一種糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物的製作方法

2023-07-09 16:21:26 2

專利名稱：一種糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種核苷類衍生物，特別是涉及一種糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的 核苷衍生物。
技術背景愛滋病(AIDS)是一種全球性的致死性傳染病，目前尚無能治癒的特效藥物，可預防的 疫苗也在研製中，由於愛滋病發病後人體內不能產生抗體，因此抗愛滋病疫苗研發難度更 大。愛滋病治療難度較大是因為愛滋病病毒(HIV)在繁殖和傳播過程中常常會發生變異， 使原先有效的藥物失效。B型肝炎的抗病毒治療是清除B肝病毒(HBV)，減少併發症，防止肝纖維化的根本措 施。目前抗病毒治療的最大難點仍是病毒原始複製模板——共價閉合環狀DNA (cccDNA) 難以清除，因而對抗病毒治療具有相對抗性的cccDNA，使肝臟細胞永久地保持了被HBV 感染的狀態。而B肝病毒因變異產生耐藥則是抗病毒治療過程中的另一難點。核苷類藥物作為病毒類疾病的主要治療藥物，近年來受到了廣泛關注，特別是拉米夫 定等高效低毒抗病毒藥物的成功研製，為廣大患者帶來了福音。目前臨床上用於治療HIV 感染效果較好的核苷類藥物主要有齊多夫定(Zidovudine,AZT),拉米夫定(lamivudine, 3TC)、司他夫定(stavudine， D4T)、雙汰芝(combivir , AZTP3TC)和阿巴卡韋(abacavir， ABC)。用於治療HBV感染效果較好的核苷類藥物主要有拉米夫定(lamivudine, 3TC),阿德 福韋(adefovir， PMEA)，恩替卡韋(entecavir, ETV)。然而，臨床上使用的核苷類抗病毒藥物 仍然存在毒副作用大、耐藥性等問題，另外，肝炎、愛滋病等病毒類疾病仍缺乏有效的防 治手段，這些都預示著抗病毒藥物的研究依然是當務之急。腫瘤仍是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病。近幾年來，腫瘤 化療取得了相當的進步，使某些腫瘤患者生存時間延長，但在致命性最強的實體瘤治療方 面，仍未取得令人滿意的療效，同時，目前臨床上應用的作為腫瘤化療藥物之一的核苷類 抗代謝物藥物仍然存在不良反應嚴重，且易產生耐藥性的缺陷。因此迫切需要進行結構改 造，合成結構新穎的核苷類抗代謝物，篩選出高效低毒的全新藥物。近年來對核苷類化合物進行研究發現，乙炔基是一個重要的活性基團，它賦予核苷類 化合物多種生物活性首先，抗病毒活性4，-ct一乙炔基取代的化合物己被證明具有最強的抗HIV-l [包括幾 種多藥耐藥(multidrug-resistant) (MDR)的病毒株]及抗HIV-2的活性，該類化合物可以 通過細胞內的合成代謝成相應的5'-三磷酸化合物，HIV逆轉錄酶(HIVRT)有效地將其摻 入核苷酸中，從而終止病毒的DNA鏈的合成和延長，使病毒的複製受到抑制而發揮抗病毒作用。同時5，-三磷酸化合物摻入細胞聚合酶的速率比其摻入HIVRT的速率慢很多，而由這 種摻入引發的增長的引物的變態能阻止DNA鏈的延長，從而導致延遲的DNA鏈終止。該類 化合物因其全新的作用機制及其對MDRHIV-1的病毒株的強大活性而備受關注。另外，充 分地研究表明，4'-a—乙炔基取代的核苷類化合物的活性優於其它的基團取代的該類化合 物。,其次，抗腫瘤活性3'-P—乙炔基取代的核苷類化合物可以通過炔基與核苷二磷酸還原 酶(RDPR)的R2亞單位中活性位點的半胱氨酸(cys439)反應，生成烷基烯基硫醚，而使腫 瘤細胞的RDPR失活，抑制腫瘤細胞的DNA合成。RDPR是DNA合成抑制的重要耙酶之一， 它以一種從頭合成的方式，催化四類常見核苷的5'—核苷二磷酸化合物(rNDPs)轉化成相 應的2' —脫氧核苷二磷酸化合物(dNDPs)， dNDPs進一步被核苷二磷酸激酶轉化成5' —核 苷三磷酸化合物(dNTPs)， dNTPs對於DNA的合成至關重要。3'-p—乙炔基取代的核苷類 化合物中，ECyd和EUrd對實體瘤的抗腫瘤活性比臨床常用的抗代謝製劑強得多，且無嚴重 的毒副作用，有望作為一類新型抗腫瘤核苷類化合物應用於臨床。對於該類核苷化合物的獲得，己有一系列相關報導，現例舉如下1. Hideshi Hattori,Motohiro Tanaka， Masakazu Fukushima, et al. / C7z, 1996, 39, 5005-5011.2. Akira Matsuda, Hideshi Hattori，Motohiro Tanaka， et al. 5/。0^^0!"&<&_/1^￡&">70!/ C7ze附&^y Ze股^' 1996,6(16)， 1887-1892.3. Makoto Nomura, Tsutomu Sato， Masato Washinosu, et al.7fe/ra/zec raw, 2002， 58， 1279-1288 .4. Hiroshi Ohrui， Satoru Kohgo， Kenji Kitano， et al. Med C7 ew, 2000, 43， 4516-4525.5. Maqbool A. Siddiqui,Stephen H. Hughes, Paul L. Boyer et al. / Med CAem, 2004, 47, 5041-5048.另外，研究發現，氟原子引入到核苷類化合物糖環的2' —位，尤其是嘌呤核苷類化合 物，可以穩定糖苷鍵，提高分子對於化學或酶的水解作用的抗性，使氟化的核苷分子的化 學穩定性得以改進，同時使該類化合物具有良好的抗病毒活性。如用氟原子取代天然胸 腺嘧啶核苷可得到具有抗病毒活性FMAU，用偕碳氟基團(一CF2—)取代脫氧胞苷糖環2' — 位亞甲基(一CH2—)，可得到具有抗腫瘤活性的吉西他濱(Gemcitabine)。構效關係研究 表明具有生物活性的2'-氟化的核苷類似物其2'-位均具有p-構型，而其相應的a-構型異構 體則沒有活性。相關報導例舉如下1. Shifeng Pan, Jianwu Wang, Kang Zhao. / Og. Ozew. 1999, 64,4-5.2. Herdewijn, P.; Pauwels,R.;Baba,M.; et al. Med 1987， 30,2131.3. Victor E. Marquez, Christopher K誦H. Tseng, Hiroaki Mitsuya, et. al. / JWed C7zew.1990， 33, 978-985.4. Marquez, V. E.; Lim, B. B.; Barchi, J. J. et al. In條c/e057Yfes朋d M/c/eories as v4w份謂or朋fl^wriv/ra/^ge"a; Chu, C. K., Baker, D. C,, Eds.; Plenum: NewYork, 1993, pp 265-284.然而將核苷類化合物分子的糖環部分同時進行乙炔基和氟原子取代則未曾見過相關報 道，可能是因為對糖環直接進行氟化是比較困難的。 發明內容本發明的目的是克服現有技術中的不足，提供一種糖基部分具有乙炔基及氟原子取代 的核苷衍生物。本發明的技術方案概述如下一種糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物，具有下述通式 HO-其中，鹼基表示formula see original document page 5X表示鹼基 (I)formula see original document page 5優選的是所述R,表示羥基或氨基；所述R2表示氫原子或氟原子或溴原子或碘原子或甲烷基；所述R3表示羥基或氨基或-NHR'或-NR"R'"或的烷氧基或d-Cg的烷硫基； 所述R4表示氨基或氟原子；所述R5表示氨基或-NHR' ,-NR"R"'或烷氧基或氨甲醯基或氨硫甲醯基；所述R'為CrC4的院基，所述R"為d-C3的垸基，所述R"'為d-C3的垸基；所述R6表示氨基或氟原子；所述R7表示氨基或氫原子；所述Rs表示氨基。本發明的一種糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物，可以提高分子對於化 學或酶的水解作用的抗性，使氟化的核苷分子的化學穩定性得以改進，同時具有良好的抗 病毒活性和抗腫瘤活性。
具體實施方式
formula see original document page 6一種糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物(3'-炔基-2，-脫氧-2，-氟-P (a) -D -阿拉伯糖基核苷類衍生物)反應路線如下a)以D-木糖(II)為原料，在酸催化下，以硫酸銅作為脫水劑，D-木糖(II)與丙酮於室 溫條件進行脫水縮合反應，反應結束後，過濾除去硫酸銅，向濾液中滴加氨水，蒸除溶 劑得中間體化合物(III)的粗產物，D-木糖(II)與無水硫酸銅的摩爾比為1: 1.0-3.0， 酸性催化劑為硫酸、對甲苯磺酸，優選催化劑為硫酸，與D-木糖(II)的摩爾比為 0.10-0.50: 1，反應時間為24-36h;b) 化合物(in)不經分離提純，直接在溶劑中在酸性條件下發生水解反應，反應結束後，蒸除溶劑，經柱層析得到中間體化合物(IV)，化合物(III)與酸的摩爾比約為l:0.05 — 0.20。，反應時間為2-5h,反應溫度為室溫，所用的酸為鹽酸，乙酸，對甲苯磺酸或三氟 乙酸，優選鹽酸，溶劑為水或乙腈，優選水；c) 所述化合物(IV)在鹼性條件下進行4-氯苯甲醯化反應得到化合物(V)，所使用的鹼可 為三乙胺，吡啶或4-二甲胺基吡啶，優選為三乙胺，所使用的溶劑可為二氯甲烷，氯仿 或1， 2-二氯乙垸，優選為二氯甲垸，其中，4-氯苯甲醯氯和鹼與原料的摩爾比為 1.1-1.5:3.0:1，反應時間為5h，反應溫度為(TC至室溫；d) 所述化合物(V)在溶劑中經TEMPO自由基/次氯酸鈉體系氧化得化合物(VI)，氧化體 系也可以為TEMPO自由基/TCCA,可選用的溶劑為二氯甲垸，氯仿或l， 2-二氯乙烷， 優選為二氯甲烷，化合物(V)、 TEMPO自由基、次氯酸鈉的摩爾比為1: 0.01—0.09: 1.03-2.20，反應溫度為0。C至室溫，反應時間為2—6小時；e) 所述化合物(VI)加入乙炔基溴化鎂格氏試劑進行加成反應，反應結束後，加入5%氯化 銨溶液中之反應，分出有機相，蒸除溶劑得化合物(VII)，可選用的溶劑為四氫呋喃或乙 醚，優選為四氫呋喃，化合物(VI)、乙炔基溴化鎂格氏試劑的摩爾比為1: 1.5 — 5.5，反 應溫度為0'C，反應時間為1-3小時；f) 所述化合物(VII)在溶劑中在有機鹼及催化劑的催化條件下與苯甲醯化試劑反應生成化 合物(VIII)，所使用的醯化試劑為苯甲酸酐或苯甲醯氯，優選苯甲醯氯，所用的催化劑 為4-二甲胺基吡啶，溶劑為二氯甲垸、1,2—二氯乙垸或氯仿等，優選二氯甲烷，所使用 的有機鹼為三乙胺，吡啶，優選三乙胺，催化劑為4-二甲胺基吡啶(DMAP)，其中，苯甲 醯氯，鹼，催化劑(DMAP)與原料的摩爾比為1.10—2.20:2.0—3.0: 0.02-0.05: 1.00，反應時 間為4一10h，反應溫度為0。C至室溫；g) 所述化合物(VIII)在溶劑中在酸性條件下水解甲醚化生成中間體化合物(IX),所用的 酸為鹽酸，乙酸，對甲苯磺酸或三氟乙酸，優選鹽酸，所用溶劑為甲醇，水和四氫呋喃 的混合體系，化合物(VIII)和鹽酸摩爾比為1: 126.9—190.3，反應時間為4一10h，反 應溫度為65 — 75。C;h) 所述化合物(IX)在溶劑中經氟化生成化合物(X)，所用氟化試劑為二乙胺基三氟化硫(DAST)或三乙胺的氟氫酸鹽氟化鉀或氟氫化鉀，優選二乙胺基三氟化硫(DAST)，所 用溶劑為二氯甲垸、氯仿或1,2-二氯乙烷，優選二氯甲垸，其中化合物(IX)和DAST 的優選摩爾比為l: 1.5 — 5.5，反應時間為24h，反應溫度為-78至40'C;i) 所述化合物(X)在酸催化條件下，1-位進行醯化反應得到化合物(XI)， 1-位醯化反應所 用醯化試劑為乙酸酐或苯甲酸酐，優選乙酸酐，所用溶劑為冰醋酸，催化劑為濃硫酸， 化合物(X)、乙酸酐與催化劑濃硫酸的摩爾比為1: 10—18: 2.0—3.5,反應時間為5 一12h，反應溫度為O'C至室溫；j)所述化合物(XI)在溶劑中與矽烷化保護的鹼基在Lewis酸催化劑作用下發生偶聯反應， 生成化合物(Xn)，偶連反應所用合適的催化劑為三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)或三甲基碘矽烷或四氯化錫，優選四氯化錫，所用溶劑為二氯甲垸、氯仿、1，2-二氯乙烷或 乙腈，優選1,2-二氯乙垸或乙腈，其中化合物(XI)與鹼基及Lewis酸催化劑的摩爾比 為l: 2.0—4.0: 2.0—4.5，反應時間為8 — 10h，反應溫度為室溫，所述鹼基為嘧啶雜環 衍生物、嘌呤雜環衍生物、吡咯並嘧啶環衍生物及吡咯並吡啶環衍生物； k)所述化合物(XII)，在溶劑中在鹼性條件下進行脫保護反應及取代反應得到化合物(1)，所用的鹼為氨、胺、醇鈉、三乙胺、氫氧化鈉或碳酸鉀，不同的化合物所用的鹼不同，所述化合物(I)的通式為HOX表示鹼基(I)其中，鹼基表示嘧啶雜環衍生物、嘌呤雜環衍生物、吡咯並嘧啶環衍生物及吡咯並吡啶 環衍生物其結構所述Ri表示羥基或氨基；所述R2表示氫原子或氟原子或溴原子或碘原子或甲垸基；所述R3表示羥基或氨基或-NHR'或-NR"R'"或的垸氧基或d-C3的垸硫基； 所述R4表示氨基或氟原子；所述R5表示氨基或-NHR',-NR"R'"或烷氧基或氨甲醯基或氨硫甲醯基；所述R'為CrC4的烷基，所述R"為d-C3的烷基，所述R"'為d-C3的垸基；所述R6表示氨基或氟原子； 所述R7表示氨基或氫原子； 所述Rs表示氨基。我們設計併合成的3'-乙炔基-2'-氟均具有卩-構型的一系列全新核苷類似物，該類化合物 具有抗病毒和抗腫瘤的活性結構特徵。 下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。 實施例13-苯甲醯基-5- (4-氯苯甲醯基)-3-乙炔基-1， 2-0-異亞丙基-D-呋喃核糖(VIII)的製備向lOOOmL的三口瓶中連續加入丙酮(500mL)、濃硫酸(3.75 mL)，硫酸銅(26.7 g)和D-木糖(25.0 g)，室溫攪拌，TLC監測反應至D-木糖反應完全，約33小時反應完全。 過濾除去硫酸銅，向濾液中滴加氨水(8mL)，蒸除溶劑得黃色油狀產物後直接進行下一 步反應；將上一步所得到的產物加入到500mL圓底燒瓶中，加入1.0%鹽酸(47.88 mL)在室溫 下反應5.5小時後，TLC監測反應完全。除去溶劑後柱層析(乙酸乙酯石油醚=3: 4)得 到黃色油狀物(14.6g)， 產率92.4%。將上一步所得到的產物(6.8g，35. 79mmo1)加入到二氯甲烷(66.3mL)中，加入三 乙胺(29.8mL,214.74mmo1)，混合液冰水浴冷卻至0°C，攪拌下緩慢滴加對氯苯甲醯氯(7. 43mL，58.57mmo1)，滴加完畢，反應液繼續攪拌5小時。加入NaHC03溶液(48mL)中止反 應，二氯甲烷(3x30mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑，剩餘物經柱色譜分離(乙酸乙 酯石油醚=3: 7)，得白色固體(7.2§),產率61%，接用於下一步反應；向100ml的三口瓶，加入上一步所得到的產物1.60克(4.87mmo1)， TEMPO自由基 22.8mg (0.15誰o1) , 二氯甲烷(8.1ml)。冰水浴下滴加含有碳酸氫鈉(1.26g， 15mmo1)和 次氯酸鈉溶液(34ml， 0.35M， ll.Ommol)的混合液。滴畢，繼續攪拌5h， 二氯甲垸萃取 (3x20ml)合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1: 4)分離得到白 色固體(U9g)，產率75.2%，直接應用於下一步反應；向500ml的三口瓶中，加入乙炔基溴化鎂格氏試劑(0.5M, 86.1ml， 43.1mmo1)的四 氫呋喃溶液，混合液冷卻至0°C，攪拌下緩慢滴加上一步所得到的產物(22.48 g， 68.84mmo1) 的四氫呋喃溶液(22.4ml)，滴畢，繼續攪拌3h,反應結束後有機層用飽和氯化鈉(5.8ml)洗。 分出有機相，蒸除溶劑，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1: 4)分離得到白色固體(3.6 g)， 產率60%，直接用於下一步反應；將上一步所得到的產物(4.0g,11.35mmo1)加入到二氯甲垸(80.0mL)中，加入三乙 月安(4.77 mL，34.0mmo1)，和4-二甲胺基吡啶(DMAP)(0.056 g,0.46 mmol).混合液冷卻至0°C， 攪拌下緩慢滴加苯甲醯氯(1.44mL,12.48mmo1)。滴加完畢，反應混合物在室溫繼續攪拌 10小時。加入H2O(32mL),中止反應，二氯甲垸(3x30mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑， 柱層析分離得到白色固體(Vm) (3.42 g),熔點168°C，產率67%;'H陽NMR(CDCl3)5: 8.00~8.04 (m, 4H)， 7.57~7.60 (m ,IH)， 7.26~7.42 (m, 4H)， 6.01~6.02 (d ,IH, J=3.5Hz)， 5.31 (d, 1H， J=3.5Hz,)， 4.78~4.81 (m ,IH), 4.71~4.74 (m ,IH)， 4.63~4.66 (m ，1H)， 2.74 (s, 1H)， 1.51 (s, 1H)， 1.34 (s，3H)。實施例2:1-甲基-3-苯甲醯基-5- (4-氯苯甲醯基)-3-乙炔基-0-呋喃核糖(IX)的製備 在裝有回流冷凝管的100mL的三口瓶中，加入樣品(VIII) (l.Og， 2.19mmoL)、濃 鹽酸(8.25 mL)、甲醇(23.6 mL)、和水(5.1 mL)，加熱至70°C， TLC監測反應至樣品(VIII) 反應完全，約10小時反應完全。冷卻至室溫，加入三乙胺(12.3 mL),除去溶劑，乙酸 乙酯萃取(3xl0ml)，合併有機相,水洗，無水硫酸鈉乾燥，柱層析(乙酸乙酯石油醚=2: 4)分離得到淡黃色固體(IX) (0.707g)，產率74.9%， 熔點106-107°C.'H-NMR(CDC丄3)S: 8.04~8.09 (m， 4H)， 7.59~7.63 (m ,IH)， 7.41~7.48 (m， 4H)， 5.55(d ,IH， J=2.5Hz)， 5.16-5.17 (d, 1H, J=2.0Hz,)， 4.70~4.73 (m ,IH), 4.59~4.63 (m ，1H)， 4.44~4.46 (m ,IH), 3. 46 (s，3H)， 2.7'5 (brs, 1H)， 2.73 (s, 1H)。實施例3:1-甲基-3-苯甲醯基-5- (4-氯苯甲醯基)-3-乙炔基-2-脫氧-2-氟-0-呋喃核糖(X)的製備將甲基-3-苯甲醯基-5- (4-氯苯甲醯基)-3-乙炔基-D-呋喃核糖(ix) (0.946g， 2.20mmoL) 溶於二氯甲烷(13.2mL)中，混合液冷卻至-78。C，攪拌下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST) (0.71 mL， 5.5mmoL)，滴加完畢，反應液室溫24小時。將反應混合物倒入水中，二氯甲 烷萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗後，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，柱層析(乙酸乙酯 石油醚=5: 19)分離得到淡黃色油狀物(X) (0.333g)，產率30%;!H-NMR(CDCl3)S: 8.02~8.07 (m， 4H)， 7.60~7.63 (m ,IH)， 7.41~7.49 (m, 4H)， 5.60~5.75 (d, 1H, J=12.5Hz)， 5.12 (s, 1H)， 4.70 4.76(m,2H)， 4.64~4.68(m ， 1H)， 3.49 (s ,3H), 2. 78 2.79 (d,lH, J=5.5Hz)。實施例4:1-乙醯基-3-苯甲醯基-5- (4-氯苯甲醯基)-3-乙炔基-2-脫氧-2-氟-0-呋喃核糖(XI)的 製備將化合物l-甲繼-3-苯甲醯基-5-(4-氯苯甲醯基)-3-乙炔基-2-脫氧-2-氟-D-呋喃核糖(X) (0.9569g， 2.21mmoL)與冰醋酸(17.3 mL)和醋酐(1.50mL)的混合物冷卻，向其中滴 加催化劑濃硫酸(0.23 mL)，滴畢，移至室溫，續攪拌13小時。將反應混合物倒入水中， 氯仿萃取，合併有機相，飽和碳酸氫鈉溶液洗後，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。柱層 析分離(乙酸乙酯石油醚=2: 9)得淡黃色油狀化合物(XI) (0.6547g)，產率64%; 'H墨NMR(CDCl3)5: 8.02~8.06 (m, 4H)， 7.61~7.64 (m ,IH), 7.41~7.50 (m, 4H)， 6.34 (s, 1H)， 5.70~5.73 (d ,IH, J=12.0Hz)， 4.81~4.84(m ,IH), 4.73~4.79(m ,IH)， 4.63~4.67 (m ,IH), 2. 80~2.82 (d,lH, J=8.0Hz) ,2.15 (s ，3H)。實施例5:6-氯-9-[3-苯甲醯基-5- (4-氯苯甲醯基)-3-乙炔基-2-脫氧-2-氟-01-0-阿拉伯呋喃糖 基]-9界嘌呤(XII)的製備將6-氯嘌呤(0.66g，4.26mmo1)、六甲基二矽胺垸(8ml)、硫酸銨(0.34g， 2.58mmo1) 的混合懸浮液加熱回流5h,減壓蒸除剩餘的六甲基二矽胺垸，得黃色固體；將上述得到的白色固體溶於l， 2-二氯乙垸(2mL)中得澄清溶液，然後將l-乙醯氧基 -3-苯甲醯基-5- (4-氯苯甲醯基)-3-乙炔基-2-脫氧-2-氟-0-呋喃核糖(XI) (0.65g, 1.42mmo1) 溶於1， 2-二氯乙垸(2mL)形成的溶液加入到上述澄清反應液中，滴加四氯化錫(0.75mL, 6.39mmo1)，該反應液繼續在室溫下攪拌14h。蒸除溶劑，得油狀物，乙酸乙酯萃取溶解 後，飽和碳酸氫鈉溶液洗後，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，柱層析得白色 固體(XII) (0.517g )，熔點211-212°C，產率65%;!H隱NMR(CDCl3) S: 8.94 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H)， 8.09~8.11 (m, 2H)， 8.03~8.05 (m ，2H)， 7.67~7.70 (m, 1H)， 7.51~7.54 (m, 2H)， 7.44~7.46 (m ，2H)， 6.88 (s， 1H)， 5.90~5.93 (dd,lH, J=1.50Hz，J=12.0Hz)， 4.93~4.97(m，lH),4.82~4.90(m,2H)， 2. 93~2.94 (d,lH， J=5.5Hz)。實施例6:6-甲氧基-9-[3-乙炔基-2-脫氧-2-氟-|3(00-0-阿拉伯呋喃糖基]-9//-嘌呤(Ia)的製備 將裝有回流冷凝管的100mL的三口瓶中，加入6-氯-9-[3-苯甲醯基-5- (4-氯苯甲醯基) -3-乙炔基-2-脫氧-2-氟^(01)-0-阿拉伯呋喃糖基]-9//-嘌呤(XII) (0.174g， 0.314 mmol)，碳 酸鉀(0.132g， 0.942 mmol),甲醇(2.5mL)，加熱回流5小時20分鐘，停止反應，蒸除溶 劑，柱層析分離(甲醇二氯甲烷=3: 97)得白色固體化合物(Ia)，熔點112-115°C，產率70%。'H-NMR(DMS0-d6)S: 8.87 (s, 1H)， 8.63 (s, 1H) ,7.03 (t，lH, J=3.0Hz, J=2.0Hz)， 5.97 (d, lH,J=6Hz) , 5.66~5.72(dd, 1H, J=6.0Hz, J=26.5Hz)， 5.637~5.642 (d, 1H, J=2.5Hz)， 5.01~5.03 (t, 1H, J=5.0Hz, J=6.0Hz,)， 4.21~4.26 (m, IH)， 4.07 (s, 3H)， 3.79~3.83 (m,lH)， 3.67~3.72(m, 1H)。以上所述，僅是本發明的部分實施例而已，並非對本發明做任何形式上的限制，凡是 依據本發明的技術實質對上述實施例作的任何簡單的修改，等同變化與修飾，均屬於本發 明技術方案範圍內。
權利要求
1.一種糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物，其特徵是具有下述通式X表示鹼基(I)其中，鹼基表示
2.根據權利要求1所述的一種糖分子中有乙炔基和氟原子取代的核苷類衍生物，其特徵所述Ri表示羥基或氨基；所述R2表示氫原子或氟原子或溴原子或碘原子或甲垸基；所述R3表示羥基或氨基或-NHR'或-NR"R"'或CrC4的垸氧基或d-C^的烷硫基； 所述R4表示氨基或氟原子；所述R5表示氨基或-NHR'，-NR"R"'或垸氧基或氨甲醯基或氨硫甲醯基；所述R，為C廣C4的垸基，所述R，，為d-C3的垸基，所述R，"為d-C3的垸基；所述Re表示氨基或氟原子；所述R7表示氨基或氫原子；所述Rs表示氨基。
全文摘要
本發明公開了一種糖基部分具有乙炔基及氟原子取代的核苷衍生物，具有下述通式，本發明可提高分子對於化學或酶的水解作用的抗性，使氟化的核苷分子的化學穩定性得以改進，同時具有良好的抗病毒活性和抗腫瘤活性。
文檔編號C07H19/00GK101333235SQ20071005778
公開日2008年12月31日 申請日期2007年6月29日 優先權日2007年6月29日
發明者常俊標, 康 趙, 趙寶娟 申請人:天津大學