治療神經衰弱或軀體形式障礙的方法和藥物組合物的製作方法

2023-07-12 20:16:06 5

專利名稱：治療神經衰弱或軀體形式障礙的方法和藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療神經衰弱或軀體形式障礙的方法和藥物組合物，其中的活性成分含有去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽和5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽。本發明屬於藥學領域。
背景技術：
神經衰弱(neurasthenia)是一種常見的精神障礙。國際疾病分類1992年第十版(ICD-10)第五章有神經衰弱(F48.0)的描述和診斷標準。2003年中華醫學會精神科分會修訂的中國精神障礙分類第三版(CCMD-3)中對神經衰弱的定義如下神經衰弱(CCMD-3編碼43.5；ICD-10編碼F48.0)指一種以腦和軀體功能衰弱為主的神經症，以精神易興奮卻又易疲勞為特徵，表現為緊張、煩惱、易激惹等情感症狀，及肌肉緊張性疼痛和睡眠障礙等生理功能紊亂症狀。這些症狀不是繼發於軀體或腦的疾病，也不是其他任何精神障礙的一部分。多緩慢起病，就診時往往已有數月的病程，並可追溯導致長期精神緊張、疲勞的應激因素。偶有突然失眠或頭痛起病，卻無明顯原因者。病程持續或時輕時重。
CCMD-3同時給出了神經衰弱的診斷標準症狀標準(1)符合神經症的診斷標準；(2)以腦和軀體功能衰弱症狀為主，特徵是持續和令人苦惱的腦力易疲勞(如感到沒有精神，自感腦子遲鈍，注意力不集中或不持久，記憶差，思考效率下降)和體力易疲勞，經過休息或娛樂不能恢復，並至少有下列2項①情感症狀，如煩惱、心情緊張、易激惹等，常與現實生活中的各種矛盾有關，感到困難重重，難以應付。可有焦慮或抑鬱，但不佔主導地位；②興奮症狀，如感到精神易興奮(如回憶和聯想增多，主要是對指向性思維感到費力，而非指向性思維卻很活躍，因難以控制而感到痛苦和不快)，但無言語運動增多。有時對聲光很敏感；③肌肉緊張性疼痛(如緊張性頭痛、肢體肌肉酸痛)或頭暈；④睡眠障礙，如入睡困難、多夢、醒後感到不解乏，睡眠感喪失，睡眠覺醒節律紊亂；⑤其他心理生理障礙，如頭暈眼花、耳鳴、心慌、胸悶、腹脹、消化不良、尿頻、多汗、陽痿、早洩，或月經紊亂等。
神經衰弱的排除標準(1)排除以上任何一種神經症亞型；(2)排除分裂症、抑鬱症。
神經衰弱的嚴重標準病人因明顯感到腦和軀體功能衰弱，影響其社會功能，為此感到痛苦或主動求治。
神經衰弱的病程標準符合症狀標準至少已3個月。
神經衰弱是患病率最高的精神障礙之一。1982年國內12地區流行病學調查發現其患病率為1.3％。近年來，隨著抗抑鬱藥物、抗焦慮藥物的發展，神經衰弱病人中存在顯著抑鬱、焦慮症狀的病人被診斷為抑鬱症、焦慮症顯著增加，但神經衰弱做為一個診斷類別依然存在，並且在精神神經科臨床上仍十分常見。
神經衰弱的病因和發病機理都不清楚。既往的大量調查研究認為神經系統功能過度緊張是本病的主要原因之一；其次，長期的心理衝突和精神創傷引起的負性情感體驗是本病另一種較多見的原因；再次，生活忙亂無序，作息規律和睡眠習慣的破壞，以及缺乏充分的休息，使緊張和疲勞得不到恢復，也為神經衰弱的產生提供了條件；此外，感染、中毒、顱腦創傷和慢性軀體疾病對神經系統功能產生不良影響，也可成為神經衰弱發病的誘發因素。
對於神經衰弱的治療迄今也沒有明確有效的方案。目前，心理治療是治療神經衰弱的基本方法，常採用的方法有認知治療、行為治療、精神分析型心理治療等。而藥物治療主要是針對其伴發的症狀相應給予抗焦慮、鎮靜催眠藥物等。既往還採用過「三溴合劑」，究其根源仍然是利用了藥物的鎮靜作用。另外，臨床對於神經衰弱的治療還涉及物理治療、高壓氧治療、針刺、氣功、按摩、食療等。用於神經衰弱物理治療的儀器主要有經絡導平儀、腦功能調整儀、多功能足底刺激儀等。但這些治療方法的療效不確切，沒有通過權威部門的評價，也沒有在臨床上得到廣泛應用。
用於神經衰弱的藥物治療分中藥和西藥治療。用於治療神經衰弱的西藥涉及苯二氮卓類的抗焦慮藥、安定類的鎮靜催眠藥、心得安等的β受體阻滯劑、氟西汀等抗抑鬱劑。此類藥物只能對症地改善神經衰弱的某類症狀，而對病人的臨床總體情況是否有顯著的治療作用仍沒有定論。正是由於如此，國內更常採用中藥做為神經衰弱的最主要藥物治療選擇。以神經衰弱為關鍵詞檢索1993-2005年發表的中文文獻，涉及治療神經衰弱的中藥有腎百寶膠囊、黃連阿膠湯、歸脾逍遙丸、蟬衣安眠湯、古漢養生精、安神定志湯、刺五加、調神丸、增智補腦湯、首烏棗仁湯、腦力寶丸、天王補心丹、複方靈芝膠囊、血府逐瘀湯、天麻鉤藤飲、六味地黃丸、紅景天、七葉神安片。另外，中藥組合物以專利的形式公開，例如中國專利02146606公開了一種治療神經衰弱的藥物組合物，其組成包括酸棗、桑椹、靈芝、百合、山楂、茯苓、陳皮、菊花、荷葉等；中國專利02117431公開了一種抗神經衰弱的藥物，其組成包括鉤藤、棗仁、蘿芙木總鹼等；中國專利02155419公開了一種中藥組合物及其製備方法，其中藥組合物包括何首烏、人參、澤瀉、牛膝、補骨脂、枸杞子、菟絲子等。
上述現有治療方案中，心理治療受治療師數量以及治療區域、治療費用、治療時間等必備治療條件，限制了神經衰弱的及時有效治療。氣功、食療、儀器治療、高壓氧治療、針刺、按摩等治療方案操作繁瑣、需要專門的儀器、專業的治療師輔助，同時，其療效並不確定，也沒有在我國臨床上推廣應用，不能成為神經衰弱的主要治療方法。而現有的治療藥物，並沒有把神經衰弱做為治療的主要適應症，其治療效果仍有待確認。並且，迄今為止尚沒有已經通過國家藥物監督管理部門審查的用於治療神經衰弱的藥物。
由於神經衰弱病人常常伴有輕度的焦慮、抑鬱症狀，所以，某些抗焦慮藥(如安定，阿普唑侖，等)和具有抗焦慮作用的抗抑鬱藥(如多慮平，阿米替林等)，也可用於神經衰弱病人的對症治療。但這些藥物或者不能長期應用(如安定類藥物)，或者副作用大(如多慮平，阿米替林等)，因此不能作為治療神經衰弱的首選藥物。採用抗抑鬱藥物治療神經衰弱是應用最為廣泛的治療方法之一。其中最為常用的是氟西汀。由於氟西汀具有顯著影響睡眠、導致激越增加、胃腸道反應明顯以及性功能障礙發生率高等缺陷，以氟西汀做為神經衰弱的常用治療藥物尚需改進。
儘管有許多中西藥物都宣稱對神經衰弱有效，但都沒有提供肯定的循證醫學證據。目前我國還沒有一種能夠被臨床醫生普遍接受的治療神經衰弱的有效方案。隨著都市化進程的不斷加劇，人們工作生活的壓力不斷增加，患有神經衰弱的人越來越多，而且在受教育水平高的人群中，神經衰弱患病率更高。富景春報導內蒙古高校城鄉學生神經衰弱的患病率分別為5.46％、7.3％，蒙古族學生和漢族學生的患病率分別為8.11％、4.9％，男學生和女學生的患病率分別為6.62％、5.64％(景富春等.內蒙古高校學生神經衰弱及重型精神病發病情況調查研究.中國神經精神疾病雜誌.1994，20(4)，230-231)；貴州師大各年級學生調查表明，神經衰弱的發病率為15.0％(649/4326)(楊青俠.大學生神經衰弱患病情況的調查分析.貴州醫藥.1996，20(1)，28)。可能的原因是在校大學生正處於青少年期向成年期的過渡階段，心理髮育還不成熟，加上學習壓力大，專業與現實及理想三者關係的處理，戀愛交友問題等，這些都與大學生神經衰弱的發生有關。在某些高校，神經衰弱已經成為大學生休學的主要原因之一。如何提供一種起效迅速、作用維持持久、不良反應低、服用簡單方便的神經衰弱治療方案已經引起廣泛的重視。並且，由於神經衰弱做為一個診斷類別在美國等國家已經不再使用，因此，國外大藥廠也就不會有針對性地開發治療神經衰弱的藥物，這給我國的醫務人員在臨床實踐中帶來很大困擾。開發針對神經衰弱的特效治療藥物迫在眉睫。
軀體形式障礙(CCMD-3編碼43.4，ICD-10編碼F45)是一類以持久地擔心或相信各種軀體症狀的優勢觀念為特徵的精神障礙，既往歸類為神經症。病人因這些症狀反覆就醫，各種醫學檢查的陰性結果和醫生的解釋，均不能打消其疑慮。即使有時存在某種軀體障礙，也不能解釋所訴症狀的性質、程度，或其痛苦與優勢觀念。經常伴有焦慮或抑鬱情緒。儘管症狀的發生和持續與不愉快的生活事件、困難或衝突密切有關，但病人常否認心理因素的存在。該障礙男女均有，為慢性波動性病程。
目前，我國對各種類型軀體形式障礙沒有公認的患病率數字，但在綜合醫院門診中十分常見。此類患者常常遊蕩於綜合醫院各科門診，進行各種各樣的實驗室檢查，嚴重浪費了我國已經嚴重短缺的醫療衛生資源。在上述全國12地區流行病學調查中發現，單單疑病症的患病率就達到0.14％。然而，由於病恥感的存在，病人及其家屬不願意將自己的信息告訴別人。因此，實際患病率數字遠遠高於這一數字。
根據CCMD-3和ICD-10分類系統，軀體形式障礙主要包括以下類別軀體化障礙(CCMD-3編碼43.41，ICD-10編碼45.0)是一種以多種多樣、經常變化的軀體症狀為主的神經症。症狀可涉及身體的任何系統或器官，最常見的是胃腸道不適(如疼痛、打嗝、返酸、嘔吐、噁心等)、異常的皮膚感覺(如瘙癢、燒灼感、刺痛、麻木感、酸痛等)、皮膚斑點、性及月經方面的主訴也很常見，常存在明顯的抑鬱和焦慮。常為慢性波動性病程，常伴有社會、人際及家庭行為方面長期存在的嚴重障礙。女性遠多於男性，多在成年早期發病。
疑病症(CCMD-3編碼43.43，ICD-10編碼45.2)是一種以擔心或相信患嚴重軀體疾病的持久性優勢觀念為主的神經症，病人因為這種症狀反覆就醫，各種醫學檢查陰性和醫生的解釋，均不能打消其疑慮。即使病人有時存在某種軀體障礙，也不能解釋所訴症狀的性質、程度，或病人的痛苦與優勢觀念，常伴有焦慮或抑鬱。對身體畸形(雖然根據不足)的疑慮或優勢觀念也屬本症。本障礙男女均有，無明顯家庭特點(與軀體化障礙不同)，常為慢性波動性病程。
軀體形式自主神經紊亂(CCMD-3編碼43.44，ICD-10編碼45.3)是一種主要受自主神經支配的器官系統(如心血管、胃腸道、呼吸系統)發生軀體障礙所致的神經症樣症候群。病人在自主神經興奮症狀(如心悸、出汗、臉紅、震顫)基礎上，又發生了非特異的，但更有個體特徵和主觀性的症狀，如部位不定的疼痛、燒灼感、沉重感、緊束感、腫脹感，經檢查這些症狀都不能證明有關器官和系統發生了軀體障礙。因此本障礙的特徵在於明顯的自主神經受累，非特異性的症狀附加了主觀的主訴，以及堅持將症狀歸咎於某一特定的器官或系統。包括以下亞型心血管系統功能紊亂、高位胃腸道功能紊亂、低位胃腸道功能紊亂、呼吸系統功能紊亂、泌尿生殖系統功能紊亂。
持續性軀體形式疼痛障礙(CCMD-3編碼43.45，ICD-10編碼F45.4)是一種不能用生理過程或軀體障礙予以合理解釋的持續、嚴重的疼痛。情緒衝突或心理社會問題直接導致了疼痛的發生，經過檢查未發現相應主訴的軀體病變。病程遷延，常持續6個月以上，並使社會功能受損。診斷需排除抑鬱症或精神分裂症病程中被假定為心因性疼痛的疼痛、軀體化障礙，以及檢查證實的相關軀體疾病與疼痛。
軀體形式障礙以各種軀體症狀作為共同特徵，不同臨床類型雖各有其相應的突出表現，但醫學檢查均不能發現器質性病變的證據，或雖有軀體症狀存在，卻與其症狀的持續和嚴重程度很不相稱。患者對其軀體疾病深感關注和痛苦，社會功能常受到損害。
對於軀體形式障礙目前仍沒有肯定有效的治療方法。臨床上嘗試過的方法有心理治療、藥物治療和諸如針灸、理療等傳統方法。心理治療包括支持性心理治療、認知療法、精神動力療法、家庭及環境治療及催眠暗示療法。治療藥物涉及抗焦慮藥和抗抑鬱藥，例如帕羅西汀、氟西汀、文拉法新、氯米帕明、曲唑酮、舒必利、西酞普蘭等。但這些治療藥物在其經我國權威機構認可的使用說明書上都沒有寫入這一障礙作為適應症。
去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective noradrenaline reuptake inhibitors，NARI)通過抑制去甲腎上腺素的再攝取提高該神經遞質的含量而發揮藥理作用。NARI主要包含瑞波西汀(reboxetine)、託莫西汀(atomoxetine)、安非他酮(bupropion)、丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、馬普替林(maprotiline)和普羅替林(protriptyline)。
瑞波西汀化學名稱為(2RS，2RS)-2-[(2＇-乙氧基苯氧基)苯基]甲基嗎啉，通過有效阻滯去甲腎上腺素的再攝取發揮治療重症抑鬱的作用。美國專利4,229,449、5068433、5391735和英國專利2167407、中國專利00808485.8中公開了瑞波西汀，在此引入作參考。甲磺酸瑞波西汀由美國PharmaciaUpjohn公司開發，商品名為Edronax。市售瑞波西汀是其消旋體。兩種異構體都具有類似的藥理學活性。甲磺酸瑞波西汀治療抑鬱症的臨床用量是4-8mg/天。瑞波西汀的結構式如下。
託莫西汀(atomoxetine)化學名稱為(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙醇胺。它通常以鹽的形式存在。專利96191412公開託莫西汀用於注意缺陷/活動過強障礙的治療，專利NZ502853公開託莫西汀治療品行障礙，專利NZ502810公開託莫西汀治療對立違抗行為障礙，專利WO0240006公開託莫西汀治療焦慮症。市售藥品是其R(-)異構體，以鹽酸鹽形式存在。託莫西汀治療注意缺陷多動障礙的臨床用量是兒童藥用劑量範圍0.6mg/kg/天-1.8mg/kg/天。成人劑量一般為30-90mg/天。託莫西汀鹽酸鹽的分子式如下。
安非他酮(bupropion)化學名稱為1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮，開發作為一種抗抑鬱劑，臨床用於非尼古丁戒菸藥物，同時臨床研究表明，安非他酮還可用於治療兒童多動症、慢性疲勞綜合症等病症。市售安非他酮以鹽酸鹽形式存在，以商品名Wellbutrin和Zyban存在。安非他酮治療抑鬱症的臨床用量是150-600mg/天。
丙咪嗪(imipramine，別名米帕明，丙米嗪)，抗抑鬱藥，主要作用在於阻斷中樞神經系統對去甲腎上腺素神經遞質的再攝取，從而使突觸間隙中神經遞質濃度增高，發揮抗抑鬱作用。去甲丙米嗪是其主要活性代謝產物。臨床用藥劑量是100-300mg/天。丙咪嗪以鹽酸鹽形式存在。地昔帕明(desipramine)中文別名為去甲丙咪嗪或去甲丙米嗪，開發作為一種抗抑鬱藥物。地昔帕明的臨床用藥劑量是50-150mg/天。
阿米替林(amitriptyline)，是抗抑鬱藥，能阻斷突角前膜對去甲腎上腺素再攝取，具有較強的抗抑鬱和鎮靜作用，還有較強的抗膽鹼作用。臨床用藥劑量是100-300mg/天。阿米替林主要活性代謝物為去甲替林。去甲替林(nortriptyline)中文別名為去甲阿米替林，開發作為一種抗抑鬱藥物。去甲替林的臨床用藥劑量是50-150mg/天。
馬普替林(maprotiline，別名麥普替林)化學名稱是N-甲基-9，10-橋亞乙基蒽-9(10H)-丙胺，開發為一種抗抑鬱、鎮靜、抗焦慮及安定藥物。市售馬普替林是以鹽酸鹽形式存在，以商品名路滴美存在。馬普替林的臨床用量是50-200mg/天。
普羅替林(protriptyline)開發作為一種抗抑鬱藥物，臨床用藥劑量是5-60mg/天。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)通過選擇性抑制中樞神經突觸前膜對5-羥色胺(5-HT)的再攝取，增加突觸間隙處的5-HT的有效濃度而在臨床上用於治療抑鬱症、精神分裂症、驚恐發作和強迫症。目前，SSRI包括舍曲林(sertralin)、西酞普蘭(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)和氟伏沙明(fluvoxamine)。
舍曲林(sertralin)的化學名稱是1S，4S-N-甲基-(3，4-二氯酚)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。該藥用於治療抑鬱症、強迫症。85％的舍曲林代謝成無活性物質，但部分舍曲林脫甲基後成為仍有活性的去甲基舍曲林(王金城等.選擇性5-HT再攝取抑制藥的藥理和臨床.國外醫學.麻醉學與復甦分冊.2001，22(1)，22-23)。市售的舍曲林商品名左洛復(Zoloft)，並且市售的舍曲林以鹽酸鹽形式存在。舍曲林對抑鬱症的治療劑量是50-100mg/天。舍曲林結構式如下。
西酞普蘭(citalopram)的化學名稱是1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃甲腈，德國專利2657271首次公開西酞普蘭。西酞普蘭的適應症是抑鬱症。近年來研究顯示，它對心境惡劣障礙、社交焦慮障礙等也有較好治療效果。在EP-A-474580中還進一步公開了西酞普蘭在治療痴呆和腦血管疾病中所顯示的效果。S-西酞普蘭(escitalopram)是西酞普蘭(Citalopram)的S-對映異構體。西酞普蘭以商品名喜普妙(Cipramil)在中國市場銷售，S-西酞普蘭目前尚未註冊進入我國。市售的西酞普蘭是氫溴酸鹽，S-西酞普蘭是草酸鹽。西酞普蘭的臨床用量是20-60mg/天，S-西酞普蘭的臨床用量是10mg/天。氫溴酸西酞普蘭的結構式如下
氟西汀(fluoxetine)的化學名稱是N-甲基-3-(對三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，該藥公開於例如美國專利4314081和美國專利4626549中，在此引入作參考。該藥適用於各型抑鬱症、強迫症、恐怖症以及抑鬱症的焦慮症狀。氟西汀的代謝物去甲氟西汀具有活性。氟西汀目前以商品名百優解(Prozac)、奧貝汀(Apo-Fluoxetine)、優克(Fluoxetine Hydrochloride-Watson Pharm)等銷售。市售的氟西汀以鹽酸鹽的形式存在。氟西汀對抑鬱症的治療劑量是20mg/天，治療強迫症的劑量是20-60mg/天，治療神經性貪食症是60mg/天。氟西汀的結構式如下 帕羅西汀(paroxetine)的化學名稱是4-(4』-氟苯基)-3-[[3』，4』-亞甲基二氧基-苯氧基甲基-哌啶，該藥用於治療抑鬱症。其他適應症還有強迫症、社交焦慮症。市售的帕羅西汀商品名賽樂特(Seroxat)、鹽酸帕羅西汀片。中國專利99807148公開了帕羅西汀馬來酸鹽、99810281公開了帕羅西汀甲磺酸鹽、99805160公開了帕羅西汀抗壞血酸鹽、99807798公開了帕羅西汀樟腦磺酸鹽、99811643公開了帕羅西汀鹽酸鹽的製備方法，99804065.1公開帕羅西汀與硫酸、酒石酸、草酸、富馬酸、丙酸、甲酸、穀氨酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸、扁桃酸以及甘氨酸的酸形成鹽。帕羅西汀的治療抑鬱症的劑量是20-50mg/天。
氟伏沙明(fluvoxamine)的化學名稱是5-甲氧基-4』-(三氟甲基)苯戊酮(E)-O-(2-氨基乙基)肟。適用於治療強迫症和抑鬱症。市售氟伏沙明以馬來酸鹽存在。氟伏沙明以商品名蘭釋(Luvox)銷售。臨床上，氟伏沙明治療劑量是100-300mg/天。
事實上，方芳報導氟西汀可以用於治療老年神經衰弱患者(方芳.百憂解治療50例老年神經衰弱患者臨床觀察.福建醫藥雜誌.1999，21(3)，103)，葉建新報導百憂解有效治療神經衰弱患者(葉建新.百優解對32例神經衰弱患者的臨床療效觀察.福建醫藥雜誌.2000，22(1)，123)，除此外並無SSRI類抗抑鬱劑治療神經衰弱的其他報導。而目前已經發表的研究成果並沒有得到嚴格的循證醫學證據支持。由於氟西汀不具有肯定的抗焦慮作用，而且有可能加重神經衰弱病人的失眠、易激惹症狀(參見氟西汀使用說明書)，因此，不能作為最佳治療方法廣泛應用於神經衰弱的治療。同時，氟西汀之類SSRI抗抑鬱藥對於神經衰弱等精神障礙所伴隨的軀體症狀，尤其是慢性疼痛症狀沒有肯定的療效，這也限制了其做為神經衰弱主要治療藥物的應用。
有人曾經報導將氟西汀或氟伏沙明用於治療疑病症(Fallon BA，et al.An opentrial of fluvoxamine for hypochondriasis.Psychosomatics.2003，44(4)298-303.)。這類研究均屬於開放的臨床觀察，沒有良好的試驗設計和觀察方法，其療效也只有不到50％，遠遠不能滿足臨床醫生對最高療效的需求。
為研究NE和5-HT兩個神經遞質系統在藥物緩解疼痛中的作用，有人將瑞波西汀、西酞普蘭兩種藥物對慢性疼痛的緩解作用進行對照(Aragona M，Randomizeddouble-blind comparison of serotonergic(Citalopram)versus noradrenergic(Reboxetine)reuptake inhibitors in outpatients with somatoform，DSM-IV-TR paindisorder.Eur J Pain.2005Feb；9(1)33-8.)，發現作用於西酞普蘭所作用的5-HT系統的藥物緩解疼痛作用較強。但該研究沒有得到更多支持，也並不能排除NE系統的影響，而作用於5-HT和NE兩個系統的抗抑鬱藥具有的緩解疼痛作用更為突出，也更被普遍接受。
已經有關於NARI和SSRI聯合應用治療某種類型抑鬱症的報導。例如，託莫西汀與SSRI聯合治療抑鬱症(Timothy R.Berigan，et al.Atomoxetine Used AdjunctivelyWith Selective Serotonin Reuptake Inhibitors to Treat Depression.Prim CareCompanion J Clin Psychiatry.2004，6(2))；帕羅西汀與安非他酮合用治療難治性抑鬱症(Marshall RD，et al.Paroxetine/bupropion combination treatment forrefractory depression.J-Clin-Psychopharmacol.1996Feb；16(1)80-1)。另外，也有將NE再攝取抑制劑去甲丙米嗪與氟西汀合併應用治療抑鬱症的報導。但根據我們對現有文獻的廣泛查閱，迄今尚沒有將上述兩類藥物聯合應用治療神經衰弱或軀體形式障礙的研究或發表文獻。
專利文獻WO 02/076461公開了藥用劑量的瑞波西汀或其藥學上可接受的鹽與藥用劑量的西酞普蘭或其藥學上可接受的鹽，用於中樞神經系統疾病，尤其是治療難治性抑鬱症；專利文獻US20050014848公開了NARI和SSRI聯合應用於抑鬱症，焦慮症，恐懼症、迴避性人格障礙、進食障礙、物質依賴、Parkinson病、強迫症、精神分裂症陰性症狀、經前期緊張症以及頭痛。但是，上述專利文獻中並沒有公開上述藥物組合物可應用於神經衰弱或軀體形式障礙，也沒有提供任何支持用於此兩類精神障礙的證據。新型抗抑鬱藥物的重要改進是提高了藥物與受體作用的選擇性，與傳統藥物比較的主要進步就是顯著改善了安全性，但由此也對其抗抑鬱療效產生了一定的影響。如SSRI的療效顯著低於氯丙米嗪或其它作用於NE/5-HT兩個系統的抗抑鬱藥。考察其原因，主要是由於SSRI類藥物只選擇性作用於5-HT系統，而不影響對抑鬱、焦慮、易激惹等情緒異常的發生發展同樣起重要作用的NE系統，因此降低了對各種情感症狀的療效。同時，這類藥物對於病程相對較長的神經衰弱、神經症性抑鬱等神經症性障礙的療效就更不確切。

發明內容
為了解決上述問題，本發明提供了一種有效治療神經衰弱或軀體形式障礙的方法，該方法包括給予患有神經衰弱或軀體形式障礙的患者一種含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物組合物。該藥物組合物由於成分確切、療效確切、作用維持持久、不良反應低而成為治療神經衰弱或軀體形式障礙的優選組合物。
因此，本發明提供了一種含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物在製備治療神經衰弱或軀體形式障礙的藥物中的用途。
神經藥理學研究顯示，人類情緒、行為活動跟大腦皮層去甲腎上腺素和五羥色胺兩種神經介質的活性密切相關。作用於五羥色胺和/或去甲腎上腺素兩種神經遞質系統的藥物有可能成為有效的抗抑鬱藥物、抗焦慮藥物。同時，這些藥物對於精神障礙所伴隨的軀體症狀、慢性疼痛、失眠等症狀也有一定治療效果。我們驚奇地發現，含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物，不僅有效治療神經衰弱患者，同時還可以有效改善軀體形式障礙患者的軀體症狀、煩惱焦慮、情緒抑鬱等常見症狀，成為治療神經衰弱或軀體形式障礙的有效藥物。
同時，本發明還提供了一種用於治療神經衰弱或軀體形式障礙的藥物組合物，它含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發明提供的藥物組合物由去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽、藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽及可藥用載體或賦形劑組成。其中，去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自瑞波西汀、託莫西汀、安非他酮、丙咪嗪、去甲丙米嗪、阿米替林、去甲替林，馬普替林和普羅替林，優選瑞波西汀；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑選自氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀、氟伏沙明和S-西酞普蘭，優選舍曲林、西酞普蘭或S-西酞普蘭，更加優選舍曲林。
本發明中，瑞波西汀為(S，S)瑞波西汀或(R，R)瑞波西汀或者其消旋體。優選可藥用鹽為甲磺酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸鹼結合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的瑞波西汀可藥用鹽均屬於本專利保護的範圍。本發明中，優選瑞波西汀的藥用劑量為每日1-32mg。
在本發明中，託莫西汀為R(-)異構體。優選可藥用鹽為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸鹼結合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的託莫西汀可藥用鹽均屬於本專利保護的範圍。做為本專利組合物中組成成分的託莫西汀的藥用劑量為每日10-180mg。
在本發明中，安非他酮的可藥用鹽優選為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸鹼結合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的安非他酮可藥用鹽均屬於本專利保護的範圍。做為本專利組合物中組成成分的安非他酮優選劑量為每日25-900mg。
在本發明中，丙咪嗪、去甲丙米嗪、阿米替林、去甲替林、馬普替林和普羅替林分別採用每日5-200mg的劑量作為本專利組合物中組成成分的劑量。
在本發明中，舍曲林的可藥用鹽優選為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸鹼結合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的舍曲林可藥用鹽均屬於本專利保護的範圍。舍曲林可脫甲基代謝成有活性的去甲基舍曲林，從而發揮藥物作用，因而本發明中，去甲舍曲林適用對舍曲林的描述。做為本專利組合物中組成成分的舍曲林優選劑量為每日5-150mg，去甲舍曲林的優選劑量可以通過與舍曲林的等價換算求得。
在本發明中，氟西汀的可藥用鹽優選為鹽酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸鹼結合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的氟西汀可藥用鹽均屬於本專利保護的範圍。氟西汀可脫甲基代謝成有活性的去甲氟西汀，從而發揮藥物作用，因而本發明中，去甲氟西汀適用對氟西汀的描述。做為本專利組合物中組成成分的氟西汀優選劑量為每日2-60mg，或每周14-180mg。
在本發明中，帕羅西汀可藥用鹽可以選自甲磺酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦磺酸鹽、硫酸、酒石酸、草酸、富馬酸、丙酸、甲酸、穀氨酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸、扁桃酸以及甘氨酸優，優選鹽酸鹽，需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸鹼結合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的帕羅西汀可藥用鹽均屬於本專利保護的範圍。做為本專利組合物中組成成分的帕羅西汀優選劑量為每日2.5-50mg。
在本發明中，氟伏沙明可藥用鹽優選為馬來酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸鹼結合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的氟伏沙明可藥用鹽均屬於本專利保護的範圍。做為本專利組合物中組成成分的氟伏沙明的優選劑量為每日5-150mg。
在本發明中，西酞普蘭為外消旋體。優選可藥用鹽為氫溴酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸鹼結合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的西酞普蘭可藥用鹽均屬於本專利保護的範圍。做為本專利組合物中組成成分的西酞普蘭的優選劑量為每日5-60mg。
在本發明中，S-西酞普蘭優選草酸鹽。需要說明的是，除特別指明外，不論鹽的形式為何，只要是以酸鹼結合成鹽的原理形成的以簡單替換酸形成的S-西酞普蘭鹽均屬於本專利保護的範圍。做為本專利組合物中組成成分的S-西酞普蘭的優選劑量為每日2.5-30mg。
SSRI類抗抑鬱藥物的主要不良反應為胃腸道不適、性功能障礙、焦慮症狀加重等。這些症狀出現的主要機理是5-HT系統被激活。在合併應用低劑量的NARI類抗抑鬱藥時，SSRI的治療劑量可以明顯降低，因此減少其不良反應的發生率和強度。同時，兩種藥物的均衡組合也會經由藥效動力學上的交互作用減少由於5-HT系統激活所致的不良反應。因此本發明的另一個優點是NARI和SSRI類藥物可相互減弱彼此的不良反應，所以施用本發明提供的藥物組合物的神經衰弱患者或軀體形式障礙患者無明顯的不良反應，也因此可安全地用於更多的神經衰弱患者或軀體形式障礙患者。此外，本發明提供的藥物組合物在治療神經衰弱或軀體形式障礙的作用中起效快、作用穩定持久，並且由於本藥物組合物易於製成一種服用、攜帶方便的藥物製劑，因而極大的簡化了神經衰弱患者或軀體形式障礙患者的治療操作程序。
本發明中神經衰弱患者是指符合CCMD-3、ICD-10或其他主流診斷分類系統或其更新版本對神經衰弱的定義、診斷標準和排除標準的神經衰弱患者，同時與神經衰弱具有緊密聯繫的疾病也適用本發明，包括神經症性抑鬱(心境惡劣障礙)、循環型人格障礙、由於軀體疾病或腦部疾病所伴隨的腦衰弱症候群或腦震蕩後症候群。
本發明中軀體形式障礙包括其中各亞型(見上述)。軀體形式障礙患者是指符合CCMD-3、ICD-10、美國精神障礙診斷分類手冊(DSM-IV)或其他主流診斷分類系統或其更新版本對軀體形式障礙及其各種亞型的定義、診斷標準和排除標準的患者。
本發明提供的組合物的活性成分不論是在相同的藥物製劑還是在不同的藥物製劑中既可以同時使用，也可以相繼使用。若是相繼使用，則第二個活性成分的使用時間的延遲不應當喪失活性成分的聯合帶來的有益效果。
當組合物中的活性成分以原料藥的形式給藥時，適宜製成一種藥物製劑。本發明所述的藥物製劑包括了上述兩類藥物其中一類中之一種的活性成分與另一類中之一種的活性成分，再增加多種可藥用載體或賦形劑，以及其它任意的治療劑。載體必須是適當的以與藥劑中的其它成分相適應，而且必須是對接受治療的患者無害的。當組合物中的活性成分分別給藥時，他們通常分別製成製劑。
適宜的製劑包括那些適於口服、直腸、鼻、局部、陰道內或腸胃外給藥的製劑。其中口服製劑包括片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑等製劑；直腸給藥的製劑可製成栓劑或灌腸劑；腸胃外給藥包括水性和非水性無菌注射劑；適於鼻腔吸入的製劑包括微粉或霧劑。應當指明，上述製劑並非對本發明藥物製劑的限制，凡以製劑劑型的簡單轉換以換得該劑型的有益治療效果，都屬於本發明的保護範圍。
術語「可藥用載體或賦形劑」是指在本領域已知的、可在片劑、丸劑、膠囊等中充當充填劑或載體原料的那些物質。通常這些物質是獲得衛生行政機構批准用於此目的的，而且作為藥學試劑它們是無活性的。《藥學賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學會、華盛頓和藥學出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是，乳糖、澱粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發明組合物活性組分的載體。所述的賦形劑和輔料包含(但不限於)澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物。應理解，製作過程中所用的藥用輔料和製備方法都是本領域技術人員公知和熟悉的。
本發明主要應用於人類相應疾病的治療。
下面結合具體實施方式
對本發明做進一步說明，並非對本發明的限定，凡依照本發明內容進行的任何本領域的等同替換，均屬於本發明的保護範圍。
具體實施例方式
以下藥物製劑實施例的製劑過程和製劑所用物質或製劑所用物質的用量不限於文字表述，凡含有本發明提供的藥物組合物的製劑方法，均屬於本發明的保護範圍，具體的實驗方法可參考藥物製劑常用參考書，如《藥劑輔料應用與製備》、《藥劑學》、《生物藥劑學與藥物動力學》等。
實施例1製備含有1mg瑞波西汀和12.5mg舍曲林的瑞波西汀舍曲林複方片劑(1000片)。
配方瑞波西汀1g舍曲林 12.5g乳糖50g微晶纖維素 50g澱粉10g羧甲基澱粉鈉30g硬脂酸鎂1g製備方法將含有1g瑞波西汀、12.5g舍曲林、50g乳糖、50g維晶纖維素和10g澱粉粉碎後均勻混合，用10％聚維酮乙醇溶液製成軟材，制粒、乾燥、整粒，將含水量為3％左右的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，用壓片機壓製成片。製成的複方片劑中每片含瑞波西汀1mg、舍曲林12.5mg，其質量比為1∶12.5。
實施例2製備含有32mg瑞波西汀和150mg舍曲林的瑞波西汀舍曲林複方片劑(1000片)。
配方瑞波西汀32g舍曲林 150g乳糖50g微晶纖維素 50g澱粉10g羧甲基澱粉鈉30g硬脂酸鎂1g製備方法如實施例1配製方法，製成的複方片劑中每片含瑞波西汀32mg、舍曲林150mg，其質量比為16∶75。
實施例3製備含有4mg瑞波西汀和20mg西酞普蘭的瑞波西汀西酞普蘭複方片劑(1000片)。
配方瑞波西汀 4g西酞普蘭 20g乳糖 50g微晶纖維素50g澱粉 10g羧甲基澱粉鈉 30g硬脂酸鎂 1g製備方法如實施例1配製方法，製成的複方片劑中每片含瑞波西汀4mg、西酞普蘭20mg，其質量比為1∶5。
實施例4製備含有25mg安非他酮和5mg西酞普蘭的安非他酮西酞普蘭複方片劑(1000片)。
配方安非他酮25g西酞普蘭5g乳糖50g微晶纖維素 50g澱粉10g羧甲基澱粉鈉30g硬脂酸鎂1g製備方法如實施例1配製方法，製成的複方片劑中每片含安非他酮25mg、西酞普蘭5mg，其質量比為25∶5。
實施例5製備含有10mg託莫西汀和2.5mgS-西酞普蘭的託莫西汀S-西酞普蘭複方片劑(1000片)。
配方託莫西汀10gS-西酞普蘭 2.5g乳糖50g微晶纖維素 50g澱粉10g
羧甲基澱粉鈉30g硬脂酸鎂1g製備方法如實施例1配製方法，製成的複方片劑中每片含託莫西汀10mg、S-西酞普蘭2.5mg，其質量比為4∶1。
實施例6製備含有1mg瑞波西汀和12.5mg舍曲林的瑞波西汀舍曲林複方膠囊(1000個)。
配方瑞波西汀 1g舍曲林12.5g微晶纖維素15g澱粉 35g羧甲基澱粉鈉 20g製備方法將1g瑞波西汀、12.5g舍曲林、15g維晶纖維素、35g澱粉粉碎後均勻混合，與聚維酮水溶液混合製成軟材後制粒、乾燥、加入硬脂酸鎂混合均勻，按常規方法裝膠囊粒。每個膠囊含瑞波西汀和舍曲林各1mg和12.5mg，其質量配比為1∶12.5。實施例7製備製備含有25mg安非他酮和5mg西酞普蘭的複方安非他酮西酞普蘭緩釋雙層片劑酞。
西酞普蘭普通片層組成西酞普蘭5mg澱粉20mg羧甲基澱粉鈉20mg磷酸氫鈣40mg硬脂酸鎂1％安非他酮緩釋片層組成安非他酮25mgHPMC K4M50mg磷酸氫鈣40mg乳糖20mg硬脂酸鎂1％將上述物質過80目篩，通過等量遞加法混合均勻，用10％PVP無水乙醇溶液制粒，過20目篩，60℃乾燥2h，以過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻後壓雙層片，包防潮衣，鋁塑包裝，即得含有25mg安非他酮和5mg西酞普蘭的複方安非他酮西酞普蘭緩釋雙層片劑。
實施例8去甲腎上腺素抑制劑和5-羥色胺再攝取抑制劑組合物對神經衰弱的治療作用。
病例1。男性，35歲，在精神專科醫院診斷為神經衰弱，病程2年。主要症狀為情緒不穩，易激惹，睡眠困難，煩躁易怒，注意力不集中，精力減退，無嚴重情緒低落。採用氟西汀治療3個月療效不顯著，同時出現明顯的性功能障礙。服用每日舍曲林50mg加瑞波西汀4mg，1周後臨床症狀即顯著改善，8周後達到臨床痊癒，性功能也顯著好轉。
病例2。女性，27歲，神經衰弱症狀存在6個月。主要症狀為睡眠障礙和煩躁易怒。採用每日舍曲林25mg加瑞波西汀2mg，治療1周好轉。6周後症狀基本消失。
病例3。女性，33歲。精神障礙病史超過5年。既往診斷過抑鬱性神經症，現診斷為神經衰弱伴發抑鬱症狀。採用舍曲林50-100mg單獨應用治療3個月，症狀有所緩解，但仍不能恢復既往社會功能。加用瑞波西汀4mg，將舍曲林劑量減少到50mg，臨床症狀顯著緩解。
病例4。女性，44歲，在精神科專科醫院診斷為神經衰弱8年。主要症狀為睡眠障礙，煩躁，伴隨情緒低落，納差。曾經服用多種抗焦慮，抗抑鬱等藥物治療。病情時好時壞。給予每日西酞普蘭20mg加瑞波西汀2mg，2周開始好轉，4周顯著好轉。隨訪3個月，病情無惡化。
病例5。男性，63歲。神經衰弱20年。既往採用過中西藥治療。換用每日氟西汀20mg加用瑞波西汀2mg每日一次，症狀在第2周開始顯著好轉。
病例6。女性55歲。神經衰弱病史15年以上。現診斷為神經衰弱伴更年期綜合症。表現易激惹，情緒不穩，陣發性潮熱。採用瑞波西汀4mg單獨治療效果不佳。加用帕羅西汀10mg/日，2周後病人症狀顯著緩解。再加用倍美利每日一片，臨床症狀基本消失。
病例7。男性，32歲。睡眠障礙，情緒不穩6個月。診斷神經衰弱伴焦慮。採用帕羅西汀20mg加瑞波西汀4mg治療4周好轉。
病例8。女性，42歲。心情不好，心煩易怒，食欲不振，4個月。採用舍曲林50mg加安非他酮100mg，治療3周後顯著好轉。
病例9。男性，36歲。長期患神經衰弱，失眠，無欲。採用西酞普蘭20mg治療4周效果不佳，加用瑞波西汀2mg，2周後顯著好轉。
病例10。女性，66歲。神經衰弱史30餘年，主要表現失眠，注意力不集中，易疲勞等。多種中西藥物治療效果不持久。採用舍曲林50mg加瑞波西汀4mg治療8周療效顯著。此後劑量減半維持，半年內未出現症狀復發。
病例11。男性，35歲。神經衰弱史10年。最近出現顯著的抑鬱焦慮症狀。臨床診斷神經衰弱，伴抑鬱焦慮狀態，雙重抑鬱症。在舍曲林100mg單獨治療無效的情況下，加用託莫西汀10mg，臨床症狀顯著改善。鞏固治療三個月，臨床痊癒。
在上述11例神經衰弱病人中男性5例，女性6例，平均年齡42.5歲。其中8例曾經一種抗抑鬱藥或多種中西藥物治療效果不佳。服用本專利所提供的藥物組合物治療後3例痊癒，7例顯著緩解，1例好轉，沒有無效病例，說明本發明提供的藥物組合物具有顯著的治療神經衰弱的作用，臨床上未發現明顯的不良反應。
實施例9舍曲林西酞普蘭藥物組合物對軀體形式障礙患者的治療作用。
在單個病例治療有效的基礎上，我們選擇18例舍曲林(50-100mg/天)和14例西酞普蘭單獨應用4-8周效果不佳的軀體形式障礙病人。這些病人在上述兩種藥物治療結束時仍符合ICD-10軀體形式障礙中疑病症(4例)、軀體化障礙(10例)、軀體形式的自主神經功能紊亂(18例)的診斷標準。這些病人在繼續服用舍曲林或西酞普蘭的基礎上，加用瑞波西汀(2-6mg/天)治療4-6周。採用臨床總體印象量表的臨床進步評定量表，得到如下結果臨床痊癒9例，顯著好轉18例，進步4例，無效1例。未發現顯著的不良反應。病人在單獨採用SSRI治療期間出現的胃腸道不適、性功能障礙等不良反應也得到明顯改善。具體數據見表1。表1表明，舍曲林瑞波西汀藥物組合物能夠有效治療舍曲林治療不佳的軀體形式障礙患者，表明舍曲林瑞波西汀藥物組合物是治療軀體形式障礙的有效藥物。同理可用於說明西酞普蘭瑞波西汀藥物組合物。
表1加用瑞波西汀後藥物組合物(舍曲林+瑞波西汀或西酞普蘭+瑞波西汀)對軀體形式障礙病人的療效

權利要求
1.一種含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物在製備治療神經衰弱或軀體形式障礙的藥物中的用途。
2.如權利要求1所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自託莫西汀、瑞波西汀、安非他酮、丙咪嗪、去甲丙米嗪、阿米替林、去甲替林、馬普替林和普羅替林。
3.如權利要求2所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀。
4.如權利要求3所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑可藥用鹽是瑞波西汀甲磺酸鹽。
5.如權利要求1所述的用途，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑選自氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀和氟伏沙明。
6.如權利要求5所述的用途，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是舍曲林。
7.如權利要求6所述的用途，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是舍曲林鹽酸鹽。
8.如權利要求5所述的用途，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
9.如權利要求6所述的用途，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是西酞普蘭氫溴酸鹽。
10.如權利要求1所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是舍曲林。
11.如權利要求10所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑可藥用鹽是瑞波西汀甲磺酸鹽，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是舍曲林鹽酸鹽。
12.如權利要求1所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
13.如權利要求12所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑可藥用鹽是瑞波西汀甲磺酸鹽，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是西酞普蘭氫溴酸鹽。
14.如權利要求1所述的用途，其中所述的組合物製成口服製劑、靜脈給藥注射劑或者是栓劑。
15.如權利要求14所述的用途，其中所述的口服製劑選自普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊和口服液。
16.如權利要求15所述的用途，其中所述的口服製劑是瑞波西汀甲磺酸鹽和舍曲林鹽酸鹽片劑。
17.如權利要求15所述的用途，其中所述的口服製劑是瑞波西汀甲磺酸鹽和西酞普蘭鹽酸鹽片劑。
18.如權利要求1所述的用途，其中所述的軀體形式障礙包括軀體化障礙、疑病症、軀體形式自主神經紊亂、持續性軀體形式疼痛障礙。
19.一種用於治療神經衰弱或軀體形式障礙的藥物組合物，它含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑和藥用劑量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
20.如權利要求17所述的組合物，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自託莫西汀、瑞波西汀、安非他酮、去甲丙米嗪、去甲替林、馬普替林和普羅替林。
21.如權利要求18所述的組合物，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀。
22.如權利要求17所述的組合物，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑選自氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀和氟伏沙明。
23.如權利要求20所述的組合物，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是舍曲林。
24.如權利要求20所述的組合物，其中所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
25.如權利要求17所述的組合物，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是舍曲林。
26.如權利要求22所述的組合物，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑可藥用鹽是瑞波西汀甲磺酸鹽，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是舍曲林鹽酸鹽。
27.如權利要求17所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑是瑞波西汀，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是西酞普蘭。
28.如權利要求27所述的用途，其中所述的去甲腎上腺素再攝取抑制劑可藥用鹽是瑞波西汀甲磺酸鹽，所述的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可藥用鹽是西酞普蘭氫溴酸鹽。
全文摘要
本發明涉及治療或預防神經衰弱或軀體形式障礙的方法和藥物組合物，屬於藥學領域。本發明提供了一種含有藥用劑量的去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其可藥用鹽和藥用劑量的選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物在製備治療神經衰弱或軀體形式障礙的藥物中的用途。同時，本發明還提供了一種用於治療神經衰弱或軀體形式障礙的藥物組合物。本發明中，去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自瑞波西汀、託莫西汀、安非他酮、去甲丙米嗪、去甲替林，馬普替林和普羅替林；選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑選自舍曲林、西酞普蘭、S－西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀和氟伏沙明。
文檔編號A61K31/137GK1850271SQ20051006478
公開日2006年10月25日 申請日期2005年4月22日 優先權日2005年4月22日
發明者劉平, 於多, 龍海珍, 李勁彤, 李華, 王玉, 戴成祥, 陳光亮, 邢厚恂, 徐希平 申請人:北京華安佛醫藥研究中心有限公司