顆粒製劑的製造方法

2023-10-31 19:48:52

專利名稱：顆粒製劑的製造方法
技術領域：
本發明涉及顆粒製劑的製造方法，特別涉及包含不穩定物質的顆粒製劑的製造方法。
背景技術：
一些物質在因水份、溶液pH、加熱、或摻入或接觸其他物質而在化學上變得不穩 定，作為結果，可能發生分解、失活等，其中這樣的物質在下文中稱作"不穩定物質"。如 此，在一些條件下變得不穩定的物質的顆粒加工(例如制粒-包衣和壓片)中，對該物質穩 定性沒有影響的條件選擇需要大量時間、人力和費用。此外，保持這種加工顆粒質量穩定需 要更複雜的顆粒加工方法，而滿足這種需求顯著降低了顆粒製劑的製造效率並且需要高加 工費用。根據廣泛使用的流化床制粒法，通過經設備底部上安裝的氣道吹入流化空氣流化 加入到流化床制粒機的粗粉並且在此處通過在流化床上部安裝的粘合劑液體噴嘴噴射的 霧粘附粗粉表面並且接觸附近漂浮和流動的顆粒，使得顆粒粘附或聚集持續發生。更具體 地說，粘合劑液體(例如羥丙基纖維素水溶液或羥丙基纖維素醇溶液)的霧粘附漂浮-流 動的物質和賦形劑並且顆粒粘附和聚集持續發生，使得逐步形成顆粒並且得到適合於在隨 後步驟的包衣的核質。然而，如果流化態的物質在酸中不穩定並且通過噴嘴噴霧和添加的粘合劑水溶液 霧是酸性的，則不穩定物質通過接觸水溶液中的水或與水反應而分解和變質。儘管在攪拌 下混合和制粒不穩定物質、穩定劑和導致不穩定的賦形劑、然後通過添加粘合劑液體和機 械攪拌捏合，而是不穩定物質以較高概率粘附賦形劑而不是不穩定物質和穩定劑彼此粘附 和合併。在這種情況中，不穩定物質失去穩定性繼續發生，然後失去穩定性的物質接觸穩定 劑。類似現象還在流化床制粒中發生。儘管乙醇可以用作噴霧液體溶劑，但是乙醇比水更貴，並且因為它是易燃溶劑，所 以它具有高度燃燒_爆炸等風險，並且它產生製造設備防爆型的要求。另外，鑑於近來全球 環境問題而不期望排放易燃溶劑。就此而言，優選水作為噴霧液體溶劑。作為常規技術的具體實例，已經披露了通過一般方法製造核質的製造方法，其中 配合了不穩定物質和穩定劑(專利文件1和2)。此外，已經提出為了防止製造適合於下列 步驟中包衣的核質時的不穩定劑的質量惡化，單獨流化不穩定物質或摻入穩定劑粉末，但 不摻入任何其他粉末或顆粒，然後向其中噴霧和添加溶解不穩定物質的水溶液(專利文件 3)。然而，不穩定物質在水中不穩定是不適宜的，因為如果它溶於水，則該物質則持續失去 穩定性。專利對比文件1 :JP 7-68125B專利對比文件2 :JP 2000-355540A專利對比文件3 :JP 2006-131548A

發明內容
本發明的一個目的在於提供在中性或酸性區域中化學不穩定的物質的制粒方法， 以通過使用簡單制粒操作方法形成長期穩定的顆粒。作為實現該目的的艱辛和廣泛研究的結果，本發明人發現可以通過將不穩定物質 溶於穩定劑水溶液或水混懸液並且將該溶液以流化態噴霧在穩定劑或賦形劑顆粒上而得 到穩定的顆粒製劑，並且他們做了進一步研究，從而完成了本發明。8口，本發明提供了 (1)顆粒製劑的製造方法，包括給流化床制粒機提供穩定劑顆粒或賦形劑並且噴 霧液體，在所述液體中不穩定物質已經溶於或混懸於所述穩定劑的水溶液或水混懸液，同 時保持流化狀態。(2) (1)的顆粒製劑的製造方法，其中所述穩定劑是鹼性物質，且所述不穩定物質 是在中性或酸性條件下不穩定的物質。(3)⑴或⑵的顆粒製劑的製造方法，其中所述穩定劑是鹼金屬或鹼土金屬的氫 氧化物、氧化物或碳酸鹽，且所述不穩定物質是質子泵抑制劑。(4) (1)-(3)任一項的顆粒製劑的製造方法，其中所述穩定劑是氫氧化鈉、氧化鎂、 碳酸鉀、碳酸鈉、或氫氧化鉀，且所述不穩定物質是雷貝拉唑鈉、奧美拉唑、或蘭索拉唑。(5) (1)-(4)任一項的顆粒製劑的製造方法，其中所述穩定劑水溶液或水混懸液中 穩定劑的量相對於顆粒製劑為0. 01 10%重量。(6) (1)-(5)任一項的顆粒製劑的製造方法，其中所述穩定劑水溶液或水混懸液中 穩定劑的濃度是0. 1 33%重量。(7) (1)-(6)任一項的顆粒製劑的製造方法，其中將所述賦形劑表面用穩定劑進行 穩定處理。(8) (1)-(7)任一項的顆粒製劑的製造方法，其中所述賦形劑是乳糖、結晶纖維素、 玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分預膠化澱粉、D-甘露糖醇、綿白糖、蔗糖、葡萄糖、輕質矽酸酐、 矽酸鈣、或羧甲基澱粉鈉。(9)顆粒製劑的製造方法，包括通過使用其中已經溶解或混懸穩定劑或其它添加 劑的大分子成膜劑水溶液在顆粒表面上形成單層或多層膜，所述顆粒通過(1)_(8)任一項 的制粒方法製備，且然後用洗脫控制用成膜劑給所述顆粒包衣。(10) (9)的顆粒製劑的製造方法，其中所述大分子成膜劑的大分子化合物是選自 如下構成的組中的至少一個成員羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(E，RS)、甲基丙烯酸共聚物(L， LD，S)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、和 乙基纖維素化合物。(11)片劑的製造方法，包括混合通過(9)或(10)的制粒方法製備的顆粒與其它添 加劑並且將它們壓製成片劑。(12)片劑的製造方法，包括混合通過(1)- 任一項的制粒方法製備的顆粒與其 它添加劑、壓制它們、然後通過使用其中已經溶解或混懸穩定劑或其它添加劑的大分子成 膜劑水溶液形成單層或多層膜、且然後用洗脫控制用成膜劑給片劑包衣。本發明中的穩定劑是可以在一些條件下保持不穩定物質穩定的物質，且其實例包
4括相對在中性或酸性區域中不穩定物質的鹼性物質。鹼性物質包括，例如鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、氧化物或碳酸鹽。具體實例包 括氫氧化鈉、氧化鎂、碳酸鉀、碳酸鈉和氫氧化鉀。其中優選氫氧化鈉。穩定劑水溶液或水 混懸液中的穩定劑用量佔顆粒製劑總重的0. 01-10%重量、優選0. 05-7. 5%重量且更優選 0. 1-5%重量。穩定劑水溶液或水混懸液中的穩定劑濃度是0. 1-33%重量、優選0. 5-25% 重量且更優選1-20%重量。當不穩定物質是在中性或酸性條件下不穩定物質時，該物質是例如質子泵抑制劑 (proton pump inhibiter)，其作為藥物是重要的。質子泵抑制劑的典型實例包括雷貝拉 唑鈉、奧美拉唑和蘭索拉唑。通過將不穩定物質溶於或混懸於穩定劑水溶液或水分散液制 備的液體中不穩定物質的量佔顆粒製劑(穩定的均勻顆粒)總重的0. 5-95%重量、優選 1-90%重量且更優選5-85%重量，所述顆粒製劑通過將不穩定物質溶於或混懸於穩定劑水 溶液或水混懸液製備的液體噴霧在穩定劑顆粒或賦形劑上得到。流化床制粒機通常由流化床體、分配器、風機、空氣過濾器、熱交換器、噴霧裝置、 集塵器、排氣機等組成。儘管從空氣鼓風機中提供的空氣被空氣過濾器淨化、被熱交換器加 熱並且通過分配器吹入設備主體，但是熱空氣保持了穩定物質或賦形劑粉末以混懸液狀態 即流化狀態載入設備。通過噴霧藉助於不穩定物質以霧形式溶於穩定劑水溶液製備的溶 液，所述霧粘附不穩定物質表面作為粘合劑以改性表面(穩定處理)並且同時不穩定物質 細顆粒通過粘合劑霧反覆進行粘附_聚集。因此，顆粒生長通過制粒和包衣逐步進行。有時稱作媒介物的賦形劑實例包括乳糖、結晶纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預 膠化澱粉、D-甘露糖醇、綿白糖、蔗糖、葡萄糖、低取代的羥丙基纖維素、輕質矽酸酐、矽酸 鈣或羧甲基澱粉鈉。這種賦形劑可以溶於或分散於以及部分或完全混懸於粘合劑溶液中。 此外，期望這種賦形劑通過處理方法例如噴霧穩定劑溶液在其表面鹼性穩定處理(表面改 性)後使用。在本發明的制粒方法中，穩定劑粉末和賦形劑用作制粒中的種子。種子的粒度為 約0. 1-約200 u m平均粒徑。用於本發明的大分子成膜劑水溶液的大分子化合物的實例包括羥丙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、和聚乙烯醇共聚 物。特別優選羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、和聚乙烯醇共聚物。此外，可以摻入添加劑例 如滑石粉。上述聚乙烯醇共聚物意指聚乙烯醇_丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物且特別意 指通過以60-90 7-38 0.5-12重量比共聚合具有300-3000聚合度的部分皂化的聚乙 烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸得到的共聚物。這種大分子成膜劑水溶液的用量優選佔片 劑總重的1-50%重量、更優選3-30%重量。此外，通常使用的添加劑例如賦形劑、崩解劑、 粘合劑、矯味劑、著色劑和張力調節劑可以適當用作能夠用於製備的添加劑。用於洗脫控制的成膜劑實例包括常規的腸溶薄膜劑例如甲基丙烯酸氨基烷基酯 共聚物(E，RS)、甲基丙烯酸共聚物(L，LD，S)、米洛蘇(商品名甲基纖維素)和羥丙基甲基 纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯和乙基纖維素類的水分散液。可以 單獨摻入或組合摻入成膜劑。崩解劑的實例包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱 粉鈉、交聚維酮、低取代的羥丙基纖維素和預膠化澱粉。通過用穩定劑水溶液霧覆蓋或掩蔽顆粒表面，儘管與其他添加劑例如賦形劑混合，但是能夠防止顆粒分解_變質。通過形成中間層，其中摻入穩定劑用於增加效果，能夠 抑制空氣中的水份被吸附。然後通過施用洗脫控制用成膜劑例如腸溶衣，還能夠防止因腸 溶成膜劑直接接觸藥物導致的不穩定物質變質或失活。腸溶成膜劑的實例包括常用試劑例 如甲基丙烯酸共聚物、纖維素醋酸鄰苯二酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。還有，可 以加入穩定劑以調節腸溶成膜劑的PH。 對用於本發明的不穩定物質表面改性的具體方法沒有特別限制。例如，通過將穩 定劑例如氫氧化鈉水溶液作為粘合劑以流化狀態噴霧在不穩定物質細顆粒表面上，來自噴 嘴的霧粘附不穩定物質可表面以進行表面改性(穩定處理)並且細顆粒通過粘合劑霧反覆 進行粘附-聚集。通過這些步驟包括制粒和包衣，顆粒逐步生長。此外，形成中間層包衣層 的目的在於防止進行穩定處理(表面改性)的藥物顆粒製劑表面與腸溶成膜劑進行接觸或 幹擾，同時目的還在於抑制空氣中的水份吸收。
具體實施例方式下文結合實施例具體描述本發明。實施例1將356. 0g氧化鎂加入到噴射流化床制粒機(Model MP-Ol-SPC，由Powrex Corporation製造)中，然後流化。通過將液體噴在流化床上製造顆粒，所述液體通過將 80. 0g雷貝拉唑鈉溶於將20. 0g氫氧化鈉溶於220. 0g純水的液中而製成，然後乾燥。經通 過JIS 24目篩將顆粒製成均勻大小(穩定均勻的顆粒)。將114. 0g得到的穩定均勻顆粒 加入到噴射流化床制粒機中，通過噴霧液體給顆粒包衣，所述液體通過將11. 0g聚乙烯醇 共聚物和11. 0g滑石粉溶於和混懸於253. 0g純水製備，然後乾燥。然後通過噴霧液體給顆 粒包衣，所述液體通過將62. 0g甲基丙烯酸共聚物LD (30%重量液體)、9. 6g滑石粉和1. 8g 檸檬酸三乙酯溶於和混懸於純水製備，然後乾燥。將得到的包衣產物和794. 0g D-甘露糖 醇加入到噴射流化床制粒機中，通過噴霧液體製造顆粒，所述液體通過將40. 0g羥丙基纖 維素溶於760g純水製備，然後乾燥。因此，得到了具有如下給出的組成的腸溶顆粒製劑。[成分][按500mg顆粒製劑計的重:
雷貝拉唑鈉10. 0
氧化鎂44. 5
氫氧化鈉2. 5
聚乙烯醇共聚物5. 5
滑石粉10. 3
甲基丙烯酸共聚物LD9. 3
檸檬酸三乙酯0. 9
D-甘露糖醇397. 0
羥丙基纖維素20. 0
實施例2
向與實施例1中所用相同的噴射流化床制粒機中加入406.
流化。然後通過噴霧液體製造顆粒，所述液體通過將具有5 u m平均粒徑的40. 0g雷貝拉唑 鈉溶於將10. 0g氫氧化鈉溶於110. 0g純水的液中而製成，然後乾燥。經通過JIS 24目篩將顆粒製成均勻大小(穩定均勻的顆粒)。將得到的穩定均勻顆粒228. 0g加入到噴射流化 床制粒機中，通過噴霧液體給顆粒包衣，所述液體通過將22. 0g聚乙烯醇和22. 0g滑石粉溶 於和混懸於506. 0g純水製備，然後乾燥。然後通過使用液體給顆粒包衣，所述液體通過將 124. 0g甲基丙烯酸共聚物LD (30W/W%液體)、19. 2g滑石粉和3. 6g檸檬酸三乙酯溶於和混 懸於純水製備，然後乾燥。將得到的包衣產物和628. 0g D-甘露糖醇加入到噴射流化床制 粒機中，通過使用液體製造顆粒，所述液體通過將40. 0g羥丙基纖維素溶於760g純水製備， 然後乾燥。因此，得到了具有如下給出的組成的腸溶顆粒製劑。
[成分][按500mg顆粒製劑計的重量(mg)]雷貝拉唑鈉10. 0
D-甘露糖醇101. 5
氫氧化鈉2. 5
聚乙烯醇11. 0
滑石粉20. 6
甲基丙烯酸共聚物LD18. 6
檸檬酸三乙酯1. 8
D-甘露糖醇314. 0
羥丙基纖維素20. 0實施例3向與實施例1中所用相同的噴射流化床制粒機中加入414. 0g D-甘露糖醇。然後 通過使用液體製造顆粒，所述液體通過將具有5 u m平均粒徑的40. 0g雷貝拉唑鈉溶於將 2. 0g氫氧化鈉溶於110. 0g純水的液中而製成，然後乾燥。經通過JIS 24目篩將顆粒製成 均勻大小(穩定均勻的顆粒)。作為與實施例1相同方式進行操作的結果，得到了具有如下 給出的組成的腸溶顆粒製劑。[成分][按500mg顆粒製劑計的重量(mg)]雷貝拉唑鈉10. 0
D-甘露糖醇103. 5
氫氧化鈉0. 5
聚乙烯醇共聚物11. 0
滑石粉20. 6
甲基丙烯酸共聚物LD18. 6
檸檬酸三乙酯1. 8
D-甘露糖醇314. 0
羥丙基纖維素20. 0實施例4向實施例1中得到的穩定均勻的顆粒57. 0g中加入57. 0g D_甘露糖醇、5. 0g低取 代的羥丙基纖維素和1. 0g硬脂酸鎂，然後使用轉鼓混合機(型號TM-2S，由Syowa Giken制 造)均勻混合。用旋轉壓片機(型號VIG0，由Kikusui Seisakusho Ltd.製造)模壓該混合 物，得到具有每片含10mg雷貝拉唑鈉的120mg重量的片劑。向片劑包衣鍋(型號DRC-200， 由Powrex Corporation製造)中加入得到的片劑240g，然後用每片5mg的量、通過使用液體給片劑包衣，所述液體通過將5. 0g聚乙烯醇共聚物和5. 0g滑石粉溶於和混懸於115. 0g 純水製備，然後乾燥。乾燥後，用每片5mg的量、通過使用液體給片劑包衣，所述液體通過溶
解和混懸甲基丙烯酸共聚物LD、滑石粉和檸檬酸 如下給出的組成的腸溶顆粒製劑。
0074][成分]
0075]雷貝拉唑鈉
0076]氧化鎂
的下列操作的結果，得到了具有如下給出的組成的腸溶片劑。
0077]
0078]
0079]
0080] 0081] 0082]
0083]
0084]
0085]
0086]
1 o 5 o 1 才 . 57^00513
___ o 4
142.55.1.2.4.30.乙酯製備，然後乾燥。因此，得到了具有
-片計的重量(mg)]
氫氧化鈉 D-甘露糖醇 低取代的羥丙基纖維素 硬脂酸鎂 聚乙烯醇共聚物 滑石粉
甲基丙烯酸共聚物LD 檸檬酸三乙酯 實施例5
取114. Og用量的實施例2中得到的穩定均勻顆粒，作為與實施例4相同方式進行
0087]
0088]
0089]
0090]
0091]
0092]
0093]
0094]
0095]
0096]
0097]
0098] 雷貝拉唑鈉 D-甘露糖醇
氫氧化鈉2. 5
低取代的羥丙基纖維素5.0
硬脂酸鎂1. 0
聚乙烯醇2.5
滑石粉4. 1
甲基丙烯酸共聚物LD3. 1
檸檬酸三乙酯0. 3
實施例6
取114. Og用量的實施例3中得到的穩定均勻顆粒，作為與實施例4相同方式進行 的下列操作的結果，得到了具有如下給出的組成的腸溶片劑.
片計的重量(mg)]
0099][成分][按-0100]雷貝拉唑鈉10. 00101]D-甘露糖醇103. 50102]氫氧化鈉0. 50103]低取代的羥丙基纖維素5. 00104]硬脂酸鎂1. 00105]聚乙烯醇共聚物2. 50106]滑石粉4. 1
8
甲基丙烯酸共聚物LD3.1檸檬酸三乙酯0.3實施例7向與實施例1中所用相同的噴射流化床制粒機中加入100. 0g矽酸鈣。然後通過 使用液體製造顆粒，所述液體通過將200. 0g雷貝拉唑鈉溶於將20. 0g氫氧化鈉溶於480. 0g 純水的液中而製成，然後乾燥。經通過JIS 24目篩將顆粒製成均勻大小(穩定均勻的顆 粒)。將得到的穩定均勻顆粒160. 0g加入到噴射流化床制粒機中，通過使用液體給顆粒包 衣，所述液體通過將120. 0g聚乙烯醇共聚物和120. 0g滑石粉溶於和混懸於2760. 0g純水 製備，然後乾燥。然後通過使用液體給顆粒包衣，所述液體通過將1550. 0g甲基丙烯酸共聚 物LD (30wt %液體)、240. 0g滑石粉和450. 0g檸檬酸三乙酯溶於和混懸於純水製備，然後幹 燥。將得到的包衣產物230. 0g和D-甘露糖醇730. 0g加入到噴射流化床制粒機中，通過使 用液體製造顆粒，所述液體通過將40. 0g羥丙基纖維素溶於760g純水製備，然後乾燥。因 此，得到了具有如下給出的組成的腸溶顆粒製劑。[成分][按500mg顆粒製劑計的重量(mg)]
雷貝拉唑鈉10. 0
矽酸鈣5. 0
氫氧化鈉1. 0
聚乙烯醇共聚物12. 0
滑石粉36. 0
甲基丙烯酸共聚物LD46. 5
檸檬酸三乙酯4. 5
D-甘露糖醇365. 0
羥丙基纖維素20. 0
實施例8
向與實施例1中所用相同的噴射流化床制粒機中加入100. 0g輕質無水矽酸。然後通過使用液體製造顆粒，所述液體通過將200. 0g雷貝拉唑鈉溶於將20. 0g氫氧化鈉奔汙480. 0g純水的液中而製成，然後幹賴1。經通過JIS 24目篩將顆粒製成均勻大小(穩定均勻的顆粒)。作為與實施例7相同方式進行操作的結果，得到了具有如下給出的組成的腸奔粒製劑。
[成分][按500mg顆粒製劑計的重量(mg)]
雷貝拉唑鈉10. 0
輕質矽酸酐5. 0
氫氧化鈉1. 0
聚乙烯醇共聚物12. 0
滑石粉36. 0
甲基丙烯酸共聚物LD46. 5
檸檬酸三乙酯4. 5
D-甘露糖醇365. 0
羥丙基纖維素20. 0
實施例9向與實施例1中所用相同的噴射流化床制粒機中加入100. 0g羧甲基澱粉鈉。然 後通過使用液體製造顆粒，所述液體通過將200. 0g雷貝拉唑鈉溶於將20. 0g氫氧化鈉溶於 480. 0g純水的液中而製成，然後乾燥。經通過JIS 24目篩將顆粒製成均勻大小(穩定均勻 的顆粒)。作為與實施例7相同方式進行操作的結果，得到了具有如下給出的組成的腸溶顆 粒製劑。 雷貝拉唑鈉 羧甲基澱粉鈉 氫氧化鈉 聚乙烯醇共聚物 滑石粉
甲基丙烯酸共聚物LD 檸檬酸三乙酯 D-甘露糖醇 羥丙基纖維素 10. 0 5. 0 1. 0 12. 0 36. 0 46. 5 4. 5 365. 0
20. 0試驗例1 (加速試驗中顆粒製劑和片劑的含量測定)將獲自通過施加鋁熱封包裝材料和其他鋁帶包裝材料(含有乾燥劑)在實施例 1 3中得到的顆粒製劑的樣品、獲自通過施加PTP包裝材料和其他鋁帶包裝材料(含有幹 燥劑)在實施例4 6中得到的片劑的樣品和含有10mg雷貝拉唑鈉的商購片劑貯存在於 40°C溫度和75%相對溼度。在距貯存開始1個月和3個月時，通過高效液相色譜法測定相 應顆粒製劑和相應片劑中雷貝拉唑鈉含量，得到表1中給出的結果。[表1] RH:相對溼度表1中得到的結果顯示與商購製劑類似，本發明實施例1 6的製劑能夠保持雷 貝拉唑鈉穩定。
試驗例2 (嚴格試驗中顆粒製劑和片劑的含量測定)就實施例5 9的製劑(片劑和顆粒製劑)和含有10mg雷貝拉唑鈉的商購片劑 而言，將樣品貯存在於40°C溫度和75%相對溼度的開放狀態實驗室平皿中，在貯存開始後 1周通過高效液相色譜法測定密封狀態玻璃瓶中60°C溫度和75%相對溼度時貯存的樣品 的雷貝拉唑鈉含量，得到表2中給出的結果。[表 2] RH:相對溼度表2中得到的結果顯示本發明實施例5 9的製劑能夠在嚴格條件下保持雷貝拉 唑鈉比商購製劑更穩定。產業上的可利用性根據本發明，可以通過對含有不穩定物質的產品進行水系穩定處理以確保質量穩 定性。還有，由於不使用有機溶劑例如乙醇，所以不存在爆炸和空氣汙染的問題並且可以防 止職工在職外傷，使得製造效率可以得到改善。因此，本發明具有高度產業化的應用價值。
權利要求
顆粒製劑的製造方法，包括給流化床制粒機提供穩定劑顆粒或賦形劑並且噴霧液體，在所述液體中不穩定物質已經溶於或混懸於所述穩定劑的水溶液或水混懸液，同時保持流化狀態。
2.權利要求1的顆粒製劑的製造方法，其中所述穩定劑是鹼性物質，且所述不穩定物 質是在中性或酸性條件下不穩定的物質。
3.權利要求1或2的顆粒製劑的製造方法，其中所述穩定劑是鹼金屬或鹼土金屬的氫 氧化物、氧化物或碳酸鹽，且所述不穩定物質是質子泵抑制劑。
4.權利要求1-3任一項的顆粒製劑的製造方法，其中所述穩定劑是氫氧化鈉、氧化鎂、 碳酸鉀、碳酸鈉、或氫氧化鉀，且所述不穩定物質是雷貝拉唑鈉、奧美拉唑、或蘭索拉唑。
5.權利要求1-4任一項的顆粒製劑的製造方法，其中所述穩定劑水溶液或水混懸液中 穩定劑的量相對於顆粒製劑為0. 01 10%重量。
6.權利要求1-5任一項的顆粒製劑的製造方法，其中所述穩定劑水溶液或水混懸液中 穩定劑的濃度是0. 1 33%重量。
7.權利要求1-6任一項的顆粒製劑的製造方法，其中將所述賦形劑表面用穩定劑進行 穩定處理。
8.權利要求1-7任一項的顆粒製劑的製造方法，其中所述賦形劑是乳糖、結晶纖維素、 玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分預膠化澱粉、D-甘露糖醇、綿白糖、蔗糖、葡萄糖、輕質矽酸酐、 矽酸鈣、或羧甲基澱粉鈉。
9.顆粒製劑的製造方法，包括通過使用其中已經溶解或混懸穩定劑或其它添加劑的大 分子成膜劑水溶液在顆粒表面上形成單層或多層膜，所述顆粒通過權利要求1-8任一項的 制粒方法製備，且然後用洗脫控制用成膜劑給所述顆粒包衣。
10.權利要求9的顆粒製劑的製造方法，其中所述大分子成膜劑的大分子化合物是選 自如下構成的組中的至少一個成員羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(E，RS)、甲基丙烯酸共聚物(L， LD，S)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、和 乙基纖維素化合物。
11.片劑的製造方法，包括混合通過權利要求9或10的制粒方法製備的顆粒與其它添 加劑並且將它們壓製成片劑。
12.片劑的製造方法，包括混合通過權利要求1-8任一項的制粒方法製備的顆粒與其 它添加劑、壓制它們、然後通過使用其中已經溶解或混懸穩定劑或其它添加劑的大分子成 膜劑水溶液形成單層或多層膜、且然後用洗脫控制用成膜劑給片劑包衣。
全文摘要
本發明期望使用製備方法中的簡單和安全的方法來提供顆粒製劑的製造方法，該製劑能夠長時間期限維持化學不穩定物質在中性或酸性區域中的穩定性，還提供了使用該方法製造的片劑。本發明提供了制粒方法，其中對不穩定物質依次進行水系穩定處理和制粒操作。此外，提供使在腸中吸收而不失去在胃區中的效力的片劑成為可能，通過在由此形成的顆粒表面上形成中間層且然後對顆粒進行腸溶包衣來進行。
文檔編號A61K47/32GK101878041SQ20088011800
公開日2010年11月3日 申請日期2008年11月25日 優先權日2007年11月27日
發明者坂本浩, 谷口俊哉 申請人:大原藥品工業株式會社