含有吲哚美辛的貼劑的製作方法
2023-05-27 01:43:16
專利名稱：含有吲哚美辛的貼劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及提高了便利性，經時的含量穩定性好的含有吲哚美辛的貼劑。
背景技術：
含有吲哚美辛的貼劑以改善腱鞘炎和肌肉痛等為目的被市售，但是由於膏體中的水分經時揮發而粘著力降低，從貼付開始數小時後，吲哚美辛的吸收性降低，因此其用法需要每天向患處粘貼數次，便利性差。因此，需求一種長時間持續吸收性，每天粘貼一次的提高了便利性的貼劑，即，改善了依從性(compliance)的帖劑。
在含水型貼劑中，作為長時間維持藥物吸收性的方法，已知有減弱膏體的交聯性、提高粘著性的方法，和將透溼性薄膜與無紡布組合的方法等。但是，若減弱膏體的交聯性，則存在有在皮膚上產生膏體殘留，使用感差，而且在出汗時發生膏體軟化、溶解的問題。此外，作為將透溼性薄膜與無紡布組合的方法，雖然使用聚氨酯系或PET系透溼性薄膜作為透溼性薄膜。但是由於聚氨酯系透溼性薄膜因親水區域經時吸水而產生皺褶，而且透溼度變化，因此不優選。再者，PET系透溼性薄膜由於缺乏薄膜的柔軟性，所以使用感差，而且透溼度的控制也很困難，因此不優選。另一方面，聚乙烯透溼性薄膜由於經時的透溼度變化小，所以能夠期待持續的藥物釋放性。此外，因其具有柔軟性，觸感也很乾爽，因此商品的價值高。
另外，雖然已知配合有鹼性胺基酸的含有吲哚美辛的外用貼劑(專利文獻1)，但是鹼性胺基酸是作為溶出輔助劑和經皮吸收促進劑而配合的，關於在製劑中的吲哚美辛的經時穩定化沒有任何記載。
專利文獻1日本專利特開昭57-81409號公報專利文獻2日本專利特開平9-12450號公報專利文獻3日本專利特開平10-158165號公報
發明內容
因此，本發明人等為尋求一種提高便利性的含有吲哚美辛的貼劑而進行了各種研究。結果明確，當在含有吲哚美辛的貼劑中使用目前在持續的藥物釋放性、柔軟性和觸感的方面良好的聚乙烯透溼性薄膜時，發生吲哚美辛的含量降低。推測其原因在於以控制透溼度為目的所配合的聚乙烯透溼性薄膜中的鹼土類金屬鹽(碳酸鈣等)。吲哚美辛的含量降低使吲哚美辛的吸收量降低，存在不能得到充分的藥效的情況，因此不優選。因此，本發明的目的在於提供一種提高了便利性，經時的含量穩定性高的含有吲哚美辛的貼劑。
另外，關於吲哚美辛的穩定化，例如，已知有配合克羅米通和碳原子數為4～6的二價醇，提高吲哚美辛穩定性的貼劑(專利文獻2)、通過依地酸鈉、二丁基羥基甲苯和酒石酸、將膏體的pH調整為4～6，提高吲哚美辛穩定性的貼劑(專利文獻3)等。但是，克羅米通和碳原子數為4～6的二價醇產生刺激性和臭味，而二丁基羥基甲苯有致癌性，在安全性方面不優選。雖然有配合緩衝劑和穩定劑提高吲哚美辛穩定性的方法，但是一般即使配合作為緩衝劑使用的甘氨酸等，也不能得到充分的效果。
因此，本發人等進行了進一步的研究，結果發現，由通過粘結劑與聚乙烯透溼性薄膜疊層的無紡布或紡織布和含有吲哚美辛的膏體構成貼劑，在該貼劑的含有吲哚美辛的膏體中含有特定量的聚丙烯酸部分中和物和水，進一步含有精氨酸或其鹽，則一天貼付一次就能夠得到充分的效果，能夠提高便利性，得到經時的含量穩定性優良的含有吲哚美辛的貼劑，從而完成本發明。
即，本發明提供一種含有吲哚美辛的貼劑，其特徵在於由通過粘結劑與聚乙烯透溼性薄膜疊層的無紡布或紡織布和含有吲哚美辛的膏體構成，含有吲哚美辛的膏體含有0.1～10質量％的吲哚美辛、0.01～10質量％的精氨酸或其鹽、0.1～20質量％的聚丙烯酸部分中和物和10～70質量％的水。
發明的效果本發明的含有吲哚美辛的貼劑為一種便利性得到提高的製劑，該製劑能夠長時間維持吸收性，只要一天貼付一次，就對改善腱鞘炎和肌肉痛等有效，是一種改善了依從性的製劑。此外，對皮膚的經時的粘著性、吲哚美辛含量的穩定性和吸收性良好，品質優異。此外，在貼付時，製劑表面乾爽，使用感優良，難以剝離，沒有膏體殘留，更沒有刺激性。
具體實施例方式
在本發明中使用的聚乙烯透溼性薄膜能夠以通常的方法製造，例如，將配合有鹼土類金屬鹽的聚乙烯樹脂進行熔融制膜，然後將其延伸，由此能夠得到形成有細孔的聚乙烯透溼性薄膜。作為使用的鹼土類金屬鹽，能夠舉出碳酸鈣、硫酸鋇、亞硝酸鈣、硫酸鎂、磷酸鈣、鹼性碳酸鎂、碳酸鋇等，從生產性的觀點出發，優選碳酸鈣。聚乙烯透溼性薄膜的厚度沒有特別限定，但是如果過薄，則有時透溼度的控制變得困難，而如果過厚，則有時在貼付時產生不適感，損害使用感，因此，優選為5～100μm，特別優選為10～50μm。另外，在聚乙烯透溼性薄膜的透溼性不充分時，也能夠通過實施穿孔處理進一步賦予透溼性。
作為在本發明中使用的疊層聚乙烯透溼性薄膜和無紡布或紡織布的粘結劑，例如，能夠舉出聚醋酸乙烯酯系、聚乙烯醇系、聚乙烯醇縮醛系、聚氯乙烯系、丙烯酸系、聚醯胺系、纖維素系的熱塑性樹脂、和尿素(urea)系、三聚氰胺系、苯酚系、環氧系、聚酯系、聚氨酯系、聚芳香系的熱固化性樹脂，從無紡布和聚乙烯透溼性薄膜的粘結性方面出發，特別優選聚氨酯系粘結劑。
作為在本發明中使用的無紡布或紡織布的材質，能夠舉出棉、聚酯、人造絲、尼龍、聚烯烴、聚乙烯、維尼綸、醋酸纖維、聚丙烯、聚氨酯等，特別優選聚酯、人造絲、聚烯烴。此外，作為無紡布的製造方法，能夠舉出針刺法、水刺法、紡粘法、縫合法、熔噴法等，特別優選針刺法、水刺法。無紡布或紡織布的單位面積重量沒有特別限定，但是如果過少，則擔心水分蒸發量增加，膏體硬化，而不能得到持續性的藥效，另一方面，如果過多，則擔心厚度增加在貼付時產生不適感，使用感差，因此，優選為20～200g/m2，特別優選為40～150g/m2。
通過粘結劑與聚乙烯透溼性薄膜疊層的無紡布或紡織布(下文也記作支承體)的透溼度沒有特別限定，但從皮膚刺激性的觀點以及藥物的吸收性、藥效的持續性的觀點出發，優選為200～3000(g/m2/24h)，更優選為200～2500(g/m2/24h)，進一步優選為200～2000(g/m2/24h)，特別優選為200～1000(g/m2/24h)。透溼度只要在上述範圍內，就能夠適度抑制水分從膏體的蒸發量，結果能夠抑制膏體硬化，能夠期待藥效的持續性。此外，能夠適度保持通氣性，對皮膚也沒有刺激。
吲哚美辛的含量相對於含有吲哚美辛的膏體質量為0.1～10質量％，進一步優選為0.1～5質量％，特別優選為0.3～1.5質量％。吲哚美辛的含量如果超過10質量％，則存在藥物本身對皮膚出現刺激性的問題的情況，而在不足0.1質量％時，則難以得到期待的藥效。
作為精氨酸的鹽，例如，能夠舉出鹽酸精氨酸等。作為精氨酸或其鹽，優選L-精氨酸、鹽酸L-精氨酸，特別優選L-精氨酸。精氨酸或其鹽的含量相對於含有吲哚美辛的膏體質量為0.01～10質量％，從吲哚美辛的經時穩定性的觀點出發，優選為0.01～5質量％，進一步優選為0.01～1質量％，特別優選為0.01～0.5質量％。
聚丙烯酸部分中和物為將聚丙烯酸部分中和、聚合後所得到的物質，為了提高膏體的粘著性而含有。作為中和度，優選為70摩爾％以下，進一步優選為60摩爾％以下，特別優選為50摩爾％以下。此外，從生產性的方面出發，中和度優選為10摩爾％以上。作為聚丙烯酸部分中和物的含量，相對於含有吲哚美辛的膏體質量為0.1～20質量％，特別優選為0.5～10質量％。若聚丙烯酸部分中和物的含量超過20質量％，則存在膏體凝集，粘著力降低的情況。此外，當含量不足0.1質量％時，則產生膏體的保型性降低，對皮膚的粘結性變差的問題。作為聚丙烯酸部分中和物的市售品，例如，能夠舉出VISCOMATE NP-600、VISCOMATE NP-700、VISCOMATE NP-800(昭和電工生產)等。
水的含量相對於含有吲哚美辛的膏體質量為10～70質量％，優選為10～60質量％，特別優選為20～50質量％。當水的含量超過70質量％時，有時膏體的保型性和粘著性顯著降低，因而不優選，此外，當不足10質量％時，難以發生交聯反應，貼付後剝離時發生膏體殘留，因此不優選。
在本發明的含有吲哚美辛的膏體中，若進一步含有交聯劑、礦物性粉末和硬化調整劑，則能夠適度調整膏體的凝集性，因而優選。
作為交聯劑，能夠舉出矽酸鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂、偏矽酸鋁酸鎂、合成水滑石、二羥基氨基乙酸鋁、乾燥氫氧化鋁凝膠等。交聯劑的含量沒有特別限定，但如果過多，則交聯過剩而產生膏體凝集的問題，另一方面，如果過少，則交聯不充分而產生膏體殘留，因此，優選相對於含有吲哚美辛的膏體質量為0.001～1質量％，特別優選為0.001～0.3質量％。
作為礦物性粉末，能夠舉出高嶺土、膨潤土、蒙脫石、氧化鋅、氧化鈦、矽酸酐等。礦物性粉末的含量沒有特別限定，但如果過多，則製劑調製困難，可能難以得到均勻的製劑，另一方面，如果過少，則有時膏體凝集，粘著力降低，因此，優選相對於含有吲哚美辛的膏體質量為0.5～15質量％，特別優選為1～10質量％。
作為硬化調整劑，能夠舉出檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、依地酸二鈉、葡糖酸、乳酸等。硬化調整劑的含量沒有特別限定，但如果過多，則有時交聯過剩，膏體發生凝集，粘著力降低，另一方面，如果過少，則有時交聯不充分而產生膏體殘留，因此，優選相對於含有吲哚美辛的膏體質量為0.001～3質量％，特別優選為0.01～2質量％。
在含有吲哚美辛的膏體中，除這些成分以外，能夠根據目的適當地配合在通常的膏體中使用的添加物。作為添加物，能夠舉出粘著增強劑、溶劑、油成分、吸收促進劑、穩定劑和表面活性劑等。這些添加物可以單獨或組合2種以上使用。
作為粘著增強劑，能夠舉出酯樹膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉(Carmellose Sodium)、脂環族飽和烴樹脂、聚丁烯樹脂等。粘著增強劑的含量沒有特別限定，但從粘著增強效果的觀點出發，優選相對於含有吲哚美辛的膏體質量為0.1～50質量％，進一步優選為0.5～40質量％，特別優選為1～30質量％。
作為溶劑，能夠舉出(濃)甘油、D-山梨糖醇液、丙二醇、二丙二醇、乙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、二乙二醇、1，3-丁二醇、二丙二醇聚乙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、聚丙二醇2000等多元醇；乙醇、異丙醇、苄醇、硬脂醇、油醇等一元醇；己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、甘油三醋酸酯(triacetin)、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、三異辛酸等碳原子數為6～12的中鏈脂肪酸甘油三酸酯等酯類；克羅米通等酮類等。這些溶劑，能夠單獨使用或者組合兩種以上使用。溶劑的含量沒有特別限定，優選相對於含有吲哚美辛的膏體質量為10～60質量％，特別優選為20～50質量％。
作為油成分，能夠舉出橄欖油、山茶油、蓖麻油、紅花油、葵花籽油、山茶花油、大豆油、棉籽油、芝麻油、椰子油、棕櫚油、丁香油等。
作為吸收促進劑，能夠舉出L-薄荷醇、油酸、肉豆蔻酸異丙酯等。
作為穩定劑，能夠舉出對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等苯酚性物質；氯丁醇、苯乙醇等中性物質；氯化苄烷銨、氯化苄乙氧銨等逆性皂；維生素E、丁羥基茴香醚、醋酸生育酚、沒食子酸丙酯、2-巰基苯並咪唑等抗氧化劑；抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉等還原劑、依地酸鈉等螯合劑。穩定劑的含量沒有特別限制，優選相對於含有吲哚美辛的膏體質量為0～0.5質量％，特別優選為0.001～0.1質量％。
作為表面活性劑，能夠舉出硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉等陰離子性表面活性劑；氯化十六烷基吡啶鎓等陽離子性表面活性劑；單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚等非離子性表面活性劑等。表面活性劑的含量沒有特別限制，優選相對於含有吲哚美辛的膏體質量為0～3質量％，特別優選為0.01～1質量％。
此外，含有吲哚美辛的膏體的粘著力沒有特別限定，但從防止在貼付期間的剝脫的觀點出發，含水型含有藥物的膏體的滾球粘著力優選為No.4以上，特別優選為No.5以上。
本發明的含有吲哚美辛的貼劑其表面也可以用襯墊覆蓋。作為襯墊，例如，能夠舉出聚乙烯、聚丙烯等塑料系襯墊、纖維素系襯墊、在表面塗敷有矽酮系剝離劑的上述襯墊、紙片材等，特別優選為聚乙烯、聚丙烯的塑料系襯墊。
作為本發明的貼劑的製造方法，能夠使用通常的製劑化方法，例如，在將透溼性薄膜通過粘結劑疊層在無紡布上，形成支承體，在該支承體的無紡布或紡織布面與襯墊之間延展含有吲哚美辛的膏體，製造貼劑。
實施例以下，通過實施例對本發明進行具體的說明，但本發明並不限於這些實施例。
透溼度試驗
根據JIS L 1099-1993「纖維製品的透溼度試驗方法」，以氯化鈣法進行測定(A-1法，40℃，90％RH)。
在預先加熱至約40℃的透溼杯中，均勻加入約33g吸溼劑(氯化鈣)。將試驗片放在透溼杯中，依次安裝襯層(packing)和環，以長螺母固定後，用乙烯膠帶將安裝側面密封，做成試驗體。
將試驗體放入溫度40±2℃、溼度90±5％RH的恆溫恆溼裝置內。1小時後將試驗體取出，立即測定質量(a1)精確到1mg。測定後，再將試驗體放入恆溫恆溼裝置內，1小時後將試驗體取出，立即測定質量(a2)精確到1mg。通過下式計算出透溼度。
透溼度(g/m2/24h)＝(a2-a1)/(S×24×10000)S透溼面積(cm2)實施例1在30質量份的精製水中加入0.8質量份的聚乙烯醇，加熱至60℃溶解後，冷卻至室溫。在其中溶解1.3質量份的酒石酸、0.1質量份的依地酸鈉和0.1質量份的L-精氨酸(協和發酵工業生產)後，均勻懸浮25質量份的D-山梨糖醇液(70％)、3質量份的高嶺土，調製成水相。另外，在2質量份的聚乙二醇400中，在40℃下加熱溶解0.5質量份的吲哚美辛、0.5質量份的L-薄荷醇後，冷卻至室溫。然後，溶解20質量份的濃甘油後，均勻分散3.5質量份的羧甲基纖維素鈉、6質量份的聚丙烯酸部分中和物和0.1質量份的二羥基乙酸鋁，調製成油相。
將上述水相添加到調製後的上述油相中，以精製水將質量補足至總100質量份後，以練合機(DALTON生產公轉40rpm，自轉80rpm)練合15分鐘，得到含有吲哚美辛的膏體。在25℃下熟化2周後的貼劑的滾球粘著力為No.13。
在由碳酸鈣形成細孔的聚乙烯制透溼性薄膜(厚度20μm)上，通過聚氨酯系粘結劑，疊層聚酯制無紡布(單位面積重量100g/m2)，得到支承體，在該支承體的無紡布面與聚丙烯制襯墊之間，使用延展機(池田機械產業生產)延展含水型含有藥物的膏體，使膏體的厚度為1mm，然後切斷成10×14cm的大小，製作製劑。另外，支承體的透溼度為310(g/m2/24h)。
比較例1～4將精氨酸換成硼砂(比較例1小堺製藥生產)、苯甲酸(比較例2和光純藥生產)、甘氨酸(比較例3協和發酵工業生產)或者L-異亮氨酸(比較例4協和發酵工業生產)，與實施例1同樣製作貼劑。
比較例5在14.5質量份的精製水中加入0.8質量份的聚乙烯醇，加熱至60℃溶解後，冷卻至室溫。在其中溶解0.1質量份的依地酸鈉和0.1質量份的L-精氨酸(協和發酵工業生產)後，依次添加25質量份的D-山梨糖醇液(70％)、20質量份的濃甘油、2質量份的聚乙二醇400，均勻懸浮3質量份的高嶺土。然後，添加0.5質量份的吲哚美辛、0.5質量份的L-薄荷醇、3.5質量份的羧甲基纖維素鈉後，充分混合。然後，添加並混合4質量份的10質量％二醛澱粉水溶液和25質量份的40質量％明膠。
以精製水將質量補足至總100質量份後，以螺旋槳混合機(HEIDON生產500rpm)混合15分鐘，得到含水型含有藥物的膏體。在與實施例1相同的支承體(透溼度為310(g/m2/24h))的無紡布面與聚丙烯制襯墊之間，使用延展機(池田機械產業生產)延展含水型含有藥物的膏體，使膏體的厚度為1mm，切斷成10×14cm的大小，製作製劑。
試驗例1分別將實施例1和比較例1～5中得到的貼劑各一個裝入鋁袋中密封，在25℃下熟化2周。以熟化後為開始時刻，測定在60℃下保存1周後的吲哚美辛的含量，計算以開始時刻的含量作為100％時的吲哚美辛的殘存率。處方及其結果表示在表1中。
*1PVA217S(Kurary生產)*2VISCOMATE NP-700(中和度50摩爾％，昭和電工生產)*3明膠E1(Nippi生產)*460℃，1周後本發明的含有吲哚美辛的貼劑(實施例1)，經時的吲哚美辛含量的穩定性優異。另一方面，相比於本發明的含有吲哚美辛的貼劑，配合硼砂(比較例1)、苯甲酸(比較例2)、甘氨酸(比較例3)或者異亮氨酸(比較例4)代替精氨酸而形成的含有吲哚美辛的貼劑、其經時的含量穩定性差。此外，相比於本發明的含有吲哚美辛的貼劑，配合明膠代替聚丙烯酸部分中和物而形成的含有吲哚美辛的貼劑(比較例5)、其經時的含量穩定性差。
實施例2在30質量份的精製水中加入0.8質量份的聚乙烯醇，加熱至60℃溶解後，冷卻至室溫。在其中溶解1.3質量份的酒石酸、0.1質量份的依地酸鈉和0.5質量份的L一精氨酸後，均勻懸浮25質量份的D-山梨糖醇液(70％)、3質量份的高嶺土，調製成水相。另外，在2質量份的聚乙二醇400中，在40℃下加熱溶解0.5質量份的吲哚美辛、0.5質量份的L-薄荷醇後，冷卻至室溫。在其中溶解20質量份的濃甘油後，均勻分散3.5質量份的羧甲基纖維素鈉、6質量份的聚丙烯酸部分中和物和0.1質量份的二羥基乙酸鋁，調製成油相。
與實施例1同樣操作，製作含有吲哚美辛的貼劑。
實施例3在60℃下將1質量份的明膠溶解在27質量份的精製水中。在其中溶解1.25質量份的乳酸、0.1質量份的L-精氨酸(協和發酵工業生產)後，加入22質量份的D-山梨糖醇液(70％)和3質量份的高嶺土，均勻分散，調製成水相。另外，在10質量份的酯樹膠中，在120℃下溶解2.5質量份的輕質液體石蠟，調製成粘結劑相。此外，在40℃下溶解1質量份的吲哚美辛和1質量份的L-薄荷醇，冷卻至室溫。向其中添加22質量份的濃甘油、3質量份的羧甲基纖維素鈉、3.5質量份的聚丙烯酸部分中和物和0.2質量份的乾燥氫氧化鋁凝膠，均勻分散，調製成油相。
將水相加熱至120℃後，加入粘結劑相，使其均勻分散。冷卻至室溫後，加入油相，再以精製水將總質量補足至100質量份，調製成含有吲哚美辛的膏體。
與實施例1同樣操作，進行延展，使膏體的厚度為0.2mm，製作含有吲哚美辛的貼劑。
實施例2和3製作的含有吲哚美辛的貼劑其經時吲哚美辛的含量穩定性均很良好。而且，貼付時，表面乾爽，使用感優良，難以剝脫，也沒有膏體殘留，更沒有刺激性。
權利要求
1.一種含有吲哚美辛的貼劑，其特徵在於由通過粘結劑與聚乙烯透溼性薄膜疊層的無紡布或紡織布和含有吲哚美辛的膏體構成，含有吲哚美辛的膏體含有0.1～10質量％的吲哚美辛、0.01～10質量％的精氨酸或其鹽、0.1～20質量％的聚丙烯酸部分中和物和10～70質量％的水。
2.如權利要求1所述的含有吲哚美辛的貼劑，其特徵在於通過粘結劑與聚乙烯透溼性薄膜疊層的無紡布或紡織布的透溼度為200～3000g/m2/24h。
3.如權利要求1或2所述的含有吲哚美辛的貼劑，其特徵在於在含有吲哚美辛的膏體中還含有0.001～1質量％的交聯劑。
4.如權利要求1～3中任一項所述的含有吲哚美辛的貼劑，其特徵在於在含有吲哚美辛的膏體中還含有0.5～15質量％的礦物性粉末。
5.如權利要求1～4中任一項所述的含有吲哚美辛的貼劑，其特徵在於在含有吲哚美辛的膏體中還含有0.001～3質量％的硬化調整劑。
全文摘要
本發明涉及一種含有吲哚美辛的貼劑，其特徵在於，由通過粘結劑與聚乙烯透溼性薄膜疊層的無紡布或紡織布和含有吲哚美辛的膏體構成，含有吲哚美辛的膏體含有0.1～10質量％的吲哚美辛、0.01～10質量％的精氨酸或其鹽、0.1～20質量％的聚丙烯酸部分中和物和10～70質量％的水。本發明的含有吲哚美辛的貼劑的便利性高，吲哚美辛含量的經時穩定性優良。
文檔編號A61K47/18GK101094669SQ200580045359
公開日2007年12月26日 申請日期2005年12月21日 優先權日2004年12月28日
發明者中井達也, 鈴木健一 申請人:興和株式會社