使用疏水基團進行官能化的共聚羥基烷基穀氨醯胺及其用途、尤其是在治療學中的用途的製作方法

2023-07-01 14:13:26

專利名稱：：使用疏水基團進行官能化的共聚羥基烷基穀氨醯胺及其用途、尤其是在治療學中的用途的製作方法使用疏水基團進行官能化的共聚羥基烷基穀氨醯胺及其用途、尤其是在治療學中的用途本發明涉及新穎的基於共聚胺基酸的可生物降解的材料，其尤其可以用於有效成分(PA)的載體化。本發明還涉及新穎的基於被修飾的多聚胺基酸的藥物、化妝用、飲食或植物保護組合物。這些組合物可以是使有效成分載體化的類型並且優選是乳狀液、膠束、顆粒、凝膠、植入物或膜的形式。有利的是，所考慮的有效成分是生物活性化合物，可通過口服、腸胃外、鼻、陰道、目艮睛、皮下、靜脈、肌內、皮內、腹膜內、腦內、口腔等途徑向人類或動物機體給予所述生物活性化合物。本發明更加具體但並不唯一涉及的有效成分是蛋白質、糖蛋白、肽、多糖、脂多糖、寡核苷酸、多核苦酸和有機分子。然而，它們還可以是化妝產品或植物保護產品，例如除草劑、殺蟲劑、殺真菌劑等。在有效成分載體化領域中，尤其是在醫藥有效成分栽體化領域中，在很多情況下亟需防止它們降解(水解、就地沉澱、酶消化等)直至其到達作用部位，和/或控制其釋放速率以便在給定的時間段內維持治療水平，和/或輸送其(同時保護它們)至作用部位。對於這些目的，已經研究了若干類型的聚合物並且某些聚合物甚至已經可以商購。可被提及的實例包括聚乳酸、聚乳酸-乙二醇、聚氧乙烯-氧丙烯、多聚胺基酸或多糖類型的聚合物。這些聚合物構成製造例如大塊植入物、微粒、納米顆粒、小泡、膠束或凝膠的起始物料。除了這些聚合物應適於製造這些體系的事實以外，它們還應該是生物相容的、無毒的、非免疫原的和經濟的，並且它們應該易於從機體中除去和/或是可生物降解的。此外，關於後一方面，機體內的生物降解產生無毒產物是必須的。相關聚合物的開發中也很重要的另一方面是其水溶性。溶解大量聚合物的可能性可以得到適於期望的釋放譜的聚合物/有效成分之比。作為現有技術關於用作製備有效成分載體化體系的起始物料的聚合物的說明，下文提及了多篇專利或專利申請或科學論文。專利US-B-4，652，441描述了包被激素LH-RH的聚丙交酯微嚢。通過製備水包油包水乳狀液來生產這些微嚢，所述乳狀液包含含有激素的水性內層、固定所述激素的基質(明膠)、聚丙交酯油層以及水性外層(聚乙烯醇)。PA的釋放能夠在皮下注射後超過兩周的時間內進行。專利US-B-6,153，193描述了用於抗癌劑載體化的基於兩性聚(氧乙烯)-聚(氧丙蹄)膠束的組合物，所述抗癌劑如鹽酸阿黴素。Akiyoshi等人(J.ControlledRelease1998,54,313-320)描述了通過在支鏈澱粉上接枝膽固醇形成疏水的支鏈澱粉，並且所述支鏈澱粉在水中形成納米顆粒。這些能夠與胰島素可逆絡合的納米顆粒形成穩定的膠體混懸液。專利US-B-4，351，337描述了基於亮氨酸和穀氨酸鹽的兩性共聚胺基酸，其可以以植入物或微粒的形式用於有效成分的控制釋放。根據聚合物的降解速率，這些有效成分的釋放可以在很長時間內進行。專利US-B-4，888,398描述了基於多聚穀氨酸鹽或多聚天冬氨酸鹽以及任選地多聚亮氨酸的聚合物，並且其具有無規位於多聚胺基酸鏈上的烷氧基羰基甲基類型的懸垂基團。可以以含有持續釋放PA的可生物降解植入物的形式使用這些接枝有側基的多聚胺基酸，所述側基例如曱氧基羰基曱基。專利US-B-5，904，936描述了由多聚亮氨酸-多聚穀氨酸鹽嵌段共聚物得到的納米顆粒，其能夠形成穩定的膠體混懸液並且能夠自發地與生物活性蛋白結合而不使其變性。然後所述蛋白可以在長時間內以受控的方式體內釋放。專利US-B-5,449，513描述了包含聚氧乙烯嵌段和多聚胺基酸嵌段的兩性嵌段共聚物，所述多聚胺基酸例如多聚(^千基-L-天冬氨酸)。這些聚氧乙烯-多聚千基天冬氨酸聚合物形成能夠包被疏水活性分子的膠束，所述疏水活性分子例如鹽酸阿黴素或吲咮美辛。專利申請WO-A-99/61512描述了使用疏水基團(與多聚賴氨酸或鳥氨酸連接的棕櫚酸)和親水基團(聚氧乙烯)官能化的多聚賴氨酸和多聚鳥氨酸。這些聚合物，例如使用聚氧乙烯和棕櫚醯基連結枝的多聚賴氨酸，在膽固醇的存在下，形成能夠包被阿黴素或DNA的小泡。這些基於多聚賴氨酸的聚合物在生理性介質中是陽離子的。來自申請人的專利US-B-6，630，171描述了嵌段或無規多聚(穀氨酸鈉)-多聚(曱基、乙基、十六烷基或十二烷基穀氨酸酯)的聚合物，其能夠形成穩定的膠體混懸液並且能夠自發地與生物活性蛋白結合而不使其變性。然後所述蛋白可以在長時間內以受控的方式體內釋放。通過疏水烷基側鏈的存在將這些兩性直鏈共聚胺基酸進行修飾。這些烷基基團通過酯官能團共價接枝到聚合物之上。這些聚合物在生理性介質中是陰離子的。在同樣的領域，申請人在若干專利申請中使用相關概念描述了基於多聚穀氨酸鹽的聚合物(陰離子的)。專利申請WO-A-03/104303描述了使用a-生育酚官能化的陰離子多聚胺基酸。專利申請WO-A-2004/013206描述了含有疏水基團的陰離子多聚聚合物相連，並且更具體地通過賴氨酸或鳥氨酸類型的間隔物。專利申請WO-A-2004/060968描述了使用基於亮氨酸和/或異亮氨酸和/或纈氨酸和/或苯丙氨酸的至少一種寡胺基酸官能化的多聚胺基酸。專利申請WO-A-87/03891描述了直鏈、支鏈或星型兩性聚合物，其具有至少兩個僅在其端部連接的疏水基團。通過所述專利的全部實施例表明，所述專利申請基本上關注基於聚乙二醇的中性親水聚合物。然而，這種類型的聚合物的主要缺點是不能生物降解。專利申請WO-A-02/098951和WO-A-02/098952描述了在聚合物的一端具有一個或兩個疏水基團的聚烷基穀氨醯胺。這些聚合物能夠形成脂質體並且能夠包被水溶性小分子(有效成分)。專利申請WO-A-03/002096描述了含有在聚合物一端的聚乙二醇鏈以及懸垂疏水基團的聚羥乙基天冬醯胺。這些聚合物能夠形成納米顆粒並且能夠包^皮有效成分。專利申請WO-A-02/28521描述了用於載體化有效成分(PA)的生物相容顆粒(PV)的混懸液。這些PV基於中性親水多聚胺基酸(polyNIAA)/中性疏水多聚胺基酸(polyNOAA)二嵌段共聚物，例如聚[(亮氨酸)-嵌段-(穀氨醯胺-N-羥乙基)]x。這些polyNIAA/polyNOAA顆粒能夠在膠體混懸液中以不溶解的形式與至少一種PA結合併且能夠以持續的和/或延遲的方式將其釋放，尤其是在體內。本發明還涉及用以製備PV的粉狀固體以及這種固體的製劑和基於polyNIAA/polyNOAA的PV的混懸液。這些新穎的PV自發地並且無需表面活性劑或有機溶劑的輔助形成穩定的水性混懸液。本發明還涉及乾燥形式的PV、其製備方法以及包含與有效成分結合的這些PV的藥物組合物(乾燥形式或混懸液形式)。因此，雖然現有技術中已經開發並建議多種用於醫藥有效成分載體化的技術方案，難以獲得滿足全部要求的答案並且這些答案仍需改進。更具體地，本發明涉及已知的可生物降解的多聚胺基酸，其可以被轉化為能夠與有效成分可逆結合的膠體載體化納米顆粒或微粒。如此，本發明的重要目標之一是提供新穎的直鏈或支鏈並且基本上是中性的兩性共聚胺基酸，所述共聚胺基酸在寬的pH範圍內是可溶的。在有效成分例如治療蛋白質的載體化方面，與上述專利或專利申請中所述的聚合物相比，這些聚合物代表進步。本發明的另一主要目的是這些化合物應該能夠用於PA的載體化並且應該使得全部規範要點得到最佳滿足，即尤其是o能力■容易地並且經濟地形成穩定的水性膠體混懸液，■易於與多種有效成分結合，以及■體內釋放這些有效成分，o生物相容性，o可生物降解性，o對水解的穩定性。通過本發明實現該目的及其它目的，本發明首先涉及包含多個懸垂的且相同的或不同的疏水基團(GH)的共聚輕基烷基穀氨醯胺。為本發明的目的，術語"多個"指共聚羥基烷基穀氨醯胺平均每分子包含至少兩個懸垂GH。根據本發明，除了懸垂GH之外，共聚羥基烷基穀氨醯胺可以含有與共聚物鏈的至少一端相連的GH。根據本發明的一優選實施方式，該共聚輕基烷基穀氨醯胺每共聚物鏈平均包含至少3個疏水基團(GH)。共聚羥基烷基穀氨醯胺還具有羥基烷基胺基團。這些羥基烷基胺基團優選通過醯胺鍵與共聚物相連。值得讚揚的是，申請人開發了一族新穎的"基本中性的"，基於聚羥基烷基穀氨醯胺的，使用多個疏水基團官能化的共聚物並且該共聚物能夠形成穩定的膠體體系。改變膠體表面上陰離子電荷數量的能力^f吏其尤其可以改變其與蛋白質和/或活細胞的相互作用，從而使其可以改變其生物利用度(例如參見Furumotoetal.J.ControlledRelease2004，97，133-141的文章)。這些新穎的聚合物已經被證明特別適於將蛋白質載體化。此外，在酶的存在下，它們還易於降解為無毒的分解代謝產物/代謝物(胺基酸)。為了本發明的目的並且在整個說明書中，為了將一種或多種有效成分和共聚羥基烷基穀氨醯胺之間的關係定性而使用的術語"締合(association)"和"締合(associate)"尤其是指有效成分尤其是通過疏水相互作用與共聚羥基烷基穀氨醯胺相連和/或被共聚羥基烷基穀氨醯胺包被。可以用於官能化共聚羥基烷基穀氨醯胺的穀氨酸鹽單元的羥基烷基胺基團是相同的或不同的並且選自例如如下基團2-羥基乙胺、3-羥基丙胺、2,3-二羥基丙胺、三(羥曱基)氨基曱烷和6-羥基己胺。有利地是，至少一個疏水基團GH被包括在疏水接枝物中，所述疏水接枝物包含至少一種用於將疏水基團GH與共聚穀氨酸鹽鏈(例如骨架共聚穀氨酸鹽主鏈)連接的間隔物連接基團(或單元)("間隔物")。該連接基團可以包含例如至少一個直接的共價鍵和/或至少一個醯胺鍵和/或至少一個酯鍵。例如，所述連接基團可以是屬於下列基團的類型，所述基團尤其包含非共聚穀氨酸鹽的組成單體單元的"胺基酸"單元、氨基醇衍生物、多胺衍生物(例如二胺)、多元醇4汙生物(例如二醇)以及羥基酸衍生物。可以通過使用能夠與共聚穀氨酸鹽或共聚羥基烷基穀氨醯胺鏈結合的GH前體，進行GH與共聚穀氨酸鹽或聚烷基穀氨醯胺鏈的接枝。實踐中，GH前體選自，但不限於醇和胺，因為本領域技術人員易於將這些化合物官能化。在下面對用於製備本發明的修飾多聚胺基酸的方法的說明中將更加具體地解釋GH的接枝。根據一優選特徵，疏水接枝物的疏水基團GH含有8至30個碳原子。—這些疏水基團GH有利地並且明智地選自可以含有至少一個未飽和鍵和/或至少一個雜原子的直鏈或支鏈C8至C30烷基，可以含有至少一個未飽和鍵和/或至少一個雜原子的C8至C30烷基芳基或芳烷基，以及可以含有至少一個未飽和鍵和/或至少一個雜原子的C8至C30(多)環。與GH疏水接枝物形成的連接基團可以是二、三或四價的(或者甚至是五價或更高價的)。當是二價連接基團時，疏水接枝物僅包含一個GH基團，而三價連接基團使疏水接枝物具有叉形特性徵，即所述接枝物具有兩個GH"足"。尤其可以提及的三價連接基團的實例包括"胺基酸，，單元，如"穀氨酸，，或多元醇殘基，如丙三醇。因此，兩個有利的但非限制性的包含叉形GH的疏水接枝物是二烷基丙三醇和二烷基穀氨酸酯。疏水基團GH可以例如來自選自如下的化合物辛醇、十二醇、十四醇、十六醇、十/v醇、油醇、生育酚或膽固醇。優選地，本發明的共聚穀氨酸鹽的骨架包含a-L-穀氨酸鹽和/或a-L-穀氨酸單元。甚至更優選地，本發明的共聚羥基烷基穀氨醯胺對應於如下通式(I)之一formulaseeoriginaldocumentpage13■A獨立地代表-NHf基團，其中R2代表H、直鏈C2至C10或支鏈C3至C10烷基或千基，-通過氮連接的末端胺基酸單元，並且其酸性官能團任選地被分別與定義NHR2或OR2對應的胺或醇修飾；畫B是二價、三價或四價成鍵基團並且優選選自-O-、-NH-、-N-(Cl至C5)烷基-、胺基酸殘基(優選天然胺基酸)、二元醇、三元醇、二胺、三胺、氨基醇或含有1至6個碳原子的羥基酸；國C是單、二或三羥基(C1至C6)烷基基團，優選幾乙基、羥丙基或三羥曱基甲烷；■D代表H、直鏈C2至C10或支鏈C3至C10醯基基團或焦穀氨酸鹽；畫疏水基團GH互相獨立地代表選自下列的基團可以含有至少一個未飽和4建和/或至少一個雜原子(優選O和/或N和/或S)的直鏈或支鏈C8至C30烷基，或者可以含有至少一個未飽和4建和/或至少一個雜原子(優選o和/或N和/或S)的C8至C30烷基芳基或芳烷基，或者可以含有至少一個未飽和4建和/或至少一個雜原子(優選0和/或N和/或S)的C8至C30(多)環。"R代表H或陽離子物質，優選選自-金屬陽離子，優選選自鈉、鉀、釣、鎂；-有;f幾陽離子，優選選自基於胺的陽離子，基於寡胺的陽離子，基於多胺的陽離子(尤其優選聚乙烯亞胺)，基於胺基酸的陽離子，優選選自包含基於賴氨酸或精氨酸的陽離子的類型，-或者，陽離子多聚胺基酸，優選選自多聚賴氨酸或寡賴氨酸；■m、n和q是正整數；■將(m)/(m+q+n)定義為疏水基團GH接枝的摩爾度並且在每一共聚鏈平均包含至少3個疏水接枝物的條件下，其範圍為0.5至高達90mol%;■(m+q+n)的範圍是10至1000，並且優選30至500;■(q)/(m+q+n)的範圍是0至60mol%;國p是1至3的整數。優選地，所述疏水基團GH是無^見分布的。此外，在每一共聚鏈平均包含至少3個疏水接枝物的條件下，與本發明的共聚羥基烷基穀氨醯胺的疏水單元接枝的摩爾度優選2%至100%，並且優選5%至50%。本發明的共聚羥基烷基穀氨醯胺的(q)/(m+q+n)比值指它們可以含有0至約60mol。/。的羧基官能團或羧化物官能團。根據本發明的另一顯著的特徵，本發明的聚合物具有2000至200000g/mol的摩爾質量並且優選5000至100000g/mol的摩爾質量。根據本發明的一個變化，本發明的共聚羥基烷基穀氨醯胺可以具有至少一個與穀氨酸鹽單元相連的聚亞烷基(優選亞乙基)二醇類型的接枝物。自然地，本發明還涵蓋如上定義進行修飾的多聚胺基酸的混合物。令人十分注意的是，根據疏水基團的性質以及共聚穀氨酸鹽的聚合度，可以以若干方式使用本發明的共聚羥基烷基穀氨醯胺。本發明所尋求的形成用於以多種形式包被有效成分的聚合物的方法對本領域技術人員是已知的。對於進一步的細節，可以參考例如以下特別相關的參考文獻cAem/ca/a;/7〃ca"0ws(^雙球、《雙襲力7#/#—蕃，賴務與化夢^"y^/'Ed.R.Arshady，CitusBooks1999.ISBN:0-9532187-1-6."SMWa/"efiWe/ease7nye"a6/e屍raJMc&("掙錄^"放的;^j^Z品/，Ed.J.SeniorandM.Radomsky，InterpharmPress2000.ISBN:1-57491-101-5."Co〃ozWa/Dn^g"e/zVeo;5^^附^辰伴^務的餘送,殺鍵/'Ed.J.Kreuter,MarcelDekker，Inc.1994.ISBN:0-8247-9214-9.控賴#^^戎^手冊/，Ed.D丄.Wise,MarcelDekker，Inc.2000.ISBN:0-8247-0369-3.根據共聚物的長度(聚合度)和疏水基團的性質，它們分散在pH7.4的水中(例如使用磷酸鹽緩衝液)，根據共聚物的濃度得到膠體溶液或混懸液或結構凝膠或非結構凝膠，基於這樣的事實，這些共聚羥基烷基穀氨醯胺是極為有利的。此外，共聚羥基烷基穀氨醯胺(顆粒形式或其它形式)可以包被有效成分或易於與有效成分結合，所述有效成分例如蛋白質、肽或小分子。申請人的專利US-B-6，630,171描述了優選的合成操作，其包括將共聚物分散在水中以及在有效成分(PA)的存在下孵育溶液。然後可以使用0.2/xm過濾器過濾由本發明共聚羥基烷基穀氨醯胺組成的載體化顆粒的膠體溶液，然後直接注射入患者。當親水/疏水比下降時，共聚物可以形成能夠締合PA或包被PA的微粒。在這種情況下，可以通過在合適的有機溶劑中共溶解PA和聚合物而實現微粒的形成，然後在水中沉澱混合物。然後通過過濾回收顆粒並且其可以用於口服給藥(以凝膠膠嚢的形式、以壓緊或包衣的形式或者以分散在油中的形式)或者在水中再次分散後用於腸胃外給藥。根據一變化，可以將共聚物溶於生物相容的溶劑中，例如N-曱基吡，各烷酮、乙醇或合適的油，如Myglio1⑧，然後肌肉或皮下注射或注射入腫瘤中。溶劑或油的擴散導致共聚物在注射位點的沉澱，並且因此形成沉積物。然後通過共聚物的擴散和/或浸蝕和/或水解或酶降解使這些沉積物控制釋放。與優選本發明的微粒形式的聚合物的事實相獨立的是，更通常地單獨或在液體、固體或凝膠組合物中以及在水性介質或有才幾介質中使用中性或離子形式的本發明共聚物。應當理解，根據pH和組分，基於共聚穀氨醯胺的共聚物含有中性(COOH形式)或離子化(陰離子COO-)的羧基殘基官能團。在水溶液中，相反的陽離子可以是金屬陽離子，例如鈉、釣或鎂，或者是有機陽離子，例如三乙醇胺、三(羥甲基)氨基曱烷或多胺，如聚乙烯亞胺。例如根據本領域技術人員已知的方法得到本發明的共聚物。首先，可以想到為了得到a類型的多聚胺基酸，最常用的技術是基於N-羧基胺基酸(NCA)酐的聚合，例如文章"B/o/7o/少/weW，1976，15，1869和書籍H.R.Kricheldorf"a//^a^4//n>ioa。W-iV"CflA"6ax_yJw^ydnWe;-e/她f///"eroc_yc/&s「a-瘋差凝-AA-凌差軒以及初^的染i9"SpringerVerlag(1987)描述了所述聚合。NCA衍生物優選NCA-Glu-O-Bz(Bz=千基)，因為千基基團可以被選擇性地水解而不影響均聚物或其疏水基團的其它化學官能團。根據本發明可以使用一定數量的聚合物，例如可變質量的多聚(a-L-穀氨酸)、多聚(a-D-穀氨酸)、多聚(a-D，L-穀氨酸鹽)以及多聚(7-L-穀氨酸)類型是可商購的。優選地，根據兩條路線合成本發明的聚合物。在第一種路線中，首先將羥基烷基胺(例如乙醇胺)基團和B-GH基團(例如十二烷基胺)同時或依次接枝到多聚(L-穀氨酸)上。該反應可以在諸如DMF、DMSO或NMP等溶劑中根據下列方案進行可以根據專利申請FR-A-2801226中所描述的路線合成多聚(L-穀氨酸)。當HB-GH基團通過酯官能團連接時，在接枝烷基胺之前首先易於使用碳二亞胺通過標準的偶聯反應接枝B-GH基團。在第二種路線中，首先根據文獻(例如參見WO-A-02/098951)所述的路線合成多聚(烷基-L-穀氨醯胺)並且將疏水基團GH接枝到聚合物烷基醯胺的OH基團上。的(例如參見前述的申i青人的專利和專利申請)。通過實施例的描述，這些方法將會被更加清楚地理解。應該注意到，聚合度被定義為引發劑與單體的摩爾比。在以碳二亞胺作為偶聯劑及任選地以諸如4-二曱基氨基吡啶作為催化劑的存在下，在諸如二曱基曱醯胺(DMF)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)或二曱基亞碸(DMSO)等合適的溶劑中，通過反應多聚胺基酸，易於進行疏水接枝物GH與聚合物酸性官能團的偶聯。碳二亞胺例如是二環己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺。還可以使用諸如氯曱酸酯的偶聯劑以形成醯胺鍵(關於偶聯劑的實例可參見例如Bodanszky"PrinciplesofPeptideSynthesis(肽合成原理)"SpringerVerlag1984)。用化學方法通過成分與反應物的化學計量或反應時間控制接枝度。通過標準的肽偶聯或者通過直接酸催化縮合得到使用不同於形成聚合物的胺基酸的其它胺基酸官能化的疏水接枝物。這些技術對於本領域技術人員是公知的。根據其它方面，本發明涉及藥物、化妝用、飲食或植物保護組合物，其包含至少一種上述定義的共聚羥基烷基穀氨醯胺並且可任選地含有至少一種有效成分，該有效成分可以是治療、化妝用、飲食或植物保護有效成分。根據本發明的一有利布置，有效成分與多聚胺基酸結合，所述多聚胺基酸被一個或多個除了一個(或多個)共價化學鍵以外的鍵修飾。在專利US-B-6，630,171中尤其描述了將一種或多種PA與本發明的修_飾多聚胺基酸結合的技術。其包括將至少一種有效成分併入含有載體化顆粒(PV)的液體介質中，以便得到含有一種或多種有效成分PA的或與一種或多種有效成分PA結合的PV的膠體混懸液。這種導致PA被PV俘獲的併入可以使用如下的方法進行將PA溶解在水溶液中，然後以膠體混懸液的形式或以分離的PV的形式(凍乾物或沉澱物)加入PV;*或者將PA以溶液形式或純的形式或預配製形式加入到PV顆粒的膠體混懸液中，所述PV顆粒的膠體混懸液是可選地預先通過將幹PV分散在合適溶劑如水中而製備的。優選地，有效成分是蛋白質、糖蛋白、與一條或多條聚亞烷基二醇鏈相連的蛋白質(優選聚乙二醇(PEG):"PEG基化的蛋白質，，)、多糖、脂糖(liposaccharide)、寡核苦酸、多核苦酸或肽。根據一變化，有效成分是疏水、親水或兩性有機"小"分子。用於本說明書的目的，"小，，分子尤其是指非蛋白質的小分子。作為可以與本發明多聚胺基酸結合的PA的實例，無論其是否是(納米或微米)顆粒的形式，其可以是o蛋白質，例如胰島素、幹擾素、生長激素、白介素、促紅細胞生成素或細月包因子；o肽，例如亮丙瑞林或環孢菌素；o小分子，例如那些屬於蒽環類藥、紫杉烷或喜樹鹼家族的小分子；o以及它們的混合物。根據一實施方案，本發明的組合物是凝膠、溶液、混懸液、乳狀液、膠束、納米顆粒、微粒、植入物、粉末或膜的形式。根據其尤其優選形式之一，含有或不含有有效成分的組合物是處於水相中的多聚胺基酸膠束和/或微粒和/或納米顆粒的穩定的膠體混懸液。根據另一實施方案，本發明組合物是溶於生物相容溶劑的溶液形式並且可以皮下、肌內注射或注射到腫瘤中。當本發明組合物是藥物時，其可以通過口服、腸胃外、鼻、陰道、眼睛、皮下、靜脈、肌內、皮內、腹膜內、腦內或口腔途徑給藥。本發明組合物還可以是溶於生物相容溶劑或溶劑混合物中的溶液形式，可以皮下、肌內注射或注射到腫瘤中。根據另一實施方案，組合物可以任選地含有賦形劑以調節pH和/或滲透性和/或改善穩定性(抗氧化劑)和/或作為抗微生物劑。這些賦形劑對本4頁;或才支術人員^f吏/〉知的(參見書籍/;y'e"aWeDn/gZ)eve/o/7/weW(^g射秀參迷/^人P.K.Guptaetal.InterpharmPress,Denver,Colorado1999)。根據另一變化，配製本發明的組合物，使其能夠在注射位點形成沉積物。例如可以通過存在於體內的生理蛋白至少部分地形成所述沉積物。本發明還涉及包含本發明多聚胺基酸和有效成分的組合物並且所述組合物可以;陂用於製備藥物，尤其是用於口服、鼻、陰道、眼睛、皮下、靜脈、肌內、皮內、腹膜內或腦內給藥，這些藥物的有效成分可能是並且尤其是蛋白質、糖蛋白、與一條或多條聚亞烷基二醇鏈相連的蛋白質(例如聚乙二醇(PEG)，在這種情況下被稱為"PEG基化的"蛋白質)、肽、多糖、脂糖、寡核苷酸、多核苷酸以及疏水、親水或兩性有機小分子；和/或營養物；和/或化妝用或植物保護產品。根據另一方面，本發明涉及如下物質的製備方法藥物，尤其是用於口服、鼻、陰道、眼睛、皮下、靜脈、肌內、皮內、腹膜內或腦內給藥，這些藥物的有效成分可能是並且尤其是蛋白質、糖蛋白、與一條或多條聚亞烷基二醇鏈相連的蛋白質(例如聚乙二醇(PEG)，在這種情況下指"PEG基化的"蛋白質)、肽、多糖、脂糖、寡核苦酸、多核苷酸以及疏水、親水或兩性有機小分子；和/或營養物；和/或化妝用或植物保護產品；該方法的特徵在於其基本上包括使用如上定義的至少一種均聚胺基酸和/或如上定義的組合物。本發明還涉及治療方法，其基本上包括將如本說明書所述的組合物通過口服、腸胃外、鼻、陰道、眼睛、皮下、靜脈、肌內、皮內、腹膜內、腦內或口腔途徑給藥。根據本發明一具體變化，該治療方法基本上包括以溶於生物相容溶劑的溶液形式放置上述組合物，然後皮下、肌內注射或注射到腫瘤中，優選地在注射位點形成沉積物。定的水性膠體混懸液)的轉化的描述以及這樣的體系與蛋白質結合以形成藥物組合物的能力的證明，將會更加清楚地理解本發明，並且其優點和實施變化將會變得更加清楚。實施例實施例1:聚合物(l)，pHEGC12的合成指數與基團m=102，n=18,L=COCuH23(月桂醯基)通過加熱至80。C，在250ml的三頸圓底燒瓶中將5g聚合度(DP)為120的多聚(穀氨酸)溶於77mlDMF中。向冷卻到-15。C的該溶液中加入6.35g氯曱酸異丁酯，然後加入5.33gN-曱基嗎啉。將反應介質攪拌15分鐘，同時使溫度升至0。C。將反應介質再次冷卻至-15。C，隨後加入2-氨乙基月桂酸曱苯磺醯鹽的DMF溶液(2.58g溶於25ml)。將反應介質攪拌30分鐘同時使溫度升至0°C。將反應介質再次冷卻至-15°C，隨後加入9.5g乙醇胺。在1.5小時內將溫度升至室溫。此後，在920ml水中稀釋反應介質，然後與5體積鹽水(0.9。/。NaCl)和8體積水進行滲濾。然後冷凍聚合物溶液並凍幹。得到5.2g聚合物(2)，即68%的收率。在TFA-d中用NMR確定C12接枝物的百分比為14.4%。在TFA-J中用&NMR確定羥基乙基穀氨醯胺的百分比為86.0%。作為PMMA等價物的Mn(通過GPCNMP確定)為22.7kg/mol實施例2:聚合物(2)，pHEGT的合成指數與基團m=211，n=9，T=D,L-a-生育酚(T)通過加熱至80。C，在250ml的三頸圓底燒瓶中將5g聚合度(DP)為220的聚(穀氨酸)和4mol。/。無規接枝的合成a-生育酚(才艮據WO-A-03/104303所述的方法得到)溶於77mlDMF中。向冷卻到0°C的該溶液中加入5.3ml氯曱酸異丁酯和4.5mlN-甲基嗎啉。將反應介質攪拌15分鐘，然後加入8.3ml乙醇胺。將反應溫度保持在0°C5分鐘，然後升至室溫並攪拌介質2小時。此後，-使用2mlINHCl淬滅反應介質，隨後在600ml水中稀釋，之後與1體積鹽水(0.9%NaCl)和3體積水進行滲濾(1kD試管)。然後冷凍聚合物溶液並凍幹。得到6.1g聚合物(3)，即96%的收率。在TFA-J中用^NMR確定生育酚的百分比為4.5%。在TFA-d中用^NMR確定羥基乙基穀氨醯胺的百分比為95%。作為PMMA等價物的Mn(通過GPCNMP確定)為116kg/mo1。實施例3:聚合物C1，PHEG-二硬脂醯胺的合成根據專利申請WO-A-02/098952實施例4合成對比聚合物Cl。該聚合物在由40個聚羥基乙基穀氨醯胺單元組成的鏈的末端含有二硬脂醯胺基團。實施例4:與胰烏素組合的研究製備了pH7.4時每毫升含有10mg聚合物和200IU胰島素(7.4mg)的水溶液。在室溫下孵育所述溶液2小時並且通過超濾將游離的胰島素從締合的胰島素分離(閾值為100KDa，在18。C、10000xG下進行15分鐘)。然後通過HPLC(高效液相色譜法)測定濾液中回收的游離胰島素並推出締合胰島素的量。結果如下表l所示。tableseeoriginaldocumentpage23結果表明本發明的聚合物能夠強烈締合胰島素以得到尺寸大於100KDa的膠體混懸液並且與胰島素的締合度非常高。在鏈的末端具有疏水二硬脂醯基團的聚合物Cl的效率較低。這些聚合物的締合能力使其適於用作栽體化試劑。實施例5:作為pH函數的聚合物的溶解性比較聚合物2與參比聚合物的溶解性，該參比聚合物是如專利申請WO-A-03/104303所述方法合成的，使用5mol%a-生育酚接枝的聚穀氨酸鈉(聚合物C2)。結果如下tableseeoriginaldocumentpage23由此可見，聚合物2的溶解性延伸至寬的pH範圍。權利要求1.共聚羥基烷基穀氨醯胺，其特徵在於其包含多個懸垂的以及相同的或不同的疏水基團(GH)。2.根據權利要求1所述的共聚羥基烷基穀氨醯胺，其特徵在於每共聚物鏈平均包含至少3個疏水基團(GH)。3.根據權利要求1或2所述的共聚羥基烷基穀氨醯胺，其特徵在於其包含相同的或不同的羥基烷基胺基團，所述羥基烷基胺基團選自2-幾基乙胺、3-雍基丙胺、2，3-二羥基丙胺、三(羥曱基)氨基甲烷和6-羥基己胺。4.根據前述權利要求中任一權利要求所述的共聚羥基烷基穀氨醯胺，其特徵在於所述疏水基團(GH)含有8至30個碳原子。5.根據權利要求4所述的共聚羥基烷基穀氨醯胺，其特徵在於所述疏水基團GH選自可以含有至少一個未飽和4建和/或至少一個雜原子的直鏈或支鏈C8至C30烷基，可以含有至少一個未飽和鍵和/或至少一個雜原子的C8至C30烷基芳基或芳烷基，以及可以含有至少一個未飽和4建和/或至少一個雜原子的C8至C30(多)環。6.根據前述權利要求中任一權利要求所述的共聚羥基烷基穀氨醯胺，其特徵在於由選自辛醇、十二醇、十四醇、十六醇、十八醇、油醇、生育酚或膽固醇的前體開始，通過4妄枝得到所述疏水基團GH。7.根據前述權利要求中任一權利要求所述的共聚羥基烷基穀氨醯胺，其特徵在於其包含a-L-穀氨酸鹽單元和/或a-L-穀氨酸單元。8.根據前述權利要求中任一權利要求所述的共聚羥基烷基穀氨醯胺，其特徵在於其對應於如下通式(I)之一formulaseeoriginaldocumentpage3其中A獨立地代表-NHI^基團，其中f代表H、直鏈C2至C10或支鏈C3或C10烷基或千基，-通過氮連接的末端胺基酸單元，並且其酸性官能團任選地4皮分別與定義NHR2或OR2對應的胺或醇j務飾；睡B是二價、三價或四價成鍵基團並且優選選自-O-、-NH-、-N-(Cl至C5)烷基-、胺基酸殘基(優選天然胺基酸)、二元醇、三元醇、二胺、三胺、氨基醇或含有1至6個碳原子的羥基酸；國C是單、二或三羥基(C1至C6)烷基基團，優選羥乙基、羥丙基或三羥曱基甲烷；■D代表H、直鏈C2至C10或支鏈C3至C10醯基基團或焦穀氨酸鹽；■疏水基團GH互相獨立地代表選自下列的基團可以含有至少一個未飽和鍵和/或至少一個雜原子(優選O和/或N和/或S)的直鏈或支鏈C8至C30烷基，或者可以含有至少一個未飽和《建和/或至少一個雜原子(優選o和/或N和/或S)的C8至C30烷基芳基或芳烷基，或者可以含有至少一個未飽和鍵和/或至少一個雜原子(優選O和/或N和/或S)的C8至C30(多)環。麗R代表H或陽離子物質，優選選自-金屬陽離子，優選選自鈉、鉀、鈣、鎂；-有^L陽離子，優選選自基於胺的陽離子，基於寡胺的陽離子，基於多胺的陽離子(尤其優選聚乙烯亞胺)，基於胺基酸的陽離子，優選選自包含基於賴氨酸或精氨酸的陽離子的類型，-或者，陽離子多聚胺基酸，優選選自多聚賴氨酸或寡賴氨酸；■m、n和q是正整數；圓將(m)/(m+q+n)定義為疏水基團GH接枝的摩爾度並且在每一共聚鏈平均包含至少3個疏水接枝物的條件下，其範圍為0.5至高達90mol%;■(m+q+n)的範圍是10至1000，並且優選30至500;■(q)/(m+q+n)的範圍是0至60mol%;畫p是1至3的整數。9.根據前述權利要求中任一權利要求所述的共聚羥基烷基穀氨醯胺，其特徵在於所述疏水基團GH是無規分布的。10.根據前述權利要求中任一權利要求所述的共聚輕基烷基穀氨醯胺，其特徵在於其摩爾質量為2000至200000g/mol並且優選5000至100000g/mol。11.根據前述權利要求中任一權利要求所述的共聚羥基烷基穀氨醯胺，其特徵在於其具有至少一個與穀氨酸鹽單元相連的聚亞烷基(優選亞乙基)二醇類型的接枝物。12.藥物、化妝用、飲食或植物保護組合物，其包含權利要求1-11中任一權利要求所述的共聚羥基烷基穀氨醯胺。13.根據權利要求12所述的組合物，其特徵在於其包含至少一種有效成分。14.組合物，尤其是根據權利要求13所述的組合物，其特徵在於所述有效成分通過一個或多個除了一個(或多個)共^f介化學鍵以外的鍵與所述共聚羥基烷基穀氨醯胺結合。15.根據權利要求13或14所述的組合物，其特徵在於所述有效成分是蛋白質、糖蛋白、與一條或多條聚亞烷基二醇鏈相連的蛋白質、多糖、脂糖、寡核芬酸、多核苷酸或肽。16.根據權利要求13或14所述的組合物，其特徵在於所述有效成分是疏水、親水或兩性有機小分子。17.根據權利要求12-16中任一權利要求所述的組合物，其特徵在於其可以通過口服、腸胃外、鼻、陰道、眼睛、皮下、靜脈、肌內、皮內、腹膜內、腦內或口腔途徑給藥。18.根據權利要求12-17中任一權利要求所述的組合物，其特徵在於其是凝膠、溶液、混懸液、乳狀液、膠束、納米顆粒、微粒、植入物、粉末或膜的形式。19.根據權利要求12-18中任一權利要求所述的組合物，其特徵在於其是處於水相中的多聚胺基酸納米顆粒和/或微粒和/或膠束的膠體混懸液。20.根據權利要求12-19中任一權利要求所述的組合物，其特徵在於其是溶於生物相容溶劑的溶液形式並且可以皮下、肌內注射或注射到腫瘤中。21.根據權利要求20所述的組合物，其特徵在於其能夠在注射位點形成沉積物。22.製備以下物質的方法藥物，尤其是用於口服、鼻、陰道、眼睛、皮下、靜脈、肌內、皮內、腹膜內或腦內給藥，這些藥物的有效成分可能是並且尤其是蛋白質、糖蛋白、與一條或多條聚亞烷基二醇鏈相連的蛋白質、肽、多糖、脂糖、寡核苷酸、多核苷酸以及疏水、親水或兩性有機小分子；和/或營養物；和/或化妝用或植物保護產品；其特徵在於其基本上包括使用至少一種權利要求1-11中任一權利要求所述的共聚羥基烷基穀氨醯胺和/或權利要求12-21中任一權利要求所述的組合物。全文摘要本發明涉及新穎的基於修飾的多聚胺基酸並能夠被用於有效成分(PA)的載體化的可生物降解的材料。本發明還涉及新穎的基於所述多聚胺基酸的藥物、化妝用、飲食或植物檢疫組合物。本發明的目的是提供能夠用於有效成分載體化並且能夠理想地滿足所述領域全部所需規範的新穎的聚合物原料，所述規範即生物相容性、可生物降解性以及易於與許多有效成分結合或溶解所述成分或體內釋放的能力。使用新穎的共聚羥基烷基穀氨醯胺實現所述目的，所述共聚羥基烷基穀氨醯胺包含穀氨醯胺單元和任選地穀氨醯胺鹽單元並且具有包含8至30個碳原子的疏水基團。所述共聚羥基烷基穀氨醯胺是兩性的並且能夠容易且經濟地轉變為用於有效成分載體化的顆粒，藉此所述顆粒能夠形成穩定的水性膠體混懸液。文檔編號A61K9/51GK101151023SQ200680009864公開日2008年3月26日申請日期2006年1月23日優先權日2005年1月27日發明者Y-P·鐔,雷米·蘇拉申請人:弗拉梅技術公司