權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽其中，W代表氫原子；W代表氫原子，甲基或三氟甲基；r3、r"分別獨立的代表氫原子或羥基保護基；r5、r6、r7、r8分別獨立的代表氫原子，甲基，甲氧基，或r5與rs連接形成—ch=ch—ch=ch—，或r7與r8連接形成—ch=ch—ch=ch—。7、如權利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽其中，RM戈表氫原子；112代表氫原子或甲基；r3、^代表氫原子；R5、R6、R7、R8分別獨立的代表氫原子，或R5與R6連接形成—CH=CH—CH=CH—，或R7與R8連接形成—CH=CH—CH=CH—。8、如權利要求7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述的化合物選自2，4-二羥基-3-[3-[1(2^)-氧代異喹啉-2-萄丙醯胺基]苯甲酸，和2，4-二羥基-3-[3-[2(1^)-氧代喹啉-1-基]丙醯胺基]苯甲酸。9、如權利要求18任一權利要求所述的化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學上可接受的任一劑型。10、如權利要求18任一權利要求所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，在用於製備治療和/或預防抗感染藥物中的應用。全文摘要本發明屬於醫藥
技術領域：
，具體涉及通式(I)所示的含有氧代吡啶取代丙醯胺基的苯甲酸衍生物或其藥學上可接受的鹽其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。文檔編號C07D215/227GK101450927SQ20081017688公開日2009年6月10日申請日期2008年11月21日優先權日2007年11月30日發明者趙紅宇,黃振華申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司