含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的藥物製劑的製作方法

2023-06-15 11:37:26 1

專利名稱：：含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的藥物製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含有活性成分是C3位上帶有R-SO2-O基團的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的藥物製劑。雌激素在激素避孕，絕經激素替代療法(HRT)中及治療婦科疾病(如乳腺癌)和男科疾病(如前列腺癌)中起主要作用。在HRT和避孕中，雌激素主要與孕激素(gestagen)一起使用，所述孕激素是例如左炔諾孕酮，去氧孕烯，孕二烯酮，drospirorenone，炔諾酮，環丙孕酮乙酸酯，氯地孕酮和地諾孕素。當用於避孕時，雌激素應能安全地抑制卵泡成熟和排卵，但此外它們還替代在很大程度上被抑制的雌二醇的內源性卵巢分泌作用。這種替代作用對於維持人工經期和其它生育功能具有重要意義，但僅使用孕激素還不能得到令人滿意的程度。另外，在女性體內內源性雌激素還具有重要的中樞神經和代謝功能。正常的雌激素水平主要有助於一個人的健康(L.Zichella；絕經婦女的臨床管理；國際受精與絕經研究雜誌(Int.J.ofFertil.andMenop.Studies)；38，增補第1期(1993)，第15-22頁)。雌激素通過各種機理對抗心血管疾病的發展，即通過在血液中產生「有益」類型的脂蛋白(G.Samsioe；激素替代療法與心血管疾病；國際受精與絕經研究雜誌；38，增補第1期(1993)，第23-29頁)，通過抑制脂質在血管壁的沉積(B.Clarkson；孕酮與孕激素對動脈壁的實驗效果；婦科內分泌學(Gynecol.Endocrinol.)，6，增補第1期(1992)，第15頁)，通過對血管緊張施加有益的影響，由此降低血壓(R.A.Lobo；雌激素與心血管疾病；紐約科學院年報(Ann.NewYorkAcad.Sciences)，592(1990)，第286-294頁)，通過降低對在重要血管段灌注的阻力並緩和對血管肌的收縮刺激(C.Jiang等，17β-雌二醇在兔對內皮素-1的冠狀動脈收縮的急性作用，美國生理學雜誌(Am.J.Physiol.)，263(1992)，H271-H275)。在對抗血塊形成的雌激素影響下，血管內壁釋放因子(前列環素)。雌激素對於維持女性的骨骼結構是必不可少的。如果它們不存在，則會引起骨的破壞(骨質疏鬆)(C.Christiansen；使用激素替代療法預防和治療骨質疏鬆，國際受精與絕經研究雜誌，38，增補第1期(1993)，第45-54頁)。這些後面的雌激素的「中樞神經」和「代謝」作用是HRT的主要方面。儘管雌激素治療具有積極性的一面，但也存在著一些沒有解決的問題，這些問題限制了雌激素的治療使用或給患者帶來所不希望的副作用。當口服時，天然雌激素(雌二醇，雌酮，硫酸雌酮，雌二醇酯，雌三醇)的生物利用率很低(K.B.Lokind等，17β-雌二醇及各種酯類前藥在大鼠中的口服生物利用率，國際藥物雜誌(Int.J.Pharmaceutics)，76(1991)，第177-182頁)。該生物利用率的個體差異很大以致無法給出建議劑量。這些藥代動力學因素導致天然雌激素對避孕的不良評價(W.Kuhnz等，年輕女性單次靜脈和口服施用17β-雌二醇後的雌二醇，游離和總雌酮的藥代動力學；Arzneimittel-Forschung/藥物研究，43(II)，9(1993)，第966-973頁)。該物質從血液中快速消除是另一個問題。HRT下的雌激素替代治療不得不經常針對個體進行調整。據證明為提高生物利用率進行雌二醇前藥的開發未獲得成功(K.B.Lokind等；見上)。合成雌激素也具有不容忽視的缺點。最重要的合成改進的雌激素甾體是乙炔雌二醇(EE)。該雌激素在口服避孕中佔主導地位。除EE外，在少數情況下也使用美雌醇；它是一種「前藥」，在體內代謝為EE(J.W.Goldzieher；乙炔雌激素的藥代動力學和代謝的某些方面及其臨床併發症，美國婦產科學雜誌(Am.J.Obstet.Gynecol.)，163(1990)，第318-322頁)。當口服應用於人時，EE與上述天然雌激素相比，具有好得多的生物利用率，但其口服生物利用率隨個體的變化達到超常的程度。Goldzieher從藥效學的觀點指出了曲線下面積(AUC)的變化，半衰期和達到血液最大濃度的時間的負性意義。在該研究中，用藥後0-24小時測得的最大AUC是2121pgxh/ml。最小AUC是284pgxh/ml。Hümpel等也描述了6或7倍附近的AUC的相似變化(M.Hümpel等，在女性採用兩種低劑量聯合的口服避孕藥中血清乙炔雌二醇，性激素結合的球蛋白，類皮質激素結合的球蛋白和皮質醇水平的比較，激素研究(Horm.Res.)，33(1990)，第35-39頁)。口服應用的活性成分由腸腔吸收後經肝臟進入機體。這一事實對於雌激素藥物來說尤其重要，因為肝臟是雌激素的靶器官；口服攝入雌激素在肝中產生較強的雌激素效應。在人的肝臟中受雌激素控制的分泌活動包括轉運蛋白CBG，SHBG，TBG，血管緊張素原，幾種與血液凝固生理學有重要關係的因子和脂蛋白的合成。如果將天然雌激素引入女性體內，同時避免使其通過肝臟(如通過經皮施用)，則所述肝功能基本上仍不改變(U.Larsson-Cohn等，絕經後激素替代治療的某些生化結果，多疑更年期(TheControversialClimateric)，編輯P.A.vanKeep等；MPT出版有限公司(1982))。當口服施用治療當量的天然雌激素時，導致肝參數的明顯變化SHBG，CBG，血管緊張素原，HDL(高密度脂蛋白)的升高(J.C.Stevenson等，口服與經皮激素替代療法；國際受精與絕經研究雜誌；38，增補第1期(1993)，第30-35頁)。當用馬雌激素製劑(所謂的結合雌激素)代替天然雌激素時，雌激素的這些肝效應明顯增強(C.A.Mashchak等，各種雌激素製劑的藥效學特性比較；美國婦產科學雜誌，144(1982)，第511-518頁)。乙炔雌二醇和DES甚至具有更強的肝雌激素效應。就抗促性腺激素性能而言，EE的肝雌激素效應約為口服使用的天然雌激素的8-10倍。這是一個極不利的性能分離(B.vonSchoultz等，雌激素治療與肝功能-口服和經非胃腸道給藥的代謝作用；前列腺(TheProstate)，14(1989)，第389-395頁)。下列研究表明在避孕藥中通過降低EE劑量不能避免肝對雌激素的不良反應。EE的劑量從30μg降低到20μg(每次都與同樣的150μg孕激素合用)顯示出三個月後明顯升高的血管緊張素水平沒有下降，而六個月後也僅是有限的降低(A.Basdevant等，在包含去氧孕烯的口服避孕藥中乙炔雌二醇劑量由30mcg降到20mcg的止血和代謝作用；避孕(Contraception)，48(1993)，第193-204頁)。給前列腺癌男性患者施用高劑量雌激素後發生的一種已知併發症是致命性血栓栓塞(B.vonSchoultz等，見上)。EE在肝內產生副作用的可能，儘管可在一定程度上減弱這種副作用，確定了口服激素避孕的策略。一方面要考慮理想的避孕效果並維持經期，另一方面還需考慮可能的副作用，因此要控制血液中的EE水平如同走鋼絲。由於月經出血的異常或與雌激素有關的副作用超出耐受的限度，有許多女性很有可能無法採用口服避孕藥。激素避孕藥明顯增高了患某些心血管疾病的危險性和因此的死亡率(V.Wynn；口服避孕藥與冠脈疾病；生殖醫學雜誌(J.Reprod.Med.)，36，增補第3期(1991)，第219-225頁)。由於這種危險性是年齡依賴性的(J.I.Mann；年輕女性口服避孕藥與心肌梗塞；甾體避孕藥的藥理學(Pharmacol.Steroid.Contracept.Drugs)；編輯S.Garrattini和H.W.Berendes，Raven出版社，紐約(1977)，第289-296頁)，數家衛生局已警告超過35歲的婦女不要採用激素避孕藥。年齡超過35歲且使用激素避孕藥的吸菸婦女具有突出的心血管危險性(F.A.Leidenberger；婦科醫生的臨床內分泌學(KlinischeEndokrinologiefürFrauenrzte)，第382-383頁；J.I.Mann；見上)。與對照人群相比，採用口服避孕藥婦女的致命性心血管疾病的危險性增加5-6倍(F.A.Leidenberger；見上)。這些發現證明大量的育齡婦女根本無法採用口服避孕藥，或僅處於不合理的高危險性之中。根據本領域的狀況，這一問題要歸因於激素避孕藥中的雌激素成分，而不是孕激素成分(Skouby等，婦產科學雜誌(J.Obstet.Gynekol.)；(1990)，第1535-1537頁)。一次「輿論性會議」發現致命性心肌梗塞與使用周期無關。這一發現證明造成死亡的血塊形成不因動脈壁缺損(動脈粥樣硬化)而發生於心臟，而是因對止血功能的影響發生於肝中(R.A.Lobo，見上)。因此降低肝臟的雌激素效應似乎是一種消除激素避孕危險性和所述應用限制的恰當方法。所述的EE危險性對天然雌激素，即與EE相比具有較低的肝臟雌激素效應的雌激素來說明顯得以消除(R.A.Lobo；見上)。基於天然激素的HRT通常需採用現代技術調整個體劑量。這種治療具有許多無法正確估量性；在超劑量和劑量不足時都具有明顯的危險性。因此本發明的問題是提供不具有所述不利效應和副作用的藥物製劑。本發明通過提供含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物作為活性成分的藥物製劑解決了該問題，該活性成分在C3位帶有通式R-SO2-O-的基團，其中R是R1R2N基團其中R1和R2各自獨立地代表氫，C1-C5烷基或與N原子一起為含4-6個碳原子的聚亞甲基亞氨基或者嗎啉代基團。本發明藥物製劑中含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在C3位帶有通式R-SO2-O的基團，並且R具有上述指出的含義，該衍生物可任選地在C6和7，7和8，8和9，9和11，8和14，14和15和/或15和16之間含有額外雙鍵。本發明的藥物製劑中含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在C3位帶有通式R-SO2-O的基團，並且R具有上述指出的含義，該衍生物可任選地在6，7，11，15，16和/或17位碳原子帶有氧代基團。本發明的藥物製劑中含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在C3位帶有通式R-SO2-O的基團，並且R具有上述指出的含義，該衍生物可在6，7，9，11，14，16和/或17位碳原子上帶有另外的任選地被酯化或醚化的羥基。這些羥基的酯化可採用常用的生理可接受的無機酸和有機酸衍生物，所述酸是例如磷酸，硫酸，草酸，馬來酸，富馬酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，水楊酸，戊酸，己二酸和苯甲酸。其它可採用的酸例如說明在藥物研究進展(FortschrittederArzneimittelforschung)，vol.10，pp224-225；BirkhauserVerlag，Basel和Stuttgart，1996及藥物科學雜誌(JournalofPharmaceuticalSciences)，第66卷，第1-5頁(1977)中。羥基的醚化可採用含至多6個碳原子的脂族醇衍生物。本發明的藥物製劑中含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在C3位帶有通式R-SO2-O的基團，並且R具有上述指出的含義，該衍生物可任選地在6，7，11，14，15，16和/或17位碳原子上帶有其它含至多5個碳原子的烷基，亞烷基，鏈烯基和炔基，所述基團自身可任選地帶有類似基團或氫。本發明的藥物製劑中含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在C3位帶有通式R-SO2-O的基團，並且R具有上述指出的含義，該衍生物可任選地在14和15或14和17位碳原子之間帶有至多3個碳原子的其他亞烷基或亞鏈烯基。依據本發明，藥物製劑中含有的在C3位帶有R-SO2-O基團並且其中R具有上述含義的3-氨基磺酸酯-雌-1，3，5(10)-三烯衍生物可以是，例如17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，2，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，2-甲氧基-17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N-甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基吡咯烷基(pyrrolidino)磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基嗎啉代磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N-甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，8-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，11β-氯甲基-17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，17α-亞乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，14α，17α-亞乙基-17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，16α，17β-二羥基-14α，17α-亞乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，11β-二基3-N，N-二甲基-氨基磺酸酯-11-硝酸酯，及17β-羥基-11β-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯。優選的本發明藥物製劑含有通式I的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物其中R是R1R2N基團其中R1和R2各自獨立地代表氫，C1-C5烷基或與N原子一起為含4-6個碳原子的聚亞甲基亞氨基或者嗎啉代基團，R3是氫原子，羥基或含1-5個碳原子的烷氧基，R4是氫或C1-C5烷基，R5是氫，羥基，酯化的羥基，含1-5個碳原子的滷代烷基或烷氧基，R6和R7是氫原子或者一起形成亞甲基，R8，R9和R10各自獨立地代表氫原子或羥基，B環任選地含有一根或兩根雙鍵，或任選地R9是含至多5個碳原子的炔基或者R9和R10一起形成氧原子或R6和R9表示1，2-亞乙烯基或1，2-亞乙基。尤其優選的本發明藥物製劑含有其中R5和R6表示羥基的通式I的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物。另外，特別優選的本發明藥物製劑含有其中R3和R4一起表示亞甲基的通式I的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物。更為優選的藥物製劑含有17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基吡咯烷基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，和16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯。本發明藥物製劑含有的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物可採用通常已知的方法，通過將雌-1，3，5(10)-三烯衍生物與相應取代的氨基磺醯氯反應，由此將雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的3-OH基團酯化而製備。該反應通常採用兩相體系，在相轉移催化劑季銨鹽的存在下進行。反應溫度在室溫至100℃範圍內。使用的溶劑是典型的兩相體系如氯仿-水，二氯甲烷-水，甲苯-水等。本發明製劑含有的某些化合物是已知的。WO93/05064描述了雌酮-3-氨基磺酸酯作為甾族硫酸酯酶抑制劑的用途。DD207447描述了乙炔雌二醇的N，N-二烷基氨基磺酸酯衍生物作為治療侵蝕性潰瘍藥物的用途。再有，DE-OS2426779，DE-OS2426778和DE-OS2426777描述了雌三烯的在其1位帶有另一羥基的3-氨基磺酸酯衍生物。此外，DD77709和DD114806描述了本發明藥物製劑含有的活性成分的製備方法。儘管如此，含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的3-氨基磺酸酯作為活性成分並可用於避孕，HRT和癌症治療的藥物製劑是未知的。本發明的另一個目的是在C3位帶有通式R-SO2-O-基團的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在生產用於激素避孕，更年期激素替代療法及治療婦科和男科疾病，如乳腺癌和前列腺癌的藥物中的用途，所述通式中R是R1R2N基團其中R1和R2各自獨立地代表氫，C1-C5烷基或與N原子一起為含4-6個碳原子的聚亞甲基亞氨基或者嗎啉代基團。生產用於激素避孕，更年期激素替代療法及治療婦科和男科疾病，如乳腺癌和前列腺癌的藥物的優選化合物是通式I的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物其中R是R1R2N基團其中R1和R2各自獨立地代表氫，C1-C5烷基或與N原子一起為含4-6個碳原子的聚亞甲基亞氨基或者嗎啉代基團，R3是氫原子，羥基或含1-5個碳原子的烷氧基，R4是氫或C1-C5烷基，R5是氫，羥基，酯化的羥基，含1-5個碳原子的滷代烷基或烷氧基，R6和R7是氫原子或者一起形成亞甲基，R8，R9和R10各自獨立地代表氫原子或羥基，B環任選地含有一根或兩根雙鍵，或任選地R9是含至多5個碳原子的炔基或者R9和R10一起形成氧原子或R6和R9表示1，2-亞乙烯基或1，2-亞乙基。例如，使用17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，2，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，2-甲氧基-17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N-甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基吡咯烷基(pyrrolidino)磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基嗎啉代磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N-甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，8-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，11β-氯甲基-17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，17α-亞乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，14α，17α-亞乙基-17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，16α，17β-二羥基-14α，17α-亞乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，11β-二基3-N，N-二甲基-氨基磺酸酯-11-硝酸酯，及17β-羥基-11β-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯生產本發明的藥物，用於激素避孕，更年期激素替代療法及治療婦科和男科疾病，如乳腺癌和前列腺癌。本發明的藥物製劑還含有一種或數種上述的孕激素，如左炔諾孕酮，去氧孕烯，孕二烯酮，drospirorenone，炔諾酮，環丙孕酮乙酸酯，氯地孕酮和地諾孕素。此外，本發明藥物製劑可以是多級或組合製劑形式。例如，本發明組合製劑可以包含第一級，該級包含幾種組分的組合，即天然雌激素，合成雌激素，孕激素和/或雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，各衍生物都在其C3位置攜帶R-SO2-O基團，其中R具有上述指定的含義，以及任意性可有可無的一個或幾個其它級，該級包含藥學上安全的安慰劑或天然或合成孕激素或生物所產生的或合成的雌激素或雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，各衍生物都在其C3位置攜帶R-SO2-O基團，其中R具有上述指定的含義，或者幾種組分的組合，即生物所產生的雌激素，合成的雌激素，孕激素，雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，各衍生物都在其C3位置攜帶R-SO2-O基團，其中R具有上述指定的含義，或者合成雌激素或雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，各衍生物都在其C3位置攜帶R-SO2-O基團，其中R具有上述指定的含義，和孕激素的組合。例如，生物所產生的雌激素包含下列組分雌二醇，雌酮，雌烷，雌三醇和其它生物所產生的雌激素，或至少一種在攝入後不久即分離出一種上述雌激素組分的化合物。本發明合成雌激素包含至少一種下列組分乙炔基雌二醇，美雌醇和其它合成雌激素，或至少一種在攝入後不久即分離出一種上述雌激素組分的化合物。本發明孕激素包含至少一種下列組分左炔諾孕酮，去氧孕烯，地諾孕素，黃體酮，醋酸炔諾酮，氯地孕酮，孕二烯酮，環丙孕酮醋酸酯和其它天然和/或合成的孕激素，或至少一種在攝入後不久即分離出一種上述孕激素組分的化合物。本發明的另一目的是提供用於激素避孕，更年期激素替代治療和婦科和男科疾病，如乳腺癌和前列腺癌的治療的藥物製劑。本發明的另一目的是提供藥物製劑，其形式為片劑，控釋片劑，錠劑，丸劑，膠囊劑，包膜片劑和控釋的包膜片劑。在已知的方法中，用通常的固體或液體基質或稀釋劑和一般在藥物生產工藝中所使用的助劑來生產本發明藥物並且適宜的劑量依賴於應用方式。優選的配方是那些適於口服給藥的形式，例如片劑，包膜片劑，錠劑，膠囊劑，丸劑，粉劑，溶液，懸浮液或儲存形式。例如，可通過將活性物質與已知的助劑，例如惰性稀釋劑，如葡萄糖，糖，山梨糖醇，甘露糖醇，聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如玉米澱粉或藻酸，粘合劑如澱粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉和/或產生儲存作用的物質，如羧基聚亞甲基，羧甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯混合來獲得片劑。片劑可由幾層組成。相應地，通過用錠劑包衣中通常使用的包衣劑，例如聚乙烯吡咯烷酮或片紫膠，阿拉伯膠，滑石粉，二氧化鈦或糖包衣按與片劑生產類似的方法生產的核來生產錠劑。錠劑的包衣也可以包含幾層，其中可使用在關於片劑的段落所提到的助劑。例如，可通過將活性物質與惰性基質，如乳糖或山梨糖醇混合併將該混合物包封在明膠膠囊中來生產含活性組分的膠囊劑。由於在藥物中使用的常規雌激素衍生物存在嚴重的不利因素，因此，目前迫切需要適宜的、不含所述不利因素的藥物製劑。儘管本發明藥物製劑中的某些活性組分在很早就是已知的並且已由藥理學家仔細研究過，但關於它對肝功能的有利性尚未有人描述。意外地發現，本發明所使用的活性劑的雌激素功效比EE好，儘管該活性劑在子宮中所顯示的雌激素效應最大，但它在肝中的雌激素效應不如天然雌激素雌二醇。與天然或合成雌激素相比，治療性能的這一結合是本發明活性劑的決定性改善。本發明含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物(在其C3位上攜有R-SO2-O基團，其中R定義同上)的避孕藥物對於激素避孕上的應用限制需要進行全新的定義，因為它們對止血系統很少或沒有作用。本發明含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物(在其C3位上攜有R-SO2-O基團，其中R定義同上)的避孕藥物可以如此高的劑量給藥，這是因為顯著地減少的雌激素效應，以致於與常規EE衍生物相比也改善了月經周期的控制。由於其可能的副作用，目前在激素替代治療中嚴格拒絕乙炔雌二醇(EE)的應用。使用本發明雌-1，3，5(10)-三烯衍生物(在其C3位上攜有R-SO2-O基團，其中R定義同上)時，消除了非天然(來源於生物的)雌激素存在的危險。如果與現在激素替代治療中主要使用的天然雌激素相比，極大地改善了靶向性，因為口服生物利用率被界定並且與生物來源的雌激素相比沒有個體上的變化。在卵巢切除的大鼠中證明了肝的雌激素效應。在第14天切除實驗動物(成熟雌性大鼠，種畜HSD/WINWU)的卵巢。通過每天口服一次各個試驗物質來在兩周後開始治療。給予酯的劑量指物質的甾族部分。表1給出了實驗組和實驗動物數。在各個時間點上進行三組(A、B、C)試驗。這就是在對照組值中有偏差的原因。所以，如果考慮各個對照組的值，A、B、C的系列試驗是可以相互比較的。表1概述所進行的試驗、所試驗的物質、動物數和劑量(1)參照物(BX)本發明使用的化合物，X為實施例號E2(雌二醇)，EE(乙炔雌二醇)，E1(雌酮)，E3(雌三醇)分配動物組的過程是隨機的。按批進行試驗。實驗開始和結束時將動物稱重。定義治療開始為第一天(＝d1)，治療結束為第七天(＝d7)；在第八天處死動物，取出各個器官(子宮、腎上腺、肝)、稱重和速凍(-196℃)以供進一步檢驗。在治療前(d0)和(d4)及(d8)，乙醚麻醉下從眼球後血管叢取血。測定所獲得的血清中的IGF1、血管緊張素I、膽固醇和HDL膽固醇。測定方法IGF1通過bioMérieuxCo.的RIA；血管緊張素SorinCo.的腎素活性的改良RIA；膽固醇/HDL酶試驗，光度法，使用Dr.BrunoLangeGmbH的試劑。表2-7給出了實驗結果對子宮生長的作用(見表2)在口服劑量0.01mg/動物/天時，實施例2的化合物的作用達到了平臺。比EE有明顯的優勢且比雌二醇有很大的優勢。表2口服的雌激素作用對性功能的影響隨劑量變化的子宮重量(mg，平均值±標準偏差表3口服的雌激素作用對腎上腺功能的影響隨劑量變化的腎上腺重量(mg，平均值±標準偏差)對腎上腺重量的影響(見表3)觀察到腎上腺重量的增加與劑量有關。例外雌二醇，與EE相比，具有明顯較低的增長速度。對IGF1(見表4)的作用在100ug/動物的劑量下，所有試驗物質都減少實驗過程中的IGF1。雌二醇除外。表4口服雌激素治療按R.Krattenmacher等(甾族生化分子生物學雜誌(J.Steroid.Biochem.Molec.Biol.)；48(23)，pp.207-214(1994))將IGF1(＝生長調節素(somatomedin)C)作為生長激素的垂體分泌的表達血管緊張素I(AI)(見表5a和5b)各劑量(1.0或10.0或100.0ug/動物/天，所選擇的物質)下的AI值最低劑量時，僅觀察到J824影響下增加的AI值。在整個實驗中，任何劑量下未觀察到雌二醇的作用。EE和J824導致AI的明顯增加，在以10或100ug劑量下治療的第4天時即可檢測到。J271在10ug/天的劑量時對AI沒有明顯的作用。在100ug/天劑量時，AI值有所增加但明顯低於相同劑量EE或J824作用下所觀察的結果。表5a口服雌激素治療對肝參數血管緊張素I的影響第四天時的劑量-作用關係表5b口服雌激素治療對肝參數血管緊張素I的影響第八天時的劑量-作用關係表6a口服雌激素治療對肝參數總膽固醇水平(mg/dl，平均值±標準偏差)的影響第四天時的劑量-作用關係表6b口服雌激素治療對肝參數總膽固醇水平(mg/dl，平均值±標準偏差)的影響第八天時的劑量-作用關係表7a口服雌激素治療對肝參數HDL膽固醇水平(mg/dl，平均值±標準偏差)的影響第四天時的劑量-作用關係表7b口服雌激素治療對肝參數HDL膽固醇水平(mg/dl，平均值±標準偏差)的影響第八天時的劑量-作用關係血管緊張素I、總膽固醇和HDL膽固醇在第四天和第八天的劑量-作用關係(參見表5a，5b，6a，6b，7a和7b)血管緊張素I(參見表5a和5b)最好時的雌二醇對血管緊張素I的水平略有刺激影響。實施例2中化合物的值明顯比EE的值低。總膽固醇水平(參見表6a和6b)，和HDL膽固醇水平(參見表7a和7b)在大鼠中，依賴於劑量，雌激素可在很大程度上減小血中膽固醇水平。所觀察到的趨勢表明，HDL和總膽固醇水平的趨勢是相同的。對於大多數試驗化合物來說，10-100μg的劑量使得血中膽固醇的濃度很低。有幾種物質在1μg/動物的劑量下即可引起顯著的改變。只有雌二醇(在所有劑量下)和實施例2中的化合物(不超過10μg)不減小血中膽固醇的水平。即使應用最高劑量的實施例2化合物，仍然可見血中總膽固醇和HDL膽固醇水平的下降低於由EE引起的下降。下列實施例將說明本發明實施例1製備雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的3-氨基磺醯氧基衍生物的一般方法將待酯化的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，氨基磺醯氯，鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物和作為相轉移催化劑的季鹽加到適宜溶劑和水的混合物中，同時用力攪拌。保持攪拌直到通過分析(利用薄層色譜法)證明酯化作用已完成。任意性可有可無地，可在50℃-100℃的溫度下操作來減少反應時間。然後，將兩相分離。將水相再萃取，以下列順序用稀鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌合併的有機相。然後將萃取液用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發至幹。將殘餘物從適宜的溶劑中重結晶。實施例2(＝J271)製備17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二乙基-氨基磺酸酯如實施例1所述，在5ml二氯甲烷和2.5ml水的混合物中，將1g17α-乙炔基雌二醇，0.4g氫氧化鈉，0.08g苄基三乙基氯化銨，和1.16gN，N-二乙基-氨基磺醯氯反應。將粗產品處理並在二異丙醚中重結晶後得到標題化合物。Fp.113-115℃；〔α〕D+3℃(氯仿，c＝1)實施例3(＝J272)製備17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-吡咯烷基磺酸酯如實施例1所述，在5ml二氯甲烷和2.5ml水的混合物中，將1g17α-乙炔基雌二醇，0.57g氫氧化鉀，0.08g苄基三乙基氯化銨，和1.15g吡咯烷基磺醯氯反應。將粗產品處理並在二異丙醚中重結晶後得到標題化合物。Fp.121-122℃；〔α〕D+10℃(氯仿，c＝1)實施例4(＝J981)製備17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基-氨基磺酸酯如實施例1所述，在5ml二氯甲烷和2.5ml水的混合物中，將0.92g雌二醇，0.4g氫氧化鈉，0.08g苄基三乙基氯化銨，和1.16gN，N-二乙基-氨基磺醯氯反應。將粗產品處理並在甲醇中重結晶後得到標題化合物。Fp.175-176℃；〔α〕D+57℃(氯仿，c＝1)實施例5(＝J983)製備17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基-氨基磺酸酯將2g14，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇與30ml甲苯，4ml水，0.32g苄基三乙基氯化銨，2.94gN，N-二乙基-氨基磺醯氯和2.1ml氫氧化鈉水溶液懸浮並在攪拌下加熱2小時至內部溫度為80℃。在懸浮液冷卻至室溫後，將其如實施例1所述處理。在矽膠(粒度為0.063-0.2mm)上色譜分離所得粗產品。用氯仿/乙酸乙酯洗脫並在甲醇中重結晶後得到標題化合物。Fp.68-73℃；〔α〕D+98℃(氯仿，c＝1)實施例6(＝J989)製備16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基-氨基磺酸酯在80℃攪拌下，將120ml水，1.58g苄基三乙基氯化銨，7.44mlN，N-二甲基-氨基磺醯氯和4ml40％氫氧化鈉水溶液與2g雌三醇在800ml甲苯中的溶液混合。將混合物加熱至80℃。在此期間，通過加入40％氫氧化鈉水溶液將反應溶液的pH值保持在10。當起始化合物完全反應時，將反應混合物冷卻至室溫並如實施例1所述處理。將得到的殘餘物在丙酮/正己烷中重結晶，得到標題化合物。Fp.180-181℃；〔α〕D+48℃(氯仿，c＝1)實施例7(＝J804)製備雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-基N，N-二乙基-氨基磺酸酯如實施例1所述，在5ml叔戊醇和2.5ml水的混合物中，將0.91g雌酮，1.73g氫氧化鋇，0.089g環己基三乙基氯化銨，和1.16gN，N-二乙基-氨基磺醯氯反應。將粗產品處理並在甲醇中重結晶後得到標題化合物。Fp.176-180℃；〔α〕D+109℃(氯仿，c＝1)實施例8(＝J665)製備17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三-20-炔-3-基N，N-二甲基-氨基磺酸酯如實施例1所述，在30ml二氯甲烷和6.6ml水的混合物中，將1g17α-乙炔基雌二醇，2.4g氫氧化鈉，0.24g三乙基苄基氯化銨，和3.6mlN，N-二甲基-氨基磺酸氯反應。將反應產物處理，色譜純化並在丙酮/正己烷中重結晶後得到標題化合物。Fp.157-160℃；〔α〕D+4℃(氯仿，c＝1)實施例9(＝J982)製備17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基-氨基磺酸酯如實施例1所述，在30ml二氯甲烷和6.6ml水的混合物中，將1g14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，2.4g氫氧化鈉，0.24g三乙基苄基氯化銨和3.6mlN，N-二甲基-氨基磺醯氯反應。將反應產物處理，色譜純化並在丙酮中重結晶後得到標題化合物。Fp.193-196℃；〔α〕D+108℃(氯仿，c＝1)實施例10(＝J984)製備16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基-氨基磺酸酯如實施例1所述，在800ml甲苯和128ml水的混合物中，將2g雌三醇，5.2g氫氧化鈉，1.72g三乙基苄基氯化銨和9.75mlN，N-二乙基-氨基磺醯氯反應。再處理，色譜純化並在丙酮中重結晶後得到標題化合物。Fp.121-124℃；〔α〕D+44℃(氯仿，c＝1)權利要求1.含有在C3位帶有通式R-SO2-O-基團的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物為活性成分的藥物製劑，所述通式中R是R1R2N基團其中R1和R2各自獨立地代表氫，C1-C5烷基或，與N原子一起為含4-6個碳原子的聚亞甲基亞氨基或者嗎啉代基團。2.根據權利要求1的藥物製劑，其特徵在於它們含有通式I的活性成分其中R是R1R2N基團其中R1和R2各自獨立地代表氫，C1-C5烷基或與N原子一起為含4-6個碳原子的聚亞甲基亞氨基或者嗎啉代基團，R3是氫原子，羥基或含1-5個碳原子的烷氧基，R4是氫或C1-C5烷基，R5是氫，羥基，酯化的羥基，含1-5個碳原子的滷代烷基或烷氧基，R6和R7是氫原子或者一起形成亞甲基，R8，R9和R10各自獨立地代表氫原子或羥基，B環任選地含有一根或兩根雙鍵，或任選地R9是含至多5個碳原子的炔基或者R9和R10一起形成氧原子或R6和R9表示1，2-亞乙烯基或1，2-亞乙基。3.根據權利要求1或2的藥物製劑，其特徵在於它們含有17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，16α，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，2，17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，2-甲氧基-17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N-甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基吡咯烷基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基嗎啉代磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N-甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雌-1，3，5(10)，8-四烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，11β-氯甲基-17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯，17β-羥基-14α，17α-亞乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，14α，17α-亞乙基-17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基吡咯烷基磺酸酯，16α，17β-二羥基-14α，17α-亞乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基N，N-二乙基氨基磺酸酯，17β-羥基-7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，11β-二基3-N，N-二甲基-氨基磺酸酯-11-硝酸酯，及17β-羥基-11β-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3-基N，N-二甲基氨基磺酸酯。4.根據權利要求1-3的含有雌-1，3，5(10)-三烯衍生物的藥物製劑，呈片劑，控釋片劑，錠劑，丸劑，膠囊劑，包膜片劑和控釋包膜片劑形式。5.根據上述任一項權利要求的藥物製劑，用於激素避孕，絕經期激素替代療法及治療婦科和男科疾病，如乳腺癌和前列腺癌。全文摘要本發明涉及含有在C3位帶有通式R-SO文檔編號C07J41/00GK1160404SQ95195001公開日1997年9月24日申請日期1995年7月3日優先權日1994年8月9日發明者W·伊勒格,S·施瓦茨,G·萊德森,B·施內德申請人:傑納法姆兩合公司