鹽酸環苯扎林的精製方法
2023-08-09 14:05:46
專利名稱：鹽酸環苯扎林的精製方法
鹽酸環勒L林的精製方法技術領域發明涉及一種得到類白色鹽酸環勒L林的精製方法。
技術背景鹽酸環勒L林(Cyclobenzaprine hydrochloride)(
圖1 )，最早 由Merck公司研製並於1977年開發上市，臨床用於緩解肌肉痙攣及 其伴隨的骨骼肌劇烈疼痛的狀態如疼痛、觸痛、活動局限以及日常 生活行為限制等，臨床上是^f木息和物理治療的輔助手^a。目前專利ES499593所披露的鹽酸環^L林合成方法，其中第2 步醋酐高溫脫水效果不好，同時考慮到醋酐成本較高、去除麻煩，所以有必要對其精製方法進行改進。該西班牙專利淨艮道的合成路線如下formula see original document page 5
另外，上述專利中所用的醋酐應用受限，高溫反應有一定危險性， 不利於工業化，大生產條件下應儘量少用。 發明內容本發明的目的在於提供一種新的可以提高生產效能，並更加安 全、可靠的鹽酸環苯扎林粗品的精製方法。本發明的技術方案如下鹽酸環^4L林的精製方法，其特徵在於第一步將5-(3-二曱胺 基丙基)-二苯並[a, d]環庚三烯-5-醇(環苯扎林中間體)粗品(自製， 含量在50%~100%)溶於1%~37%的鹽酸或其它酸中，50-95。C加熱 1~5小時，加入氫氧化鈉(或其它鈉鹽)中和後使溶液呈鹼性；第二 步用乙醚/乙酸乙酯混合液(體積比2:8 8:2)進行萃取，有才幾層中通 入乾燥氯化氫氣體1-5小時，有環^^林鹽酸鹽粗品析出。第三步 環勤L林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重結晶，每10g用30ml 100ml無 水異丙醇，過濾，濾餅用丙酮或其它洗液洗至類白色，乾燥得環苯扎 林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環苯扎林含量大於99.8%。第一步中溶解5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯並[a, d]環庚三烯-5醇所用無機酸水溶液選用鹽酸、碌u酸或磷酸水溶液；有機酸的水溶液 選用酒石酸、草酸或檸檬酸水溶液。加入的其它鈉鹽選用石友酸鈉或磷 酸鈉。溫度控制優選65-95。C;加熱時間優選3-5小時。第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液體積比優選為3: 6至6: 3。 通入乾燥氯化氫氣體，通氣時間優選3-4小時。第三步中無水異丙醇重結晶，優選為每10g用50 ml-80ml無水 異丙醇。其中第一步中溶解5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯並[a, d]環庚三烯-5-醇所用無機酸水溶液選用鹽酸、闢u酸或磷酸水溶液；有機酸的水溶液 選用酒石酸、草酸或檸檬酸水溶液；加入的其它鈉鹽選用碳酸鈉或磷 酸鈉；溫度控制優選65-95°C;加熱時間優選3-5小時。第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液體積比優選為3: 6至6: 3; 通入乾燥氯化氫氣體的通氣時間優選3-4小時。第三步中無水異丙醇重結晶，優選為每10g用50 ml-80ml無水 異丙醇；洗液選用丙酮、乙醚、或四氬呋喃。本發明的優點由於專利ES499593所披露的鹽酸環勤L林合成方法中，第2步 醋酐高溫脫水效果不好，同時考慮到醋酐成本較高、去除麻煩，於是 本發明改用稀鹽酸或其它,水，得到精製產品的產率在95%以上。 為了避免以上的不利因素，本發明選用鹽酸水溶液加熱，再中和、萃 取的精製方法，以大幅提高產率，並使得操作過程的安全性增加。本發明改進後的合成路線如下:HCl(aq)目前，工業化需要制的白色產品，在即使經過異丙醇兩次重結晶， 加入活性炭脫色，仍然為黃色，說明有微量雜質的存在使鹽酸環苯扎 林成黃色。而本發明的方法中通過丙酮或其它洗液可以製得類白色產口P。本發明中利用反應副產品聚氯化鈉不溶於乙醚/乙酸乙酯混合 液，分離除去這些雜質。本發明第二步所採用的乙謝乙酸乙酯混合液(體積比2:8 8:2) 進行萃取，優勢體現如下，乙醚的沸點35。C，相對密度0.7;乙酸乙 酯沸點77。C，相對密度0.9。乙醚沸點過低，乙酸乙酯溶解度沸點過 高，驗證實驗表明在乙醚/乙酸乙酯相互配合可以使混合溶劑的沸點 適宜，且在此溶劑體系下鹽酸環^L林的溶解度對於四氫呋喃和環己 烷在溶液中的配比有較好響應，可以根據需要調解溶解度，以針對不 同含量的粗品而提高結晶效率。
具體實施例方式實驗例一第一步將5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯並[a, d]環庚三烯-5-醇(環 苯扎林中間體)粗品溶於4%的鹽酸中，90。C加熱2小時，加入過量 氫氧化鈉中和後使溶液呈鹼性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液(體 積比8:2)進行萃取，有機層中通入乾燥氯化氫氣體1小時，有環苯 扎林鹽酸鹽粗品析出。第三步環勤L林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重 結晶，每10g用30ml無水異丙醇，過濾，濾餅用丙酮洗至類白色， 乾燥得環勤L林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環勒L林含量大於99.8%,精 制總產率95%。其中環勒L林中間體的製備如下用N，N-二甲胺基氯丙烷與鎂屑加入20 ml四氫呋喃，倒入恆壓滴 液漏鬥中，滴加6-10滴溴乙烷，加入二苯並[a， b]環庚烯-5-酮溶，反 應至有固體析出，過濾，乾燥得中間體環勤L林，即5-(3-二甲胺基 丙基)-二苯並[a， d]環庚三烯-5-醇粗品，其含量在50%~80%。實驗例二第一步將5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯並[a， d]環庚三烯-5-醇(環 苯扎林中間體)粗品(製備同實施例一，含量在50% 80%)溶於4% 的磷酸溶液中，50。C加熱5小時，加入過量氫氧化鈉中和後4吏溶液呈 鹼性；第二步用乙,乙酸乙酯混合液(體積比2:8)進行萃取，有機 層中通入乾燥氯化氫氣體5小時，有環苯扎林鹽酸鹽粗品析出。第三 步環婦L林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重結晶，每10g用100ml無水異丙醇，過濾，濾餅用丙酮洗至類白色，乾燥得環勤L林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環^L林含量大於99.7%,精製總產率95%。 實施例三第一步將5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯並[a, d]環庚三烯-5-醇(環 勤L林中間體)粗品(製備同實施例一 )溶於30%的檸檬酸溶液中， 65。C加熱5小時，加入過量碳酸鈉中和後使溶液呈鹼性；第二步用乙 ,乙酸乙酯混合液(體積比3:6)進行萃取，有機層中通入乾燥氯化 氫氣體3小時，有環勤L林鹽酸鹽粗品析出。第三步環勤L林鹽酸 鹽粗品用無水異丙醇重結晶，每10g用50ml無水異丙醇，過濾，濾 餅用乙醚洗至類白色，乾燥得環^L林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環苯扎 林含量大於99.9%，精製總產率96%。實施例四第一步將5- (3-二曱胺基丙基)-二苯並[a, d]環庚三烯-5-醇粗品 (製備同實施例一)溶於35%的硫酸溶液中，85。C加熱5小時，加入 過量磷酸鈉中和後使溶液呈鹼性；第二步用乙,乙酸乙酯混合液(體 積比6:3)進行萃取，有機層中通入乾燥氯化氫氣體5小時，有環苯 扎林鹽酸鹽粗品析出。第三步環勒L林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重 結晶，每10g用80ml無水異丙醇，過濾，濾一滸用四氫呋喃洗至類白 色，乾燥得環^L林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環勒L林含量大於99.8%, 精製總產率95%。
權利要求
1. 一種鹽酸環苯扎林的精製方法，其特徵在於第一步將中間體5-(3-二甲胺基丙基)-二苯並[a，d]環庚三烯-5-醇粗品溶於1％-37％的無機酸或有機酸的水溶液中，控溫於50-95℃加熱1-5小時，加入氫氧化鈉或其它鈉鹽中和後使溶液呈鹼性；第二步採用體積比為2∶8-8∶2的乙醚/乙酸乙酯混合液進行萃取，有機層中通入乾燥氯化氫氣體1-5小時，環苯扎林鹽酸鹽粗品析出；第三步環苯扎林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重結晶，每10g環苯扎林鹽酸鹽粗品用30ml-100ml無水異丙醇，過濾，濾餅用洗液洗至類白色，乾燥得環苯扎林鹽酸鹽精品。
2、 根據權利要求書1所述的鹽酸環苯扎林精製方法，其特徵在 於第一步中溶解5-(3-二曱胺基丙基)-二苯並[a, d]環庚三烯-5-醇所用無才幾酸水溶液選用鹽酸、闢u酸或磷酸水溶液；所用有機酸的水 溶液選用酒石酸、草酸或檸檬酸水'溶液。
3、 根據權利要求書1所述的鹽酸環苯扎林精製方法，其特徵在 於第一步中加入的其它鈉鹽選用碳酸鈉或磷酸鈉。
4、 根據權利要求書1所述的鹽酸環勤L林精製方法，其特徵在 於第一步中溫度控制為65-95。C;加熱時間為3-5小時。
5、 根據權利要求書1所述的鹽酸環苯扎林精製方法，其特徵在 於第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液體積比為3: 6至6: 3。
6、 根據權利要求書1所述的鹽酸環苯扎林精製方法，其特徵在 於第二步中通入乾燥氯化氫氣體，通氣時間為3-4小時。
7、 根據權利要求書1所述的鹽酸環苯扎林精製方法，其特徵在 於第三步中每10g用50 ml-80ml無水異丙醇重結晶。
8、 根據權利要求書1所述的鹽酸環勒L林精製方法，其特徵在 於第三步中洗液選用丙酮、乙醚、或四氫呋喃。
全文摘要
本發明提供一種鹽酸環苯扎林的精製方法，該方法為可以提高生產效能，並更加安全、可靠。鹽酸環苯扎林的精製方法，包括將5-(3-二甲胺基丙基)-二苯並[a，d]環庚三烯-5-醇(環苯扎林中間體)粗品溶於1％～37％的鹽酸中，50-95℃加熱1～5小時，加入氫氧化鈉(或其它鈉鹽)中和後使溶液呈鹼性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液進行萃取，有機層中通入乾燥氯化氫氣體1-5小時，有環苯扎林鹽酸鹽粗品析出。第三步環苯扎林鹽酸鹽粗品用無水異丙醇重結晶，每10g用30ml～100ml無水異丙醇，過濾，濾餅用丙酮、乙醚或四氫呋喃洗至類白色，乾燥得環苯扎林鹽酸鹽精品。所得鹽酸環苯扎林含量大於99.8％。
文檔編號C07C209/84GK101260046SQ20081002399
公開日2008年9月10日 申請日期2008年4月24日 優先權日2008年4月24日
發明者何盛江, 實 劉, 林 徐 申請人:南京海陵中藥製藥工藝技術研究有限公司;揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司