抗真菌化合物的製備方法與流程

2023-06-07 13:13:31

本申請要求2014年3月19日提交的美國臨時專利申請第61/955615號的權益，其通過引用明確地併入本文。本發明涉及用於製備用作抗真菌劑的化合物1的方法。具體地，本發明旨在提供用於製備化合物1及其經取代的衍生物的新方法。政府支持聲明本發明在與國立衛生研究院的合作研究和開發協議的運作中創造，國立衛生研究院為衛生和人類服務部的機構。美國政府在本發明中享有一定權利。
背景技術：
：活的生物體已經形成了嚴格規範的過程：特異性地輸入金屬、將其運輸至細胞內儲存位點並最終將其運輸至有用的位點。生物體系中的金屬如鋅和鐵的最重要的功能之一是實現金屬酶的活性。金屬酶是將金屬離子結合至酶活性位點並利用金屬作為催化過程一部分的酶。所有經表徵的酶的三分之一以上為金屬酶。金屬酶的功能高度依賴於在酶的活性位點中金屬離子的存在。公認的是，與活性位點金屬離子結合併使其失活的試劑大幅降低了酶的活性。自然界使用這種相同策略以在不需要酶活性的時期降低某些金屬酶的活性。例如，蛋白質TIMP(金屬蛋白酶的組織抑制劑)在各種基質金屬蛋白酶的活性位點結合鋅離子，從而阻止酶活性。製藥工業已經在治療劑的設計中使用了相同策略。例如，唑類抗真菌劑氟康唑和伏立康唑含有1-(1，2，4-三唑)基團，其與存在於目標酶羊毛甾醇脫甲基酶的活性位點的血紅素鐵結合從而使酶失活。在臨床上安全且有效的金屬酶抑制劑的設計中，對於特定目標和臨床適應症的最適合的金屬結合基團的使用是至關重要的。如果使用弱結合的金屬結合基團，效力可能是未達最佳的。另一方面，如果使用結合非常緊密的金屬結合基團，目標酶相對於相關金屬酶的選擇性可能是並非最佳的。最佳選擇性的缺乏可以是臨床毒性的原因，其歸因於這些目標外金屬酶的非預期抑制。這種臨床毒性的一個實例為目前可用的唑類抗真菌試劑如氟康唑和伏立康唑對人類藥物代謝酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非預期抑制。據信這種目標外抑制主要由目前使用的1-(1，2，4-三唑)與CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位點中的鐵的無差別結合造成。另一實例為在基質金屬酶抑制劑的很多臨床試驗中已經觀察到的關節痛。該毒性被認為與目標外金屬酶的抑制相關，其歸因於氧肟酸基團和目標外活性位點中的鋅無差別結合。因此，對於能夠實現效力和選擇性更好平衡的金屬結合基團的研究仍然是重要目標，並且在用於滿足在治療和預防其疾病、病症和其症狀的現有未滿足需求的治療劑和方法的實現中意義重大。類似地，需要在實驗室規模和最終商業規模下的合成該治療劑的方法。將基於金屬的親核試劑(Zn、Zr、Ce、Ti、Mg、Mn、Li)添加至唑甲基取代的酮已經實現了伏立康唑的合成(M.Butters，Org.ProcessRes.Dev.2001，5，28-36)。這些實例中親核試劑為乙基-嘧啶底物。類似地，光學活性的唑-甲基環氧化物作為用於合成雷夫康唑的親電子試劑前體而製備。(A.Tsuruoka，Chem.Pharm.Bull.1998，46，623-630)。雖然如此，具有改善的功效和選擇性的方法的開發是需要的。發明概要本發明的目的是合成1或1a的方法。該方法可以包括本文的化合物。本發明的第一方面涉及用於製備式1化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、絡合物或藥物前體的方法。本文的化合物包括其中化合物被認為是通過與金屬形成一個或多個以下類型的化學相互作用或鍵而至少部分獲得用於金屬酶的親和力的那些化合物，化學相互作用或鍵為σ鍵、共價鍵、配位-共價鍵、離子鍵、π鍵、δ鍵或反饋鍵合相互作用。評估金屬-配體結合相互作用的方法是本領域已知的，如文獻中列舉的包括，例如，「PrinciplesofBioinorganicChemistry」，Lippard和Berg，UniversityScienceBooks，(1994)；「MechanismsofInorganicReactions」，Basolo和Pearson，JohnWiley&SonsInc；第2版(1967年9月)；「BiologicalInorganicChemistry」，IvanoBertini，HarryGray，EdStiefel，JoanValentine，UniversityScienceBooks(2007)；Xue等人，「NatureChemicalBiology」，第4卷，第2期，107-109(2008)。在以下方面中，為本文的方案和化合物提供參考，包括本文描述的試劑和反應條件。其他方面包括在本文實施例中(以整體或部分的形式)描述的任意化合物、試劑、其轉化或方法，包括具有單項要素(例如化合物或轉化)的實施方案或者包括多項要素(例如化合物或轉化)的實施方案。在一個方面，本發明提供了製備式II化合物的方法：包括式I化合物的環氧開環：得到式II化合物；其中R為在另一方面，本發明提供了製備氨基醇1-6或1-7或其混合物的方法：包括經取代的吡啶4b或4c或其混合物的芳基化：得到化合物1-6或1-7或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一實施方案中，本發明提供了富集對映體化合物的混合物的對映體純度的方法，包括：(i)在適合的溶劑或溶劑混合物中用手性酸使對映體化合物的混合物結晶，其中：適合的溶劑或溶劑混合物選自乙腈、異丙醇、乙醇、水、甲醇或其組合；對映體化合物的混合物包括(ii)分離該對映體富集的化合物的混合物(iii)在製漿溶劑或製漿溶劑混合物中，使該對映體富集的手性鹽再漿化；(iv)使該對映體富集的手性鹽成為游離鹼，得到對映體富集的化合物的混合物。在另一實施方案中，本發明提供了富集對映體化合物的混合物的對映體純度的方法，包括：(i)在適合的溶劑或溶劑混合物中用手性酸使對映體化合物的混合物結晶，其中：適合的溶劑或溶劑混合物選自乙腈、異丙醇、乙醇、水、甲醇或其組合；對映體化合物的混合物包含(ii)分離該對映體富集的化合物的混合物；(iii)使該對映體富集的手性鹽成為游離鹼，得到對映體富集的化合物的混合物。在另一方面，來自本文提供的任意實施方案的手性酸選自酒石酸、二苯甲醯酒石酸、蘋果酸、樟腦酸、樟腦磺酸、抗壞血酸，和二對甲基苯甲醯酒石酸；在另一方面，來自本文提供的任意實施方案的適合的溶劑或溶劑混合物為1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二乙醚、二氯甲烷、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸異丙酯、庚烷、己烷、環己烷、或辛烷、或其組合。在另一方面，來自本文提供的任意實施方案的適合的製漿溶劑或製漿溶劑混合物為1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二乙醚、二氯甲烷、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸異丙酯、庚烷、己烷、環己烷、或辛烷、或其組合。在另一方面，來自本文提供的任意實施方案的適合的溶劑或溶劑混合物為a)乙腈或b)乙腈或異丙醇的混合物。或者，另一方面，乙腈和甲醇的混合物包括80-90％的乙腈和10-20％的異丙醇。在另一方面，來自本文提供的任意實施方案的適合的製漿溶劑或製漿溶劑混合物為a)乙腈或b)乙腈或異丙醇的混合物。或者，另一方面，乙腈和異丙醇的混合物包括80-90％的乙腈和10-20％的異丙醇。在另一方面，本發明提供了製備化合物1或1a或其混合物的方法：包括將醯胺2c：轉化為化合物1或1a、或其混合物；其中R1為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；A為N(OMe)Me、NR8R9、或p為1、2、3、或4；q為1、2、3、或4；每個R8和R9各自獨立地為H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基。在另一方面，本發明提供了製備化合物1或1a或其混合物的方法：包括將醯胺2c：轉化為化合物1或1a或其混合物；其中R1為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；B為N(OMe)Me、NR8R9、或X為O、NR8、或S；r為2、3、或4；s為2、3、或4；每個R8和R9各自獨立地為H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基。在另一方面，本發明提供了製備化合物1或1a或其混合物的方法：包括將嗎啉醯胺2b：轉化為化合物1或1a或其混合物；其中R1為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供一種方法，包括使嗎啉醯胺2b：和反應；其中M為Mg或MgX；X為滷素；得到化合物1或1a、或其混合物；其中R1為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供一種方法，包括使嗎啉醯胺2b：和反應；其中M為Mg或MgX、Li、AlX2；X為滷素、烷基、或芳基；得到化合物1或1a、或其混合物：其中R1為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本文提供的任意實施方案可以包括酯2的醯胺化：得到嗎啉醯胺2b：其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本文提供的任意實施方案可包括酯2d的醯胺化：得到嗎啉醯胺2b：其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；R8為H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、或取代雜芳基。在另一方面，本文提供的任意實施方案可以包括使酯2：和嗎啉反應，得到嗎啉醯胺2b：其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本文提供的任意實施方案可以包括：(i)置換嗎啉醯胺2b：中嗎啉基的部分，得到酮3：(ii)芳基化酮3：得到芳基-吡啶1-4：(iii)生成芳基-吡啶的環氧化物1-4：得到環氧化物5：(iv)使環氧化物5：開環，得到氨基醇±1-6：(v)富集氨基醇±1-6：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；(vi)生成對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的四唑，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。另一方面，本發明提供了化合物1-6*或1-7*：或其混合物。另一方面，本發明提供了製備對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，該方法包括：(i)置換嗎啉醯胺2b：中嗎啉基的部分，得到酮3：(ii)芳基化酮3：得到芳基-吡啶1-4：(iii)生成芳基-吡啶1-4：的環氧化物，得到環氧化物5：(iv)使環氧化物5：開環，得到氨基醇±1-6：(v)富集氨基醇±1-6：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；其中每個R1獨立地滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，該方法包括：(i)使環氧化物5：開環，得到氨基醇±1-6：(ii)富集氨基醇±1-6：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備環氧化物5的方法，該方法包括：(i)置換嗎啉醯胺2b：中嗎啉基的部分，得到酮3：(ii)芳基化酮3：得到芳基-吡啶1-4：(iii)生成芳基-吡啶1-4：的環氧化物，得到環氧化物5：其中每個R1獨立地滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備環氧化物5：的方法，該方法包括：(i)生成芳基-吡啶1-4：的環氧化物，得到環氧化物5：在另一方面，本文提供的任意實施方案可以包括：(i)置換嗎啉醯胺2b：中嗎啉基的部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的環氧化物，得到環氧化物4：(iii)使環氧化物4：開環，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)生成對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的四唑，得到四唑6或6a：或其混合物；(vi)芳基化四唑6或6a：或其混合物，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本文提供的任意實施方案可以包括：(i)置換嗎啉醯胺2b：中嗎啉基的部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的環氧化物，得到環氧化物4：(iii)使環氧化物4：開環，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；(vi)生成對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，該方法包括：(i)置換嗎啉醯胺2b：中嗎啉基的部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的環氧化物，得到環氧化物4：(iii)使環氧化物4：開環，以提供氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的方法，該方法包括：(i)使環氧化物4：開環，得到氨基醇±4b：(ii)富集氨基醇±4b：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(iii)芳基化對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到對映體富集的芳基吡啶1-6*或1-7*：或其混合物；其中每個R1獨立地滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的方法，該方法包括：(i)置換嗎啉醯胺2b：中嗎啉基的部分，以得到酮3：(ii)生成酮3：的環氧化物，得到環氧化物4：(iii)使環氧化物4：開環，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；在另一方面，本發明提供製備對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的方法，該方法包括：(i)使環氧化物4：開環，得到氨基醇±4b：(ii)富集氨基醇±4b：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供製備對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的方法，該方法包括：(i)富集氨基醇±4b：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供製備化合物1或1a或其混合物的方法：包括式I、VII或VIIa化合物的環氧開環：得到式II、VIII或VIIIa化合物：其中每個R2獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供製備化合物1或1a或其混合物的方法：包括生成經取代的吡啶4d或4e或其混合物：的四唑以形成6c或6d：或其混合物；其中每個R2獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備化合物1或1a或其混合物的方法：包括芳基化氨基醇4b或4c：或其混合物，得到芳基-吡啶1-6*或1-7*：或其混合物，其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備化合物1或1a或其混合物的方法：包括將式15化合物轉化為化合物1或1a：其中R1為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備式IX或IXa化合物或其混合物的方法：其中每個Z獨立地為芳基、經取代的芳基、烷基或經取代的烷基。在另一方面，本發明提供式XI或XIa化合物或其混合物：其中：每個R10獨立地為H、任選地經取代的烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的雜芳基、任選地經取代的環烷基、任選地經取代的雜環基、任選地經取代的芳基烷基、或任選地經取代的雜芳基烷基；每個R11獨立地為H、OH、任選地經取代的烷基、任選地經取代的烷氧基、或OC(O)R14；每個R12獨立地為H、任選地經取代的烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的雜芳基、任選地經取代的環烷基、任選地經取代的雜環基、任選地經取代的芳基烷基、或任選地經取代的雜芳基烷基；R13獨立地為H、OH、可選地經取代的烷基、可選地經取代的烷氧基、或OC(O)R14；每個R14獨立地為H、任選地經取代的烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的雜芳基、任選地經取代的環烷基、任選地經取代的雜環基、任選地經取代的芳基烷基、或任選地經取代的雜芳基烷基；每個t獨立地為0、1、2或3。在另一方面，R10為H，t為1。在另一方面，R12為H，t為1。在另一方面，R10為H，R12為H，t為1。在另一方面，R11為OH或OC(O)R14(優選地，OC(O)-對甲苯基)，t為1。在另一方面，R13為OH或OC(O)R14(優選地，OC(O)-對甲苯基)，t為1。在另一方面，R11為OH或OC(O)R14(優選地，OC(O)-對甲苯基)、R13為OH或OC(O)R14(優選地，OC(O)-對甲苯基)，t為1。在另一方面，R10為H，R11為OH或OC(O)R14(優選地，OC(O)-對甲苯基)，R12為H，R13為H、OH、或OC(O)R14(優選地，OC(O)-對甲苯基)，t為1。在另一方面，R10為H，R11為OH或OC(O)R14(優選地，OC(O)-對甲苯基)，R12為H，R13為OH或OC(O)R14(優選地，OC(O)-對甲苯基)，t為1。在另一方面，R10為H，R11為OC(O)R14(優選地，OC(O)-對甲苯基)，R12為H，R13為OC(O)R14(優選地，OC(O)-對甲苯基)，t為1。在另一方面，R10為H，R11為OC(O)R14，R12為H，R13為OC(O)R14，每個R14獨立地為任選地經取代的芳基烷基，t為1。在另一方面，每個R14為對甲苯基。在另一方面，R11為OH，R13為H，t為1。在另一方面，R10為H，R11為OH，R12為H，R13為H，t為1。在另一方面，本發明提供了製備式IX或IXa化合物或其混合物的方法：(i)合併化合物1或1a：或其混合物、磺酸和結晶溶劑或結晶溶劑混合物；(ii)使用結晶共溶劑或結晶共溶劑混合物稀釋來自步驟(i)的混合物；(iii)分離式IX或IXa的化合物或其混合物；其中每個Z獨立地為芳基、經取代的芳基、烷基或經取代的烷基。在另一方面，本發明提供了化合物X或Xa或其混合物：其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備化合物1或1a或其混合物的方法，包括：(i)置換酯2：中酯基的部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的環氧化物，得到環氧化物4：(iii)使環氧化物4：開環，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)生成對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的四唑，生成四唑6或6a：或其混合物；(vi)芳基化四唑6或6a：或其混合物，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備化合物1或1a或其混合物的方法，包括：(i)置換酯2：中酯基的部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的環氧化物，得到環氧化物4：(iii)使環氧化物4：開環，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；(vi)生成對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的四唑，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。在另一方面，本發明提供了製備化合物1或1a或其混合物的方法，包括：(i)置換酯2：的酯基部分，得到酮3：(ii)生成酮3：的環氧化物，得到環氧化物4：(iii)使環氧化物4：開環，得到氨基醇±4b：(iv)富集氨基醇±4b：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(v)芳基化對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；(vi)生成對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物的鹽，得到化合物XI或Xia：或其混合物；(vii)生成XI或Xia：或其混合物的四唑，得到化合物1或1a：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；每個R10獨立地為H、任選地經取代的烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的雜芳基、任選地經取代的環烷基、任選地經取代的雜環基、任選地經取代的芳基烷基、或任選地經取代的雜芳基烷基；每個R11獨立地為H、OH、任選地經取代的烷基、任選地經取代的烷氧基、或OC(O)R14；每個R12獨立地為H、任選地經取代的烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的雜芳基、任選地經取代的環烷基、任選地經取代的雜環基、任選地經取代的芳基烷基、或任選地經取代的雜芳基烷基；每個R13獨立地為H、OH、任選地經取代的烷基、任選地經取代的烷氧基、或OC(O)R14；每個R14獨立地為H、任選地經取代的烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的雜芳基、任選地經取代的環烷基、任選地經取代的雜環基、任選地經取代的芳基烷基、或任選地經取代的雜芳基烷基；每個t獨立地為0、1、2或3。在另一方面，來自步驟(vi)的對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物的鹽選自馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、二苯甲醯酒石酸鹽、二對甲苯醯酒石酸鹽和扁桃酸鹽。在另一方面，該鹽為酒石酸鹽、二對甲苯醯酒石酸鹽、或蘋果酸鹽。在另一方面，該鹽為L-酒石酸鹽、D-二對甲苯醯酒石酸鹽、或D-蘋果酸鹽。(優選地，L-酒石酸鹽或D-二對甲苯醯酒石酸鹽)。在另一方面，本發明提供了製備化合物1或1a或其混合物的方法，包括：(i)置換酯2：中酯基的部分，得到嗎啉醯胺2b：(ii)置換嗎啉醯胺2b：中嗎啉基的部分，得到酮3：(iii)生成酮3：的環氧化物，以提供環氧化物4：(iv)使環氧化物4：開環，得到氨基醇±4b：(v)富集氨基醇±4b：的對映體純度，得到對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物；(vi)芳基化對映體富集的氨基醇4b或4c：或其混合物，得到對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*：或其混合物；(vii)生成對映體富集的氨基醇1-6*或1-7*或其混合物的鹽，以提供化合物XI或Xia：或其混合物；(viii)生成XI或Xia：或其混合物的四唑，以提供化合物1或1a：或其混合物；其中每個R1獨立地為滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基；每個R10獨立地為H、任選地經取代的烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的雜芳基、任選地經取代的環烷基、任選地經取代的雜環基、任選地經取代的芳基烷基、或任選地經取代的雜芳基烷基；每個R11獨立地為H、OH、任選地經取代的烷基、任選地經取代的烷氧基、或OC(O)R14；每個R12獨立地為H、任選地經取代的烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的雜芳基、任選地經取代的環烷基、任選地經取代的雜環基、任選地經取代的芳基烷基、或任選地經取代的雜芳基烷基；每個R13獨立地為H、OH、任選地經取代的烷基、任選地經取代的烷氧基、或OC(O)R14；每個R14獨立地為H、任選地經取代的烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的雜芳基、任選地經取代的環烷基、任選地經取代的雜環基、任選地經取代的芳基烷基、或任選地經取代的雜芳基烷基；每個t獨立地為0、1、2或3。在另一方面，來自步驟(vii)的對映體富集的氨基醇4b或4c，的鹽或其混合物選自馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、二苯甲醯酒石酸鹽、二對甲苯醯酒石酸鹽和扁桃酸鹽。在另一方面，該鹽為酒石酸鹽、二對甲苯醯酒石酸鹽、或蘋果酸鹽。在另一方面，該鹽為L-酒石酸鹽、D-二對甲苯醯酒石酸鹽、或D-蘋果酸鹽。(優選地，L-酒石酸鹽或D-二對甲苯醯酒石酸鹽)。在另一方面，來自本文提供的任意實施方案中的Z為苯基、對甲苯基、甲基或乙基。在另一方面，來自本文提供的任意實施方案中的結晶溶劑或結晶溶劑混合物為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇、或乙腈、或其組合。在另一方面，來自本文提供的任意實施方案中的結晶共溶劑或結晶共溶劑混合物為戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其組合。在另一方面，本文提供的任意實施方案可以包括重複對映體富集步驟直至達到對映體富集的所需要水平。在另一方面，本文提供的任意實施方案中的Y可以為甲磺酸(鹽)或甲苯磺酸鹽。在另一方面，本文提供的任意實施方案可以包括使用醯胺2c取代嗎啉醯胺2b。在另一方面，本文提供的任意實施方案可以包括使用酯2d取代乙酯2。在其他方面，本發明提供了本文任意化學式的化合物，其中化合物抑制(或認定為抑制)羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)。在另一方面，本發明提供了包含本文任意化學式的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。在其他方面，本發明提供一種調節受試者中金屬酶活性的方法，包括將受試者和本文任意化學式的化合物在足以調節金屬酶活性的量和條件下接觸。在一方面，本發明提供治療患有或易感於與金屬酶相關的病症或疾病的受試者的方法，包括向受試者施用有效量的本文任意化學式的化合物或藥物組合物。在另一方面，本發明提供治療患有或易感於與金屬酶相關的病症或疾病的受試者的方法，其中受試者已經確認為需要針對與金屬酶相關的病症或疾病的治療，該方法包括向需要的所述受試者施用有效量的本文任意化學式的化合物或藥物組合物，以使所述受試者得以治療所述病症。在另一方面，本發明提供治療患有或易感於金屬酶介導的病症或疾病的受試者的方法，其中受試者已經確認為需要針對金屬酶介導的病症或疾病的治療，該方法包括向需要的所述受試者施用有效量的本文任意化學式的化合物或藥物組合物，以調節(例如，下調、抑制)所述受試者中的金屬酶活性。在另一方面，本文所述的化合物相對於非轉化細胞更優選以癌細胞為靶向。發明詳述定義術語「手性的」指具有與鏡像非重疊性質的分子，而術語「非手性的」指與其鏡像重疊的對應體。術語「非對映體」指具有兩個或多個不對稱中心且其分子彼此不互為鏡像的立體異構體。術語「對映體」指彼此為非重疊鏡像的化合物的兩個立體異構體。兩個對映體的等摩爾混合物稱為「外消旋混合物」或「外消旋體」。術語「異構體」或「立體異構體」指具有相同的化學組成但是在原子或基團的空間排布上不同的化合物。術語「前藥」包括具有可以在體內代謝的部分的化合物。通常，前藥通過酯酶或通過其他機制在體內代謝為活性藥物。前藥及其用途的實例是本領域所熟知的(參見，例如，Berge等人(1977)"PharmaceuticalSalts"，J.Pharm.Sci.66：1-19)。可以在化合物的最終分離和純化期間原位地製備前藥，或通過單獨使經純化的化合物以其游離酸形式或以羥基與適當的酯化劑進行反應製備前藥。羥基可以經由羧酸處理而轉化為酯。前藥部分的實例包括經取代的和未經取代的、支化的和非支化的低級烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低級烯基酯、二-低級烷基-氨基低級烷基酯(例如，二甲基氨基乙酯)、醯胺基低級烷基酯(例如，乙醯氧基甲酯)、醯氧基低級烷基酯(例如，特戊酸甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低級烷基酯(例如苄酯)、取代的(例如，用甲基、滷素或甲氧基取代基)芳基和芳基低級烷基酯、醯胺、低級烷基醯胺、二-低級烷基醯胺和羥基醯胺。優選的前藥部分為丙酸酯和醯基酯。還包括通過其他機制在體內轉化為活性形式的前藥。在各方面中，本發明的化合物為本文任意化學式的前藥。術語「受試者」指動物，例如哺乳動物，包括但不限於靈長類(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在某些實施方案中，受試者是人。在本申請包括權利要求中，不加量詞時是指「一個或多個」。因此，除非上下文明確作出相反說明(例如多個樣品)，例如提及「樣品」包括多個樣品等。除了上下文另有要求，貫穿本說明書和權利要求，詞語「包括」以非排他性含義使用。如本文使用的，當術語「約」涉及數值時，旨在包含指定值在一些實施方案中±20％的變化量，在一些實施方案中±10％的變化量，在一些實施方案中±5％的變化量，在一些實施方案中±1％的變化量，在一些實施方案中±0.5％的變化量，和在一些實施方案中±0.1％的變化量，因為這些變化量適合於實施公開的方法或採用公開的組合物。本文使用的詞語「抑制劑」意為表現出抑制金屬酶活性的分子。本文的「抑制」意為相比於不存在抑制劑時的金屬酶活性，金屬酶的活性降低。在一些實施方案，術語「抑制」意為金屬酶活性降低至少約5％、至少約10％、至少約20％，至少約25％、至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％、至少約90％、或至少約95％。在其他實施方案，抑制意為金屬酶活性降低約5％至約25％、約25％至約50％、約50％至約70％或約75％至100％。在一些實施方案，抑制意為金屬酶活性降低約95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％或100％。可以使用本領域技術人員熟知的多種技術測定這種降低。以下描述用於測定個體活性的具體檢測。另外，本發明的化合物包括具有以下任意結構的烯烴：「Z」指被稱為「順式」(同側)構型的，而「E」指被稱為「反式」(相反側)構型的。關於手性中心的命名，術語「d」「l」構型為如由IUPAC推薦規範的定義。對於術語非對映體、外消旋體、差向異構體和對映體的使用，這些術語以其常規含義使用以描述製劑的立體化學。如本文使用的，術語「烷基」指含有1至12個碳原子的直鏈的或支化的烴基。術語「低級烷基」指C1至C6烷基鏈。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基和正戊基。烷基可任選地使用一個或多個取代基取代。術語「烯基」指不飽和烴鏈，其可為含有2至12個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支化的鏈。烯基可任選地使用一個或多個取代基取代。術語「炔基」指不飽和烴鏈，其可為含有2至12個碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈或支化的鏈。炔基可任選地使用一個或多個取代基取代。烯基和炔基的sp2或sp碳可分別任選地為烯基和炔基的連接點。術語「烷氧基」指-O-烷基。如本文使用的，術語「滷素」、「滷代」或「滷化」指-F、-Cl、-Br或-I。術語「滷代烷氧基」指被一個或多個滷素取代基取代的-O-烷基。滷代烷氧基的實例包括三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。術語「環烷基」指具有至少一個飽和環或具有至少一個非芳香族環的3至8元單環烴或7至14元雙環環系的烴，其中非芳香族環可具有一定的不飽和度。環烷基可任選地被一個或多個取代基取代。在一個實施方案中，環烷基的每個環的0個、1個、2個、3個或4個原子可被取代基取代。環烷基代表性的實例包括環丙基、環戊基、環己基、環丁基、環庚基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基等。術語「芳基」指單環、雙環或三環的芳香環烴體系。芳基可以任選地被一個或多個取代基取代。在一個實施方案中，芳基的每個環的0個、1個、2個、3個、4個、5個或6個原子可被取代基取代。芳基的實例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。術語「雜芳基」指芳香族的5至8元單環、8至12元雙環或11至14元三環的體系，該體系若為單環則有1至4個環雜原子，若為雙環則有1至6個雜原子，或者若為三環則有1至9個雜原子，所述雜原子選自O、N或S，其餘的環原子為碳(除非另外指出，具有適當的氫原子)。雜芳基基團可以任選地被一個或多個取代基取代。在一個實施方案中，雜芳基基團的每個環中的0個、1個、2個、3個或4個原子可以被取代基取代。雜芳基基團的實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、二唑基、咪唑噻唑基、異唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異喹啉基、吲唑基等。術語「含氮雜芳基」指若為單環則有1至4個環氮雜原子的雜芳基、若為雙環則有1至6個環氮雜原子的雜芳基、若為三環則有1至9個環氮雜原子的雜芳基。術語「雜環烷基」指非芳香族的3至8元單環、7至12元雙環或10至14元三環的體系，該體系若為單環則有1至3個環雜原子，若為雙環則有1至6個雜原子，或者若為三環則有1至9個雜原子，所述雜原子選自O、N、S、B、P或Si，其中非芳香環體系是完全飽和的。雜環烷基基團可任選地被一個或多個取代基取代。在一個實施方案中，雜環烷基基團的每個環中的0個、1個、2個、3個或4個原子可被取代基取代。代表性的雜環烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，3-二氧戊環、四氫呋喃基、四氫噻吩基、硫雜丙烯環基(thiirenyl)等。術語「烷基氨基」指進一步被一個或兩個烷基取代的氨基取代基。術語「氨基烷基」指進一步被一個或多個氨基取代的烷基取代基。術語「羥烷基」或「羥基烷基」指進一步被一個或多個羥基取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巰基烷基、羥烷基、巰基烷氧基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、烷基羰基和烷基羰基烷基的烷基或芳基部分可以任選地被一個或多個取代基取代。用於本文方法中的酸和鹼為本領域已知的。酸催化劑為任意酸性的化學品，其本質上可為無機的(如鹽酸、硫酸、硝酸、三氯化鋁)或有機的(如樟腦磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸鐿)。酸以催化量或化學計量量有助於促成化學反應。鹼為任意的鹼性化學品，其本質上可為無機的(如碳酸氫鈉、氫氧化鉀)或有機的(如三乙胺、吡啶)。鹼以催化量或化學計量量有助於促成化學反應。烷化劑為能夠實現所討論的官能團(如醇中氧原子、氨基中的氮原子)的烷基化的任意試劑。烷化劑在本領域包括本文引用的參考文獻中是已知的，其包括烷基滷化物(如甲基碘、苄基溴或苄基氯)、烷基硫酸鹽/酯(如硫酸甲酯)、或本領域已知的其他烷基離去基團的組合。離去基團是在反應(如消除反應、取代反應)期間可以從分子中分離的任意穩定種類，並且在本領域包括在本文引用的參考文獻中是已知的，包括滷化物(如I-、Cl-、Br-、F-)、羥基、烷氧基(如-OMe、-O-t-Bu)、醯氧基陰離子(如，-OAc、-OC(O)CF3)、磺酸酯/鹽(如甲磺醯基、甲苯磺醯基)、乙醯胺(如NHC(O)Me)、氨基甲酸酯/鹽(如N(Me)C(O)Ot-Bu)、磷酸酯/鹽(如-OP(O)(OEt)2))、水或醇(質子狀態)等。在某些實施方案中，任意基團(如烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)上的取代基可以在該基團上的任意原子上，其中可被取代的任意基團(如烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)可以任選地被一個或多個取代基(其可以相同或不同的)取代，其分別取代氫原子。適當的取代基的實例包括但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、滷素、滷代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥基烷基、氧代(即羰基)、羧基、甲醯基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基、雜芳基羰氧基、硫基、巰基、巰基烷基、芳基磺醯基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、氨基、烷基氨基磺醯基、芳基氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基氨基、芳基磺醯基氨基、亞氨基、脲基、氨基甲醯基、硫脲基、氰硫基、磺醯氨基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、巰基烷氧基、N-羥基脒基、或N'-芳基、N」-羥基脒基。本發明化合物可通過有機合成領域已知的方法製備。優化反應條件的方法、必要時最小化競爭副產物的方法是本領域已知的。反應優化和按比例擴大可以有利地採用高速平行合成設備和電腦控制的微型反應器(如DesignAndOptimizationinOrganicSynthesis，第二版，CarlsonR編著，2005；ElsevierScienceLtd.；K等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.200443：406；以及其中的參考文獻)。技術人員通過使用商購的可搜索結構的資料庫軟體例如(美國化學學會的CAS部)和CrossFire(ElsevierMDL)，或通過使用網際網路搜尋引擎如或關鍵詞資料庫如美國專利商標局文本資料庫進行合適的關鍵詞搜索來確定其他的反應方案和流程。本發明包括用於製備本文化學式的化合物的中間體化合物，以及製備這些化合物和中間體的方法，其包括但不限於本文實施例中所具體描述的那些。本文的化合物還可以含有鍵(例如碳-碳鍵)，其中鍵的旋轉限制於該特定的鍵附近，例如由存在環或雙鍵引起的限制。因此，所有的順式/反式和E/Z異構體明確地包括於本發明中。本文的化合物還可以以多個互變異構的形式表示，在這些情況下，儘管可能僅示出了一種互變異構形式，然而本發明明確地包括本文所描述的化合物的所有互變異構形式。本文這些化合物的所有這些異構體明確地包括於本發明中。本文描述的化合物的所有的晶型和同質多形體明確地包括於本發明中。還包括了含有本發明化合物的萃取物和餾分。術語異構體旨在包括非對映體、對映體、區域異構體、結構異構體、旋轉異構體、互變異構體等。對於含有一個或多個立體中心的化合物，例如手性化合物，本發明的方法可以使用對映體富集的化合物、外消旋體或非對映體的混合物來實施。優選的對映體富集的化合物具有50％或更多的對映體過量，更優選地化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％或更多的對映體過量。在優選的實施方案中，只有一個本發明的手性化合物的對映體或非對映體被施用到細胞或者受試者。藥物組合物在一方面，本發明提供了包含本文任意化學式的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。在另一實施方案，本發明提供了還包含其他治療劑的藥物組合物。在另一實施方案，其他治療劑為抗癌劑、抗真菌劑、心血管類藥劑、抗炎劑、化療劑、抗血管生成劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、代謝疾病藥劑、眼科疾病藥劑、中樞神經系統(CNS)疾病藥劑、泌尿系疾病藥劑、或胃腸道疾病藥劑。在一個方面，本發明提供了試劑盒，該試劑盒包括單位劑型的有效量的本文任意化學式的化合物以及用於對患有或易感於金屬酶介導疾病或病症的受試者施用化合物的說明，金屬酶介導疾病或病症包括癌症、實體瘤、心血管疾病、炎性疾病、傳染疾病。在其他實施方案中，疾病、病症或其症狀為代謝性疾病、眼科疾病、中樞神經系統(CNS)疾病、泌尿系疾病、或胃腸道疾病。術語「藥學上可接受的鹽」或「藥學上可接受的載體」意為包含用相對無毒的酸或鹼製得的活性化合物的鹽，其取決於構建在本文描述的化合物上的具體取代基。當本發明的化合物含有相對酸性的官能團時，可以通過將中性形式的化合物和足夠量的所需鹼接觸獲得鹼加成鹽，該鹼或是純的或是在適當的惰性溶劑中。藥學上可接受的鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機氨基鹽、或鎂鹽、或類似的鹽。當本發明化合物含有相對鹼性的官能團時，可以通過將中性形式的化合物和足夠量的所需酸接觸獲得酸加成鹽，該酸或是純的或是在適當的惰性溶劑中。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的鹽，以及衍生自相對無毒的有機酸例如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的鹽。還包括胺基酸例如精氨酸等的鹽，和有機酸例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見例如Berge等人，JournalofPharmaceuticalScience66：1-19(1977))。本發明的某些特定化合物含有鹼性官能團和酸性官能團二者，這使得化合物能夠轉變成鹼加成鹽或酸加成鹽。本領域技術人員已知的其他藥學上可接受的載體適用於本發明。化合物的中性形式可以通過將該鹽和鹼或酸接觸並用常規方法分離母體化合物而再生。化合物的母體形式在某些物理性質上不同於各種鹽的形式，例如在極性溶劑中的溶解性，但是該鹽和化合物的母體形式對於本發明的目的是相當的。除了鹽的形式，本發明提供了前藥形式的化合物。本文描述的化合物的前藥為在生理學條件下容易進行化學變化以提供本發明的化合物的那些化合物。另外，前藥可以通過體外環境下的化學或生物化學方法轉化成本發明的化合物。例如，當前藥和適當的酶或化學試劑置於透皮貼劑貯庫中時，前藥可以緩慢地轉化為本發明的化合物。本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及包括水合形式的溶劑化形式存在。一般來說，溶劑化形式等同於非溶劑化形式，並旨在包括於本發明的範圍之內。本發明的某些化合物可以以多晶或無定型形式存在。一般來說，所有物理形式對於本發明所預期的用途是等同的，並旨在包括於本發明的範圍之內。本發明還提供了含有有效量的本文描述的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。在一個實施方案中，化合物通過使用藥學上可接受的劑型投藥於受試者，例如，在向受試者給藥藥學上可接受的劑型之後，該藥學上可接受的劑型可向受試者提供化合物的持續釋放至少12小時、24小時、36小時、48小時、一周、兩周、三周或四周。本發明藥物組合物中活性成分的實際劑量水平和給藥時序可以不同，以獲得對於特定患者、組合物和給藥方式可有效實現期望療效的活性成分的量，而不對患者產生毒性(或不可接受的毒性)。在使用時，根據本發明的至少一種化合物在藥學載體中以藥學上有效量經靜脈、肌內、皮下、或側腦室注射或通過口服給藥或局部施用給藥到需要其的受試者。根據本發明，本發明的化合物可單獨給藥或連同另一不同的治療劑給藥。「連同」是指一起，基本上同時或連續。在一個實施方案，本發明的化合物被急性給藥。因此，本發明的化合物可以在例如約1天至約1周的短療程中被給藥。在另一實施方案，本發明的化合物可在較長一段時間例如取決於治療情況約一周至幾個月給藥以改善慢性病症。本文使用的「藥學上有效量」指在合理的醫學判斷範圍內，本發明化合物的量足夠高以明顯積極地改善治療情況，並足夠低以避免嚴重的副作用(以合理的效益/風險比)。本發明化合物藥學上有效量會根據要達到的具體目標、待治療患者的年齡和身體情況、潛在疾病的嚴重程度、治療持續時間、同時治療的性質以及具體使用的化合物而不同。例如，本發明化合物給藥於兒童或嬰兒的治療有效量會根據合理的醫療判斷成比例地減少。因此，本發明化合物的有效量是會提供所需效果的最小量。本發明確定的實際優勢為該化合物可以以方便的方式給藥，例如經靜脈、肌內、皮下、口服或側腦室注射途徑或通過局部施用，例如乳膏或凝膠劑。取決於給藥途徑，含有本發明化合物的活性成分可能需要被包衣在材料中以使該化合物免受酶、酸和其他使化合物失活的自然條件的作用。為了使本發明化合物通過非腸胃外給藥而施用，該化合物可以由材料包衣或與材料一起給藥以避免失活。該化合物可以不經腸道或腹腔內而給藥。還可以例如在甘油、液體聚乙二醇及其混合物以及油中製備分散劑。可作為藥學載體使用的物質的一些實例為糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；瓊脂；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液；脫脂奶粉；以及其它用於藥物製劑的非毒性相容物質，如維生素C、雌激素和紫錐花。還可以存在潤溼劑和潤滑油如月桂基磺酸鈉，以及著色劑、調味劑、潤滑劑、賦形劑、片劑、穩定劑、抗氧化劑和防腐劑。增溶劑包括例如Cremaphore和β-環糊精也可以用於本文的藥物組合物中。含有當前公開的主題的活性化合物(或其前藥)的藥物組合物可以通過常規的混合、溶解、粒化、糖衣丸製備研磨、乳化、封裝、包封或凍幹工藝而製造。可以通過常規方法使用一種或多種生理學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或促進活性化合物加工成藥學上可用的製劑的助劑配製該組合物。當前公開的主題的藥物組合物可以採取適用於幾乎任意給藥方式的形式，包括例如局部、眼、口部、口腔、全身、鼻、注射、經皮膚、直腸、陰道等，或適於通過吸入或吹入的形式。對於局部給藥，活性化合物或前藥可以被配製為溶液、凝膠劑、軟膏劑、乳膏、混懸劑等。全身製劑包括設計用於通過注射例如皮下注射、靜脈注射、肌內注射、鞘內注射或腹膜內注射給藥的那些，以及設計為經皮、經黏膜、口服或肺部給藥的那些。有用的可注射製劑包括在水相或油相介質中活性化合物的無菌混懸劑、溶液或乳劑。該組合物還可以含有配製劑，例如助懸劑、穩定劑和/或分散劑。注射用製劑可以以單位劑量的形式(例如以安瓿或以多劑量容器的形式)呈現，並可以含有額外的防腐劑。或者，使用前，可注射製劑可以以散劑形式提供，用於與適當的介質衝調，適當的介質包括但不限於無菌無熱原質的水、緩衝液、葡萄糖溶液等。為此，活性化合物可通過任意本領域已知技術如凍幹法而乾燥，並在使用前衝調。對於經黏膜給藥，在製劑中使用適合於待滲透的屏障物的滲透液。這些滲透液在本領域中是已知的。對於口服給藥，藥物組合物可以採用例如錠劑、片劑、或膠囊的形式，其通過常規方法使用藥學可接受的賦形劑如粘合劑(例如，預凝膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；分散劑(例如，馬鈴薯澱粉或羥乙酸澱粉鈉)；或潤溼劑(例如，十二烷基硫酸鈉)來製備。可使用例如糖類或腸溶性包衣通過本領域熟知的方法包衣片劑。用於口服給藥的液體製劑可以採用例如酏劑、溶液、糖漿劑或混懸液的形式，或者在使用之前它們可以呈現為適合與水或其他適當的介質衝調的乾燥產品。這種液體製劑可以通過常規方法使用如下藥學上可接受的添加劑製備：例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載劑(例如杏仁油、油酯、乙醇或分餾植物油)；防腐劑(例如甲基對羥基苯甲酸酯或丙基對羥基苯甲酸酯或山梨酸)。視情況該製劑還可包含緩衝鹽、防腐劑、調味劑、著色劑和甜味劑。眾所周知，用於口服給藥的製劑可以適當地配製為對活性化合物或前藥提供控釋。對於口腔含服給藥，該組合物可以是以常規方法配製的片劑或錠劑的形式。對於直腸和陰道的給藥途徑，活性化合物可以被配製為含有常規栓劑基質例如可可油或其他甘油酯的溶液(用於保留灌腸)、栓劑或軟膏劑。對於鼻腔給藥或通過吸入或吹入給藥，使用適當的推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其它合適氣體，活性化合物或前藥可以方便地以氣霧噴霧的形式從加壓包或噴霧器中釋放。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過設置閥以釋放計量的量來確定。在吸入器或吹入器中使用的膠囊和筒(例如由明膠組成的膠囊和筒)可以被配製為含有該化合物和適當的散劑基質如乳糖或澱粉的散劑混合物。適用於使用商購的噴鼻劑裝置進行鼻腔給藥的水性混懸製劑的具體實例包括以下成分：活性化合物或前藥(0.5mg/ml至20mg/ml)；苯扎氯銨(0.1mg/ml至0.2mg/mL)；聚山梨醇酯80(80；0.5mg/ml至5mg/ml)；羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素(1mg/ml至15mg/ml)；苯乙醇(1mg/ml至4mg/ml)；右旋糖(20mg/ml至50mg/ml)。最終的混懸劑的pH可調整至約pH5至pH7，通常的pH為約pH5.5。為了持久輸送，活性化合物或前藥可以被配製為藥性持久的製劑用於通過皮下注射或肌肉注射給藥。活性成分可以與適當的聚合物材料或疏水性材料(例如在可接受的油中作為乳劑)或離子交換樹脂一起配製，或配製為微溶的衍生物例如微溶的鹽。或者，可以使用製造為緩慢釋放活性化合物用於經皮吸收的吸片或貼劑的透皮輸送體系。為此，滲透促進劑可以用於促進活性化合物的透皮滲透。例如在美國專利第5407713號、美國專利第5352456號、美國專利第5332213號、美國專利第5336168號、美國專利第5290561號、美國專利第5254346號、美國專利第5164189號、美國專利第5163899號、美國專利第5088977號、美國專利第5087240號、美國專利第5008110號、美國專利第4921475中描述了適當的透皮貼劑，其各自以其整體通過引用併入本文。或者，可以採用其他的藥物輸送體系。脂質體和乳劑是可以用於輸送活性化合物或前藥的輸送介質的熟知實例。還可以採用某些有機溶劑例如二甲基亞碸(DMSO)。如果需要，該藥物組合物可以存在於可以包含含有活性化合物的一種或多種單位劑型的包裝或分配器裝置中。例如，包裝可以包括金屬或塑料薄膜，例如泡包裝。包裝或分配器裝置可以附帶給藥說明。目前本發明公開的主題的活性化合物或前藥或其組合物一般會以有效量使用以達到的預期效果，例如以治療或預防被治療的具體疾病的有效量使用。該化合物可以被治療性地給藥以達成治療效果，或預防性地給藥以達成預防效果。治療效果是指被治療的潛在疾病的根除或改善，和/或與潛在疾病相關的一種或多種症狀的根除或改善，以使得患者報告了在感覺或健康狀況上的改善，儘管該患者可能仍然患有該潛在疾病。例如，化合物給藥於患有過敏症的患者，不僅在潛在的過敏反應被根除或改善時，而且在患者報告了與暴露於過敏原之後的過敏症相關的症狀的嚴重程度或持續時間降低時，都提供了治療效果。在另一實例中，在哮喘情況下的治療效果包括哮喘發作之後呼吸的改善，或者在哮喘發作的嚴重程度或頻率的降低。治療效果還包括停止或減緩疾病進展，不論是否實現改善。對於預防性給藥，該化合物可以被給藥於具有發展為患有前述疾病之一風險的患者。如適當的醫療專業人員或團體所定義的，具有發展為患有疾病風險的患者可以為具有使患者置身於風險患者指定組的特徵的患者。具有風險的患者還可以為通常或經常處於潛在疾病會發展的狀態，該潛在疾病可以通過給藥根據本發明的金屬酶抑制劑進行治療。換言之，具有風險的患者為通常或經常暴露於引起疾病或病症的條件下，或者可能在有限時間內嚴重地暴露的患者。或者，可以應用預防性給藥以避免確診為具有潛在疾病的患者的症狀發作。給藥的化合物的量將取決於多種因素，包括例如正在治療的具體適應症、給藥方式、所期望的效果是預防性的還是治療性的、正在治療適應症的嚴重程度以及患者的年齡和體重、具體化合物的生物利用度等。有效劑量的確定完全在本領域技術人員的能力範圍之內。有效劑量可由體外試驗初步評估。例如，用於動物的初始劑量可以配製成實現在體外試驗中測量的活性化合物的循環血液或血清濃度達到或高於具體化合物的IC50，體外試驗例如體外真菌MIC或MFC和實施例部分描述的其他體外試驗。考慮到具體化合物的生物利用度而計算劑量以達成這種循環血液或血清濃度在本領域技術人員的能力範圍之內。作為指導，參見Fingl&Woodbury，在Goodman與Gilman編寫的ThePharmaceuticalBasisofTherapeutics中的「GeneralPrinciples」，第1章，第1-46頁，最新版，PagamononPress，以及其中引用的參考文獻，其通過引用併入本文。初始劑量還可以由體內數據評估，如動物模型。用於測試化合物治療或預防上述多種疾病的效果的動物模型是本領域所熟知的。除其他因素之外，取決於的化合物的活性、其生物利用度、給藥方式和以上討論的各種因素，劑量一般為約0.0001或0.001或0.01毫克/千克/天至約100毫克/千克/天，也可以為更高或更低。可以單獨調整劑量和間隔以提供足以維持治療效果或預防效果的該化合物的血漿水平。在局部給藥或選擇性攝取的情況下，例如局部外部給藥，活性化合物的有效局部濃度不能夠與血漿濃度相關。無需過度試驗，技術人員將能夠優化有效局部劑量。除其他方面之外，取決於被治療的適應症和處方醫師的判斷，化合物可以每天給藥一次，每天幾次或若干次，或者甚至每天多次。優選地，該化合物會提供治療性的或預防性的效果而不引起大量的毒性。可以使用標準藥學程序測定化合物的毒性。毒性和治療效果(或預防效果)的劑量比為治療指數。表現出高治療指數的化合物是優選的。本文變體的任意定義中的化學基團列表的列舉包括作為任意單個基團或者所列基團的組合的變體的定義。對於本文變體的實施方案的列舉包括作為任意單個實施方案或與任意其他實施方案或其中一部分的組合的該實施方案。本文實施方案的列舉包括作為任意單個實施方案或與任意其他實施方案或其中一部分的組合的該實施方案。本發明的另一目的是如本文所描述的化合物(例如本文任意化學式的化合物)在製造用於治療金屬酶介導的病症或疾病的藥劑中的用途。本發明的另一目的是如本文所描述的化合物(例如本文任意化學式的化合物)用於治療金屬酶介導的病症或疾病的用途。本發明的另一目的是如本文所描述的化合物(例如本文任意化學式的化合物)在製造用於治療或預防農業或土地生產中金屬酶介導病症或疾病的農用組合物中的用途。農業應用本文的化合物和組合物可以用於調節植物上的微生物中金屬酶活性的方法，包括將本文的化合物(或組合物)與植物(例如種子、秧苗、草、雜草、穀物)接觸。通過將本文的化合物和組合物給藥(例如接觸、塗敷、噴灑、霧化、撒粉等)於受試植物、土地或其他農用領域，其可以用於治療植物、土地或其他農用領域(例如作為除草劑、殺蟲劑、生長調節劑等)。該給藥可以在出苗前或出苗後。該給藥可以作為治療方案或預防方案。實施例現在將通過使用並非解釋為限定的具體實施例說明本發明。一般實驗程序本文方案中，結構中變量的定義與本文描述的化學式中相應位置的那些變量的定義相當。1或1a的合成公開了製備對映體化合物1或1a的方法。使用以下所示的例示的合成法(方案1-4)實現1或1a的合成。前體酮3-Br的製備以2，5-二溴吡啶和2-溴二氟乙酸乙酯反應以製備酯2-Br開始。該酯可以與嗎啉反應以提供嗎啉醯胺2b-Br，然後芳基化以得到酮3-Br。或者，如方案1所示，酮3-Br可由酯2-Br直接提供。方案1.酮3-Br的合成以方案1中描述的類似方式，可以從相應的經取代的2-溴-吡啶開始製備酮3(方案2)，相應的經取代的2-溴-吡啶可以根據本領域已知的和包含於本文引用的參考文獻中的合成轉化而製備。方案2.酮3的合成R1＝滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。或者，根據方案3，使用氨基醇±4b或±1-6可以製備化合物1(或1a、1的對映體、或其混合物)。在鹼(例如叔丁醇鉀)的存在下，在適當的溶劑或溶劑混合物(例如，DMSO或THF)中，通過將酮3和1-4與三甲基碘化亞碸(TMSI)反應可以製備環氧化物4和5。同樣，如方案3所示，在適當的溶劑體系(例如有機含水溶劑混合物)中，在過渡金屬催化劑(例如(dppf)PdCl2；dppf＝1，1』-(二苯基膦基)二茂鐵)的存在下，和鹼(例如，KHCO3、K2CO3、Cs2CO3或Na2CO3等)存在下，通過與4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊環(或對應的烷基硼酸鹽/酯或硼酸等)交叉偶聯，任意吡啶化合物3、4、±4b、4b或6可以轉化為相應的4-CF3CH2O-Ph類似物(例如，1-4、5、±1-6、1-6*、或1、或其相應的對映體、或其混合物)。然後在適當的溶劑(例如，MeOH、EtOH、或水)中使用氨，經由氨介導的環氧開環，環氧化物4和5可以轉化為氨基醇±4b和±1-6。然後在適當的溶劑中(例如，乙腈、異丙醇、EtOH或其混合物，或任何這些與水或MeOH的混合物；優選乙腈或乙腈和MeOH或異丙醇的混合物，如90：10、85：15，或80：20的混合物)，通過暴露於手性酸(例如，酒石酸、二苯甲醯酒石酸或二對甲苯醯酒石酸等)，外消旋的氨基醇±4b和±1-6可以被對映體富集以提供化合物4b(或4c、4b的對映體、或其混合物)或1-6*(或1-7*、1-6*的對映體、或其混合物)。在乙酸中三甲基原甲酸酯和乙酸鈉的存在下，用TMS-疊氮化物的後續處理會獲得化合物6(或6a、6的對映體、或其混合物)或1(或1a、1的對映體、或其混合物)(美國專利第4426531號)。方案3.通過TMSI環氧化法的1或1a的合成R1＝滷素、-O(C＝O)-烷基、-O(C＝O)-取代烷基、-O(C＝O)-芳基、-O(C＝O)-取代芳基、-O(C＝O)-O-烷基、-O(C＝O)-O-取代烷基、-O(C＝O)-O-芳基、-O(C＝O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。如方案4所示，由本文提出的任意方法製備的化合物1(或1a、1的對映體、或其混合物)可以被轉化為式IX的磺酸鹽(或IXa、IX的對映體、或其混合物)。這可通過以下步驟完成：a)合併化合物1(或1a、1的對映體、或其混合物)、結晶溶劑或結晶溶劑混合物(例如，EtOAc、iPrOAc、EtOH、MeOH、或乙腈、或其組合)、磺酸(例如，Z＝Ph、對甲苯基、Me或Et)，b)用適當的結晶共溶劑或結晶共溶劑混合物(例如，戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其組合)稀釋該混合物，c)過濾該混合物以獲得式IX的磺酸鹽(或IXa、IX的對映體、或其混合物)。方案4.化合物1或1a的磺酸鹽的合成以下描述用於評估以下所示的實施例和中間體的HPLC純度的HPLC方法：柱：WatersXBridgeShieldRP18，4.6×150mm，3.5μm流動相：A＝0.05％TFA/H2O，B＝0.05％TFA/ACN自動進樣器衝洗：1:1ACN/H2O稀釋劑：1:1ACN/H2O流速：1.0毫升/分鐘溫度：45℃檢測器：UV275nm泵參數：步驟時間段AB曲線00.580.020.00115.060.040.01210.015.085.0135.00.0100.0142.00.0100.0058.080.020.00實施例12-(5-溴吡啶-2-基)-2，2-二氟乙酸乙酯(2-Br)的製備在乾淨的多口圓底燒瓶中，在20℃至35℃下，將銅粉(274.7g，2.05當量)懸浮於二甲基亞碸(3.5L，7體積)中。在20℃至25℃下，將二氟溴乙酸乙酯(449g，1.05當量)緩慢加入到反應混合物中並攪拌1小時至2小時。將2，5-二溴吡啶(500g，1當量)加入到反應混合物中，將溫度升高至35℃至40℃。將反應混合物維持該溫度18小時至24小時，通過GC監測反應進程。反應結束後，在20℃至35℃下，將乙酸乙酯(7L，14體積)加入到反應混合物，持續攪拌60至90分鐘。通過硅藻土床(100g；0.2倍硅藻土和1L；2體積乙酸乙酯)過濾反應混合物。使用乙酸乙酯(6L，12體積)洗滌反應器，通過硅藻土床過濾洗液。最後用乙酸乙酯(1L，2體積)洗滌硅藻土床，合併所有的過濾母液。將合併的乙酸乙酯溶液冷卻至8℃至10℃，在15℃以下用緩衝溶液(5L，10體積)洗滌(注意：緩衝溶液的加入是自然放熱的。需要可控地加入緩衝溶液以維持反應混合物的溫度低於15℃)。用緩衝溶液(7.5L；3×5體積)再次洗滌乙酸乙酯層直至水層保持無色。用1:1的10重量/重量％的氯化鈉水溶液和緩衝溶液(2.5L；5體積)洗滌有機層。然後將有機層轉移至乾燥反應器中，減壓蒸餾乙酸乙酯以獲得2-Br粗產物。通過高真空分餾純化2-Br粗產物，合併含有純度大於93％(與不高於2％的二烷基化物和低於0.5％的原料)的2-Br的蒸餾餾分以提供2-Br。蒸餾後的收率：47.7％，由GC測定的純度>93％(淺黃色液體)。通過對不純餾分再蒸瘤獲得另外10％的收率，這使得總收率為約55％至60％。1HNMR：關於TMS的δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.85(1H，d，1.6Hz)，8.34(1H，dd，J＝2.0Hz，6.8Hz)，7.83(1H，d，J＝6.8Hz)，4.33(2H，q，J＝6.0Hz)，1.22(3H，t，J＝6.0Hz)。13CNMR：162.22(t，-C＝O)，150.40(Ar-C-)，149.35(t，Ar-C)，140.52(Ar-C)，123.01(Ar-C)，122.07(Ar-C)，111.80(t，-CF2)，63.23(-OCH2-)，13.45(-CH2CH3)。實施例22-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟乙酮(3-Br)的製備A.一步法在20℃至35℃下，將1-溴-2，4-二氟苯(268.7g；1.3當量)溶於甲基叔丁基醚(MTBE，3.78L，12.6體積)，使用丙酮/乾冰浴將反應混合物冷卻至-70℃至-65℃。然後維持反應溫度低於-65℃，將正丁基鋰(689mL，1.3當量；2.5M)加入到反應混合物中(注意：需要將正丁基鋰可控地加入到反應混合物中以維持反應溫度低於-65℃)。將反應混合物維持在該溫度下30至45分鐘後，在低於-65℃下，將溶於MTBE(900mL，3體積)的2-Br(300g，1當量)加入到反應混合物中。在該溫度下繼續攪拌反應混合物60至90分鐘，通過GC監測反應進程。在低於-65℃下，通過緩慢加入20重量/重量％的氯化銨溶液(750mL，2.5體積)而淬滅反應。將反應混合物逐漸升溫到20℃至35℃，加入額外量的20重量/重量％的氯化銨溶液(750mL，2.5體積)。分離水層，用10重量/重量％碳酸氫鈉溶液(600mL，2體積)並隨後用5％氯化鈉(600mL，2體積)洗滌有機層。用硫酸鈉(60g；0.2倍重量/重量)乾燥有機層，過濾並用MTBE(300mL，1體積)洗滌硫酸鈉。有機層連同洗液一起在低於45℃下減壓蒸餾直至接受容器中不再有溶劑收集。將蒸餾溫度升高至55℃至60℃，維持真空3至4小時，冷卻至20℃至35℃以提供275g(73.6％的收率，由HPLC測定的純度為72.71％)淺黃色液體的3-Br。1HNMR：關於TMS的δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.63(1H，d，1.6Hz，Ar-H)，8.07–8.01(2H，m，2×Ar-H)，7.72(1H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.07–6.82(1H，m，Ar-H)，6.81–6.80(1H，m，Ar-H)。13CNMR：185.60(t，-C＝O)，166.42(dd，Ar-C-)，162.24(dd，Ar-C)，150.80(Ar-C)，150.35(Ar-C)，140.02(Ar-C)，133.82(Ar-C)，123.06(Ar-C)，1122.33(Ar-C)，118.44(Ar-C)，114.07(-CF2-)，122.07(Ar-C)，105.09(Ar-C)。B.經由2b-Br的兩步法將2-Br(147.0g)溶於正庚烷(1.21L)中，並轉移至5L的配置有頂置攪拌器、熱電偶、冷凝器和加料漏鬥的反應器中。加入嗎啉(202ml)。加熱溶液至60℃並過夜攪拌。HPLC分析反應完成(0.2％的2-Br；94.7％的2b-Br)。將反應冷卻至室溫，並加入1.21L的MTBE。將溶液冷卻至約4℃，並緩慢加入30％的檸檬酸(563ml)淬滅反應以維持內部溫度<15℃。攪拌一小時之後分層並將各層分離(水的pH＝5)。用30％的檸檬酸(322ml)和9％的NaHCO3(322ml，分離之後水的pH7+)洗滌有機層。有機層在旋轉蒸發儀(注1)中濃縮至454g(一些沉澱物立即出現並在濃縮期間增加)。在室溫下攪拌之後，過濾懸浮液並使用正庚烷(200ml)洗滌濾餅。室溫下在真空烘箱中乾燥固體以得到129.2g(77％)緻密粉末。由HPLC測定的純度為96.5％。向配置有置頂攪拌器、冷凝器和加料漏鬥的1L燒瓶中加入鎂屑(14.65g)，THF(580ml)和1-溴-2，4-二氟苯(30.2g，0.39當量)。攪拌混合物直至反應開始，自發熱使得反應溫度為44℃。在內部溫度為35℃至40℃下，將剩餘的1-溴-2，4-二氟苯(86.1g，1.11當量)在約30分鐘內加入，同時使用冷水浴控制溫度。將反應攪拌2小時緩慢降至室溫。並將深黃色溶液進一步冷卻至12℃。在格氏試劑形成期間，將嗎啉醯胺2b-Br(129.0g)和THF(645ml)進料至配置有置頂攪拌器、熱電偶和加料漏鬥的具有夾套的2L燒瓶中。在室溫下攪拌混合物直至固體溶解，然後將溶液冷卻至-8.7℃。在-5℃至0℃的溫度下，用約30分鐘通過加料漏鬥加入格氏試劑溶液。在0℃下攪拌反應1小時，由HPLC測定終點。將反應混合物冷卻至-5℃，並在≤10℃下用1小時通過加入2N的HCl而終止反應。攪拌混合物0.5小時，然後使其分層，並將各層分離。用MTBE(280ml)萃取水層。用9％的NaHCO3(263g)和20％的NaCl(258ml)洗滌合併的有機層。在旋轉蒸發儀濃縮有機層，用THF衝洗以將所有溶液轉移至蒸餾燒瓶。加入另外的THF(100ml)和甲苯(3×100ml)，蒸餾以去除產品中殘留的水。在真空下乾燥之後，殘留物為159.8g深褐色蠟狀固體(＞理論值)。由HPLC測定的純度為約93％。格氏試劑形成/偶聯反應2：將鎂(0.022kg，0.903摩爾)、l-溴-2，4-二氟苯(0.027kg，0.14摩爾)和四氫呋喃(THF)(1.4L)進料至配有氮氣進口/出口、0.25L滴液漏鬥、溫度探頭和回流冷凝器的2L反應器中。在22℃下攪拌約40分鐘之後，反應開始並能夠達到35℃。實施冷卻，在35℃至40℃下，用半小時加入另外的l-溴-2，4-二氟苯(0.153kg，0.79摩爾)。加入完成時，在35℃至40℃下進一步攪拌反應1小時，然後用1小時將格氏試劑溶液冷卻至20℃至25℃。在1小時冷卻期間，2b-Br(0.2kg，0.62摩爾)和THF(0.8L)進料至配有氮氣進口/出口、0.5L滴液漏鬥、溫度探頭和回流冷凝器的5L反應器中，在15℃至20℃下攪拌以得到溶液，然後冷卻至-5℃至0℃。在-3℃至2℃下，用50分鐘將格氏試劑加入至嗎啉醯胺的THF溶液中，溶液在約0℃下攪拌1小時。對反應混合物的樣品進行GC分析。1ml樣品在2M鹽酸溶液(5ml)中淬滅並用MTBE(2ml)萃取。將有機層進行分析，其顯示0.76％的嗎啉醯胺殘留。在低於10℃下，用0.75小時通過添加2M鹽酸溶液(1L)而終止反應，進一步攪拌0.5小時。終止攪拌並使得相分離。去除下層的水相併用叔丁基甲基醚(MTBE)(0.4L)萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液(0.4L)和飽和氯化鈉溶液(0.4L)洗滌合併的有機層。在低於50℃的真空下蒸發溶劑，並與部分甲苯(0.2L)共蒸餾直至由KarlFischer(KF)分析測定的水含量小於0.1％。將甲苯(0.37L)和正庚烷(0.37L)連同SilicaFlashP60(40至63微米)(0.11kg)一起加入到殘留物中，反應物在20℃至25℃下攪拌1小時。將反應物過濾並用甲苯/正庚烷(1:1)(2L)洗滌。在60％)的4-Br粗產物。將4-Br粗產物溶於MTBE，吸附在矽膠上，使用含5％至10％乙酸乙酯的庚烷作為流動相，通過矽膠柱層析純化。合併含有4-Br的餾分，蒸餾溶劑以提供相對純的4-Br。在室溫下通過在含5％乙酸乙酯的庚烷溶液(4體積)中漿化而進一步純化4-Br。然後在低於40℃下，減壓蒸餾純淨的4-Br化合物，得到15g(收率37％，>95％)的淺棕色固體4-Br。1HNMR：關於TMS的δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.82(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H)，8.21(1H，dd，J＝6.8Hz，1.6Hz，Ar-H)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.43–7.38(1H，m，Ar-H)，7.27–7.23(1H，m，Ar-H)，7.11–7.07(1H，m，Ar-H)，3.39(1H，d，J＝3.6Hz，-OCHAHB-)，3.14(1H，d，J＝2.0Hz，-OCHAHB-)。13CNMR：163.87-159.78(dd，2×Ar-C-)，150.19(Ar-C)，149.45(t，Ar-C)，140.14(Ar-C)，132.80(Ar-C)，123.18(Ar-C)，122.50(Ar-C)，117.41(t，-CF2-)，116.71(Ar-C)，111.58(Ar-C)，104.04(t，Ar-C)，57.03(-C-O-CH2-)，49.57(-CH2-O-)。第二實例在氮氣條件下，將叔丁醇鉀(0.061kg，0.54摩爾；1.05當量)、三甲基碘化亞碸(0.125kg，0.566摩爾；1.1當量)、THF(1.56L)和二甲基亞碸(DMSO)(1.03L)加料至配有氮氣進口/出口、溫度探頭和滴液漏鬥的5L反應器。混合物在約20℃下攪拌1小時(在約0.25小時後獲得溶液)，然後冷卻至0℃。在0℃至2℃下，用1小時加入3-Br的THF溶液(0.18kg，0.53kg溶液含0.515摩爾；溶液的GC分析33.6％)，並在該溫度下進一步攪拌1小時。取樣反應混合物的樣品用於GC分析，其顯示>99.5％的原料的轉化率。在0℃至5℃下，通過添加1M鹽酸溶液(0.29L)並進一步持續攪拌0.5小時而淬滅反應。終止攪拌並使得相分離。下層的水相用MTBE(0.58L)萃取，合併的有機相用10％的硫代硫酸鈉水溶液(0.33kg)、飽和碳酸氫鈉水溶液(0.58L)和飽和氯化鈉溶液(0.58L)洗滌。溶液的重量分析顯示了4-Br的量化質量收率。GC(AUC)分析為89.1％，HPLC(AUC)為81.5％。在低於50℃的真空下蒸發溶劑，通過加入1.4kg甲醇將溶劑替換為甲醇。在低於50℃的真空下實施進一步蒸發，得到在下一反應中使用的固體殘留物(0.189kg)。實施例43-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟丙-2-醇(±4b-Br)的製備在10℃至20℃下，將4-Br(200g，1當量)加入到高壓釜中的甲醇氨(8.0L；40體積；氨含量：15–20％重量/體積)中。在密封條件下，將反應混合物逐漸加熱到60℃至65℃以及3至4kg/cm2，維持10至12小時。通過GC監測反應進程。反應結束之後，將反應混合物冷卻至20℃至30℃並逐漸釋放壓力。在低於50℃下減壓蒸餾溶劑，獲得的粗產物與甲醇(2×600mL，6體積)共沸，隨後與異丙醇(600mL，2體積)共沸，得到203g的±4b-Br(收率96.98％，由HPLC測定的純度：94.04％)。第二實例將4-Br固體(0.18kg，0.493摩爾)和甲醇(1.4kg)進料至配有氮氣進口/出口、溫度探頭和冷凝器的5L反應器中。在20℃至25℃下加入濃氨水(1.62kg)，將反應緩慢加熱至40℃至45℃(排出氨氣)。在加熱期間反應混合物形成溶液。溶液進一步加熱18小時，之後將樣品進行HPLC分析，其顯示了原料的轉化率。將反應混合物濃縮至大約5容積，並加入MTBE(1.3L)。加入20％碳酸鉀(0.14kg)的水溶液(溶液pH為11.5至12)，相分離。用飽和氯化鈉溶液(0.29L)洗滌上層的有機層。MTBE溶液(1.09kg)的重量分析顯示了0.186kg的含油狀物±4b-Br。油狀物的HPLC(AUC)分析的純度為79.5％，HPLC(重量/重量)分析的純度為82.3％。實施例53-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟丙-2-醇(4b-Br或2c-Br)的製備將氨基醇±4b-Br(150g，1當量)溶於異丙醇/乙腈混合物(1.5L，比例8：2，10體積)，在20℃至30℃下，將二對甲苯醯基-L-酒石酸(L-DPTTA)(84.05g，0.55當量)加入反應器。將反應混合物加熱至45℃至50℃，維持1至1.5小時(注意：反應混合物變得澄清，然後變為多相的)。將反應混合物逐漸冷卻至20℃至30℃並攪拌16至18小時。拆分過程通過手性HPLC分析監測。拆分結束之後，將反應混合物緩慢冷卻至20℃至35℃。過濾反應混合物，用乙腈和異丙醇的混合物(8：2的混合物，300mL，2體積)洗滌濾渣，乾燥以提供75g的L-DPTTA鹽(光學純度為95.37％)。通過在45℃至50℃下將該鹽懸浮於乙腈/異丙醇(8：2的混合物，750mL，5體積)24至48小時而手性富集獲得的L-DPTTA鹽。通過手性HPLC監測手性富集；將溶液逐漸冷卻至20℃至25℃，用異丙醇/乙腈的混合物(8：2的混合物；1體積)過濾並洗滌。重複該純化過程，過濾之後獲得的鹽的光學純度大於96％。在35℃至40℃下減壓乾燥經過濾的化合物，得到62g對映體富集的類白色固體L-DPPTA鹽，光學純度為97.12％。在20℃至30℃下，將對映體富集的L-DPTTA鹽(50g，1當量)溶於甲醇(150mL，3體積)中，在20℃至30℃下，在攪拌下緩慢加入碳酸鉀溶液(150mL水中含18.05g的K2CO3)。將反應混合物維持該溫度2至3小時(溶液的pH維持在9)。通過加料漏鬥將水(600mL，12體積)加入到反應混合物，並在20℃至30℃下攪拌反應混合物2至3小時。過濾固體，用水(150mL，3體積)衝洗，並在40℃至45℃下真空乾燥，得到26.5g化學純度為99.54％，光學純度為99.28％的類白色固體氨基醇4b-Br或4c-Br。(手性氨基醇的水含量低於0.10％重量/重量)。1HNMR：關於TMS的δ值(DMSO-d6；400MHz)：8.68(1H，d，J＝2.0Hz，Ar-H)，8.16(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，Ar-H)，7.49–7.43(1H，m，Ar-H)，7.40(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.16–7.11(1H，m，Ar-H)，7.11–6.99(1H，m，Ar-H)，3.39–3.36(1H，m，-OCHAHB-)，3.25–3.22(1H，m，-OCHAHB-)。13CNMR：163.87-158.52(dd，2×Ar-C-)，150.88(Ar-C)，149.16(Ar-C)，139.21(Ar-C)，132.39(Ar-C)，124.49(Ar-C)，122.17(Ar-C)，121.87(d，Ar-C)，119.91(t，-CF2-)，110.68(Ar-C)，103.97(t，Ar-C)，77.41(t，-C-OH)，44.17(-CH2-NH2)。第二實例二對甲苯基-L-酒石酸(0.069kg，0.178ml；0.3當量)在氮氣條件下加料至配有氮氣進口/出口的5L反應器。加入±4b-Br的IPA溶液(1.718kg；含0.225kg質量的±4b-Br，0.59摩爾；1當量)，然後加入乙腈(0.35kg)。反應混合物在約20℃下攪拌，獲得溶液。將反應加熱至50℃至55℃(目標52℃)，在該溫度下攪拌4小時，在這期間獲得沉澱。通過樣品的熱過濾對反應過程中的手性HPLC樣品取樣，用IPA/乙腈(4:1)洗滌。其顯示出>99％的手性純度。使反應冷卻並在20℃至25℃下攪拌16小時。對第二樣品進行手性HPLC分析，其純度為99.5％。過濾反應混合物並用IPA/乙腈(4：1)(0.84L)的混合物洗滌。在50℃的真空下乾燥獲得的固體，得帶白色固體4b-Br半L-DTTA鹽(0.113kg)。重量收率為33.2％，期望的異構體的重量收率為66.35％。手性HPLC下的純度為99.6％，非手性HPLC下的純度為99.7％。實施例61-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(1-6*-Br或1-7*-Br)的製備在25℃至35℃下，將4b-Br或4c-Br(20.0g，1當量)加入到乙酸(50mL，2.5體積)中，然後加入無水乙酸鈉(4.32g，1當量)、原甲酸三甲酯(15.08g，2.7當量)。在該溫度下攪拌混合物15至20分鐘，將疊氮基三甲基矽烷(12.74g，2.1當量)加入到反應混合物中(冷卻水通過冷凝器循環以降低疊氮基三甲基矽烷通過蒸發方式從反應混合物的損失)。然後將反應混合物加熱至70℃至75℃並維持在該溫度2至3小時。由HPLC監測反應進程。反應結束後，立即將反應混合物冷卻至25℃至35℃並加入水(200mL，10體積)。用乙酸乙酯(400mL，20體積)萃取反應混合物，水層使用乙酸乙酯(100mL，5體積)再次萃取。用10％的碳酸鉀溶液(3×200mL；3×10體積)接著用10％的NaCl洗液(1×200mL，10體積)洗滌合併的有機層。在低於45℃下減壓蒸餾有機層。獲得的粗產物和庚烷(3×200mL)共沸以獲得21.5g(收率94％，純度99.265)的淺棕色固體四唑1-6*或1-7*化合物(低熔點固體)。1HNMR：關於TMS的δ值(DMSO-d6；400MHzNMR儀器)：9.13(1H，Ar-H)，8.74(1H，Ar-H)，8.22–8.20(1H，m，Ar-H)，7.44(1H，d，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.29(1H，，Ar-H)，7.23–7.17(1H，m，Ar-H)，6.92–6.88(1H，Ar-H)，5.61(1H，d，J＝11.2Hz，-OCHAHB-)，5.08(1H，d，J＝5.6Hz，-OCHAHB-)。13CNMR：163.67-161.59(dd，Ar-C-)，160.60–158.50(dd，Ar-C-)，149.65(Ar-C)，144.99(Ar-C)，139.75(Ar-C)，131.65(Ar-C)，124.26(Ar-C)，122.32(d，Ar-C)，119.16(t，-CF2-)，118.70(d，Ar-C)，111.05(d，Ar-C)104.29(t，Ar-C)，76.79(t，-C-OH)，59.72(Ar-C)，50.23(-OCH2N-)。實施例72-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1或1a)的製備A.經由1-6*-Br或1-7*-Br製備1或1a4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊環的合成在20℃至35℃下，惰性氣氛中，將碳酸鉀(59.7g，2.2當量)加入到DMF(190mL，3.8體積)、4-溴苯酚(37.4g，1.1當量)和2，2，2-三氟乙基甲苯磺酸鹽(50.0g，1.0當量)的漿液中。將反應混合物加熱至115℃至120℃並維持在該溫度15至18小時。由GC監測反應進程。然後將反應混合物冷卻至20℃至35℃，在相同溫度下加入甲苯(200mL，4.0體積)和水(365mL，7.3體積)攪拌10至15分鐘並分離各層。用甲苯(200mL，4.0體積)萃取水層。合併有機層，並用2M的氫氧化鈉溶液(175mL，3.5體積)接著用20％的氯化鈉溶液(175mL，3.5體積)洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥有機層並過濾。將甲苯層轉移至潔淨的反應器中，用氬氣吹掃不少於1小時。在20℃至35℃下，加入聯(頻哪醇基)二硼(47g，1.1當量)、乙酸鉀(49.6g，3.0當量)和1，4-二氧六環(430mL，10體積)，用氬氣吹掃反應混合物至少1小時。將Pd(dppf)Cl2(6.88g，0.05當量)加入到反應混合物中繼續氬氣吹掃10至15分鐘。將反應混合物的溫度升至70℃至75℃，在氬氣氣氛下維持該溫度15至35小時，由GC監測反應進程。將反應混合物冷卻至20℃至35℃，通過硅藻土板過濾混合物，並用乙酸乙酯(86mL，2體積)洗滌。用水(430mL，10體積)洗滌濾液。用乙酸乙酯(258mL，6體積)萃取水層，用10％氯化鈉溶液(215mL，5體積)洗滌合併的有機相。用無水硫酸鈉(43g，1倍重量/重量)乾燥有機層，過濾並在低於45℃下減壓濃縮，得到4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊環粗產物(65g；收率71％，由GC測定的純度為85.18％)。將4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊環(65g，1當量)粗產物溶於10％的乙酸乙酯-正庚烷(455mL，7體積)中，並在20℃至35℃下攪拌30至50分鐘。通過硅藻土床過濾溶液，並用10％乙酸乙酯的正庚烷(195mL，3體積)洗滌。合併濾液和洗液，在45℃下真空濃縮得到粘稠漿液狀的4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，3，2-二氧硼戊環(45.5g；回收率70％)。然後將其溶於3％的乙酸乙酯-正庚烷(4體積)並吸附於100M至200M的矽膠(2倍)，用3％乙酸乙酯-正庚烷通過矽膠(4次)洗脫。合併產物富集的級分並在真空下濃縮。將柱純化的級分(純度>85％)轉移至配置有蒸餾裝置的圓底燒瓶中。在低於180℃、高真空下蒸餾化合物並收集多個餾分。由GC分析餾分純度(應為單個最大雜質98％)。合併較為不純的餾分(>85％且98％)。1HNMR：關於TMS的δ值(DMSO-d6；400MHz)：9.15(1H，s，Ar-H)，8.93(1H，d，J＝0.8Hz，Ar-H)，.8.22–8.20(1H，m，Ar-H)，7.80(2H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.52(1H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.29(1H，d，J＝3.2Hz，Ar-H)，7.27–7.21(1H，m，Ar-H)，7.23–7.21(2H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.19(1H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，6.93–6.89(1H，m，Ar-H)，5.68(1H，J＝12Hz，-CHAHB)，5.12(2H，d，J＝11.6Hz，-CHAHB)，4.85(2H，q，J＝7.6Hz)。13CNMR：163.93–158.33(m，2xAr-C)，157.56(Ar-C)，149.32(t，Ar-C)，146.40(Ar-C)，145.02(Ar-C)，136.20(Ar-C)，134.26(2xAr-C)，131.88–131.74(m，AR-C)，129.72(Ar-C)，128.47(2xAr-C)，123.97(q，-CF2-)，122.41(Ar-C)，119.30(-CF3)，118.99(Ar-C)，115.65(2xAr-C)，110.99(d，Ar-C)，104.22(t，Ar-C)，77.41–76.80(m，Ar-C)，64.72(q，-OCH2-CF3)，50.54(-CH2-N-)。B.經由4b-Br或4c-Br製備1或1a3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(5-(4-(2，2，2-四氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(8a或8b)的合成將碳酸鉀(30.4g)和水(53.3g)加料至配置有置頂攪拌、熱電偶和氮氣/真空進氣閥的1L燒瓶中，攪拌直至溶解。加入硼酸(19.37g)、4b-Br或4c-Br的2-丁醇溶液(103.5g，理論上27.8g的4b-Br或4c-Br)以及2-BuOH(147.1g)並攪拌以形成澄清混合物。排空燒瓶並用氮氣重新充滿3次。加入Pd(dppf)2Cl2(0.30g)並攪拌以形成淺橙色溶液。燒瓶被排空並用氮氣再充滿，操作4次。將混合物加熱至85℃，攪拌過夜並由HPLC分析測定終點。將反應混合物冷卻至60℃並使其分層。分離水層。在30℃至40℃下，用5％的NaCl溶液(5×100ml)洗滌有機層。過濾有機層，將其轉移至用2-BuOH衝洗的潔淨燒瓶。合併的溶劑為309.7g，由KF分析測定的水含量為13.6重量％。用2-BuOH(189g)和水(10g)稀釋溶液。理論上溶劑含有34.8g產物，522ml(15體積)的2-BuOH和52.2ml(1.5體積)的水。加入L-酒石酸(13.25g)，將混合物加熱至目標溫度70℃至75℃。加熱期間形成濃的懸浮液。維持70℃至72℃下約15分鐘後，該懸浮液變為流動的並易於攪拌。將懸浮液以10℃/小時的速率冷卻至25℃然後在25℃下攪拌約10小時。在真空過濾器中收集產品，並用10:1(體積/體積)2-BuOH/水(50ml)和2-丁醇(40ml)洗滌。在氮氣吹掃下，該鹽在60℃烘箱中乾燥2天。獲得40.08g蓬鬆的、灰白色固體8a或8b。由KF分析測定的水含量為0.13重量％。收率為87.3％，HPLC純度為99.48％。2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)吡啶2-基)丙-2-醇(1或1a)的合成乙酸(73ml)、8a或8b(34.8g)、乙酸鈉(4.58g)和原甲酸三甲酯(16.0g)加料至350ml壓力瓶中。在室溫下攪拌混合物18分鐘，直至獲得均一的懸浮液。加入疊氮基三甲基矽烷(8.88g)並將瓶密封。將該瓶浸入油浴中並用磁力攪拌。油浴初始為52℃，在約半小時內升溫至62℃至64℃。懸浮液在62℃至64℃攪拌過夜。在20.5小時之後，將懸浮液冷卻至室溫並取樣。通過HPLC分析反應完成。該反應物和三個其他使用相同原料堆和一般程序(總共3.0g額外的原料)的反應物合併。合併的反應物使用乙酸乙酯(370ml)和水(368ml)稀釋，在室溫下攪拌約半小時。靜置分層，並將各層分離。有機層使用10％的K2CO3溶液(370ml/397g)和20％NaCl溶液(370ml/424g)洗涕。將有機層(319g)濃縮，用乙醇(202g)稀釋並過濾，用乙醇(83g)衝洗。將合併的濾液濃縮至74g琥珀色溶液。將1或1a粗產品的乙醇溶液(74g溶液，理論上含有31.9g的1或1a)轉移至配置有置頂攪拌、熱電偶和加料漏鬥的2L燒瓶中。加入乙醇(335g)，其中包括用於完成1或1a的溶液轉移的乙醇。將溶液加熱至標稱的50℃，在12分鐘內加入水(392g)。用1或1a晶體播種獲得的渾濁溶液，並在50℃下攪拌。約半小時之後將混合物在約半小時之內冷卻至40℃，在這期間開始結晶。一些深色短粗固體從懸浮液主體中分離出來。使用41％的KOH(1.7g)將結晶混合物的pH從4.5調整至6。在約1小時之後良好的懸浮液形成。在半小時內緩慢加入額外的水(191g)。將懸浮液加熱至50℃並以5℃/分鐘冷卻至室溫。過夜攪拌之後，將懸浮液在水浴中冷卻至16℃，並在1小時後過濾。用55：45(體積/體積)水/乙醇(2×50ml)洗滌溼濾餅，在真空過濾漏鬥上風乾過夜。進一步在40℃下，在具有氮氣流的真空烘箱中乾燥，以使其沒有額外的重量損失。產物為30.2g類白色細粉和一些深色的顆粒物質。由在線的HPLC分析的深色物質和淺色物質的化學純度沒有不同。該純度為99.4％。由KF分析的水含量為2.16重量％。由1HNMR分析測定的殘留的乙醇為1.7wt％。校正的收率為29.0g，對於四唑形成和結晶的總收率為91.0％。由DSC分析的熔點為65℃。C.經由4b-Br或4c-Br的1或la的可替代的製備在氮氣下，將4b-Br半L-DTTA鹽(0.145kg，0.253摩爾)和MTBE(0.725L)進料至配置有氮氣進口/出口的5L反應器。攪拌懸浮液，並加入碳酸鉀(0.105kg，0.759摩爾；3當量)的水(0.945kg)溶液。攪拌反應0.25小時，在這期間獲得溶液。終止攪拌並使得相分離。去除下層的水相(pH10)，並用MTBE(0.725L)萃取。在<50℃的真空下蒸發合併的有機層，得到油狀物(0.105kg)。加入2-丁醇(0.276kg)並蒸餾以去除殘留的MTBE。加入2-丁醇(0.39kg)。假設4b-Br(-)溶液的重量(0.502kg)理論上含有游離鹼(0.096kg)和2-丁醇(0.406kg)。製備碳酸鉀(0.104kg，0.759摩爾；3當量)的水(0.184kg)溶液，並連同4-(三氟乙氧基)苯基硼酸(0.067kg，0.304摩爾；1.2當量)加料至反應器。加入4b-Br(-)的2-丁醇溶液，然後進一步加入2-丁醇(0.364kg)。用氮氣吹掃澄清溶液0.5小時，然後加入Pd(dppf)Cl2催化劑(1.03g，0.5摩爾％)，然後繼續氮氣吹掃0.5小時。將反應加熱至85℃並維持18小時，之後HPLCIPC分析顯示了原料的消耗。將反應混合物降溫至60℃，分離下層的水相(鹽在低溫下沉澱)。在30℃至40℃下，用5％的氯化鈉溶液(5×0.334kg)洗滌有機相，期間小界面層隨著最後的水洗液去除。通過玻璃纖維過濾器過濾有機相，用2-丁醇(0.065L)洗滌。由KF分析的總溶液重量(0.921kg)為15.7％(含有0.145kg)，假設理論上含有Suzuki游離鹼7a(0.120kg)和2-丁醇(0.656kg)。加入另外的2-丁醇(0.793kg)和水(0.036kg)。理論的反應組合物為0.120kg的產物，15體積的2-丁醇和1.5體積的水。加入L-酒石酸(0.046kg，0.304摩爾；1.2當量)，反應加熱至70℃至75℃。在加熱期間該懸濁液增稠，但是達到溫度後變稀。持續加熱1小時，然後以約10℃/小時冷卻至20℃至25℃並攪拌約16小時。產物通過過濾分離，並用10：1(體積/體積)的2-丁醇/水(0.17L)和2-丁醇(0.14L)洗滌。在60℃的真空下乾燥固體，得到類白色/灰色固體8a的酒石酸酯(0.132kg，83％)。由KF分析水含量為2.75％，HPLC純度為99.5％。在氮氣條件下，將8a的酒石酸酯(0.13kg，0.208摩爾)、乙酸鈉(0.017kg，0.208摩爾)和乙酸(0.273L)加料至配置有冷凝器、溫度探頭和氮氣進口/出口的1L反應器中。加入原甲酸三甲酯(0.132kg，1.248摩爾；6當量)，懸浮液在20℃至25℃下攪拌1.25小時。向懸浮液加入疊氮基三甲基矽烷(0.033kg，0.287摩爾；1.4當量)，將懸浮液加熱至60℃至65℃，並維持該溫度16小時。進行HPLCIPC分析的樣品顯示出0.2％的原料和2.9％的甲醯胺雜質。反應混合物冷卻至20℃至25℃，並加料至含有乙酸乙酯(1.38L)和純化水(1.38L)的5L反應器。攪拌兩相溶液0.5小時，去除水相(pH為4至5)。小界面層隨著有機物被保留。用10％的碳酸鉀水溶液(2.2kg)洗滌有機層並分離(水pH9.3)。用20％的氯化鈉水溶液(1.625kg)洗滌有機層，小界面層隨著水被去除。在氮氣條件下，將有機相加料至含有SiliaMetSThiol鈀清潔劑(9.2g)的2L反應器。將反應加熱至50℃至55℃，在該溫度下維持16小時，然後冷卻至20℃至25℃。通過經由0.7微米過濾器的過濾而去除清潔劑，並用乙酸乙酯洗滌，濾液/洗液在<50℃的真空下蒸發至100mL。加入乙醇(100％，755g)並將溶液進一步蒸發至377g(約440mL)。使用另外的乙醇(1.031kg)稀釋該溶液(理論組成為109g的1和267g的乙醇)並轉移至5L反應器中。將溶液加熱至50℃，在45℃至50℃下，用0.25小時加入純化水(1.34kg)，得到渾濁溶液。將其攪拌0.5小時，用40％的碳酸鉀溶液(一滴)將pH調整至6。在40℃至42℃下，攪拌再持續1小時，在該溫度下，用半小時再次加入純化水(0.65kg)。溫度升至50℃，並維持半小時，隨後以10℃/小時冷卻至20℃。過濾分離固體，並用乙醇/水(45：55)(2×0.17L)洗滌，在45℃至50℃下真空乾燥，得到類白色固體1的X-水合物(0.0937kg，85.3％)。HPLC(AUC)分析的純度為99.62％，含0.27％的甲醯胺和0.11％的RRT0.98。援引加入貫穿本申請的所有參考文獻的內容(包括參考文獻、授權專利、公開的專利申請和共同審查中的專利申請)明確地以其整體併入本文以供參考。等同方案本領域技術人員僅使用常規實驗會確認或能夠確定本文描述的本發明具體實施方案的很多等同方案。通過以下權利要求旨在涵蓋這些等同方案。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp