一種中藥組合物枸杞消渴製劑的質量檢測方法

2023-05-30 11:37:11 3

專利名稱：一種中藥組合物枸杞消渴製劑的質量檢測方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物的質量檢測方法，特別涉及一種中藥組合物枸杞消渴製劑的質量檢測方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
枸杞消渴膠囊為金訶藏藥股份有限公司獨家劑型產品，收載於中成藥地方標準上升國家標準部分，標準編號WS-10701(ZD-0701)-2002。具有益氣養陰、生津止渴的功效，主要用於氣陰兩虛所致消渴，II型糖尿病見上述症候者。對II型糖尿病有明顯療效，能有效控制血糖，也能夠有效控制糖尿病併發症的發生。枸杞消渴膠囊是以鮮沙棘110g、鮮枸杞子160g、地骨皮125g、山楂50g、山藥135g、麥芽65g、黃芪115g為原料藥製得的膠囊製劑，其製備方法為鮮沙棘經壓汁、濃縮後，冷凍乾燥成粉；鮮枸杞子用膠體磨粉碎後冷凍乾燥成粉；其餘地骨皮等五味，加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次I. 5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為I. 05 I. 10 (50°C)的清膏，噴霧乾燥成粉，加入沙棘、枸杞凍乾粉，混勻，裝入膠囊，製成1000粒，即得。目前，枸杞消渴膠囊原質量標準只有鑑別項，對枸杞子、山藥、黃芪甲苷進行了薄 層色譜定性鑑別，沒有任何含量測定指標，不能有效控制該製劑的質量，現有技術中也未發現對枸杞消渴膠囊的其他質量檢測方法方面的報導。因此，造成枸杞消渴膠囊製劑的質量檢測不夠準確可靠，質量標準急需提高。

發明內容
本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種中藥組合物枸杞消渴製劑的質量檢測方法。發明概述本發明對現有的中藥組合物枸杞消渴製劑質量標準進行了相應提高，在原標準的基礎上增加了製劑中植物多糖的含量測定方法，黃芪甲苷的含量測定方法，進一步確保了該製劑的安全有效、質量可控。術語說明枸杞消渴膠囊是國家中成藥標準彙編(中成藥地方標準上升國家標準部分)記載的藥品名稱。枸杞消渴製劑包括枸杞消渴膠囊及用枸杞消渴膠囊原料藥配方製備的其他製劑。為實現上述目的，本發明採用下述技術方案一種枸杞消渴製劑的質量檢測方法，該枸杞消渴製劑為由原料藥鮮沙棘、鮮枸杞子、地骨皮、山楂、山藥、麥芽、黃芪按藥劑學常規方法製成的各種製劑，其特徵是，它包括採用紫外-可見分光光度法對製劑中植物多糖進行含量測定的方法和對採用高效液相色譜法對黃芪中黃芪甲苷進行含量測定的方法。所述植物多糖的含量測定是以無水葡萄糖對照品，製備標準曲線，苯酚-硫酸法處理樣品，使用紫外-可見分光光度計在490nm波長下測定吸光度值，從標準曲線上讀出樣品溶液中含葡萄糖的重量，計算，即得枸杞消渴製劑中植物多糖的含量。所述植物多糖的含量測定具體是
對照品溶液的製備取無水葡萄糖對照品25mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加水適量溶解，稀釋至刻度，搖勻，即得(每Iml中含無水葡萄糖0. lmg)。標準曲線的製備精密量取對照品溶液0. 2ml,0. 4ml,0. 6ml,0. 8ml、I. 0ml，分別置具塞試管中，分別加水補至2. 0ml，各精密加入苯酚溶液1ml，搖勻，迅速精密加入硫酸5ml，搖勻，室溫顯色30分鐘，以相應的試劑為空白，照紫外-可見分光光度法(《中國藥典》2010年版一部附錄VA)，在490nm的波長處測定吸光度，以吸光度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪製標準曲線。測定法取中藥組合物枸杞消渴製劑內容物或其製劑粗粉約0. ro. 3g，精密稱定，加入80%乙醇100ml，加熱回流I小時，趁熱濾過，濾渣與濾器用熱80%乙醇30ml分次洗滌,棄去80%乙醇液。濾渣連同濾紙置燒瓶中，加水100ml，加熱回流2小時，趁熱濾過，用少量熱水洗滌濾器，合併濾液與洗液，放冷，移至250ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置具塞試管中，加水I. 0ml，照標準曲線的製備項下的方法，自「各精密加入苯酚溶液lml」起，依法測定吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中含葡萄糖的重量(mg)，計算，即得。所述黃芪甲苷的含量測定是以黃芪甲苷對照品為對照，以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以體積份數比(3(T40) : (70飛0)的乙腈-水為流動相，照高效液相色譜法測定，以外標兩點法對數方程計算，即得枸杞消渴膠囊中黃芪甲苷的含量。其中以乙腈-水體積份數比35:65為優選。所述黃芪甲苷的含量測定具體是照高效液相色譜法(《中國藥典》2010年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈-水為流動相；流動相體積份數比為3(T40:7(T60 ;蒸發光散射檢測器檢測；理論板數按黃芪甲苷峰計算應不低於4000 ；對照品溶液的製備取黃芪甲苷對照品適量，精密稱定，加甲醇製成每Iml含0. 3 0. 4mg的溶液，即得；供試品溶液的製備中藥組合物枸杞消渴製劑內容物或其製劑研細後，取4 6g，精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入甲醇4(T60ml，稱定重量，加熱回流0. 5 I. 5小時，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液25ml，濃縮至幹，殘渣加20ml水微熱使溶解，用水飽和的正丁醇振搖提取五次，每次20ml，合併正丁醇液，用氨試液充分洗滌2次，每次40ml，棄去氨液，正丁醇液濃縮至幹，殘渣用甲醇溶解並定容至5ml容量瓶中，搖勻，濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10iil、20ia，供試品溶液l(T20iil，注入液相色譜儀，測定，以外標兩點法對數方程計算，即得。所述製劑為原料藥組成為鮮沙棘110重量份、鮮枸杞子160重量份、地骨皮125重量份、山楂50重量份、山藥135重量份、麥芽65重量份、黃芪115重量份的中藥組合物，質量檢測方法包括
植物多糖的含量測定對照品溶液的製備取無水葡萄糖對照品25mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加水適量溶解，稀釋至刻度，搖勻，即得(每Iml中含無水葡萄糖0. lmg)。標準曲線的製備精密量取對照品溶液0. 2ml,0. 4ml,0. 6ml,0. 8ml、I. 0ml，分別置具塞試管中，分別加水補至2. 0ml，各精密加入苯酚溶液1ml，搖勻，迅速精密加入硫酸5ml，搖勻，室溫顯色30分鐘，以相應的試劑為空白，照紫外-可見分光光度法(《中國藥典》2010年版一部附錄VA)，在490nm的波長處測定吸光度，以吸光度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪製標準曲線。 測定法取中藥組合物枸杞消渴製劑內容物或其製劑粗粉約0. 2g，精密稱定，加入80%乙醇100ml，加熱回流I小時，趁熱濾過，濾渣與濾器用熱80%乙醇30ml分次洗滌，棄去80%乙醇液。濾渣連同濾紙置燒瓶中，加水100ml，加熱回流2小時，趁熱濾過，用少量熱水洗滌濾器，合併濾液與洗液，放冷，移至250ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取lml，置具塞試管中，加水I. 0ml，照標準曲線的製備項下的方法，自「各精密加入苯酚溶液lml」起，依法測定吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中含葡萄糖的重量(mg)，計算，SP得。本發明中藥組合物枸杞消渴膠囊內容物或其製劑中植物多糖含量以葡萄糖(C6H12O6)計不得少於 76mg/g。黃芪甲苷的含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2010年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈-水為流動相；流動相體積份數比為35:65 ;蒸發光散射檢測器檢測；理論板數按黃芪甲苷峰計算應不低於4000 ；對照品溶液的製備取黃芪甲苷對照品適量，精密稱定，加甲醇製成每Iml含0. 35mg的溶液，即得；供試品溶液的製備中藥組合物枸杞消渴製劑內容物或其製劑研細後，取5g，精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，加熱回流I小時，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液25ml，濃縮至幹，殘渣加20ml水微熱使溶解，用水飽和的正丁醇振搖提取五次，每次20ml，合併正丁醇液，用氨試液充分洗滌2次，每次40ml，棄去氨液，正丁醇液濃縮至幹，殘渣用甲醇溶解並定容至5ml容量瓶中，搖勻，濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10iil、20ia，供試品溶液lOiU，注入液相色譜儀，測定，以外標兩點法對數方程計算，即得。本發明中藥組合物枸杞消渴膠囊內容物或其製劑中黃芪甲苷(C41H68O14)的含量不得少於0. 5mg/g0所述製劑是指取中藥組合物枸杞消渴膠囊原料藥，按常規工藝，加入常規輔料製備成臨床可接受的任何一種劑型，包括丸劑、微丸、滴丸、片劑、膠囊、顆粒、飲片或分散片。本說明書中所述的重量份與體積份的單位對應關係為g/ml或kg/1。枸杞消渴製劑處方為鮮沙棘、鮮枸杞子、地骨皮、山楂、山藥、麥芽、黃芪。其中枸杞為方中主藥，枸杞中枸杞多糖能夠增強免疫功能、降血脂、保護肝臟、抗氧化，抗衰老、抗腫瘤，為主要成分。黃芪中黃芪多糖具有抗病毒、抗腫瘤、抗衰老、抗輻射、抗應激、抗氧化等作用。同時沙棘多糖、地骨皮多糖含量均相當豐富，且藥理作用明確。故控制該製劑中總多糖的含量，有利於整體藥品安全性、有效性及質量均一性的控制。黃芪中黃芪甲苷具有可改善心肺功能，加強心臟收縮力，擴張血管，降低血壓，改善皮膚血液循環和營養狀況；並能保護肝臟，防止肝糖元減少，對慢性活動性肝炎，有良好作用。黃芪還有誘生幹擾素和調動機體免疫功能的作用，能抑制病毒繁殖和腫瘤生長。增強免疫力，增加能量，抗疲勞，使突變，保肝，抑制破骨細胞的作用。控制製劑中黃芪甲苷的含量有利於製劑安全性、有效性及質量均一性的控制。枸杞消渴中含有大量皂苷類物質，其性質相似，不易測定，本法選擇黃芪中有效成分黃芪甲苷，經過條件的優選，建立質量控制方法。本法使用紫外分光光度法對製劑中多糖類成分進行整體控制，同時使用專屬性、重複性強的HPLC法對黃芪甲苷進行了質量控制，從不同角度保證率製劑的質量，使枸杞消 渴的療效得到保證。中藥組合物枸杞消渴膠囊原質量標準只有鑑別項，沒有任何含量測定指標，使得枸杞消渴膠囊製劑的質量檢測不夠準確可靠，質量標準有待提高。本發明對現有的中藥組合物枸杞消渴膠囊質量標準進行了相應提高，採用苯酚-硫酸比色法對該製劑中的植物多糖進行了含量測定，採用高效液相色譜法對該製劑中的黃芪甲苷進行了定量檢測。本發明在原標準的基礎上增加了枸杞消渴膠囊中植物多糖、黃芪甲苷的含量測定方法，確保了該製劑的安全有效、質量可控。同時本法還可用於枸杞消渴膠囊的其他製劑，如枸杞消渴顆粒、枸杞消渴膠囊、枸杞消渴片等。


圖I是葡萄糖線性關係圖；圖2是黃芪甲苷對照品溶液高效液相色譜圖；圖3是黃芪對照藥材溶液高效液相色譜圖；圖4是中藥組合物秦皮接骨膠囊黃芪供試品溶液高效液相色譜圖；圖5是中藥組合物秦皮接骨膠囊缺黃芪陰性對照溶液高效液相色譜圖；圖6是黃芪甲苷線性關係圖。其中，圖2、圖3、圖4、圖5的橫坐標是時間，單位分鐘(Minutes);縱坐標是電壓，單位伏特(Volts)。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作詳細的闡述，但不限於這些具體記載的實施例。所檢測的中藥組合物枸杞消渴膠囊為青海金訶藏藥藥業股份有限公司產售。實驗例I :植物多糖的含量測定實驗I.儀器、試藥和供試樣品儀器島津UV-2450紫外-可見分光光度計；島津AuW220D電子天平。對照品無水葡萄糖對照品(中國藥品生物製品檢定所)，批號110833-200503。樣品枸杞消渴膠囊(青海金訶藏藥藥業股份有限公司)，批號20110301、20110302、20110303。2.對照品溶液的製備取無水葡萄糖對照品25mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加水適量溶解，稀釋至刻度，搖勻，即得(每Iml中含無水葡萄糖0. lmg)。
3.檢測波長的選擇稱取對照品溶液1ml，分別經苯酚-硫酸體系顯色後，用紫外-可見分光光度計在400nnT600nm作全波長掃描，確定最大吸收波長。根據紫外吸收圖譜可知，對照品溶液經苯酹-硫酸體系顯色後，在400nnT600nm波長範圍內掃描,最大吸收在490nm,故選定490nm為檢測波長。4.標準曲線的製備和線性關係的考察精密量取對照品溶液(104.08 u g/ml) 0. 2ml,0. 4ml,0. 6ml,0. 8ml、I. Oml，分別
置具塞試管中，分別加水補至2. 0ml，各精密加入苯酚溶液lml，搖勻，迅速精密加入硫酸5ml，搖勻，室溫顯色30分鐘，以相應的試劑為空白，照紫外-可見分光光度法(《中國藥典》2010年版一部附錄VA)，在490nm的波長處測定吸光度，以吸光度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪製標準曲線，得回歸方程A=O. 0205C+0. 0093，相關係數R=O. 9998。結果表明，葡萄糖在2.60iig/mfl3.01iig/ml範圍內，吸光度(A)與對照品濃度(C)線性關係良好。結果見圖I和表I。表I多糖測定線性關係考察結果
......1￥,4S照晶濃度 C(JIgZnil) iilt A
~I2.6020.062
25.2040.118
37,8060.16
410.4080.223
513.0100.2765.樣品溶液測定取中藥組合物枸杞消渴膠囊內容物粗粉約0. 2g，精密稱定，加入80%乙醇100ml，加熱回流I小時，趁熱濾過，濾渣與濾器用熱80%乙醇30ml分次洗滌，棄去80%乙醇液。濾渣連同濾紙置燒瓶中，加水100ml，加熱回流2小時，趁熱濾過，用少量熱水洗滌濾器，合併濾液與洗液，放冷，移至250ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置具塞試管中，加水I. 0ml，照標準曲線的製備項下的方法，自「各精密加入苯酚溶液lml」起，依法測定吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中含葡萄糖的重量(mg)，計算，即得。6.精密度試驗精密量取葡萄糖對照品溶液0. 5ml6份，分別加水補至2. 0ml，照標準曲線的製備項下的方法，自「各精密加入苯酚溶液lml」起，依法測定吸光度。測定結果，RSD=O. 96%(n=6)。結果表明，儀器精密度良好。見表2。表2多糖測定精密度試驗結果
權利要求
1.一種枸杞消渴製劑的質量檢測方法，該枸杞消渴製劑為由原料藥鮮沙棘、鮮枸杞子、地骨皮、山楂、山藥、麥芽、黃芪按藥劑學常規方法製成的各種製劑，其特徵是，它包括採用紫外-可見分光光度法對製劑中植物多糖進行含量測定的方法和採用高效液相色譜法對黃芪中黃芪甲苷進行含量測定的方法。
2.如權利要求I所述的質量檢測方法，其特徵是，所述植物多糖的含量測定是以無水葡萄糖對照品，製備標準曲線，苯酚-硫酸法處理樣品，使用紫外-可見分光光度計在490nm波長下測定吸光度值，從標準曲線上讀出樣品溶液中含葡萄糖的重量，計算，即得枸杞消渴製劑中植物多糖的含量。
3.如權利要求I所述的質量檢測方法，其特徵是，所述植物多糖的含量測定具體是 對照品溶液的製備取無水葡萄糖對照品25mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加水適量溶解，稀釋至刻度，搖勻，即得； 標準曲線的製備精密量取對照品溶液0. 2ml,0. 4ml,0. 6ml,0. 8ml、I. 0ml，分別置具塞試管中，分別加水補至2. Oml,各精密加入苯酹溶液Iml,搖勻，迅速精密加入硫酸5ml,搖勻，室溫顯色30分鐘，以相應的試劑為空白，照紫外-可見分光光度法，在490nm的波長處測定吸光度，以吸光度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪製標準曲線； 測定法取中藥組合物枸杞消渴製劑內容物或其製劑粗粉約0. ro. 3g，精密稱定，加入80%乙醇100ml，加熱回流I小時，趁熱濾過，濾渣與濾器用熱80%乙醇30ml分次洗滌，棄去80%乙醇液；濾渣連同濾紙置燒瓶中，加水100ml，加熱回流2小時，趁熱濾過，用少量熱水洗滌濾器，合併濾液與洗液，放冷，移至250ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取lml，置具塞試管中，加水I. 0ml，照標準曲線的製備項下的方法，自「各精密加入苯酚溶液Iml 」起，依法測定吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中含葡萄糖的重量，計算，即得。
4.如權利要求I所述的質量檢測方法，其特徵是，所述黃芪甲苷的含量測定是以黃芪甲苷對照品為對照，以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以體積份數比(3(T40) : (70^60)的乙腈-水為流動相，照高效液相色譜法測定，以外標兩點法對數方程計算，即得枸杞消渴膠囊中黃芪甲苷的含量。
5.如權利要求I所述的質量檢測方法，其特徵是，所述黃芪甲苷的含量測定具體是 照高效液相色譜法測定； 色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈-水為流動相；流動相體積份數比為3(T40:7(T60 ;蒸發光散射檢測器檢測；理論板數按黃芪甲苷峰計算應不低於4000 ； 對照品溶液的製備取黃芪甲苷對照品適量，精密稱定，加甲醇製成每Iml含0. 3^0. 4mg的溶液，即得； 供試品溶液的製備中藥組合物枸杞消渴製劑內容物或其製劑研細後，取4 6g，精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入甲醇4(T60ml，稱定重量，加熱回流0. 5 1.5小時，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液25ml，濃縮至幹，殘渣加20ml水微熱使溶解，用水飽和的正丁醇振搖提取五次，每次20ml，合併正丁醇液，用氨試液充分洗滌2次，每次40ml，棄去氨液，正丁醇液濃縮至幹，殘渣用甲醇溶解並定容至5ml容量瓶中，搖勻，濾過，取續濾液，即得； 測定法分別精密吸取對照品溶液10iil、20ia，供試品溶液l(T20iil，注入液相色譜儀，測定，以外標兩點法對數方程計算，即得。
6.如權利要求I所述的質量檢測方法，其特徵是，所述製劑為原料藥組成為鮮沙棘110重量份、鮮枸杞子160重量份、地骨皮125重量份、山楂50重量份、山藥135重量份、麥芽65重量份、黃芪115重量份的中藥組合物，其質量檢測方法是 植物多糖的含量測定 對照品溶液的製備取無水葡萄糖對照品25mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加水適量溶解，稀釋至刻度，搖勻，即得； 標準曲線的製備精密量取對照品溶液0. 2ml,0. 4ml,0. 6ml,0. 8ml、l. 0ml，分別置具塞試管中，分別加水補至2. Oml,各精密加入苯酹溶液Iml,搖勻，迅速精密加入硫酸5ml,搖勻，室溫顯色30分鐘，以相應的試劑為空白，照紫外-可見分光光度法，在490nm的波長處測定吸光度，以吸光度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪製標準曲線； 測定法取中藥組合物枸杞消渴製劑內容物或其製劑粗粉約0. 2g，精密稱定，加入80%乙醇100ml，加熱回流I小時，趁熱濾過，濾渣與濾器用熱80 %乙醇30ml分次洗滌，棄去80%乙醇液；濾渣連同濾紙置燒瓶中，加水100ml，加熱回流2小時，趁熱濾過，用少量熱水洗滌濾器，合併濾液與洗液，放冷，移至250ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取lml，置具塞試管中，加水I. 0ml，照標準曲線的製備項下的方法，自「各精密加入苯酚溶液lml」起，依法測定吸光度，從標準曲線上讀出供試品溶液中含葡萄糖的重量，計算，即得； 黃芪甲苷的含量測定 照高效液相色譜法測定； 色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈-水為流動相；流動相體積份數比為35:65 ;蒸發光散射檢測器檢測；理論板數按黃芪甲苷峰計算應不低於4000 ； 對照品溶液的製備取黃芪甲苷對照品適量，精密稱定，加甲醇製成每Iml含0. 35mg的溶液，即得； 供試品溶液的製備中藥組合物枸杞消渴製劑內容物或其製劑研細後，取5g，精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，加熱回流I小時，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液25ml，濃縮至幹，殘渣加20ml水微熱使溶解，用水飽和的正丁醇振搖提取五次，每次20ml，合併正丁醇液，用氨試液充分洗滌2次，每次40ml，棄去氨液，正丁醇液濃縮至幹，殘渣用甲醇溶解並定容至5ml容量瓶中，搖勻，濾過，取續濾液，即得； 測定法分別精密吸取對照品溶液10iil、20ia，供試品溶液10 iil，注入液相色譜儀，測定，以外標兩點法對數方程計算，即得。
7.如權利要求1-6任一項所述的質量檢測方法，其特徵是，所述製劑是指取中藥組合物枸杞消渴膠囊原料藥，按常規工藝，加入常規輔料製備成臨床可接受的任何一種劑型，包括丸劑、微丸、滴丸、片劑、膠囊、顆粒、飲片或分散片。
全文摘要
本發明公開了一種中藥組合物枸杞消渴製劑的質量檢測方法。本發明對現有的中藥組合物枸杞消渴膠囊質量標準進行了相應提高，它包括採用紫外-可見分光光度法對製劑中植物多糖進行含量測定的方法和對採用高效液相色譜法對黃芪中黃芪甲苷進行含量測定的方法。該質量檢測方法在原質量標準定性鑑別的基礎上，增加了枸杞消渴製劑中植物多糖、黃芪甲苷的含量測定方法，使枸杞消渴製劑的質量檢測更加準確可靠，確保了該製劑的安全有效、質量可控。
文檔編號G01N30/02GK102749299SQ201210243460
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月13日 優先權日2012年7月13日
發明者任松鵬, 劉玉芹, 孫泰俊, 孫緒丁, 李麗 申請人:山東阿如拉藥物研究開發有限公司