製備七氟烷的方法

2023-09-13 16:47:10 3

專利名稱：製備七氟烷的方法
技術領域：
本發明涉及吸入麻醉劑領域。具體地說，本發明涉及製備(CF3)2CHOCH2F(即，七氟烷(Sevoflurane))的方法。
背景技術：
本發明涉及氟化(CF3)2CHOCH2Cl以產生(CF3)2CHOCH2F(七氟烷)的方法，(CF3)2CHOCH2F是一種很有價值的吸入麻醉劑，尤其可用於門診手術和清醒性鎮靜。
很多方法可用於合成氟化化合物如七氟烷。其中最有用的一種方法是先製備氯代化合物(CF3)2CHOCH2Cl(七氯烷(sevochlorane))(其製備方法描述於美國專利3,476,860和3,683,092)，然後通過滷素交換反應進行滷化。見式(1)。
(1)(CF3)2CHOCH3→(CF3)2CHOCH2Cl→(CF3)2CHOCH2F然而，已發現在滷素交換反應中使用氟化鉀受到氟化產物產率低的限制，產率低是由產生消除和水解產物的副反應以及其它一些因素引起的。具體地說，發現當存在一定量的水時，可形成大量的水解產物，產生必須除去的雜質，並嚴重降低所需氟化產物的產率。
例如，已報導了用很多方法使氯代烷烴和氟化鉀反應。Landini等(Synthesis，1428(1974))報導了滷代烷和氟化鉀在相轉移催化劑存在下反應產生氟代烷。該反應並非用無水氟化鉀進行，而是在水性介質中進行。在這種介質中，發生顯著的水解從而產生了醇類副產物。
Dermeik等(J.Org.Chem.，第50卷，879-882頁，1985)描述了水對氟化鉀和滷代烷在相轉移催化劑存在下進行的反應的影響。該文獻指出，相對於氟化劑較低的水含量對應於產生低的水解產物。該數據表明，為了使最終產物混合物中水解產物的量低於4mol％，氟化鉀和水的摩爾比必須大於15。
據Escoula等(Tetrahedron Letters，第27卷，No.13，pp.1499-1500(1985))描述，對於採用相轉移催化劑的氟-氯交換反應，甲醯胺作為反應介質要優於水。在這種條件下獲得了高產率。因此，如果產率很重要，氟化反應一般在這樣的條件下進行，即溶劑是或至少大部分是非水溶劑。例如上述提到的美國專利3,683,092描述了用噻吩烷(四氫噻吩-1，1-二氧化物)作為溶劑用氟化鉀氟化(CF3)2CHOCH2CI；見式(2)。
上述文獻總體涉及氯代烷烴的氟化。本領域技術人員可以理解，當氟化氯代醚時，在水的存在下發生水解使醚鍵斷裂這一問題更加嚴重。具體地，已知2-氯-醚在水存在下比烷烴更易水解。在涉及氯代醚氟化的其它文獻中，嚴格控制或小心避免氯代醚氟化過程中水的存在至這樣的程度，即完全消除或避免水的存在。
M.Hudlicky，《有機氟化合物化學》(Chemistry of Organic FluorineCompounds)，第二次修訂版，Ellis Horwood Ltd.(1992)綜述了使用氟化鉀作為反應劑取代有機化合物中的氯。該文獻教導，已成功地將氟化鉀用於取代反應性很差的滷素原子，該方法的成功在於採用了合適的溶劑如乙醯胺、硝基苯、二甲基亞碸、二甲基碸、四亞甲基碸，尤其是乙二醇和二甘醇。該文獻還教導，為了獲得最大產率，必須使用純的、絕對幹(即，無水)的化學品。除了其它化學物以外，上述文獻結合含滷素的醚進行了具體說明。
美國專利4,874,901描述了用無水氟化鉀並且不加入溶劑來氟化(CF3)2CHOCH2Cl。該反應在高溫(185℃-283℃)下進行。公開了高達1100psig的反應壓力。用該方法合成了七氟烷，轉化率為60％，產率為75％。
美國專利6,100,434也描述了水對(CF3)2CHOCH2Cl氟化的影響。它公開了雖然可容忍水的存在，但大量的水增加了水解的可能性。而且，該文獻公開了由於(CF3)2CHOCH2Cl在水中相對不混溶，較大量的水可能阻礙氟化反應。該文獻還教導，如果在該反應中使用水，則水用作助溶劑(即，在沒有另一種溶劑物質時不使用水)。
然而，水是一種方便使用的溶劑。而且水常常存在於氟化反應常用的試劑和氟化劑中，在這種情況下，不採用額外的純化步驟很難避免氟化反應中有水存在。然而，水不像很多其它類型的雜質那樣難於從反應產物中除去。因此，本領域中需要在水性介質中進行的氯醚如(CF3)2CHOCH2Cl的高產率、低水解的氟化反應。
發明概述令人吃驚的是，已發現(CF3)2CHOCH2Cl可在水和相轉移催化劑(優選不存在有機助溶劑)的存在下與氟化鉀反應，得到良好(CF3)2CHOCH2F(七氟烷)的轉化率和產率，而水解極小。例如，在根據本發明方法進行的氟化反應中，加入反應容器中的七氯烷常常只有小於5wt％發生水解，基於反應中消耗的七氯烷的量，分子產率常常大於50％。
因此，本發明提供一種製備(CF3)2CHOCH2F的新方法。該方法包括在水和相轉移催化劑存在下使(CF3)2CHOCH2Cl與氟化鉀反應。可在中等溫度和壓力下進行該反應，(CF3)2CHOCH2Cl至(CF3)2CHOH的水解極少。
發明詳述本發明方法中，原料化合物(CF3)2CHOCH2Cl在水和相轉移催化劑存在下與氟化鉀反應。所述原料化合物(CF3)2CHOCH2Cl是公知的化合物，可通過很多合成途徑製備。例如，其合成描述於美國專利3,476,860和3,683,092中。雖然(CF3)2CHOCH2Cl通常以純化的形式摻入到氟化反應中，但純化對於實現本發明益處一般不是必需的。因此，如果需要，可在製備原料(CF3)2CHOCH2Cl的同一容器或空間中進行所述氟化反應，即可「一鍋式合成」所述七氟烷。
可用很多方式進行氟化反應。通常，以間歇方式進行氟化反應混合(CF3)2CHOCH2Cl、氟化鉀、水和相轉移催化劑以形成反應化合物，然後加熱該反應混合物一段時間，同時攪拌或進行另一種形式的攪動。這四種組分加入的順序不重要。可以半間歇方式進行該反應，此時在加熱和攪動反應混合物時連續加入或除去一種或多種反應物或產物。例如，如果向半間歇方法中加入原料，則加入的反應物(或「限制性」反應物)可以是七氯烷(加入到水/氟化鉀/相轉移催化劑溶液中)或者是水/氟化鉀溶液(加入到七氯烷/催化劑混合物中)。也可使用連續操作方式，此時連續加入反應物和催化劑以形成反應混合物，加熱和攪動該反應混合物並連續除去七氟烷產物。
雖然優選在60℃-100℃溫度範圍內進行該反應，但也可採用該範圍之外的溫度，較高的溫度通常對應於較高的氟化速率。反應壓力可低至0psig，優選在0-105psig範圍內。反應壓力通常與反應溫度和操作方式(即封閉式vs.開放式容器)有關。一般，較高的壓力對應於較高的溫度並對應於這樣的反應模式，即能觀察到氣態反應產物累積。
通常，反應時間約在3-16小時範圍內，然而反應時間可取決於反應是如何進行的，並且反應時間可在所述範圍之外。例如，連續的或半間歇的反應的反應速率會在動力學上受到反應物(如氟化鉀或(CF3)2CHOCH2Cl)的加料或除去的限制。而且，反應時間也取決於溫度，較高的溫度傾向於對應較高的氟化速率和較短的反應時間。
可市售購得各種形式的適用的氟化鉀，包括片狀、粒狀(粗粒或細粒)或水溶液。它不需要是無水的、經乾燥的或細分的。所用的氟化鉀也可以是水合鹽(如二水合物KF-2H2O和四水合物KF-4H2O)的形式，其形式為粒狀、片狀或其它形式。此外，加入的部分或全部氟化鉀可以是酸式鹽(即KHF2)的形式，它也可以具有片狀、粒狀或水溶液的形式；相對於單獨使用氟化鉀，採用酸式鹽提供一部分可用的氟離子通常能夠增加氟化產物的產率。每摩爾(CF3)2CHOCH2Cl所使用的氟化鉀的摩爾數量通常高於0.1∶1，優選在1∶1-2∶1範圍內；然而，本發明不限於這些優選的量。
按反應中所用的氟化物鹽和水的總重量計，混合的氟化物鹽(即，氟化鉀和二氟氫鉀)的重量應大於25wt％，優選約在35wt％-50wt％範圍內。然而，本發明不限於這些優選的量，因為在高於或低於該範圍的相對重量也能夠產生大量的七氟烷；轉化率、產率和水解的變化受反應中使用的實際重量影響。
如果需要，除(CF3)2CHOCH2Cl、相轉移催化劑、KF和水之外還可在反應中使用一種或多種水性酸以促進(CF3)2CHOCH2F的生成。合適的酸包括鹽酸或氫氟酸；也可使用其它有機或無機酸。按加入反應中的(CF3)2CHOCH2Cl的重量計，酸的量優選在1-3wt％範圍內；然而，本發明不限於這些優選的量，因為較小或較大量的酸一般也可提供本發明的低水解益處。
按加入反應中的(CF3)2CHOCH2Cl的重量計，所用水的量一般大於1wt％，優選在10-50wt％範圍內。然而，本發明不限於這些優選的量，因為也可用更多或更少的水來適當地生成氟化產物，雖然最優選加入到反應混合物中的水基本不含(即，含量小於加入的水的1wt％)其它溶劑或雜質，但這些物質可以優選不大於50wt％的量存在，更優選不大於20wt％。例子包括溶解的鹽、水溶性有機化合物、有機溶劑等，它們可以不可避免的雜質的形式存在或作為功能性組分。
按反應的七氯烷的摩爾量計，七氟烷的分子產率一般大於50％，優選大於60％。按加入反應中的七氯烷的重量計，水解產物(((CF3)2CHOH)一般低於15wt％，優選低於10wt％。
可使用各種相轉移催化劑。市售的相轉移催化劑包括季銨鹽(如Aliquat175、Aliquat 336和氯化苄基三乙基銨)、季鹽(如氯化丁基三苯基和溴化甲基三苯基)、聚乙二醇(如聚乙二醇二丁基醚和聚乙二醇二甲基醚)、冠醚(如18-冠-6和二苯並-18-冠-6)、離子液體(ionic liquids)(如胍鹽和咪唑鹽)、手性化合物(如氯化蒽酚甲基辛可尼定鹽(anthracenylmethyl cinchonidiniumchloride))和高溫試劑(如Aliquat HTA-I)。然而，本發明不限於這些具體化合物，也可採用以上類型的其它相轉移催化劑和它們的組合。按加入反應中的(CF3)2CHOCH2Cl的重量計，所用相轉移催化劑的用量一般大於0.25wt％，通常在1-5wt％範圍內；然而本發明不限於這些優選的量，因為可使用更大或更小比例的相轉移催化劑來適當地產生氟化產物而不發生顯著的水解。
可通過用水洗滌反應混合物、或通過加入或不加入水進行共沸蒸餾來分離反應產物(CF3)2CHOCH2F(七氟烷)。可通過分餾進一步純化這種粗反應產物。可用本領域已知的其它純化和分離方法回收或進一步純化所述七氟烷產物，這些方法包括利用氣相色譜、萃取、吸收和洗提的方法。
以下實施例用來更好地闡釋本發明優選實施方式的實施。這些實施例只用於闡釋的目的，而非限制本發明範圍。在這些實施例中，採用以下市售的相轉移催化劑(Cognis Corporation，2505 South Kensington Road，Kankakee，IL60901)，表示如下Aliquat 175氯化甲基四丁基銨Aliquat 100溴化四丁基銨Aliquat 336溴化三辛基甲基銨Aliquat HTA-1 有專利權的氯化烷基銨混合物氣相色譜分析是用SE-30色譜柱進行的，程序為55℃4分鐘，然後以4℃/分鐘的速率升高到130℃。實施例中所有重量百分數均基於回收的產物混合物的總重量。術語「回收的產物混合物」的重量不包括鹽酸和甲醛反應產物的重量，它們一般在反應後的處理和/或純化步驟中被除去。轉化率計算為反應的(CF3)2CHOCH2Cl摩爾數除以加入到反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl摩爾數，產率計算為形成的(CF3)2CHOCH2F摩爾數除以反應的(CF3)2CHOCH2Cl摩爾數。
實施例1氯醚原料與水反應將15g(0.069mol)(CF3)2CHOCH2Cl和15g水的混合物在100cc的高壓釜中90℃加熱攪拌1.5小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾以回收產物。回收的產物重13.4g，用氣相色譜分析。產物是78.6％(CF3)2CHOCH2Cl和21.2％(CF3)2CHOH，表明發生顯著的水解。轉化率是30％。
實施例2氯醚在未再加水的情況下氟化將43.2g(0.2mol)(CF3)2CHOCH2Cl、11.6g(0.2mol)氟化鉀、1.56g(0.02mol)二氟氫鉀和1g Aliquat HTA-I的漿液在100cc高壓釜中100℃加熱攪拌3小時；未加入額外的水，水僅來自HTA-I溶液(小於0.6g)。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾將產物與水分離。回收的產物重30.1g，用氣相色譜分析。產物是75％(CF3)2CHOCH2F、19％(CF3)2CHOCH2Cl和3％(CF3)2CHOH。轉化率是87％，產率是65％。轉化率比再加入額外的水的情況下低很多。該實施例證明，當使用適當量的催化劑和氟化鉀鹽的同時使用小於10wt％(按加入到反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量計)的水進行氟化反應時，獲得了較低的產率。
實施例3存不使用相轉移催化劑時氯醚的氟化將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mol)、40％氟化鉀水溶液29g(0.2mol KF)和溶於2.34g水的二氟氫鉀1.56g(0.02mol)的混合物在100cc的高壓釜中90℃加熱攪拌12小時；未使用相轉移催化劑。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾以回收產物。回收的產物重38.3g，用氣相色譜分析。產物是34.9％(CF3)2CHOCH2F、60.1％(CF3)2CHOCH2Cl和4.7％(CF3)2CHOH。轉化率是47％，產率是71.7％。觀察到轉化率和產率低，表明相轉移催化劑對於存在水時(氟化反應)的較高轉化率和產率是必需的。
實施例4水大大過量時氯醚的氟化將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mol)、氟化鉀5.8g(0.1mol)、二氟氫鉀0.78g(0.01mol)、59.98g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中90℃加熱攪拌12小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾以回收產物。回收的產物重17.0g，用氣相色譜分析。產物是22.8％(CF3)2CHOCH2F、0.75％(CF3)2CHOCH2Cl和74.4％(CF3)2CHOH。轉化率是99.4％，產率是19.5％。該實施例證明，當使用適當量的催化劑和氟化鉀鹽的同時存在大於約50wt％(按加入反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl的重量計)的水時，觀察到七氟烷的產率低，同時水解顯著。
實施例5存在過量水時，與KF/KHF2濃度相關的氟化進行了一系列試驗來研究存在過量水時氟化鉀鹽濃度對氟化反應的影響。
1.將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mol)、氟化鉀5.8g(0.1mol)、二氟氫鉀0.78g(0.01mol)、31.1g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中90加熱攪拌3小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重19.4g，用氣相色譜分析。產物是30.98％(CF3)2CHOCH2F、41.83％(CF3)2CHOCH2Cl和26.38％(CF3)2CHOH。轉化率是62％，產率是48％。
2.將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mol)、氟化鉀7.25g(0.125mol)、二氟氫鉀0.975g(0.0125mol)、31.1g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中90加熱攪拌3小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重19.1g，用氣相色譜分析。產物是38.39％(CF3)2CHOCH2F、46.62％(CF3)2CHOCH2Cl和14.49％(CF3)2CHOH。轉化率是59％，產率是63％。
3.將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mol)、氟化鉀8.7g(0.15mol)、二氟氫鉀1.17g(0.015mol)、31.1g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中90加熱攪拌3小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重19.2g，用氣相色譜分析。產物是48.3％(CF3)2CHOCH2F、43.2％(CF3)2CHOCH2Cl和8.4％(CF3)2CHOH。轉化率是61.6％，產率是75％。
4.將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mol)、氟化鉀10.15g(0.175mol)、二氟氫鉀1.365g(0.0175mol)、31.1g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中90加熱攪拌3小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重19.4g，用氣相色譜分析。產物是54.1％(CF3)2CHOCH2F、40.3％(CF3)2CHOCH2Cl和5.5％(CF3)2CHOH。轉化率是64％，產率是82％。
5.將(CF3)2CHOCH2CI 21.6g(0.1mol)、氟化鉀11.6g(0.2mol)、二氟氫鉀1.56g(0.02mol)、31.1g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中90加熱攪拌3小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重19.4g，用氣相色譜分析。產物是66.3％(CF3)2CHOCH2F，30.7％(CF3)2CHOCH2Cl和2.87％(CF3)2CHOH。轉化率是72.5％，產率是89％。
這些數據表明，水性鹽的濃度是決定氯醚至七氟烷的轉化率以及將(CF3)2CHOH副產物的產生最小化的重要參數。較低鹽濃度產生較低產率和更多的水解，較高濃度產生較高產率和較少的水解。
實施例6將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中60加熱攪拌17小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重18.7g，用氣相色譜分析。產物是71.4％(CF3)2CHOCH2F和26％(CF3)2CHOCH2Cl，以及一系列少量的未鑑定的副產物。轉化率是77.5％，產率是86％。
實施例7將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重17.4g，用氣相色譜分析。產物是89％(CF3)2CHOCH2F和7％(CF3)2CHOCH2CI。有0.6％的(CF3)2CHOH。轉化率是94％，產率是82％。
實施例8將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌4小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重17.7g，用氣相色譜分析。產物是86.8％(CF3)2CHOCH2F和9.9％(CF3)2CHOCH2CI。僅有0.03％的(CF3)2CHOH。轉化率是92％，產率是84％。
實施例9將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、20g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重18.9g，用氣相色譜分析。產物是86％(CF3)2CHOCH2F和10％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.9％的(CF3)2CHOH。轉化率是91％，產率是89％。
實施例10將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀11.6g(0.2mole)、20g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重18g，用氣相色譜分析。產物是88.7％(CF3)2CHOCH2F和6.17％(CF3)2CHOCH2Cl。僅有0.2％(CF3)2CHOH。轉化率是95％，產率是84％。
實施例11將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀12.76g(0.22mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重38.1g，用氣相色譜分析。產物是68.9％(CF3)2CHOCH2F和29％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是74％，產率是88％。
實施例12將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀12.76g(0.22mole)、10g水和2g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重37g，用氣相色譜分析。產物是77％(CF3)2CHOCH2F和20％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.18％(CF3)2CHOH。轉化率是83％，產率是86％。
實施例13將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀12.76g(0.22mole)、10cc的1.0N HCl(0.01mole)和1g Aliquat HTA-I的混合物100℃加熱3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重38.7g，用氣相色譜分析。產物是80％(CF3)2CHOCH2F和18.5％(CF3)2CHOCH2Cl。有1.05％的(CF3)2CHOH。轉化率是83％，產率是93％。
實施例14
將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀6.38g(0.11mole)、30g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重16.1g，用氣相色譜分析。產物是75％(CF3)2CHOCH2F和14％(CF3)2CHOCH2Cl。有8.7％的(CF3)2CHOH。轉化率是90％，產率是67％。
實施例15將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀6.38g(0.11mole)、30g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重14.8g，用氣相色譜分析。產物是70％(CF3)2CHOCH2F和12％(CF3)2CHOCH2Cl。有11.5％的(CF3)2CHOH。轉化率是92％，產率是57％。
實施例16將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀11.6g(0.2mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重38.4g，用氣相色譜分析。產物是66％(CF3)2CHOCH2F和32％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是72％，產率是89％。
實施例17將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀11.6g(0.2mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌1小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重40.3g，用氣相色譜分析。產物是55％(CF3)2CHOCH2F和43％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是60％，產率是93％。
實施例18將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀11.6g(0.2mole)、1.56gKHF2(0.02mole)、10g水和1g二氯化苄基三乙基胺的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重37.7g，用氣相色譜分析。產物是85.5％(CF3)2CHOCH2F和9.5％(CF3)2CHOCH2Cl。有4％(CF3)2CHOH。轉化率是92％，產率是88％。
實施例19將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀11.6g(0.2mole)、1.56gKHF2(0.02mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重37.6g，用氣相色譜分析。產物是83％(CF3)2CHOCH2F和15％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是87％，產率是90％。
實施例20將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀11.6g(0.2mole)、1.56gKHF2(0.02mole)、20g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重39.2g，用氣相色譜分析。產物是75.6％(CF3)2CHOCH2F和23.3％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是79％，產率是94％。
實施例21將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀11.6g(0.2mole)、1.56gKHF2(0.02mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌5小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重38.6g，用氣相色譜分析。產物是80％(CF3)2CHOCH2F和16％(CF3)2CHOCH2Cl。有2.5％的(CF3)2CHOH，轉化率是86％，產率是90％。
實施例22將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀11.6g(0.2mole)、1.56gKHF2(0.02mole)、10g水和1g Aliquat 175的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重38.3g，用氣相色譜分析。產物是84％(CF3)2CHOCH2F和11％(CF3)2CHOCH2Cl。有3.8％的(CF3)2CHOH。轉化率是90％，產率是89％。
實施例23將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀11.6g(0.2mole)、1.56gKHF2(0.02mole)、5g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重37.1g，用氣相色譜分析。產物是80.6％(CF3)2CHOCH2F和15.6％(CF3)2CHOCH2Cl。有2.6％的(CF3)2CHOH。轉化率是87％，產率是87％。
實施例24將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀17.4g(0.3mole)、40g水和1g Aliquat336的混合物在100cc高壓釜中60加熱攪拌16小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重17.3g，用氣相色譜分析。產物是75％(CF3)2CHOCH2F和21％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.5％的(CF3)2CHOH。轉化率是83％，產率是78％。
實施例25將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高壓釜中60加熱攪拌16小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重17g，用氣相色譜分析。產物是68％(CF3)2CHOCH2F和28％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.5％的(CF3)2CHOH。轉化率是78％，產率是74％。
實施例26將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、10g水和2g Aliquat 336的混合物在100cc高壓釜中60加熱攪拌16小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重17.5g，用氣相色譜分析。產物是74.7％(CF3)2CHOCH2F和17％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是86％，產率是76％。
實施例27將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重17.6g，用氣相色譜分析。產物是92.2％(CF3)2CHOCH2F和3.8％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是97％，產率是84％。
實施例28將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀6.38g(0.11mole)、10g水和1g Aliquat336的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重17g，用氣相色譜分析。產物是84％(CF3)2CHOCH2F和11％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是91％，產率是78％。
實施例29將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat 100的混合物在100cc高壓釜中60加熱攪拌15小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重18.3g，用氣相色譜分析。產物是77％(CF3)2CHOCH2F和20％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是83％，產率是85％。
實施例30將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat 100的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重17.7g，用氣相色譜分析。產物是87％(CF3)2CHOCH2F和8％(CF3)2CHOCH2Cl。有2.6％的(CF3)2CHOH。轉化率是93％，產率是83％。
實施例31將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、20g水和1.7g Aliquat 100的混合物在100cc高壓釜中60加熱攪拌15小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重18.2g，用氣相色譜分析。產物是75％(CF3)2CHOCH2F和23％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.4％的(CF3)2CHOH。轉化率是81％，產率是85％。
實施例32將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀6.38g(0.11mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重18.1g，用氣相色譜分析。產物是81％(CF3)2CHOCH2F和15％(CF3)2CHOCH2Cl。有1.5％的(CF3)2CHOH。轉化率是87％，產率是85％。
實施例33將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀6.38g(0.11mole)、20g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌5小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重16.8g，用氣相色譜分析。產物是78％(CF3)2CHOCH2F和10％(CF3)2CHOCH2Cl。有9.9％的(CF3)2CHOH。轉化率是92％，產率是71％。
實施例34將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀12.76g(0.22mole)、10g水和2g Aliquat 336的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重36.2g，用氣相色譜分析。產物是79％(CF3)2CHOCH2F和15％(CF3)2CHOCH2Cl。有2.5％的(CF3)2CHOH。轉化率是87％，產率是82％。
實施例35將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀6.38g(0.11mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌6小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重18.6g，用氣相色譜分析。產物是78.3％(CF3)2CHOCH2F和17％(CF3)2CHOCH2Cl。有1.4％的(CF3)2CHOH。轉化率是85％，產率是86％。
實施例36將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重16.9g，用氣相色譜分析。產物是90.3％(CF3)2CHOCH2F和6.2％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.23％的(CF3)2CHOH。轉化率是95％，產率是80％。
實施例37將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀8.7g(0.15mole)、10g水和0.5g Aliquat 336的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重17.5g，用氣相色譜分析。產物是80.5％(CF3)2CHOCH2F和15％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.12％的(CF3)2CHOH。轉化率是88％，產率是80％。
實施例38將(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化鉀6.38g(0.11mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高壓釜中120加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重16.8g，用氣相色譜分析。產物是88.6％(CF3)2CHOCH2F和6.8％(CF3)2CHOCH2Cl。有2.1％的(CF3)2CHOH。轉化率是95％，產率是79％。
實施例39將(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化鉀12.8g(0.22mole)、7.92g水和1g氯化四乙基銨的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。加入水以溶解沉澱的鹽，用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾回收產物。回收的產物重37g，用氣相色譜分析。產物是79％(CF3)2CHOCH2F和17％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是85％，產率是86％。
實施例40將43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、20.7g二水合氟化鉀(0.22mole)和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾從水中回收產物。回收的產物重37g，用氣相色譜分析。產物是67％的(CF3)2CHOCH2F和31％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是73％，產率是85％。
實施例41將43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、18.8g二水合氟化鉀(0.2mole)和1gAliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾從水中回收產物。回收的產物重38g，用氣相色譜分析。產物是69％的(CF3)2CHOCH2F和29％(CF3)2CHOCH2Cl。轉化率是74％，產率是88％。
實施例42將43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、18.8g二水合氟化鉀(0.2mole)、1.56g(0.02mole)KHF2和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌13小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾從水中回收產物。回收的產物重37.8g，用氣相色譜分析。產物是79.4％的(CF3)2CHOCH2F和17.8％(CF3)2CHOCH2Cl。存在1.6％的(CF3)2CHOH。轉化率是84％，產率是89％。
實施例43
將43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、20.7g二水合氟化鉀(0.22mole)和1g氯化四乙基銨的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾從水中回收產物。回收的產物重37g，用氣相色譜分析。產物是79％的(CF3)2CHOCH2F和17％(CF3)2CHOCH2Cl。存在0.08％的(CF3)2CHOH。轉化率是85％，產率是86％。
實施例44將43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、18.8g二水合氟化鉀(0.2mole)、1.56g(0.02mole)KHF2和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌6小時。通過用水洗滌回收產物。回收的產物重35.8g，用氣相色譜分析。產物是89％的(CF3)2CHOCH2F和8％(CF3)2CHOCH2Cl。存在2.2％的(CF3)2CHOH。轉化率是93％，產率是86％。
實施例45將43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、18.8g二水合氟化鉀(0.2mole)和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌6小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾從水中回收產物。回收的產物重37.6g，用氣相色譜分析。產物是73％的(CF3)2CHOCH2F和20％(CF3)2CHOCH2Cl。存在4％的(CF3)2CHOH。轉化率是83％，產率是83％。
實施例46將43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、20.7g二水合氟化鉀(0.22mole)和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高壓釜中100加熱攪拌3小時。用Dean Stark捕集器通過共沸蒸餾從水中回收產物。回收的產物重37.3g，用氣相色譜分析。產物是77％的(CF3)2CHOCH2F和18％(CF3)2CHOCH2Cl。存在3％的(CF3)2CHOH。轉化率是84％，產率是85％。
權利要求
1.一種製備(CF3)2CHOCH2F(七氟烷)的方法，所述方法包括形成(CF3)2CHOCH2Cl、氟化鉀、水和相轉移催化劑的混合物，從而形成七氟烷。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，加入反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl有小於5wt％發生水解。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，反應消耗的(CF3)2CHOCH2Cl中有大於50摩爾％轉化成七氟烷。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，將所述反應混合物加熱到60℃-100℃溫度，壓力在約0psig-105psig範圍內，時間在約3-16小時範圍內。
5.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，一種或多種相轉移催化劑選自季銨鹽、季鹽、聚乙二醇、冠醚、離子液體、手性化合物或高溫試劑。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述混合物還包括鹽酸、氫氟酸或其它無機或有機酸，按加入反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量計，這些酸的量在1-3％範圍內。
7.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述反應混合物還包括二氟氫鉀(KHF2)或氟化鉀水合物鹽。
8.一種製備七氟烷的方法，包括在反應容器中混合包括(CF3)2CHOCH2Cl、氟化鉀、水和相轉移催化劑的組分，以形成反應混合物，其中每摩爾(CF3)2CHOCH2Cl加入的氟化鉀的摩爾量大於0.1∶1，按加入反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量計，相轉移催化劑存在的量大於0.25％，水存在的量使得氟化鉀重量，相對於氟化鉀和水的總重量，大於25％；其中形成了七氟烷。
9.如權利要求8所述的方法，它還包括將所述反應混合物加熱到60℃-100℃溫度的步驟，反應壓力在約0psing-105psig範圍內。
10.如權利要求8所述的方法，還包括從反應混合物中分離七氟烷的步驟。
11.如權利要求9所述的方法，還包括從反應混合物中分離七氟烷的步驟。
12.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，相對於加入到反應容器中的每摩爾(CF3)2CHOCH2Cl，氟化鉀的摩爾量在1∶1-2∶1摩爾範圍內，按加入反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量計，相轉移催化劑的量在1-5％範圍內，按加入反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量計，水的量在10-50％範圍內。
13.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述混合物還包括鹽酸、氫氟酸或其它無機或有機酸，按加入反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量計，這些酸的量在1-3％範圍內。
14.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，一種或多種相轉移催化劑選自季銨鹽、季鹽、聚乙二醇、冠醚、離子液體、手性化合物或高溫試劑。
15.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述反應混合物還包括二氟氫鉀(KHF2)或氟化鉀水合物鹽。
16.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，加入反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl有小於5wt％發生水解，並且反應中消耗的(CF3)2CHOCH2Cl中有大於50摩爾％轉化成七氟烷。
17.一種用權利要求8所述方法形成的產物混合物，含有七氟烷、七氯烷和七氯烷水解產物。
18.如權利要求17所述的產物混合物，其特徵在於，加入反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl有小於5wt％發生水解。
19.如權利要求17所述的產物混合物，其特徵在於，反應中消耗的(CF3)2CHOCH2Cl中有大於50摩爾％轉化成七氟烷。
20.如權利要求17所述的產物混合物，其特徵在於，所述反應混合物還包括二氟氫鉀(KHF2)或氟化鉀水合物鹽。
21.如權利要求17所述的產物混合物，其特徵在於，所述混合物還包括鹽酸、氫氟酸或其它無機或有機酸，按加入反應容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量計，這些酸的量在1-3％範圍內。
22.如權利要求18所述的產物混合物，其特徵在於，一種或多種相轉移催化劑選自季銨鹽、季鹽、聚乙二醇、冠醚、離子液體、手性化合物或高溫試劑。
23.用權利要求10所述方法製備的七氟烷。
24.如權利要求1所述的方法，還包括從反應混合物中分離七氟烷的步驟。
25.用權利要求24所述方法製備的七氟烷。
全文摘要
提供了一種製備(CF
文檔編號C07C43/13GK101065346SQ200580039265
公開日2007年10月31日 申請日期2005年11月17日 優先權日2004年11月17日
發明者R·C·特雷爾, J·A·樂文森, C·W·楊 申請人:明拉德股份有限公司