經改善的藥物遞送系統的瀉藥組合物的製作方法

2023-06-01 02:23:41

專利名稱：：經改善的藥物遞送系統的瀉藥組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及瀉藥組合物，尤其涉及這樣一種經改善的藥物遞送系統的瀉藥合成物，其將複合處方的藥物選擇性地遞送到小腸末端和大腸，從而提高效果以及安全性，且減少副作用。
背景技術：
：瀉藥分為膨脹性瀉藥、鹽類瀉藥、或者促動力瀉藥(stoolsoftner)和刺;敫'l"生瀉藥(Laxatives,Martindale，page1070，美國醫藥品局的研究書)。鹽類瀉藥有氧化鎂、重質氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂和硫酸鎂等，膨脹性瀉藥主要是纖維繫的瀉藥，例如，羧甲基纖維素鈉、羧曱纖維素4丐、洋車前子(Psylliumseed)等。促動力瀉藥^皮稱為大使^欠化劑，有多庫酯鈉(Colace)、專欠1更劑(surfak)、普羅沙姆(poloxalkol)和多庫酉旨4內(Docusatesodium)等。刺;款'f生,口酚酞(phenolphthalein)、鼠李皮(Cascarasagrada)、大黃、番瀉葉(SENNAEFOLIUM)、,薈(Aloe)、藥炭鼠李(Rhamnusfrangula)和牽牛子等。之外，為了保持向腸內供給維他命以及營養的均衡，4吏用有煙醯胺、維4也命Bl以及其書f生物、維4也命B6及其書f生物等，為了腸的健康，4吏用有乾燥酵母以及成長性活菌成分等。刺激性瀉藥是高分子，在小腸內是無法消化/吸收，流到大腸處，由大腸內的細菌分解，轉化為活性物質。活性物質刺激大腸內壁，促進大腸運動，從而誘導大便，但是，這時強力地引出大便，所以單獨使用時，給患者到來痛苦。因此，通常情況下，刺激性瀉藥與起到軟化大便以及潤滑作用的浸潤性瀉藥一起使用。但是，即使與浸潤性瀉藥一起使用，也無法完全避免腹痛、腹瀉等副作用，這樣的副作用隨著服用的刺激性瀉藥到達胃腸的位置不同而其強度不同。並且，多為同時還月良用鹽酸吡哆醇(pyridoxinehydrochloride),以便向腸內供給因刺激性瀉藥的作用而減少的維他命，但是添加鹽酸吡口多醇，則促進隨著溫度以及pH的不同結構發生變化的比沙可啶的特徵，因此引起降低比沙可啶的含量的問題。
發明內容因此，本發明的目的在於提供一種瀉藥組合物及其製造方法，該渴藥組合物通過將包括刺激性瀉藥在內的複合構成的藥物通過配方(formulation)設計，選擇性地遞送到小腸末端和大腸，從而將腹痛、腹瀉等刺激性瀉藥的副作用最小化，改善排便速度以及效果。並且，本發明的另一目的在於提供一種瀉藥組合物，其設計成梯形，使相互影響的藥物分離，從而提高穩定性，並在長時間保管時也可以防止藥歲丈下p爭。另外，通過下面的本發明實施例可以明確本發明的其他目的以及優點。為了實現上述的目的，本發明提供的瀉藥組合物包括(a)內核)，其包括l重量份的比沙可啶、4~10重量份的大黃提取物、710重量份的芍藥提取粉劑(碎^^厶處)、25重量4分的多庫酯鈉及1~2重量4分的泛酸鈣(CalciumPantothenate);(b)內核密封層，其包括0.511重量份的水溶性高分子，其環繞上述內核；(c)吡p多醇層，其包括1~2重量<分的鹽酸他噴醇及0.12重量份的水溶性高分子，且環繞上述密封層；以及(d)延遲釋放層(緩釋層)，其包括25重量份的腸溶性高分子，且環繞上述吡哆醇層。並且，本發明還提供包括以下步驟的渴藥組合物的製造方法(a)混合1重量份的吡沙可咬、410重量份的大黃提取物、710重量份的芍藥提取粉劑、2~5重量份的多庫酯鈉及1~2重量份的泛酸鈣，進4亍打4定，製備內核；(b)以在1060重量份的溶劑中溶解0.511重量份的水溶性高分子的水溶性高分子液，塗布上述內核，形成內核密封層；(c)以在1040重量4分的淨化水中溶解1~2重量個分的鹽酸吡。多醇和o.l2重量份的水溶性高分子的液體，塗布上述內核密封層，形成吡。多醇層；以及(d)以將2~5重量份的腸溶性高分子溶解於溶劑中的腸溶性高分子液，塗布上述吡哆醇層，形成延遲釋》文層。本il明書中的"腸溶性高分子(entericpolymer)"是指在pH小於5的酸性條件下為非溶性或者安全的高分子，在pH大於等於5的條件下溶解或者分解的高分子。本說明書中的"延遲釋放層"是將藥物的釋放延長一定時間的塗布層，一^:指腸溶性塗布層。本說明書中的"保護層"是防止延遲釋放層受到外部的刺激而受損，提高美觀性而形成的層，通常指藥劑學上允許的去皮層或糖衣層。本說明書中的"密封(sealing)"是指為了防止糖衣層或薄膜層的水分轉移到內核而密封內核。本發明的瀉藥組合物包括含有藥物的內核、內核密封層、與內核分開且包括吡哆醇的吡哆醇層、用於向小腸末端和大腸釋放藥物的延遲釋放層。下面，分別詳細說明。內核內核包括1重量份的刺激性瀉藥吡沙可啶、410重量份的大黃提取物、7~10重量份的芍藥提取粉劑和25重量份的浸潤性瀉藥多庫酯鈉，之外還包括12重量份的泛酸鈣。並且，才艮據需要，還包4舌藥劑學上允^H吏用的貝武形劑(PharmaceuticalExcipients)以及崩解劑。作為賦形劑的代表，可以使用乳糖等，作為崩解劑可以使用滑石、硬脂酸鎂(MagnesiumStearate)等。優選地，作為上述賦形劑以及崩解劑，上述內核包括10~15重量份的乳糖、12重量份的滑石、0.1~1重量份的硬脂酸鎂。通過混合上述的藥物、崩解劑等之後通過打錠的方法可以獲得本組合物的內核。內核密封層以在1060重量份的溶劑中溶解0.5~11重量份的水溶性高分子的水溶性高分子液，塗布上述內核，形成內核密封層。作為上述的水溶性高分子，優選地，單獨使用或混合使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(polyehlyeneglycol)等。更加優選地，作為上述水溶性高分子使用0.5~2重量份的羥丙基曱基纖維素以及0.019重量份的聚乙二醇6000。作為溶劑，只要是藥劑學上允許使用的，且可以溶解上述水溶性高分子的溶劑，都可以使用。優選使用乙醇、丙酮等可揮發的有機溶劑，更加優選使用乙醇和丙酮的混合溶劑。在本發明的優選實施例中，4吏用了以1.625:1比率混合的乙醇和丙酮混合溶劑。p比嗜醇層吡口多醇層是與上述內核包括的藥物分開且含有鹽酸吡。多醇的層，其環繞上述內核密封層。通過在10-40重量份的淨化水中溶解12重量份的鹽酸吡噴醇和0.12重量份的水溶性高分子得到的混合溶液，塗布上述內核密封層，形成吡噴醇層。這時，作為水溶性高分子可以單獨使用或混合使用羥丙基曱基纖維素和聚乙二醇等。更加優選地，作為上述水溶性高分子，一起使用0.11重量份的羥丙基曱基纖維素以及0.011重量份的聚乙二醇6000。延遲釋放層延遲釋放層包括25重量份的腸溶性高分子，且環繞上述吡噴醇層。通過將腸溶性高分子溶解於溶劑的高分子液塗布上述吡哆醇層來形成延遲釋放層。作為上述腸溶性高分子可以使用藥劑學上使用的一般的腸溶性高分子，優選使用曱基丙烯酸和曱基丙烯酸曱酯的共聚物尤特奇(Eudragit)TM(尤特奇SIOO、尤特奇L100等)。更加優選，作為上述腸溶性高分子^吏用0.1~1重量〗分的尤特奇S100(甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯=1:1)和1~2重量份的尤特奇L100(曱基丙烯酸曱基丙烯酸曱酯-l:2)以及0.1-1重量份的檸檬酸三乙酯(TriethylCitrate)。更加優選為以1:2.4的比率l吏用尤特奇SIOO和尤特奇LIOO。為了使延遲釋放層比腸道薄膜更加滑潤，優選還包括10-30重量份的滑石。作為溶劑，只要藥劑學上可以4吏用，且可以溶解所選4奪的腸溶性高分子的溶劑，都可以-使用。優選為單獨4吏用或混合<吏用或者與水一起使用乙醇、丙酮等可揮發的有機溶劑。更加優選為使用乙醇、丙酮、淨化水的混合溶劑。在本發明的優選實施例中，使用了5:8:0.65的比率混合的丙酮/乙醇/淨化水。保護層本發明的瀉藥組合物優選還包括環繞上述延遲釋》文層的去皮層或者糖衣層等保護層。可以通過藥劑學領域^^知的通常方法形成去皮層和糖衣層。優選地，在上述中得到的形成有延遲釋放層的錠劑中塗布包括15重量份的HPMC、0.11重量份的聚乙二醇6000、110重量〗分的滑石的保護層，來形成去皮層。或者優選地，在上述製備的形成有延遲釋放層的錠劑中，形成包括510重量份的白糖、0.15重量份的阿^立伯"交(gumarabic)、5~20重量份的輕質碳酸鈣、0.011重量份的二氧化鈦的糖衣層。圖l是示出體外(invitro)崩解試驗結果的圖表；圖2是示出活體內(invivo)臨床試驗結果的圖表。具體實施例方式下面，以具體的實施例詳細說明本發明。但是，本發明並不是限定在下面的實施例中，在不脫離本發明的技術思想和權利要求書中記載的範圍內，本領域技術人員可以有多種修改和變形。實施例1-2製造內衝亥以下面的表1的《且成，製造內核。表1tableseeoriginaldocumentpage111)首先，在0.042ml的乙醇/丙酮(1:1)混合溶劑中溶解10.0mg的聚維酮和18.0mg的多庫酯鈉；2)另夕卜，混合50mg的芍藥提取粉劑和28.6mg的大黃提取物，4吏用上述1)中製備的混合溶液，在下面的條4牛下，形成顆粒並進行乾燥。機械名稱GPCG-1(GLATT，Germany)注入溫度50°C4非出溫度3842°C產品溫度40°C噴射速度lmL/min3)混合打錠實施例1:將製備的顆粒物2)和6.0mg的吡沙可啶、7.0mg的泛酸鈣、16.4mg的乳糖、30.0mg的交聯聚維酮、3.5mg的滑石、0.5mg的硬脂酸鎂混合，並進行打4定。實施例2:將製備的顆粒物2)和6.0mg的吡沙可咬、7.0mg的泛酸釣、16.4mg的微結晶纖維素、30.0mg的交聯聚維酮、3.5mg的滑石、0.5mg的硬脂酸鎂混合，並進行打錠。實施例3-4密封以下面的表2的組成對在上述實施例1中製備的內核進行密封。表2tableseeoriginaldocumentpage131)實施例3:在0.095ml的乙醇/丙酮/淨化水(3.8:5.2:0.5)的混合溶劑中溶解5mg的羥丙基甲基纖維素2910和0.5mg的聚乙二醇6000。實施例4:在0.095ml的乙醇/丙酉同/淨4匕水(3,8:5.2:0.5)的混合溶劑中溶解5mg的聚乙烯醇和0.5mg的聚乙二醇6000。2)以下面的條件，將上述1)中製備的混合溶劑噴射在實施例1的內核上，完成密封。才幾才成名Hicoater130注入溫度65~70°C排出溫度3545°C氣壓1.52.0kg/cm2風扇速度47rpm噴射速度370mL/min實施侈'J56鹽酸吡噴醇層以下面的表3的組成構成鹽酸p比P多醇層，向在上述實施例3製備的密封的內核噴射塗布。表3tableseeoriginaldocumentpage141)實施例5:在0.05ml的淨化水中溶解3.2mg的羥丙基曱基纖維素2910、12mg的鹽酸吡哆醇和0.32mg的聚乙二醇6000。實施例6:在0.05ml的淨化水中溶解3.2mg的聚乙烯醇、12mg的鹽酸吡。多醇和0.32mg的聚乙二醇6000。2)以下面的條件對在實施例3密封的內核進行噴霧，完成鹽酸p比。多醇層的密去於。機械名Hicoater130注入溫度65-70。C4非出溫度3545°C氣壓1.52.0kg/cm2風扇速度4~7rpm噴射速度370mL/min實施例78延遲釋力文層的製造以下面表4的組成構成延遲釋放層，對在上述實施例5製備的4定劑進4於噴霧塗布。表4tableseeoriginaldocumentpage151)實施例7:在0.137ml的丙酉同/乙醇/淨4匕7jc(5:8:0.65)中溶解4mg的尤特奇SIOO、9.5mg的尤特奇LIOO、4mg的檸檬酸三乙酯，再添力口13.5mg的滑石，並1吏其懸浮。實施例8:在0.137ml的丙酮/乙醇/淨化水(5:8:0.65)中溶解5mg的尤特奇SIOO、8.5mg的尤特奇LIOO、4mg的檸檬酸三乙酯，再添加13.5mg的滑石，〗吏其懸浮。2)以下面的條件向在實施例5製備的形成有鹽酸吡哆醇層的錠劑進行噴霧，完成延遲釋放層。機械名Hicoater130注入溫度40~45。C排出溫度3035°C氣壓1.52.0kg/cm2風扇速度47rpm噴射速度140mL/min實施例9~10製造保護層以下面表5的組成來構成保護層，對在上述實施例7製備的錠劑進行噴霧塗布。表5tableseeoriginaldocumentpage170實施例91)在0.05ml的淨化水中溶解3.2mg的羥丙基曱基纖維素2910和0.32mg的聚乙二醇6000。2)以下面的條件，向在實施例7製備的形成延遲釋放層的錠劑噴射在上述1)製備的混合溶液，乂人而完成^f呆護層。機械名Hicoater130注入溫度6570°C4非出溫度3545°C空氣壓1.5~2.0kg/cm2風扇速度47rpm噴射速度370mL/min實施例101)在0.086ml的淨化水中溶解1.84mg的明膠、2.0mg的阿拉伯月交4分、35.4mg的白4唐。2)以下面的條件，向在實施例7製備的形成有延遲釋放層的錠劑添加1/10的在上述1)中製備的混合溶液，再灑上9.146mg的沉積石友酸鈣、0.015mg的二氧化4太，並進4亍乾燥，重複進4亍10次。機械名Hicoater130注入溫度6570°C排出溫度3545°C風扇速度4~7rpm比專交例11)製造內核以下面表6的組成來製造內核。①首先，在0.042ml的乙醇/丙酮(1:1)混合溶劑中溶解10.0mg的聚維酮和18.0mg的多庫酯鈉；表6tableseeoriginaldocumentpage19②另夕卜，混合50mg的芍藥提取粉劑和28.6mg的大黃提取物，使用上述1)中製備的混合溶液，在下面的條件下，形成顆粒並進行乾燥。才幾才成名稱GPCG-1(GLATT,Germany)注入溫度50°C排出溫度38~42°C產品溫度4(TC噴射速度lmL/min③將製備的顆粒物和6.24mg的吡沙可啶、8.4mg的泛酸4丐、12.0mg的鹽酸吡P多醇、14.76mg的乳糖、30mg的交聯聚維酮、3.5mg的滑石、0.5mg的硬脂酸鎂進行混合，並進行打錠。2)密封以下面表7的組成來密封在上述1)中製備的內核。表7tableseeoriginaldocumentpage20①在0.095ml的乙醇/丙酮/淨化水(3.8:5.2:0.5)的混合溶劑中溶解5mg的羥丙基曱基纖維素2910和0.5mg的聚乙二醇6000;②在下麵條件下，對上述l)中製備的內核進行噴射，完成密封。才幾才成名Hicoater130注入溫度6570°C排出溫度35~45°C空氣壓1.52.0kg/cm2風扇速度47rpm噴射速度370mL/min3)製造延遲釋放層以下面表8的組成來完成延遲釋方文層。表8原料藥品重量(mg)尤特奇S10013.54寧檬酸三乙酯4滑石13.5總量31①在0.137ml的丙酮/乙醇/淨化水(5:8:0.65)中溶解13.5mg的尤特奇SIOO、4mg的才寧檬酸三乙酯，之後再添力口13.5mg的滑石，使其懸浮；②以下面的條件，向在上述2)中製備的錠劑進行噴射，完成延遲釋》文層。機械名Hicoater130注入溫度40~45。C排出溫度30~35°C氣壓1.52.0kg/cm2風扇速度47rpm噴射速度140mL/min4)製造保護層以下面表9的組成來完成比較例的保護層。表9tableseeoriginaldocumentpage22①在0.086ml的淨化水中溶解1.84mg的明膠、2.0mg的阿拉伯月交4分和35.4mg的白泮唐；②以下麵條件，向在上述3)中製備的形成有延遲釋放層的錠劑每次添力o1/10的①液，再灑上9.146mg的沉澱石友酸鈣、0.015mg的二氧化鈦後，進行乾燥，重複進行10次。機械名Hicoater130注入溫度6570。C4非出溫度3545°C風扇速度47rpm試驗例1體外崩解試驗使用實施例10以及比較例1中製備的糖衣錠，按照英國藥典(BritishPharmacopoeia)崩解i式l全方法進^f亍i式馬全，崩解i式馬全液^f吏用了pH7.0和pH8.5。其結果如下面的表10以及圖1。在ph7.0和pH8.5中進行實施例10以及比較例1的崩解試驗的結果，在大腸上部條件pH7.0的情況下，比較例1需要60分鐘，實施例10需要48分鐘。並且，在大腸下部條件pH8.5的情況下，比較例1需要37分鐘，實施例10需要25分鐘，顯示出與比較例1相比，實施例10的崩解速度更快。表10tableseeoriginaldocumentpage23試驗例2體內臨床i式一驗選出20-30歲的12名男性和14名女性，使他們服用實施例10以及比較例1中製備的糖衣錠。在選出時排除了腹瀉、大腸炎患者、孕婦以及月l用瀉藥者，且在試—驗期間禁止々欠酒。在15-17時之間，空腹服用2錠，測定排便速度以及副作用頻度。在服用一期後，為了下一期的服用，停服了一周。以最初大便時間和服用時刻的時間差來檢測排便速度，以膨脹、噁心、心酸、嚴重的下浮不適感和腹瀉等的次數來檢測副作用頻度。其結果是如下面的表ll以及圖2。比較例1的排便時間是14.4小時，實施例10的排便時間是8.3小時，本發明的實施例10的排便時間大約快1.7倍。這個與體外崩解試驗結果中的崩解時間快相一致。副作用頻率是比較例1為7次，實施例10為5次，本發明的組合物少大約2次左右，超過了排便時間歲文果比。表11tableseeoriginaldocumentpage24試驗例3安全性試驗使用實施例10以及比較例1中製備的糖衣4t,在40。C相對溼度75%中進行了加速試驗。下面的表12是吡沙可啶和鹽酸吡哆醇的安全性試驗的結果。表12tableseeoriginaldocumentpage24乂人上述的i式-驗結果可以知道，比較例1中，由於鹽酸卩比哆醇和吡沙可啶之間的相互反應，，，比沙可咬的含量下降。這一點可以才艮據吡沙可口定因鹽酸吡。多醇而改變Form,降4氐安全性來判斷。4旦是，在將兩種成分完全分離後進行塗布的實施例10中，相互不影響，維持穩定的狀態。工業應用本發明將為瀉藥複合處方的藥物選"t奪性地遞送到小腸末端和大腸，從而將刺激性瀉藥刺激腸黏膜而發生的腹痛、發冷、發抖等副作用最小化的同時提高了瀉藥的效果，吡沙可啶和鹽酸吡哆醇與內核完全分離，防止相互作用，從而提高了吡沙可啶的安全性。本發明的瀉藥組合物可以大幅提高因副作用而目前受限的刺激性瀉藥的利用率。權利要求1.一種瀉藥組合物，包括(a)內核，所述內核包括1重量份的吡沙可啶、4～10重量份的大黃提取物、7～10重量份的芍藥提取粉劑、2～5重量份的多庫酯鈉及1～2重量份的泛酸鈣；(b)內核密封層，其包括0.5～11重量份的水溶性高分子，且環繞所述內核；(c)吡哆醇層，其包括1～2重量份的鹽酸吡哆醇及0.1～2重量份的水溶性高分子，且環繞所述密封層；以及(d)延遲釋放層，其包括2～5重量份的腸溶性高分子，且環繞所述吡哆醇層。2.根據權利要求1所述的瀉藥組合物，其特徵在於形成所述吡哆醇層的水溶性高分子包括0.11重量份的羥丙基曱基纖維素以及0.011重量〗分的聚乙二醇6000。3.根據權利要求2所述的瀉藥組合物，其特徵在於形成所述內核密封層的水溶性高分子包括0.5-2重量份的羥丙基曱基纖維素(HPMC)以及0.019重量份的聚乙二醇6000。4.根據權利要求3所述的瀉藥組合物，其特徵在於所述腸溶性高分子包4舌0.11重量^f分的尤特奇SIOO、1~2重量份的尤特奇L100以及0.11重量份的檸檬酸三乙酯。5.根據權利要求4所述的瀉藥組合物，其特徵在於所述延遲釋放層還包括10~30重量份的滑石。6.根據權利要求5所述的瀉藥組合物，其特徵在於所述內核還包括10-15重量份的乳糖、1-2重量份的滑石以及0.1~1重量〗分的石更脂酸4美。7.才艮據4又利要求1至64壬一項所述的瀉藥組合物，其特^正在於還包括環繞所述延遲釋》文層的去皮層或者津唐衣層。8.—種瀉藥組合物的製造方法，包括以下步驟(a)將1重量份的吡沙可啶、410重量份的大黃提取物、710重量份的芍藥提取粉劑、25重量份的多庫酯鈉及12重量份的泛酸鈣混合，進行打錠，製備內核；(b)以在10~60重量份的溶劑中溶解0.5~11重量份的水溶性高分子的水溶性高分子液，塗布所述內核，形成內核密封層；(c)以在1040重量份的淨化水中溶解1~2重量份的鹽酸吡口多醇和0.1~2重量份的水溶性高分子的液體，塗布所述內核密封層，形成吡哆醇層；以及(d)以將2~5重量份的腸溶性高分子溶解於溶劑中的腸溶性高分子液，塗布所述吡哆醇層，形成延遲釋放層。9.根據權利要求8所述的瀉藥組合物的製造方法，其特徵在於形成所述吡噴醇層的水溶性高分子包括0.11重量4分的羥丙基曱基纖維素以及0.01-1重量份的聚乙二醇6000。10.根據權利要求9所述的瀉藥組合物的製造方法，其特徵在於形成所述內核密封層的水溶性高分子包括0.52重量份的羥丙基曱基纖維素HPMC以及0.01-9重量份的聚乙二醇6000。11.根據權利要求IO所述的瀉藥組合物的製造方法，其特徵在於所述腸溶性高分子包括0.11重量份的尤特奇SIOO、12重量份的尤特奇L100以及0.1~1重量份的檸檬酸三乙酯。12.根據權利要求11所述的瀉藥組合物的製造方法，其特徵在於所述製備內核的步驟還包括將10~15重量份的乳糖、1~2重量份的滑石以及0.1~1重量份的硬脂酸鎂混合，並進行打錠。13.根據權利要求12所述的瀉藥組合物的製造方法，其特徵在於所述腸溶性高分子液還包括1030重量份的滑石。14.根據權利要求8至13中任一項所述的瀉藥組合物的製造方法，其特徵在於，還包括在形成有所述延遲釋》文層的瀉藥組合物上形成去皮層或者並唐衣層。全文摘要本發明涉及瀉藥組合物，尤其是涉及這樣一種藥學組合物，其被設計成梯形，以便將複合處方的藥物選擇性地遞送到小腸末端和大腸，提高效果及安全性，且減少副作用。本發明提供一種瀉藥組合物，該瀉藥組合物包括含有藥物的內核、內核密封層、與內核分開且包括吡哆醇的吡哆醇層、以及為了向小腸末端和大腸釋放藥物而形成的延遲釋放層。文檔編號A61K47/34GK101513454SQ20081000618公開日2009年8月26日申請日期2008年2月21日優先權日2008年2月21日發明者崔圭相,方圭鎬,樸浩石,黃祐信申請人:可隆製藥株式會社