速激肽受體拮抗劑，異喹諾酮和它們的產生的製作方法

2023-09-17 05:56:00 2

專利名稱：速激肽受體拮抗劑，異喹諾酮和它們的產生的製作方法
技術領域：
本發明涉及速激肽受體拮抗劑組合物，具有上述拮抗劑活性的雜環化合物及其製造方法。
下述是已知的，具有物質P受體拮抗活性的化合物(1)在EP-A-333，174中的下式化合物及其鹽R1-A-D-Trp(R2)-Phe-R3其中R1是氫或氨基保護基;R2地氫，氨基保護基，氨基甲醯基(低級)烷基，羧基(低級)烷基或被保護的羧基(低級)烷基;R3是芳基(低級)烷基，下式基團
其中R4和R5各自是氫，可具有適當取代基的芳基或低級烷基，或者R4和R5一起連接形成苯縮合低級亞烷基或下式基團
-OR6其中R6是氫，可具有適當取代基的芳基或低級烷基;A是單鍵或者一或二個胺基酸殘基，當A是一個-D-Trp-胺基酸殘基的條件下，R4不是氫，(2)在EP-A-436，334中的下式化合物
(3)在E-A-429，366中的下式化合物
(4)在JournalofMedicinalChemistry，34，P1751，1991中的下式化合物
另外，在下述表1中表示的雜環化合物[A]也是已知的。但是沒有公開，甚至未提出這些化合物具有與物質P受體有關的任何活性。
速激肽是表示一組神經肽的一般術語。在哺乳動物中，物質P神經激肽-A和神經激肽-B是已知的。還已經知道通過結合它們存在於活體內的各自的受體(神經激肽-1，神經激肽-2，神經激肽-3)，這些肽顯示出不同的生物活性。
在它們之中，物質P是知道的時間最長而且研究的最細緻的神經肽。已經知道物質P作為傳導物質在外周和中樞神經系統具有重要作用。還懷疑該物質包括在多種病態中(疼痛、炎症、過敏、精神病等)。在這種作為藥物治療上述疾病狀態的情況下，已經認真地尋求開發具有有效速激肽受體拮抗活性、特別是對物質P受體具有高拮抗活性以及其他有利性質(如安全性和給藥後足夠長的作用時間)的化合物。
本發明的目的是提供藥物適用的速激肽受體拮抗劑組合物或製劑，該組合物或製劑含有與上述任何已知化合物結構不同並且具有改進的速激肽受體拮抗活性的雜環化合物或鹽，提供具有上述拮抗活性的新雜環化合物及其商業適用的製備方法。
本發明的發明者，注意到了上述情況，作了許多研究，最後發現具有下述骨架結構的化合物或其鹽具有令人驚奇的高速激肽受體拮抗活性，特別是對物質P受體具有高拮抗活性。他們據此完成了本發明。
因此本發明涉及(1)含有下式化合物或其鹽的速激肽受體拮抗劑組合物
其中A環和B環各自為可被取代的苯環;R為氫原子或可被取代的烷基;R1為氫原子或可被取代的烷基;R2為可被取代的烴基或可被取代的雜環基，或者R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起連接形成可被取代的環;
(2)下式的新化合物或其鹽
其中A環和B環各自為可被取代的苯環;R為氫原子或可被取代的烷基;R1為氫原子或可被取代的烷基;R2為可被取代的烴基或可被取代的雜環基，或者R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起連接形成可被取代的環，條件是當R1是氫和R2是被烷基或滷素取代的苯基、A環被兩個烷基或兩個滷素取代且B環是未取代的或被滷素取代時。
(3)(Ⅰa)化合物或其鹽的製備方法，包括將下式化合物或其鹽
其中每個符號具有上文中定義的相同含義，與下式化合物或其鹽反應;
其中每個符號具有上文中定義的相同含義;和(4)(Ⅰa)化合物或其鹽的製備方法，其中包括將下式化合物或其鹽
其中每個符號具有上文中定義的相同含義，與下式化合物或其鹽或其活性衍生物反應
其中每個符號具有上文中定義的相同含義。
上式中A環和B環各自是可被取代的苯環。該苯環上存在的單個或多個取代基包括滷原子，可被滷化的烷基，可被滷化的烷氧基，可被滷化的烷硫基，C1-7醯氨基(例如甲醯氨基、乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基、苯甲醯氨基等)，C1-3醯氧基(例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基等)，羥基，硝基，氰基，氨基，單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，環氨基(例如，5-到9-元環氨基，該環氨基可含有1到3個除了作為構環原子的氮原子之外的雜原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基等)，C1-4烷基磺醯氨基(例如甲基磺醯氨基、乙基磺醯氨基等)，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等)，氨基甲醯基，單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基(例如甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基等)和C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基、乙基磺醯基，丙基磺醯基等)。
上述取代基中的滷素原子為氟、氯、溴和碘，且氯和氟是優選的。
作為可被滷化的烷基，可以被提及的是可被1至5個上述滷素原子取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，特別可以列舉的是甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基、5-三氟甲基戊基等。優選的是可被1至3個上述滷原子取代的直鏈或支鏈C1-4烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基等等。
作為所述的可被滷化的烷氧基或所述的可被滷化的烷硫基，可以提及的是任意滷代的烷氧基或烷硫基，它們是通過氧原子或硫原子分別與上述烷基或滷代烷基結合而形成的。
作為所述的可被滷化的烷氧基，可以提及的是可被1到5個上述滷素原子取代的直鏈或支鏈C1-6烷氧基，如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、己氧基等。優選的為直鏈或支鏈C1-4烷氧基和那些被1至3個上述滷原子取代的烷氧基，如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基等。
作為所述可被滷化的烷硫基，可以提及的是可被1至5個上述滷原子取代的直鏈或支鏈C1-6烷硫基，如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等等。優選的是直鏈或支鏈C1-4烷硫基和那些被1至3個上述滷原子取代的烷硫基，如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基等。
A環或B環上的取代基可以出現在環的任意位置上，而且其中存在兩個或多個取代基時，取代基可以相同或不同。取代基的數目可以1至4的範圍內。A環或B環上相鄰的碳原子可結合成-(CH2)n-(n為3到5的整數)，以形成5-到7-元環，如亞環戊基(cyclopenten)，亞環己基(cyclohexen)，亞環庚基(cyclohepten)等，且以此方式形成的化合物也包含在目的化合物(Ⅰ)中。
對於A環，
部分的具體例子包括下式基團
其中A1、A2和A3相同或不同，並且各自表示滷原子(如氯、氟等)，C1-4烷基(如甲基，乙基，異丙基等)，或C1-4烷氧基(如甲氧基等)。
優選的A環的例子是下式基團
其中A4和A5相同或不同，並且各自代表C1-4烷基(如甲基等)，特別優選的例子是下式基團
其中A4和A5如上述定義。
對於B環，
其中B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同並且各自表示滷原子(如氯，氟等)，C1-4烷基(如甲基，乙基等)，或C1-4烷氧基(如甲氧基等)。
優選的B環的例子是下式基團
其中B1與前述含義相同，B7和B8相同或不同，並且各自表示滷原子(如氟等)，或C1-4烷基(如甲基等)。特別優選的例子是下式基團
其中B9是C1-4烷基(如甲基等)。
對於上述通式，R表示氫原子或可被取代的烷基。「可被取代的烷基」中的「烷基」以R表示，是例如直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4烷基。上述直鏈或支鏈C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等等。優選的是直鏈或支鏈C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等等。C3-6環烷基可以是例如環丙基、環戊基或環己基。C3-6環烷基-C1-4烷基包括環丙基甲基和環丙基乙基。
任意取代所述烷基的取代基包括滷原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，氰基，羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基丙硫基等)，氨基，單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，環氨基(例如5-至9-元環氨基，它可含有1-3個除了作為構環原子的氮原子之外的雜原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基等)，C1-4烷基磺醯氨基(例如甲基磺醯氨基、乙基磺醯氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等)，氨基甲醯基，單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基(例如甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基等)，C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基等)等等。可存在1到5個，優選1到2個這類取代基。
優選的R的例子是氫原子或者直鏈或支鏈C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基等)。而且，優選的R的例子還可以是被二甲氨基取代的C1-4烷基(例如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基等)。
對於本文中的上式，R1還代表氫原子或可被取代的烷基。「烷基」優選地包括直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4烷基。上述直鏈或支鏈C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等，並且優選的可以是直鏈或支鏈C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。C3-6環烷基可以是例如環丙基、環戊基或環己基等等。C3-6環烷基-C1-4烷基包括環丙基甲基、環丙基乙基等等。
任意取代所述烷基R1的取代基包括與表示「可被取代烷基」的「取代基」的那些相同的取代基(它用R表示)和苯基。
優選的R1的例子是氫原子或可被苯基取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苄基等)。
更優選的R1的例子是C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)。
對於本文中的前式，R2還代表可被取代的烴基或可被取代的雜環基。以R2表示的「可被取代烴基」中的「烴基」包括烷基、芳基和芳烷基。優選的例子是芳基和芳烷基，更優選的是芳烷基。
前面剛提到的烷基優選包括直鏈或支鏈C1-8烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4烷基。直鏈或支鏈C1-8烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等。特別優選的是直鏈或支鏈C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等等。C3-6環烷基包括環丙基、環戊基、環己基等等。C3-6環烷基-C1-4烷基包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等等。
上述芳基優選包括C6-10芳基例如苯基和萘基，並且更優選地為C6-8芳基如苯基等等。
上述芳烷基優選地還包括C7-16芳烷基如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等，且更優選的是C7-13芳烷基如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、二苯基甲基等。特別優選的是C7-8芳烷基如苄基、1-苯基乙基等等。
以R2代表的烴基可具有1到5個，優選1到3個相同或不同的取代基。在這些取代基中，可例舉的為滷原子(例如氟、氯、溴、碘等)，硝基，氰基，羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)，氨基，單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，環氨基(例如5-至9-元環氨基，它可含有1至3個除了作為構環原子的氮原子之外的雜原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基等)，氨基羰基氧基，單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基(例如甲氨基羰基氧、乙氨基羰基氧、二甲氨基羰基氧、二乙氨基羰基氧等)，C1-4烷基磺醯氨基(例如甲基磺醯氨基、乙基磺醯氨基、丙基磺醯氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基等)，苄氧羰基，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)，C3-6環烷基羰基(例如環己基羰基等)，氨基甲醯基，單一或二-C1-4烷基氨基甲醯基(例如甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基、丙基氨基甲醯基、丁基氨基甲醯基、二乙基氨基甲醯基、二丁基氨基甲醯基等)，C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基等)等等。而且以R2表示的「可被取代的雜環基」(在下文中將詳細描述)可用作此烴基的取代基。此可被取代的雜環基可以包括下述取代基5-或6-元芳族單環雜環基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)，它們可以被選自下述的1至3個取代基取代，例如，C1-4烷基(例如甲基、己基、丙基、丁基等)，C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)，滷原子(例如氟、氯、溴、碘等)，羥基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)，C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)，氨基，單-或二-C1-4氨基烷基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)等等。當烴基R2是C3-6環烷基、芳基或芳烷基時，它可以被C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)取代。
以R2表示的「可被取代雜環基」中的「雜環基」包括各種5-至9-元、優選5-或6-元芳族的或非芳族的雜環基，它含有1至4個、優選1或2個除碳原子之外的雜原子如氮、氧和/或硫。
上述芳族雜環基包括芳族單環雜環基(如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、硫苯基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)和芳族縮合雜環基(如苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、1，2-苯並異噁唑基、苯並噻唑基、1，2-苯並異噻唑基、1H-苯並三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫雜環己二烯基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、二氫吲哚基(indolidinyl)、吡咯並[1，2-b]噠嗪基、吡唑並1，5-a]吡啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[1，5-a]吡啶基、咪唑並[1，2-b]噠嗪基、咪唑並[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑並[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪基等等。
上述非芳族雜環基包括環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧丁環基(oxetanyl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫戊環基(thiolanyl)、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡嗪基等等。
在上述雜環基中，5-或6-元雜環基是優選的，例如可以使用呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、硫代苯基等並獲得好的效果，特別有用的是噻唑基和噻二唑基。
以R2表示的所述「可被取代雜環基」中的「取代基」是選自以下一組的1至3個取代基，該組取代基由以下基團組成C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、滷原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，異丙氧基等)、C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、異丙硫基、丁硫基等)、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、環氨基(例如5-至9-元環氨基，它可以含有1至3個除了作為構環原子的氮之外的雜原子如氧和硫，例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基等)C1-4烷基羰基氨基(例如乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基等)、氨基羰基氧基、單一或二-C1-4烷基氨基羰基氧基(例如甲氨基羰基氧基、乙氨基羰基氧基、二甲氨基羰基氧基、二乙氨基羰基氧基等)、C1-4烷基磺醯氨基(例如甲基磺醯氨基、乙基磺醯氨基、丙基磺醯氨基等)、C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基等)、羧基、C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、C3-6環烷基羰基(例如環己基羰基等)、氨基甲醯基、單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基(例如甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基、丙基氨基甲醯基、丁基氨基甲醯基、二乙基氨基甲醯基、二丁基氨基甲醯基等)，C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基等)，C3-6環環烷基磺醯基(例如環戊基磺醯基、環己基磺醯基等)，和可以具有1-4個取代基的苯基、萘基、苯氧基、苄氧基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基-氨基甲醯基、苯基氨基甲醯基、苯基-C1-4烷基-羰基氨基、苯甲醯氨基、苯基-C1-4烷基磺醯基、苯基磺醯基，苯基-C1-4烷基亞磺醯基，苯基-C1-4烷基磺醯氨基或苯基磺醯氨基(在苯基或萘基上的該取代基包括C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基等，C1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等，滷素原子如氯、溴、碘等，羥基，苯甲氧基，氨基，如文中所述單一或二-C1-4烷基氨基，硝基和上文中所述的到C1-6烷基羰基)。
優選的R2是(1)可具有1至3個取代基的苯基或C7-8芳烷基(例如苄基、1-苯乙基等)，上述取代基是例如滷原子(例如氟、氯等)，C1-4烷基(例如甲基、乙基等)，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)等，(2)C3-7環烷基甲基(例如，環己基甲基等)，(3)C1-8烷基例如被含有1至3個除碳之外的雜原子(例如氮、氧、硫等)的雜環基如5-或6-元雜環基取代的甲基(例如呋喃基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基等)或(4)5-或6-元雜環基，它可以含有1至3個除碳之外的雜原子(如氮、氧、硫等)(例如呋喃基，吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基等)並可以被C1-4烷基(例如甲基、乙基等)或C3-7環烷基(例如環丙基等)取代。
R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起可以形成可被取代的環。該「可被取代的環」中的「環」可以是例如含氮雜環，它含有1至3個除氮和碳之外的選自氮、氧、硫等的雜原子，特別是3-至13-元含氮雜環。特別是它可以是任何飽和單環、非共軛的不飽和單環、多環和橋環雜環系統。
飽和的單環雜環包括5-至9-元單環雜環如吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺、七亞甲基亞胺、噁唑烷、嗎啉、噻唑烷、硫代嗎啉、咪唑烷、哌嗪、高哌嗪等等。
非一共軛不飽和單環或不飽和單環雜環包括5-至9-元非共軛單環或不飽和單環雜環如吡咯、1，2-二氫吡啶、1，4-二氫吡啶、1，2，3，6，-四氫吡啶、2-噁唑烷酮、2-噻唑烷酮、咪唑、吡唑、1，4，5，6-四氫嘧啶等等。
上述多環雜環包括如2，3-二氫-1H-吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並吖庚因、2，3-二氫-1H-異吲哚、1，2，3，4-四氫異喹啉、2，3，4，5-四氫-1H-2-苯並吖庚因、2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因、1，2，3，4，5，6-六氫-1-苯並吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氫-2-苯並吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氫-3-苯並吖辛因、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-1-苯並偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-2-苯並偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-3-苯並偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-4-苯並偶氮寧、β-卡啉、吩噁嗪、吩噻嗪、吲哚、3H-3-苯並吖庚因、3，4-二氫喹啉、苯並咪唑、1，4-苯並二氮雜
等等的雜環。
橋環雜環包括這樣的橋環雜環如1，8-二氮雜螺[4，5]癸烷、2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷、1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸烷、1，5，9-三氮雜螺[5，5]十一烷、1-氧雜-3，9-二氮雜螺[5，5]十一烷、7-氮雜雙環[2，2，1]庚烷、8-氮雜雙環[3，2，1]辛烷、9-氮雜雙環[3，3，1]壬烷等等。
「可被取代的環」中的「環」(該環可以由R1和R2與和它們相鄰的氮原子連接形成)優選的為上述那些飽和單環雜環。特別是優選吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉等，更優選的是哌啶和哌嗪。
「可被取代的環」中的「取代基」(該環可以由R1和R2與和它們相鄰的氮原子連接形成)可以是例如可被取代的烴基或可被取代的雜環基，其中的R2已在前文提到。
「可被取代的環」(該環可以由R1和R2與和它們相鄰的氮原子形成)優選下式的環
其中R5和R6各自為可被取代的烴基或可被取代的雜環基。
在上式中，分別以R5和R6表示的可被取代的烴基和可被取代的雜環基，可以是例如可被取代的烴基和可被取代的雜環基，其中的R2已在前文中述及。
作為R5和R6的優選實施例可以例舉的是烴基，特別是C6-10芳基如苯基，和C7-8芳烷基如苄基。
本發明化合物(Ⅰ)中，當R1是氫且R2是被滷素(如兩個氟原子)取代的苯基，例如
時，優選的A環是被兩個烷基(如C1-4烷基)或兩個滷原子取代的苯環且B環是可以被滷素取代的苯環。在式(Ⅰ)化合物中當R1是氫且R2是被烷基(如C1-4烷基)取代的苯基，例如
A環優選的是被二個烷基(如C1-4烷基)或二個滷素原子取代的苯環，並且B環是可以被滷素取代的苯環。
其中R2是可被取代的雜環基或者被可被取代的雜環基取代的烷基的本發明化合物(Ⅰ)或其鹽是特別有用的。
下式的化合物(Ⅰ)或其鹽也是優選的
其中R3和R4各自代表烷基;其它符號如前文所定義。
對於上述式(Ⅰb)，烷基R3、R4優選的是直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4烷基。上述直鏈或支鏈C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等;且特別優選的是直鏈或支鏈C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。C3-6環烷基可以是例如環丙基、環戊基或環己基。
C3-6環烷基-C1-4烷基包括環丙基甲基、環丙基乙基等等。
在上述各種化合物(Ⅰb)或其鹽中，至少符合下述條件(1)-(6)之一的化合物是特別有用的。
(1)R3和R4各自是直鏈或支鏈C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等，優選的是甲基。
(2)B環是可被滷素(例如氟、氯等)取代的苯環。
(3)R是C1-4烷基如甲基。
(4)R2是可被取代的芳烷基，特別是C7-8芳烷基(例如苄基、2-苯基乙基等)，該芳烷基可含有1或2個選自滷素(例如氟、氯等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)等等的取代基。
(5)B環是未取代的苯環，且R2是取代的苯基，特別是具有1或2個取代基的苯基，該取代基選自滷素(例如氟、氯等)、C1-4烷基(例如甲基、乙基等)、C1-4烷氧基(例如;甲氧基、乙氧基等)等等。
(6)R2是被可被取代的雜環基(例如可被C1-4烷基或C3-7環烷基取代的噻唑基或噻二唑基，如噻唑基、甲基噻唑基、甲基噻二唑基、環丙基噻二唑基等)取代的C1-6烷基。
因此優選的化合物(Ⅰb)或其鹽的例子符合如下述的兩個或多個上述條件。
1.(1)和(4)。
2.(1)、(2)和(4)。
3.(1)、(3)和(4)。
4.(1)、(2)、(3)和(4)。
5.(1)和(5)。
6.(1)、(3)和(5)。
本發明化合物(Ⅰ)的鹽優選的是生理可接受的酸加成鹽。上述鹽的例子包括與無機酸的鹽(無機酸是例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸等)和與有機酸的鹽(有機酸是例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)。當本發明化合物(Ⅰ)具有酸基如-COOH時，化合物(Ⅰ)可與無機鹼(例如鹼金屬或鹼土金屬如鈉、鉀、鎂等;氨)形成鹽或與有機鹼(例如三-C1-3烷基胺如三乙胺)形成鹽。
現在敘述製備本發明化合物(Ⅰ)和鹽的方法。
例如通過下述可選擇的方法(1)和(2)，可以製備化合物(Ⅰ)或其鹽。
因此，化合物(Ⅰ)或其鹽可通過下述方法合成(1)使通式(Ⅱ)的雜環異氰酸酯或其鹽與通式(Ⅲ)的胺或其鹽反應，或者(2)使通式(Ⅳ)的雜環胺或其鹽與通式(Ⅴ)的取代的氨基羧酸或其鹽或其羧基的反應衍生物反應。
現在詳細敘述上述方法(1)和(2)。
方法(1)當式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物或其鹽反應時[式(Ⅱ)的鹽和式(Ⅲ)的鹽各自可以是無機酸如鹽酸、硫酸等的相應的鹽，或者是有機酸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富馬酸、馬來酸等的相應的鹽]。上述的式(Ⅲ)化合物可以用作溶劑，但也可以使用不同的溶劑進行反應。可以採用任何不幹擾反應的溶劑。因此，可以使用例如各種醚如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)，芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)，酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)，醯胺(如N，N-二甲基甲醯胺等)和亞碸(如二甲基亞碸等)，並具有良好的效果。當式(Ⅲ)化合物以鹽的形式使用時，反應可以有利地在脫鹽試劑存在下進行。優選的脫鹽試劑包括叔胺例如三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等和芳香胺如吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺等等。上述脫鹽試劑的量為每摩爾式(Ⅲ)化合物的鹽1至5mol當量、優選1至3mol當量。反應溫度通常在-10℃至180℃且優選為0℃至120℃。反應時間通常為15分鐘至40小時且優選為30分鐘至20小時。式(Ⅲ)化合物或其鹽的比例是每mol式(Ⅱ)化合物或其鹽1至5mol當量、優選1至3mol當量。
方法(2)通式(Ⅴ)的取代氨基羧酸或其鹽或其反應衍生物與式(Ⅳ)化合物或其鹽的反應是醯胺鍵形成反應並且可以以各種方法進行。例如，當式(Ⅳ)化合物或其鹽(例如與無機酸如鹽酸、硫酸等的相應的鹽，或者與有機酸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富馬酸、馬來酸等的相應的鹽)與式(Ⅴ)化合物或其鹽(例如，與鹼金屬或鹼土金屬如鈉、鉀、鎂等的相應的鹽)反應，可以使用適合的縮合劑或者將化合物(Ⅴ)或其鹽以常規的方式首先轉化為反應衍生物，然後將該衍生物與式(Ⅳ)化合物或其鹽反應。為此目的可採用的縮合劑包括二環己基碳二亞胺(DCC)、氰磷酸二乙酯(DEPC)、二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)等等。當使用上述縮合劑時，反應優選在溶液(例如醚、酯、烴、醯胺和亞碸，如四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等)中進行。在鹼存在下該反應可加速進行。反應通常在大約-10℃至100℃進行，優選大約0℃至60℃。反應時間通常為1至96小時，優選為1至72小時。相對於每mol化合物(Ⅳ)或其鹽，式(Ⅴ)化合物或其鹽和縮合劑的比例，通常各自為1至5mol當量，優選各自為1至3mol當量。可採用的鹼包括烷基胺如三乙胺等和環胺如N-甲基嗎啉、吡啶等。對每mol式(Ⅳ)化合物或其鹽，鹼的比例是1至5mol當量，優選為1至3mol當量。
化合物(Ⅴ)的反應衍生物包括醯基滷(例如氯、溴等)，酸酐，混合酸酐(例如含碳酸單甲酯的酸酐、含碳酸單乙酯的酸酐、含碳酸單異丁酯的酸酐等)，活性酯(例如羥基琥珀醯亞胺酯、1-羥基苯並三唑酯、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲醯亞胺酯、對硝基苯酚酯、8-氧喹啉酯等)等等。特別優選的是醯基滷(例如氯、溴等)。當式(Ⅳ)化合物或其鹽與上述化合物(Ⅴ)的反應衍生物反應時，反應通常在溶劑(例如滷代烴、醚、酯、烴、醯胺等，如氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲醯胺等)中進行。在鹼存在下該反應可加速進行。反應溫度通常為大約-10℃至120℃，優選大約0℃至100℃。反應時間通常為1至48小時，優選1至24小時。化合物(Ⅴ)的反應衍生物對每mol的化合物(Ⅳ)或其鹽的比例通常為1至5mol當量，優選為1至3mol當量。可採用的鹼包括烷基胺(如三乙胺等)、環胺(如N-甲基嗎啉、吡啶等)、芳香胺(如N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等)、鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)和鹼金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，其比例是對每mol化合物(Ⅳ)或其鹽為1至5mol當量，優選的是1至3mol當量。當反應溶劑與水不混溶時可將水加入到反應系統中，使反應在雙相溶劑系統中進行。
當通過上述方法(1)和(2)中任一方法獲得的化合物(Ⅰ)或鹽在A環、B環和R2的任何苯環上具有一個低級(C1-6)烷氧基時，可用三溴化硼或類似物處理，將所述基團轉化成所需的羥基。反應通常在溶劑(例如滷代烴或烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯等)中，在大約-20℃至80℃、優選在大約0℃至30℃溫度下進行。相對於低級烷氧基，三溴化硼的量大約為1至10mol當量，優選的是1至5mol當量。反應時間通常為15分鐘至24小時，優選30分鐘至12小時。當通過上述方法(1)和(2)中任一方法產生的化合物(Ⅰ)或鹽在A環、B環和R2中的任何苯環上含有一個羥基時，根據需要，通過烷基化或醯基化，可將其轉化成烷氧基或醯氧基。該烷基化反應採用烷基化試劑例如滷化物(如氯、溴、碘等)、硫酸酯或任意取代的鏈烷烴的磺酸酯(例如甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、苯磺酸酯等)，在鹼(例如有機鹼如三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺等或無機鹼如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等)存在下，在溶劑(例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如二甲氧乙烷、二噁烷、四氫呋喃等，酮如丙酮，或醯胺如N，N-二甲基甲醯胺等)中進行。反應溫度通常在-10℃至100℃，優選大約在0℃至80℃。相應於每mol的苯酚衍生物起始物，上述烷基化試劑的量大約為1至5mol當量，優選大約1至3mol當量。反應時間通常為15分鐘至24小時，優選為30分鐘至12小時。
採用任意的羧酸或其反應衍生物進行醯基化反應。儘管反應條件隨醯基化試劑的種類和苯酚衍生物起始物的種類變化，該醯基化反應通常是在溶劑中(這些溶劑是例如烴、醚、酯、滷化烴、醯胺和芳香胺，如苯、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二噁唑、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、吡啶等)，任意地在適合的鹼(例如碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等，乙酸鹽如乙酸鈉等，叔胺如三乙胺等，和芳香胺如吡啶等)作為反應促進劑存在下進行。上述羧酸的反應衍生物可以是例如相應的酸酐、混合酸酐或醯基滷(例如氯、溴等)。相應於每mol苯酚衍生物起始物，醯基化試劑的量是1至5mol當量，優選1-3mol當量。反應溫度通常為0℃至150℃，優選為大約10℃至100℃。反應時間通常為15分鐘至12小時，優選的為30分鐘至6小時。
當獲得的式(Ⅰ)化合物是游離形式時，採用本身已知的方法或類似方法可將其轉化成上述的鹽，而當以鹽的形式獲得式(Ⅰ)化合物時，採用現有技術已知的方法或任何類似的方法，可將其轉化成游離形式或不同的鹽。
由此獲得的目的化合物(Ⅰ)或鹽可採用現有技術已知的方法(例如濃縮、溶劑萃取、柱色譜、重結晶等)分離和純化。
用於製備本發明化合物(1)或鹽的起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)，包括它們的鹽，可通過以下描述的方法(反應

圖1)或任何相似方法以商業化的規模有利地製備。
(反應圖1)
其中A環、B環和R如上文定義;R7代表羧基保護基;R8代表氫或羧基保護基。
在上述反應圖中，式(Ⅶ)的2-苯甲醯基苯甲酸衍生物用作起始物。
步驟1是製備4-苯基異香豆素-3-羧酸(Ⅷ)的反應，該反應可通過已知方法[例如F.Duro和P.Condorelli，Boll.Acad.GioeniaSci.Nat.Catania，Vol5，P606，1960]或任何相似方法進行。
步驟2涉及轉化化合物(Ⅷ)成為異喹諾酮羧酸(ⅩⅢ)，該反應可通過已知方法[例如N.A.Santagati，E.Bousquet，G.Romeo，A.Garuso和A.Prato，BolletinoChimicoFarmaceutico，Vol125，P437，1986]或任何相似方法進行。
也可通過步驟3至6從化合物(Ⅶ)製備此異喹諾酮羧酸(ⅩⅢ)。
因此，步驟3是通過化合物(Ⅶ)的羧基與甘氨酸衍生物(Ⅸ)的氨基之間的反應製備醯胺(Ⅹ)的方法。在與所述化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之間進行的製備化合物(Ⅰ)的反應(方法(2))相同的條件下，可以進行化合物(Ⅶ)或其羧基反應衍生物與化合物(Ⅸ)的反應。
步驟4包括通過分子內加成反應，用鹼處理化合物(Ⅹ)得到環化的化合物(Ⅺ)。該反應可有利使用的鹼包括有機鹼如1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-苄基三甲基氫氧化銨(TritonB)等，和無機鹼如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、二異丙基氨化鋰等，儘管這些鹼也可用於化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之間的反應(方法(2))。鹼的量通常為0.5至20當量，優選為1至5當量。該反應通常在溶劑中進行。因此，在化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之間的反應中可採用的溶劑(方法(2))也可以使用。儘管反應溫度依賴於所使用的鹼，該反應通常在大約-80℃至200℃、優選在大約-50℃至150℃進行。反應時間儘管也依賴於起始物、鹼和溶劑的種類以及反應溫度，但通常在約10分鐘至24小時範圍內。
步驟5包括使化合物(Ⅺ)進行脫水反應以提供異喹諾酮衍生物(Ⅻ)。
通常，該反應優選在酸催化劑存在下進行。可使用的酸催化劑包括磺酸化合物如對甲苯磺酸、甲磺酸等，羧酸化合物如乙酸、三氟乙酸等，無機酸化合物如鹽酸、氫溴酸、硫酸等和路易斯酸化合物如三氟化硼乙醚、氯化鋁等等。相對於化合物(Ⅺ)，酸催化劑的比例是0.1至20當量，優選0.1至5當量。該反應通常在溶劑中進行。該溶劑可以是那些可用於化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之間的反應(方法(2))的任何溶劑。反應溫度隨所採用的催化劑的種類變化，但通常為大約-10℃至200℃，優選0℃至150℃，儘管反應時間也依賴於起始物、鹼和溶劑的種類以及反應溫度，但通常是大約30分鐘至24小時。
在一些情況下，在步驟4中獲得脫水環化作用產物(Ⅻ)依賴於化合物(Ⅹ)、鹼或溶劑的種類，或者依賴於反應溫度和時間。
在步驟6中，從化合物(Ⅻ)的羧基上除去保護基R8得到化合物(ⅩⅢ)。
根據(Ⅻ)中R8的種類，通過各種方法可以進行該反應[例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley Sons，New York，1981，P157-187]。例如當(Ⅻ)上的保護基是低級烷基如甲基或乙基時，可以例如在如下面對步驟8所述的水解條件下，除去保護基。
在步驟7中，異喹諾酮羧酸(ⅩⅢ)可轉化成異氰酸酯(Ⅱ)。
最普通的途徑是藉助醯基疊氮，同時可在文獻中找到許多方法，上述任何方法都可以對化合物(ⅩⅢ)使用。
例如，式(ⅩⅢ)的醯基疊氮化合物可通過化合物(ⅩⅢ)與疊氮化物形成試劑(例如二苯基磷醯疊氮化物(下文中縮寫為DPPA)等]反應製備。該反應通常在惰性溶劑中進行，所述惰性溶劑是例如醚如乙醚、異丙醚、二甲氧乙烷、四氫呋喃、二噁烷等，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等，酮如丙酮、2-丁酮等，芳香胺如吡啶等，和醯胺如N，N-二甲基甲醯胺等。為了促進反應進程，該反應可在鹼(例如三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等)存在下進行。反應時間通常為大約5分鐘至12小時，優選大約10分鐘至6小時，反應溫度通常為大約-10℃至150℃，優選大約-5℃至120℃。相對於化合物(ⅩⅢ)，疊氮化物形成試劑(例如DPPA)的比例是1至3mol當量，優選為1至2mol當量。
儘管由此獲得的醯基疊氮可通過本身已知的方法分離和純化，但是可直接加熱反應混合物，將疊氮化物轉化成異氰酸酯(Ⅱ)。轉化反應優選在溶劑中進行，該溶劑類似於疊氮化物形成反應中所使用的溶劑，並且反應通常在大約20℃至200℃、優選在大約30℃至150℃進行。反應時間通常為大約5分鐘至10小時，優選大約5分鐘至6小時。通過本身已知的方法分離所得化合物(Ⅱ)或將反應混合物直接用於製備式(Ⅰ)或(Ⅳ)化合物。
步驟8是將化合物(Ⅱ)的異氰醯基轉化成氨基以提供化合物(Ⅳ)的反應。該步驟通常在水解條件下進行。該反應可以在溶劑(例如醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，醚如四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷等及其混合物)中，或者是在鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鋇等)存在的鹼性條件下，或者是在無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等)存在的酸性條件下進行。反應溫度通常為大約0℃至120℃，優選大約15℃至100℃。反應時間大約為30分鐘至36小時，優選大約1小時至20小時。
通過已知的方法[例如P.Aeberli，P.Eden，J.H.Gogerty，W.J.Houlihan和C.Penberthy，J.Med.Chem.，18，177(1975)]或任何類似的方法也可以製備示於上述反應圖中的起始化合物(Ⅶ)。
通過已知的方法或任何類似方法，可以分別製備化合物(Ⅲ)和(Ⅴ)。
上述化合物(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)各自可以為鹽的形式。該鹽包括與無機酸(例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸等)或者與有機酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)的相應的鹽。當這些化合物中的任何一個具有酸基如-COOH時，它可以與無機鹼(例如鹼金屬或鹼土金屬，如鈉、鉀、鈣、鎂等;氨)或有機鹼(例如三-C1-3烷基胺如三乙胺)形成鹽。
在步驟1至步驟8中獲得的化合物也可以通過本身已知的方法分離和純化，如濃縮、PH調節、再分配、溶劑萃取、柱色譜、結晶、重結晶等。但是該反應混合物可直接用於下一個反應步驟。
在有關製備化合物(Ⅰ)的上述各個反應以及起始化合物或其鹽中，如果起始化合物具有氨基、羧基或羥基作為取代基，可以以預先被適當的保護基保護的形式使用(該保護基是在肽和其他化學中常用的)，如果需要，可在反應後通過除去上述保護基獲得去保護化合物。
上述氨基的保護基包括任意取代的C1-6烷基羰基(例如甲醯基、甲基羰基、乙基羰基等)，苯基羰基，C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，苯氧羰基(例如苯甲醯氧羰基等)，C7-10芳烷基羰基(例如苄氧羰基等)，三苯甲基，鄰苯二甲醯等等。這些基團可以被1至3個取代基任意取代，這些取代基是例如滷素(例如氟、氯、溴、碘)，C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)和硝基。
所述羧基的保護基包括任意取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲矽烷基等等。取代基的數目為1到約3，包括滷素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基羰基(例如甲醯基、甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)和硝基。
所述羥基的保護基包括任意取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等)、C1-6烷基羰基(例如甲醯基、甲基羰基、乙基羰基等)、苯基氧羰基(例如苯甲醯氧羰基等)、C7-10芳烷基羰基(例如苄氧羰基等)、吡喃基、呋喃基、甲矽烷基等等。取代基的數目可以為1至約4個，包括滷素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基、硝基等等。
這些保護基可通過本身已知的方法或任何類似的方法除去。例如可以提及的是用酸或鹼處理，還原，用紫外光照射，以及用肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、四丁基氟化銨或乙酸鈀處理。
通過上述方法製備的化合物(Ⅰ)可通過常規方法如重結晶、蒸餾和色譜進行分離和純化。當由此獲得的化合物(Ⅰ)是游離化合物時，通過本身已知的方法(如中和作用)或任何類似的方法，可將其轉化成鹽。相反，當產物是鹽時，通過本身已知的方法或任何類似的方法，可將其轉化成游離化合物或不同的鹽。
當化合物(Ⅰ)是旋光活性化合物時，可通過常規的旋光拆分方法將其拆解以提供d-和1-化合物。
本發明化合物(Ⅰ)及其鹽具有極好的速激肽受體拮抗活性，特別是對物質P(下文中有時縮寫為sp)具有強有力的拮抗活性，而且是低急性毒性(以300mg/kgp.o.和100mg/kgi.p.對鼠給藥，觀察隨後72小時中急性毒性症狀或自主效應;反應是沒有影響)和慢性毒性，因此是藥物適用的和安全的物質。
物質p(sp)是一種神經肽，於1931年在馬腸道提取物中發現，其含有11個胺基酸的結構在1971年確定，sp廣泛地分布於中樞和外周神經系統，並且除了作為初級感覺神經傳遞質，還具有各種生理活性如管擴張活性、平滑肌收縮活性、神經元興奮性活性、催涎活性和利尿活性。已知特別是了解到在脊髓后角(cornuposterius)的末端通過疼痛衝動傳送疼痛信號到次級神經元釋放的sp.，以及從外周神經末端釋放的sp在感受傷害的部位引起炎性應答。進一步地知道sp包含在早老性痴呆症(Alzheimertypedementia)中。因此，具有強有力sp受體拮抗活性的化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)或其鹽作為安全的預防/治療哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、猴、人等)疼痛、炎症、過敏和痴呆症的藥物是有價值的。
本發明化合物(Ⅰ)或其鹽作為藥用時可與適合的可藥用載體或賦形劑(例如澱粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、粘合劑(例如澱粉、阿拉伯膠、、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素、藻酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣、滑石等)和稀釋劑(例如生理鹽水)一起配製，並且以這樣的劑量形式(如粉劑、細顆粒、顆粒、片劑、膠囊、注射劑等等)經口或其他途徑服用。該劑量依賴於化合物(Ⅰ)或其鹽的種類、給藥途徑、疾病症狀以及患者的年齡和其他背景因素。但是，例如對成年患者口服給藥，以每kg體重大約0.005至50mg、優選大約0.05至10mg、更優選大約0.2至4mg的日劑量分1至3份劑量服用。
下述的實驗數據表明了本發明化合物(Ⅰ)或其鹽的藥用效果。(Ⅰ)採用小鼠前腦受體對放射配體受體結合抑制作用進行分析。
修改並採用R.Qirion和C.Pilapil(Neuropeptide4，325(1984))的方法。從Wistar鼠(雄性，8周齡，Charles-River)的腦製備受體。通過斷頭殺死小鼠並分離前腦。將前腦在30ml/每隻鼠的含有120mM氯化鈉和5mM氯化鉀的150mMTris-HCl緩衝液(PH7.4)中，用Polytron勻漿器(Kinematika，德國)打成勻槳，並以40，000×G離心20分鐘。將沉澱物懸浮在30ml含有300mM氯化鉀和10mM乙二胺四乙酸的50mMTris-HCl緩衝液(PH7.4)中，並在冰冷卻下輕輕攪拌30分鐘。以40，000×G離心該懸浮液20分鐘，用30ml的50mMTris-HCl緩衝液(PH7.4)洗滌沉澱物。由此獲得受體樣品，將其冷凍貯藏(-80℃)。
將上述樣品懸浮於反應緩衝液(50mM Tris-HCl緩衝液(PH7.4)，0.02%牛血清白蛋白，1mM苯甲基磺醯氟，2μg/ml抑糜蛋白酶素，40μg/ml桿菌肽，3mM氯化錳)中，其蛋白質濃度為1.5mg/ml。在反應中採用每份100μl的懸浮液。加入樣品和125I-BHSP(0.46KBq)後，在25℃，在0.2ml反應緩衝液中進行30分鐘反應。通過加入最終濃度為2×10-6M的物質P測定非特異性結合的量。反應後，採用細胞收集器(290PHD，Cambridge Technology，Inc.，英國)，通過玻璃濾器(GF/B，Whatman，U.S.A)快速過濾以中止反應。用250μl含有0.02%牛血清白蛋白的50mM Tris-HCl緩衝液(PH7.4)洗滌三次後，用γ計數器測定在濾器上留下的放射活性。使用前，將濾器浸漬於0.1%聚乙烯亞胺中24小時並空氣乾燥。
每個試驗物質的拮抗活性，按照在上述條件下引起50%抑制所需要的濃度[IC50]，以μM表示(表2)。實施例化合物號 IC50(μM)20.019120.064130.042140.056150.076160.011170.018180.014190.032240.10(2)採用人成淋巴細胞(IM-9)對放射配體受體結合抑制作用進行分析。
修改並採用A.Margaret等人的方法[Molecular Pharmacology 42，458(1992)]。從人成淋巴細胞(IM-9)製備受體。IM-9細胞在175cm2組織培養瓶(100ml×10)中，以大約2×105/ml RPMI 1640(含L-穀氨醯胺、10%(V/V)熱滅活胎牛血清、青黴素(100u/ml)和鏈黴素(100μg/ml))的密度，在37℃、在5% CO2/95%空氣中生長3天。在5℃，以500×g離心5分鐘獲得IM-9細胞。用磷酸鹽緩衝液(FlowLaboratories，CAT.No.28-103-05)洗滌獲得的沉澱物一次，用Polytron勻漿器(Kinematika，德國)在30ml含有120mMNaCl、5mMKCl、2μg/ml苯甲基磺醯氟和1mM乙二胺四乙酸的50mMTris-HCl緩衝液中打成勻漿，然後以40，000×g離心20分鐘。剩餘物用上述30ml緩衝液洗滌兩次，並冷凍貯藏(-80℃)。
將上述樣品懸浮於反應緩衝液(50mM Tris-HCl緩衝液(PH7.4)，0.02%牛血清白蛋白，1mM苯基甲基磺醯氟，2μg/ml抑糜蛋白酶素，40μg/ml桿菌肽，3mM氯化錳)中，其蛋白質濃度為1.5mg/ml，在反應中採用每份100μl的懸浮液。加入樣品和125I-BHSP(0.46KBq)後，反應在25℃、在0.2ml反應緩衝液中進行30分鐘。通過加入最終濃度為2×10-6M的物質P測定非特異性結合的量。反應後，用細胞收集器(290PHD，Cabridge Technology，Inc.，英國)，通過玻璃濾器(GF/B，Whatman，U.S.A)快速過濾以中止反應。用250μl含有0.02%牛血清白蛋白的50mM Tris-HCl緩衝液(PH7.4)洗滌三次後，用γ計數器測定在濾器上留下的放射活性。在使用前，將濾器浸漬於0.1%聚乙烯亞胺中24小時並空氣乾燥。
每個試驗物質的拮抗活性，按照在上述條件下引起50%抑制所需要的濃度[IC50]，以μM表示(表3)。實施例化合物號 IC50(μm)10.01630.023420.076520.0042530.066表2和表3表明本發明化合物(Ⅰ)和其鹽具有極好的物質P受體拮抗活性。下述的參考和製備實施例進一步地描述了本發明。應該認識到這些實施例僅僅例示了，但並不意味著對本發明的限制。在本發明的範圍內能夠作出許多變化和修改。
在下文中，「室溫」意為10℃到35℃的範圍。
在NMR數據的描述中，採用了下述縮寫。S，單峰;d，雙峰;l，三峰;q，四峰;m，多峰;b，寬峰;Hz，赫茲。
參考實施例14-苯基-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸步驟16，7-二甲基-4-苯基異香豆素-3-羧酸將2-苯甲醯基-4，5-二甲基苯甲酸(11.4g)，丙酮(300ml)、二甲基甲醯胺(10ml)、碳酸鉀(6.83g)和溴代丙二酸二乙酯(12.84g)的混合物在室溫下攪拌60小時。蒸餾除去溶劑並在剩餘物中加入乙酸乙酯。混合物用水洗滌並乾燥(Na2SO4)並蒸餾除去溶劑。對剩餘物中加入乙酸(180ml)和鹽酸(180ml)並在110℃加熱混合物5小時。然後濃縮反應混合物並用水稀釋濃縮物，用乙酸乙酯萃取，提取物用水洗滌並乾燥(Na2SO4)，蒸餾掉溶劑。用乙酸乙酯-異丙醚重結晶所得結晶，提供出標題化合物。
熔點265-268℃步驟24-苯基-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸在步驟1獲得的化合物(3.75g)的甲醇(50ml)溶液中加入40%甲胺-甲醇溶液，並在室溫下攪拌混合物2小時。然後蒸餾除去溶劑並且在加入4N-HCl-乙酸乙酯(50ml)後，在室溫下攪拌剩餘物2小時。然後蒸餾掉溶劑並將水加到剩餘物中。過濾回收所得結晶並用水、丙酮和乙酸乙酯洗滌以提供無色結晶的標題化合物(3.51g)。熔點＞300℃(從乙醇中重結晶)NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.25(3H，s)，2.39(3H，s)，3.67(3H，s)，6.91(1H，s)，7.39-7.42(5H，m)，8.24(1H，s)C19H17NO3的元素分析計算值C，74.25;H，5.58;N，4.56實測值C，74.40;H，5.50;N，4.41
採用參考實施例1步驟1中獲得的化合物，分別與代替甲胺的乙胺、正丁胺、N，N-二甲氨基乙基胺和氨，重複步驟2的其他方法，以提供參考實施例2至5的化合物，各自為無色結晶。
參考實施例26，7-二甲基-2-乙基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點254-256℃(用乙酸乙酯-甲醇重結晶)參考實施例32-正丁基-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點218-219℃(用乙酸乙酯-異丙醚重結晶)參考實施例42-(2-二乙基氨基乙基)-6，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點291-293℃(用氯仿-甲醇重結晶)參考實施例56，7-二甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點325-327℃(用氯仿-甲醇重結晶)參考實施例64-(4-氟苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸採用4，5-二甲基-2-(4-氟苯甲醯基)苯甲酸代替2-苯甲醯基-4，5-二甲基苯甲酸，再重複參考實施例1步驟1的方法，以提供4-(2-氟苯基)-6，7-二甲基異香豆素-3-羧酸[m.p.214-217℃(從乙酸乙酯中重結晶)]。將該化合物直接進行參考實施例1步驟2的相同反應，以提供無色結晶狀的標題化合物。
熔點309-312℃(從氯仿-甲醇中重結晶)參考實施例75-氟-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸採用5-氟-4-(4-氟苯基)異香豆素-3-羧酸和甲胺，按照參考實施例1步驟2的方法進行反應，以提供無色結晶的標題化合物。
熔點256-257℃(從丙酮-異丙醚中重結晶)參考實施例86，7-二氯-2-甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸。
採用2-苯甲醯基-4，5-二氯苯甲酸代替2-苯甲醯基-4，5-二甲基苯甲酸，再重複參考實施例1步驟1的方法以提供6，7-二氯-4-苯基異香豆素-3-羧酸[m.p.243-244℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結晶)]。採用參考實施例1步驟2的相同方法，反應和處理該化合物，以提供無色結晶的標題化合物。
熔點＞300℃(從氯仿-甲醇中重結晶)參考實施例94-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸步驟14，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲醯基)苯甲酸N-氰甲基-N-甲基醯胺將4，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲醯基)苯甲酸(7.7g)、二氯甲烷(100ml)、草醯氯(2.74ml)和N，N-二甲基甲醯胺(3滴)的混合物，在室溫下攪拌2小時。溶劑被蒸發，並將剩餘物溶於二氯甲烷(50ml)中。伴隨攪拌和冰冷卻，將溶液滴加到N-甲基氨基乙腈鹽酸鹽(4.86g)，三乙胺(12.0ml)，和二氯甲烷(70ml)的混合物中。在室溫下攪拌混合物12小時。蒸發掉溶劑，並在剩餘物中加入乙酸乙酯。混合物用水、稀HCl、NaHCO3水溶液和水連續洗滌，並乾燥(MgSO4)。蒸發掉溶劑以提供無色油狀的標題化合物(9.2g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.26(3H，s)，2.35(3H，s)，2.37(3H，s)，2.99(3H，s)，4.47(2H，s)，7.05-7.40(6H，m)步驟23-氰基-4-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮將從步驟1獲得的化合物(9.1g)、甲苯(200ml)、和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(8ml)的混合物，在回流下攪拌7小時。將乙酸乙酯加入到混合物中，用水、稀HCl、NaHCO3水溶液和水連續洗滌混合物，並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑以提供無色結晶的標題化合物(6.3g)。
熔點217-218℃(從乙酸乙酯中重結晶)步驟34-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸醯胺將步驟2獲得的化合物(5.8g)、乙醇(20ml)和1N-NaOH(25ml)的混合物在回流條件下攪拌3小時。濃縮混合物，並對濃縮物加入稀HCl。過濾收集分離的結晶，並用水、丙酮和乙酸乙酯連續洗滌以提供無色結晶的標題化合物(6.1g)。
熔點296-299℃(從甲醇中重結晶)步驟44-(2-甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸將步驟3獲得的化合物(1.0g)、乙酸(15ml)和濃HCl(30ml)的混合物，伴隨攪拌分批加入亞硝酸鈉(6.2g)，並在室溫下攪拌混合物5小時，把水加入到混合物中。過濾收集分離的結晶，並用水、丙酮和乙醚連續洗滌以提供無色結晶狀的標題化合物(0.97g)。
熔點291-292.5℃(從乙酸乙酯中重結晶)採用具有各種取代基的2-苯甲醯基苯甲酸代替參考例9步驟1中使用的4，5-二甲基-2-(2-甲基苯甲醯基)苯甲酸，進行參考例9中步驟2至4的相同反應，以提供無色結晶狀的參考實施例10至15的化合物。
參考實施例104-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點284-285.5℃(從甲醇-乙醇中重結晶)參考實施例114-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點257.5-260℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結晶)參考實施例122-甲基-4-(2-甲基苯基)-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點225-227℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結晶)參考實施例134-(2-乙基苯基-2-甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點100-102℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結晶)參考實施例144-(2-乙基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點214-215℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結晶)參考實施例154-(2，6-二甲基苯基)-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸熔點＞300℃(從乙酸乙酯-乙醇中重結晶)實施例1N-苄基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N-甲基脲在室溫下伴隨不變的攪拌，對4-苯基-2，6，7-三甲基-1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸(307mg)、二苯磷醯基疊氮化物(DPPA)(0.290ml)和苯(20ml)的混合物中滴加入三乙胺(0.142ml)。該混合物在室溫下再攪拌1小時，然後在回流下攪拌30分鐘。然後，加入N-甲基苯甲基胺(0.154ml)並回流混合物30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌並乾燥(Na2SO4)。最後蒸餾掉溶劑以提供無色結晶狀的標題化合物(250mg)。
熔點174-176℃(從丙酮-乙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.65(3H，s)，3.65(3H，s)，4.39(2H，b)，5.70(1H，s)，6.85(1H，s)，7.0-7.5(10H，m)，8.23(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實測值C，75.88;H，6.53;N，9.66實施例2-74採用實施例1中的相同方法，用苯中的DPPA和三乙胺處理具有各種取代基的1(2H)-異喹啉酮-3-羧酸化合物，然後，與具有各種取代基的胺反應以提供相應的實施例2-74的化合物。
實施例2N-苄基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點234-236℃(從四氫呋喃中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.21(3H，s)，2.33(3H，s)，3.61(3H，s)，4.33(2H，bs)，5.1(1H，b)，5.89(1H，s)，6.86(1H，s)，7.1-7.4(10H，m)，8.14(1H，s)C26H25N3O2的元素分析計算值C，75.89;H，6.12;N，10.21實測值C，75.76;H，6.12;N，10.13實施例3N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-甲氧苯甲基)-N′-甲基脲熔點270-272℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.81(3H，s)，3.62(3H，s)，3.74(3H，s)，4.28(2H，s)，6.07(1H，s)，6.80-7.41(10H，m)，8.23(1H，s)C28H29N3O3的元素分析計算值C，73.82;H，6.42;N，9.22實測值C，73.57;H，6.43;N，9.13實施例4N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-甲氧苯甲基)脲熔點225(部分分解)-270℃(從四氫呋喃-甲醇中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，3.54(3H，s)，3.68(3H，s)，4.30(2H，s)，5.27(1H，b)，5.95(1H，s)，6.8-7.4(10H，m)，8.21(1H，s)C27H27N3O3·0.2H2O的元素分析計算值C，72.85;H，6.21;N，9.48實測值C，72.75;H，6.14;N，9.38實施例5N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-甲基-N′-苯乙基脲熔點184-188℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.59(3H，s)，2.6(2H，m)，3.56(2H，m)，3.54(3H，s)，5.58(1H，s)，6.85(1H，s)，7.1-7.5(10H，m)，8.23(1H，s)C28H29N3O2的元素分析計算值C，76.51;H，6.65;N，9.56實測值C，76.67;H，6.69;N，9.42實施例62，6，7-三甲基-4-苯基-3-(4-苯基哌啶子基羰基)氨基-1(2H)-異喹啉酮熔點240-242℃(從丙酮中重結晶)
C30H31N3O2的元素分析計算值C，77.39;H，6.71;N，9.03實測值C，77.10;H，6.70;N，9.00實施例72，6，7-三甲基-4-苯基-3-(4-苯基哌嗪子基(Piperazino)羰基)氨基-1(2H)-異喹啉酮熔點238-241℃(從丙酮-乙酸乙酯中重結晶)C29H30N4O2·0.2H2O的元素分析計算值C，74.08;H，6.52;N，11.92實測值C，74.05;H，6.44;N，11.92實施例83-(4-苯甲基哌嗪子基羰基)氨基-2，6，7-三甲基-4-苯基-1(2H)-異喹啉酮熔點233-236℃(從甲醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.26(4H，b)，2.37(3H，s)，3.22(4H，b)，3.46(2H，s)，3.60(3H，s)，5.72(1H，s)，6.86(1H，s)，7.30-7.48(10H，m)，8.22(1H，s)C30H32N4O2的元素分析計算值C，74.97;H，6.71;N，11.66實測值C，75.18;H，6.69;N，11.66實施例9N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-甲基-N′-苯基脲熔點168-170℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結晶)C26H25N3O2的元素分析計算值C，75.89;H，6.12;N，10.21實測值C，75.54;H，6.21;N，10.00實施例10N-苄基-N′-[4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-異喹啉-3-基]脲熔點250-253℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.25(3H，s)，2.37(3H，s)，3.64(3H，s)，4.33(2H，bs)，6.86(1H，s)，7.03-7.35(9H，m)，8.20(1H，s)C26H24N3O2F·0.25H2O的元素分析計算值C，71.96;H，5.69;N，9.68實測值C，71.90;H，5.64;N，9.66實施例11N-[4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-異喹啉-3-基]-N′-(2-甲氧苯甲基)脲熔點190-191℃(從乙酸乙酯-乙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.90(3H，s)，3.60(3H，s)，3.76(3H，s)，4.31(2H，s)，6.06(1H，s)，6.81(1H，s)，6.85-7.30(9H，m)，8.22(1H，s)C28H28N3O3F的元素分析計算值C，71.02;H，5.96;N，8.87實測值C，70.90;H，6.01;N，8.67
實施例12N-(2-糠基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-脲熔點240℃(顯色)，257-258℃(從四氫呋喃-甲醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.24(3H，s)，2.37(3H，s)，3.61(3H，s)，4.31(2H，s)，6.14(1H，d，J＝2.4Hz)，6.3(1H，b)，6.33(1H，m)，6.91(1H，s)，7.24-7.42(6H，m)，8.19(1H，s)C24H23N3O3的元素分析計算值C，71.80;H，5.77;N，10.47實測值C，71.61;H，5.78;N，10.29實施例13N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-吡啶甲基)脲熔點221-222℃(從四氫呋喃中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，3.60(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.8Hz)，6.35(1H，b)，6.88(1H，s)，7.2-7.4(7H，m)，7.90(1H，m)，8.23(1H，s)，8.46(1H，m)C25H24N4O2·0.3H2O的元素分析計算值C，71.85;H，5.93;N，13.41實測值C，71.89;H，5.80;N，13.13
實施例14N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-噻吩甲基)脲熔點236-239℃(從四氫呋喃中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.24(3H，s)，2.37(3H，s)，3.63(3H，s)，4.49(2H，bs)，6.35(1H，b)，6.89-7.42(9H，m)，8.19(1H，s)C24H23N3O2S的元素分析計算值C，69.04;H，5.55;N，10.06實測值C，68.83;H，5.49;N，10.04實施例15N-環己基甲基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點224-227℃(從四氫呋喃-乙酸乙酯中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.70-0.95(2H，m)，1.05-1.40(4H，m)，1.50-1.80(5H，m)，2.23(3H，s)，2.34(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.58(3H，s)，4.96(1H，t，J＝6Hz)，6.17(1H，s)，6.89(1H，s)，7.20-7.35(2H，m)，7.35-7.55(3H，m)，8.14(1H，s)C26H31N3O2的元素分析計算值C，74.79;H，7.48;N，10.06實測值C，74.61;H，7.44;N，9.99實施例16N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(4-甲基苯甲基)脲熔點214-216℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，DMSO-d6)ppm2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(3H，s)，3.45(3H，s)，4.14(2H，bs)，6.73(1H，m)，6.85(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，m)，7.45(3H，m)，7.84(1H，s)，8.07(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實測值C，76.40;H，6.52;N，9.75實施例17N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯甲基)脲熔點230-233℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，DMSO-d6)ppm2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，2.35(3H，s)，3.46(3H，s)，4.15(2H，bs)，6.76(1H，m)，6.85(1H，s)，6.80-7.55(9H，m)，7.85(1H，s)，8.07(1H，s)C27H2N3O2的元素分析計算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實測值C，76.00;H，6.50;N，9.61實施例18N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-甲基苯甲基)脲熔點238-241℃(從氯仿-甲醇中重結晶)NMR(200 MHz，DMSO-d6)ppm2.14(6H，s)，2.35(3H，s)，3.46(3H，s)，4.15(2H，bs)，6.64(1H，m)，6.85(1H，s)，6.99(1H，m)，7.12(3H，m)，7.25(2H，m)，7.45(3H，m)，7.82(1H，s)，8.07(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實測值C，76.01;H，6.65;N，9.65實施例19N-苄基-N′-(2-乙基-1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點162.5-164.5℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，4.03-4.40(2H，m)，4.30(2H，bs)，6.89(1H，s)，7.03-7.46(10H，m)，8.22(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實測值C，75.93;H，6.41;N，9.75實施例20N-苄基-N′-(1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點235-237℃(從丙酮-乙醚中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.21(3H，s)，2.33(3H，s)，4.28(2H，s)，5.50(1H，b)，6.65(1H，b)，6.74(1H，s)，7.20-7.55(10H，m)，8.10(1H，s)C25H23N3O2的元素分析計算值C，75.55;H，5.83;N，10.57實測值C，75.23;H，5.81;N，10.47實施例21N-苄基-N′-(1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N-甲基脲熔點176-177℃(從丙酮-乙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，2.75(3H，s)，4.33(2H，s)，6.52(1H，s)，6.76(1H，s)，7.01-7.47(10H，m)，8.15(1H，s)C26H25N3O2的元素分析計算值C，75.89;H，6.12;N，10.21實測值C，75.71;H，6.12;N，10.19實施例22N-苄基-N′-[4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點219-220℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.66(3H，s)，4.33(2H，bs)，7.03-7.39(9H，m)，7.39-7.57(3H，m)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)C24H20N3O2F的元素分析計算值C，71.81;H，5.02;N，10.47實測值C，71.57;H，5.04;N，10.48實施例23N-苄基-N′-(6-氯-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點219-220℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.65(3H，s)，4.33(2H，bs)，7.08-7.48(12H，m)，8.38(1H，d，J＝8.6Hz)C24H20N3O2Cl的元素分析計算值C，68.98;H，4.82;N，10.06實測值C，68.64;H，4.86;N，9.98實施例24N-苄基-N′-[1，2-二氫-4-(2-甲氧苯基)-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點219-221℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.60(3H，s)，3.67(3H，s)，4.30(2H，dd，J＝15.4，31.6Hz)，6.82-7.55(12H，m)，8.45(1H，d，J＝7.2Hz)C25H23N3O3的元素分析計算值C，72.62;H，5.61;N，10.16實測值C，72.39;H，5.66;N，10.16實施例25N-苄基-N′-[5-氟-4-(4-氟苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點214-216℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.64(3H，s)，4.32(2H，bs)，6.97-7.44(1H，m)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)C24H19N3O2F2的元素分析計算值C，68.73;H，4.57;N，10.02實測值C，68.60;H，4.56;N，9.99實施例26N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-3-(3-甲基苯基)脲熔點＞300℃(從乙醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.24(3H，s)，2.30(3H，s)，2.37(3H，s)，3.65(3H，s)，6.82(1H，d，J＝6.8Hz)，6.91(1H，s)，7.00-7.17(2H，m)，7.21(1H，bs)，7.26-7.53(6H，m)，8.07(1H，bs)，8.20(1H，s)C26H25N3O2的元素分析計算值C，75.89;H，6.12;N，10.21實測值C，75.65;H，6.28;N，10.13實施例27N-(2，4-二氟苯基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點＞300℃(從乙醇中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.24(3H，s)，2.38(3H，s)，3.66(3H，s)，6.72-6.89(2H，m)，6.91(1H，s)，7.27-7.55(5H，m)，7.89(1H，bs)，8.05-8.30(2H，m)，8.22(1H，s)C25H21N3O2F2的元素分析計算值C，69.27;H，4.88;N，9.69實測值C，69.36;H，4.92;N，9.34實施例28N-(2-乙基-1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔點237-240℃(從丙酮-四氫呋喃中重結晶)C27H27N3O2的元素分析計算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實測值C，75.95;H，6.47;N，9.57實施例29N-(2-正丁基-1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔點222-223℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.45(2H，m)，1.53-1.80(2H，m)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，3.95-4.40(2H，m)，6.67(1H，bs)，6.77-6.97(4H，m)，7.02-7.18(2H，m)，7.20-7.55(5H，m)，8.11(1H，s)C29H31N3O2·0.3H2O的元素分析計算值C，75.89;H，6.94;N，9.15實測值C，75.87;H，6.92;N，8.86實施例30N-[2-(2-二乙基氨基乙基)-1，2-二氫-6，7-二甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔點220-222℃(從氯仿-甲醇中重結晶)實施例31N-[4-(4-氟苯基-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代異喹啉-3-基]-N′-(3-甲基苯基)脲熔點320-325℃(分解)(從丙酮中重結晶)C26H24N3O2F的元素分析計算值C，72.71;H，5.63;N，9.78實測值C，72.34;H，5.62;N，9.58實施例32N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-異丙氧苯基)脲熔點＞300℃(從乙醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.31(6H，d，J＝6Hz)，2.24(3H，s)，2.37(3H，s)，3.65(3H，s)，4.56(1H，q，J＝6 Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，6.91(1H，s)，7.02-7.65(8H，m)，8.20(2H，s)C28H29N3O3的元素分析計算值C，73.82;H，6.42;N，9.22實測值C，73.77;H，6.47;N，9.47實施例33N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-噻唑基)脲熔點＞300℃(從乙醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.25(3H，s)，2.38(3H，s)，3.65(3H，s)，6.75-6.93(1H，m)，6.90(1H，s)，7.13-7.60(6H，m)，8.22(1H，s)C22H20N4O2S·0.5乙醇的元素分析計算值C，64.62;H，5.42;N，13.10實測值C，64.94;H，5.29;N，12.92實施例34N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-[2-(4-甲基噻唑基)]脲熔點268-271℃(從四氫呋喃中重結晶)C23H22N4O2S的元素分析計算值C，66.01;H，5.30;N，13.39實測值C，65.82;H，5.29;N，13.34實施例35N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-[2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基)]脲熔點310-315℃(從甲醇-氯仿中重結晶)
C22H21N5O2S·0.25H2O的元素分析計算值C，62.32;H，5.11;N，16.52實測值C，62.27;H，4.96;N，16.52實施例36N-[2-(5-環丙基-1，3，4-噻二唑基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點183-188℃(從四氫呋喃中重結晶)C24H23N5O2S·0.5H2O的元素分析計算值C，63.41;H，5.32;N，15.40實測值C，63.52;H，5.09;N，15.40實施例37N-(6，7-二氯-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲基苯基)脲熔點＞300℃(從氯仿-甲醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.31(3H，s)，3.67(3H，s)，6.84(1H，d，J＝7.6 Hz)，7.00-7.64(10H，m)，8.19(1H，bs)，8.53(1H，s)C24H19N3O2Cl2·H2O的元素分析計算值C，61.29;H，4.50;N，8.93實測值C，61.46;H，4.29;N，8.77實施例38N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(4-甲氧苯甲基)脲熔點210-211℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，3.50(3H，s)，3.77(3H，s)，4.17(2H，bs)，5.57(1H，bs)，6.37(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.20(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.96(1H，s)C27H27N3O3的元素分析計算值C，73.45;H，6.16;N，9.52實測值C，73.11;H，6.09;N，9.45實施例39N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3-甲氧苯甲基)脲熔點221.5-222.5℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，3.62(3H，s)，3.79(3H，s)，4.29(2H，bs)，6.10(1H，bm)，6.70-6.85(3H，m)，6.89(1H，s)，7.05(1H，s)，7.15-7.45(6H，m)，8.17(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計算值C，73.45;H，6.16;N，9.52實測值C，73.32;H，6.12;N，9.35實施例40N-(4-氯苄基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點大約245℃(分解)(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.60(3H，s)，4.26(2H，bs)，6.18(1H，bm)，6.87(1H，s)，7.00-7.45(10H，m)，8.14(1H，s)C26H24N3O2Cl的元素分析計算值C，70.03;H，5.42;N，9.42實測值C，69.77;H，5.39;N，9.25實施例41N-(4-氯苄基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點208-210.5℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.13(3H，s)，2.16(3H，s)，3.47(3H，s)，4.19(2H，d，J＝5.0Hz)，6.15(1H，m)，6.69(1H，s)，6.77(1H，s)，6.85-7.00(1H，m)，7.05-7.20(5H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.81(1H，s)C26H24N3O2Cl的元素分析計算值C，70.03;H，5.42;N，9.42實測值C，69.91;H，5.38;N，9.32實施例42N-(2-氯苄基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點大約230℃(分解)(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.59(3H，s)，4.38(2H，bs)，6.20(1H，bm)，6.88(1H，s)，7.10-7.45(10H，m)，8.15(1H，s)
C26H24N3O2Cl的元素分析計算值C，70.03;H，5.42;N，9.42實測值C，69.73;H，5.34;N，9.13實施例43N-羰苄氧基甲基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點200.5-201℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.17(3H，s)，2.26(3H，s)，3.57(3H，s)，4.00(2H，d，J＝5.6Hz)，5.14(2H，s)，5.96(1H，m)，6.48(1H，s)，6.84(1H，s)，7.20-7.50(10H，m)，8.01(1H，s)C28H27N3O4·0.1H2O的元素分析計算值C，71.35;H，5.82;N，8.92實測值C，71.13;H，5.85;N，9.03實施例44N-(2-氯苄基)-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基)-N-甲基脲熔點158-161℃(從乙酸乙酯重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，2.34(2H，m)，2.70(3H，s)，3.67(3H，s)，4.58(2H，s)，5.71(1H，bs，NH)，6.83(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.0，2.2Hz)，7.17-7.52(9H，m)，8.48(1H，dd，J＝7.0，2.6Hz)
C27H26N3O2Cl的元素分析計算值C，70.50;H，5.70;N，9.14實測值C，70.11;H，5.78;N，8.83實施例45N-[2-羰(1，1-二甲基乙基)氧乙基]-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點175-176℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.40(9H，s)，2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，2.35(2H，t，？)，3.30-3.40(2H，m)，3.58(3H，s)，5.39(1H，m)，6.24(1H，s)，6.88(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.35-7.50(3H，m)，8.17(1H，s)C26H31N3O4的元素分析計算值C，69.47;H，6.95;N，9.35實測值C，69.44;H，6.96N，9.47實施例46N-(2-溴苄基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點239-241℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.62(3H，s)，4.39(2H，bs)，6.34(1H，m)，6.90(1H，s)，7.10-7.60(10H，m)，8.18(1H，s)C26H24N3O2Br·0.2H2O的元素分析計算值C，63.22;H，4.98;N，8.51實測值C，63.11;H，4.95;N，8.53實施例47N-(2，6-二氯苄基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點大約237℃(分解)(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.61(3H，s)，4.65(2H，bs)，6.18(1H，m)，6.91(1H，s)，7.15-7.45(9H，m)，8.17(1H，s)C26H23N3O2Cl2的元素分析計算值C，65.01;H，4.83;N，8.75實測值C，64.68;H，4.91;N，8.43實施例48N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(2-硝基苯甲基)脲熔點216-216.5℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，3.58(3H，s)，4.58(2H，d，J＝6.6Hz)，6.57(1H，m)，6.88(1H，s)，7.10-7.70(9H，m)，8.06(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，8.17(1H，s)C26H24N4O4的元素分析計算值C，68.41;H，5.30;N，12.27實測值C，68.34;H，5.45;N，12.18實施例49N-環己基甲基-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲無色油NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40-1.80(9H，m)，2.23(3H，s)，2.32(2H，m)，2.39(3H，s)，2.89(3H，s)，3.45(3H，s)，3.86(2H，bs)，6.70(1H，s)，7.10-3.34(4H，m)，8.26(1H，s)實施例50N-(2，4-二氯苄基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點212.5-214℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.58(3H，s)，4.32(2H，bs)，6.31(1H，m)，6.88(1H，s)，7.05-7.45(9H，m)，8.14(1H，s)C26H23N3O2Cl2的元素分析計算值C，65.01;H，4.83;N，8.75實測值C，65.01;H，4.96;N，8.72實施例51N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯甲基]脲熔點215-215.5℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，2.92(6H，s)，3.54(3H，s)，4.16(2H，d，J＝5.4Hz)，5.17(1H，t，J＝5.4Hz)，6.12(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，m)，7.37(3H，m)，8.09(1H，s)C28H30N4O2的元素分析計算值C，73.98;H，6.65;N，12.33實測值C，73.80;H，6.54;N，12.49實施例52N-(2-氯苄基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N-甲基脲熔點大約207℃(分解)(從四氫呋喃-異丙基醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，2.72(3H，s)，3.62(3H，s)，4.49(2H，s)，5.81(1H，s)，6.84(1H，s)，6.94(1H，m)，7.15-7.50(8H，m)，8.21(1H，s)C27H26N3O2Cl的元素分析計算值C，70.50;H，5.70;N，9.14實測值C，70.69;H，5.80;N，8.98實施例53N-苄基-N-乙基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點153-155℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，3.14(2H，m)，3.61(3H，s)，4.32(2，s)，5.69(1H，s)，6.84(1H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.26(5H，m)，7.42(3H，m)，8.22(1H，s)C28H29N3O2·0.4H2O的元素分析計算值C，75.28;H，6.72;N，9.41實測值C，75.18;H，6.79;N，9.15實施例54N-苄基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N-(1-甲基乙基)脲熔點161-164℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，2.21(3H，s)，2.35(3H，s)，3.53(3H，s)，3.89(1H，m)，4.18(1H，m)，4.47(1H，m)，5.53(1H，s)，6.80(1H，s)，6.98(2H，m)，7.15-7.35(5H，m)，7.46(3H，m)，8.19(1H，s)C29H31N3O2的元素分析計算值C，76.79;H，6.89;N，9.26實測值C，76.39;H，6.88;N，9.40實施例55N，N-二苄基-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點192-193.5℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.35(3H，s)，3.56(3H，s)，4.31(4H，bs)，5.76(1H，s)，6.81(1H，s)，7.04(4H，m)，7.20-7.55(11H，m)，8.20(1H，s)C33H31N3O2·0.2H2O的元素分析計算值C，78.45;H，6.26;N，8.32實測值C，78.49;H，6.46;N，8.60實施例56N-苄基-N′-[(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-(2-甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點170-174℃(分解)(從乙酸乙酯中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.02(3H，s)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，2.61(3H，s)，3.66(3H，s)，4.34(2H，bs)，5.66(1H，bs，NH)，6.66(1H，s)，6.98(2H，m)，7.12-7.39(7H，m)，8.24(1H，s)C28H29N3O2·0.2H2O的元素分析計算值C，75.89;H，6.69;N，9.48實測值C，75.89;H，6.57;N，9.32實施例57N-苄基-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-(2-甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點198-200.5℃(從乙酸乙酯中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.97(3H，s)，2.21(3H，s)，2.35(3H，s)，3.62(3H，s)，4.30(2H，bt，J＝5.8Hz)，4.94(1H，bt，J＝4.4Hz，NH)，5.79(1H，s，NH)，6.65(1H，s)，7.03-7.36(9H，m)，8.18(1H，s)C27H27N3O2的元素分析計算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實測值C，75.87;H，6.62;N，9.73實施例58N-(2-氯苄基)-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-(2-甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點219-221℃(從乙酸乙酯中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.92(3H，s)，2.20(3H，s)，2.32(3H，s)，3.56(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.6Hz)，5.50(1H，bt，NH)，6.39(1H，s，NH)，6.65(1H，s)，7.02-7.32(8H，m)，8.10(1H，s)C27H26N3O2Cl·0.1H2O的元素分析計算值C，70.22;H，5.72;N，9.10實測值C，70.08;H，5.80;N，8.80實施例59N-苄基-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點180-182℃(從乙酸乙酯中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，2.21(3H，s)，2.32(2H，m)，2.36(3H，s)，2.61(3H，s)，3.65(3H，s)，4.33(2H，bs)，5.67(1H，bs，NH)，6.66(1H，s)，6.96(2H，bt，J＝3.6Hz)，7.12-7.41(7H，m)，8.22(1H，s)C29H31N3O2的元素分析計算值C，76.79;H，6.89;N，9.26實測值C，76.43;H，6.92;N，9.39實施例60N-(2-氯苄基)-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點204-207℃(從乙酸乙酯中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，2.21(3H，s)，2.28(2H，m)，2.36(3H，s)，3.61(3H，s)，4.39(1H，bd，J＝4.0Hz)，5.07(1H，bt，NH)，5.75(1H，s，NH)，6.6(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.0Hz)7.12-7.38(7H，m)，8.20(1H，s)C28H28N3O2Cl·0.2H2O的元素分析計算值C，70.42;H，5.99;N，8.80實測值C，70.15;H，5.77N，8.72實施例61N-苄基-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點212-214℃(從乙酸乙酯中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.97(6H，s)，2.22(3H，s)，2.38(3H，s)，2.60(3H，s)，3.67(3H，s)，4.32(2H，bs)，5.53(1H，s，NH)，6.61(1H，s)，6.94-6.99(2H，m)，7.12-7.31(6H，m)，8.26(1H，s)C29H31N3O2·0.3H2O的元素分析計算值C，75.89;H，6.93;N，9.15實測值C，75.75;H，6.85N，9.22實施例62N-(2-氯苄基)-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點258-261.5℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.89(6H，s)，2.21(3H，s)，2.37(3H，s)，3.63(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.8Hz)，5.11(1H，bs，NH)，5.61(1H，s，NH)，6.59(1H，s)，7.08-7.36(7H，m)，8.22(1H，s)C28H28N3O2·0.2H2O的元素分析計算值C，70.42;H，5.99;N，8.80實測值C，70.29;H，6.05N，8.48實施例63N-苄基-N′-[1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點166-168℃(從乙酸乙酯中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.02(3H，s)，2.63(3H，s)，3.68(3H，s)，4.35(2H，bs)，5.71(1H，bs，NH)，6.89-7.00(3H，m)，7.17-7.50(9H，m)，8.49(1H，dd，J＝7.0，2.4Hz)C26H25N3O2·0.2H2O的元素分析計算值C，75.23;H，6.17;N，10.12實測值C，75.33;H，6.04N，10.18實施例64N-(2-氯苄基)-N′-[1，2-二氫-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點208.5-210.5℃(從乙酸乙酯中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.93(3H，s)，3.60(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.8Hz)，5.28(1H，bt，J＝5.8Hz，NH)，6.12(1H，s，NH)，6.91(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.03-7.49(10H，m)，8.39(1H，dd，J＝7.4，1.6Hz)C25H22N3O2Cl的元素分析計算值C，69.52;H，5.13;N，9.73實測值C，69.71;H，5.06N，9.98實施例65N-苄基-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點179-180℃(從乙酸乙酯中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，2.34(2H，m)，2.63(3H，s)，3.68(3H，s)，5.68(1H，bs，NH)，6.90-7.48(12H，m)，8.48(1H，dd，J＝7.2，2.2Hz)C27H27N3O2·0.2H2O的元素分析計算值C，75.57;H，6.44;N，9.79實測值C，75.63;H，6.44;N，10.03實施例66N-(2-氯苄基)-N′-[4-(2-乙基苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點189.5-191.5℃(從乙酸乙酯中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm0.93(3H，t，J＝7.6Hz)，2.27(2H，m)，3.61(3H，s)，4.39(2H，d，J＝6.2Hz)，5.21(1H，b，J＝6.2Hz，NH)，5.93(1H，s，NH)，6.93(1H，dd，J＝7.2，2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11-7.45(9H，m)，8.39(1H，dd，J＝7.2，2.2Hz)C26H24N3O2Cl的元素分析計算值C，70.03;H，5.42;N，9.42實測值C，70.00;H，5.58;N，9.53實施例67N-苄基-N′-[1，2-二氫-2-甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點200-202.5℃(從乙酸乙酯-甲醇中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.97(6H，s)，2.62(3H，s)，3.69(3H，s)，4.34(2H，bs)，5.58(1H，s，NH)，6.88(1H，dd，J＝6.6，2.4Hz)，6.94-7.49(10H，m)，8.51(1H，dd，J＝6.4，2.4Hz)C27H27N3O2的元素分析計算值C，76.21;H，6.40;N，9.87實測值C，76.13;H，6.54;N，10.07實施例68N-(2-氯苄基)-N′-[1，2-二氫-2-甲基-4-(2，6-二甲基苯基)-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點185-187.5℃(從乙酸乙酯中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.88(6H，s)，3.61(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6.0Hz)，5.55(1H，bt，J＝26Hz，NH)，6.20(1H，s，NH)，6.84(1H，d，J＝7.6Hz)，7.04-7.47(9H，m)，8.36(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)C26H24N3O2Cl·0.2H2O的元素分析計算值C，69.46;H，5.86;N，9.34實測值C，69.17;H，5.60;N，9.24實施例69N-苄基-N′-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]-N-甲基脲熔點100-102℃(從乙酸乙酯中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.96(3H，s)，2.76(3H，s)，3.65(3H，s)，4.39(2H，bs)，5.68(1H，bs，NH)，6.87(1H，dd，J＝7.0，2.4Hz)，6.92-7.52(10H，m)，8.47(1H，dd，J＝7.2，2.4Hz)C26H24N3O2F·0.3H2O的元素分析計算值C，71.81;H，5.70;N，9.66實測值C，71.76;H，5.70;N，9.60實施例70N-(2-氯苄基)-N′-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代異喹啉-3-基]脲熔點220.5-222℃(從乙酸乙酯中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm1.91(3H，s)，3.61(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.6Hz)，5.32(1H，bt，J＝6.6Hz，NH)，6.11(1H，s，NH)，6.75-7.55(10H，m)，8.40(1H，dd，J＝7.9，0.9Hz)C25H21N3O2ClF的元素分析計算值C，66.74;H，4.70;N，9.34實測值C，66.44;H，4.81;N，9.16實施例71N-苄基-N′-(6-氯-1，2-二氫-2-甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N-甲基脲熔點123-125℃(分解)(從乙酸乙酯-甲醇中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.67(3H，s)，3.64(3H，s)，4.39(2H，brs)，5.73(1H，s，NH)，7.04(2H，m)，7.22-7.44(10H，m)，8.40(1H，d，J＝8.6Hz)C25H22N3O2Cl·0.5H2O的元素分析計算值C，68.10;H，5.26;N，9.53實測值C，68.25;H，4.97;N，9.83實施例72N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3，5-二甲基苯甲基)脲熔點大約230℃(分解)(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.22(3H，s)，2.29(6H，s)，2.33(3H，s)，3.60(3H，s)，4.24(2H，bd，J＝4.8Hz)，5.96(1H，m)，6.81(2H，s)，6.88(2H，s)，6.95(1H，s)，7.20-7.45(5H，s)，8.14(1H，s)C28H29N3O2·0.2H2O的元素分析計算值C，75.89;H，6.69;N，9.48實測值C，76.01;H，6.79;N，9.31實施例73N-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)-N′-(3，5-二甲基苯甲基)-N′-甲基脲熔點184-185℃(從乙酸乙酯-異丙醚中重結晶)
NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.30(6H，s)，2.37(3H，s)，2.65(3H，s)，3.64(3H，s)，4.29(2H，bs)，5.71(1H，s)，6.74(2H，s)，6.86(1H，s)，6.92(1H，s)，7.20-7.45(5H，s)，8.23(1H，s)C29H31N3O2·0.1H2O的元素分析計算值C，76.49;H，6.91;N，9.23實測值C，76.30;H，6.93;N，9.30實施例74N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲熔點大約230℃(分解)(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.35(3H，s)，3.63(3H，s)，4.45(2H，bs)，6.58(1H，m)，6.89(1H，s)，7.15-7.50(6H，m)，7.71(2H，s)，7.78(1H，s)，8.17(1H，s)C28H23N3O2F6的元素分析計算值C，64.43;H，4.23;N，7.67實測值C，61.47;H，4.54;N，7.84實施例75N-(2-氨基苄基)-N′-(1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基)脲採用實施例48中獲得的化合物，於四氫呋喃和乙醇混合溶劑中，用鈀-碳作為催化劑進行催化氫化反應，以提供無色結晶的標題化合物。
熔點217.5-218.3℃(從四氫呋喃-異丙醚中重結晶)NMR(200 MHz，CDCl3)ppm2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，3.61(3H，s)，4.24(2H，m)，4.42(2H，bs)，6.34(1H，m)，6.55-6.75(2H，m)，6.85-7.15(3H，m)，7.20-7.45(6H，m)，8.17(1H，s)C26H26N4O2·0.2H2O的元素分析計算值C，72.60;H，6.19;N，13.03實測值C，72.71;H，6.22;N，12.85製劑實施例片劑按照以下給出的成分，向實施例1化合物，玉米澱粉和乳糖中加入羥丙基纖維素水溶液，並混合該混合物，然後乾燥壓碎得到顆粒。
對這些顆粒加入硬脂酸鎂，混合後，在旋轉壓片機上將全部混合物製備成每片重200mg的片劑。
每片(組合物)的成份實施例1的化合物50mg乳糖100mg玉米澱粉43.4mg羥丙基纖維素6mg硬脂酸鎂0.6mg共200mg
權利要求
1.一種速激肽受體拮抗劑組合物，其特徵在於該組合物含有下式的化合物或其可藥用鹽
其中A環和B環各自為可被取代的苯環；R為氫原子或可被取代的烷基；R1為氫原子或可被取代的烷基；R2為可被取代的烴基或可被取代的雜環基，或者R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起連接形成可被取代的環。
2.按照權利要求1的組合物，其中A環和B環上的取代基是1-4個選自下列一組的取代基，該組取代基由以下基團組成滷素;可被1至5個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基;C1-7醯氨基;C1-3醯氧基;羥基;硝基;氰基;氨基;單-或二-C1-4烷基氨基;吡咯烷基;哌啶子基;嗎啉代基;C1-4烷基羰基氨基;C1-4烷基磺醯氨基;C1-4烷氧羰基;羧基;C1-6烷基羰基;氨基甲醯基;單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基;和C1-6烷基磺醯基。
3.按照權利要求1的組合物，其中以R代表的可被取代的烷基是可被一個或兩個選自下列一組的取代基取代的C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4烷基，該組取代基由下列基團組成滷素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲醯基、單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基和C1-6烷基磺醯基。
4.按照權利要求1的組合物，其中以R1表示的可被取代的烷基是可被一或兩個選自下列一組的取代基取代的C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4烷基，該組取代基由以下基團組成滷素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲醯基、單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基、C1-6烷基磺醯基和苯基。
5.按照權利要求1的組合物，其中可被取代的烴基為可被一至三個選自下列一組的取代基取代的C1-8烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基或C7-16芳烷基，該組取代基由以下基團組成(1)滷素、(2)硝基、(3)氰基、(4)羥基、(5)C1-4烷氧基、(6)C1-4烷硫基、(7)氨基、(8)單-或二-C1-4烷基氨基、(9)吡咯烷基、(10)哌啶子基、(11)嗎啉代基、(12)C1-4烷基羰基氨基、(13)氨基羰基氧基、(14)單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、(15)C1-4烷基磺醯氨基、(16)C1-4烷氧羰基、(17)苄氧羰基、(18)羧基、(19)C1-6烷基羰基、(20)C3-6環烷基羰基、(21)氨基甲醯基、(22)單-和二-C1-4烷基氨基甲醯基、(23)C1-6烷基磺醯基和(24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，這些取代基可被一至三個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、滷素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
6.按照權利要求1的組合物，其中可被取代的雜環基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、1，2-苯並異噁唑基、苯並噻唑基、1，2-苯並異噻唑基、1H-苯並三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫雜環己二烯基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、二氫吲哚基、吡咯並[1，2-b]噠嗪基、吡唑並[1，5-a]吡啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[1，5-a]吡啶基、咪唑並[1，2-b]噠嗪基、咪唑並[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑並[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧丁環基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫茂烷基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基或吡嗪基，這些基團可被一至三個選自下列一組的取代基取代，這組取代基由下列基團組成C1-4烷基、C3-6環烷基、滷素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、氨基羰基氧基、單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷基羰基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-6環烷基羰基、氨基甲醯基、單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-6環烷基磺醯基和苯基、萘基、苯氧基、苄氧基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基氨基甲醯基、苯基氨基甲醯基、苯基-C1-4烷基羰基氨基、苯甲醯氨基、苯基-C1-4烷基磺醯基、苯基磺醯基、苯基-C1-4烷基亞磺醯基、苯基-C1-4烷基磺醯氨基或苯基磺醯氨基，這些取代基可被一到4個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷素、羥基、苄氧基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、硝基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
7.按照權利要求1的組合物，其中可被取代的環是吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺、七亞甲基亞胺、噁唑烷、嗎啉、噻唑烷、硫代嗎啉、咪唑烷、哌嗪、高哌嗪、吡咯、1，2-二氫吡啶、1，4-二氫吡啶、1，2，3，6-四氫吡啶、2-噁唑烷酮、2-噻唑烷酮、咪唑、吡唑、1，4，5，6-四氫嘧啶、2，3-二氫-1H-吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯並吖庚因、2，3-二氫-1H-異吲哚、1，2，3，4-四氫-異喹啉、2，3，4，5-四氫-1H-2-苯並吖庚因、2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因、1，2，3，4，5，6-六氫-1-苯並吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氫-2-苯並吖辛因、1，2，3，4，5，6-六氫-3-苯並吖辛因、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-1-苯並偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-2-苯並偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-3-苯並偶氮寧、2，3，4，5，6，7-六氫-1H-4-苯並偶氮寧、β-咔啉、吩噁嗪、吩噻嗪、吲哚、3H-3-苯並吖庚因、3，4-二氫喹啉、苯並咪唑、1，4-苯並二氮雜
、1，8-二氮雜螺[4，5]癸烷、2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷、1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸烷、1，5，9-三氮雜螺[5，5]十一烷、1-氧雜-3，9-二氮雜螺[5，5]十一烷、7-氮雜雙環[2，2，1]庚烷、8-氮雜雙環[3，2，1]辛烷、9-氮雜雙環[3，3，1]壬烷，這些環可以被選自權利要求5中定義的任意取代的烴基和權利要求6中定義的任意取代的雜環基的取代基取代。
8.按照權利要求1的組合物，其中式(Ⅰ)的
其中A4和A5各自是C1-4烷基。
9.按照權利要求8的組合物，其中A4和A5分別是甲基。
10.按照權利要求1的組合物，其中R2代表可被一至三個選自下列一組的取代基取代的C6-8芳基或C7-13芳烷基，該組取代基由以下基團組成(1)滷素、(2)硝基、(3)氰基、(4)羥基、(5)C1-4烷氧基、(6)C1-4烷硫基、(7)氨基、(8)單-或二-C1-4烷基氨基、(9)吡咯烷基、(10)哌啶子基、(11)嗎啉代基、(12)C1-4烷基-羰基氨基、(13)氨基羰基氧基、(14)單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧、(15)C1-4烷基磺醯氨基、(16)C1-4烷氧羰基、(17)苄氧羰基、(18)羧基、(19)C1-6烷基羰基、(20)C3-6環烷基羰基、(21)氨基甲醯基、(22)單-和二-C1-4烷基氨基甲醯基、(23)C1-6烷基磺醯基或(24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，這些取代基可被一至三個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、滷素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
11.按照權利要求1的組合物，其中R2是可以被一至三個選自下列一組的取代基取代的C7-8芳烷基，該組取代基由以下基團組成(1)滷素、(2)硝基、(3)氰基、(4)羥基、(5)C1-4烷氧基、(6)C1-4烷硫基、(7)氨基、(8)單-或二-C1-4烷基氨基、(9)吡咯烷基、(10)哌啶子基、(11)嗎啉代基、(12)C1-4烷基羰基氨基、(13)氨基羰基氧基、(14)單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、(15)C1-4烷基磺醯氨基、(16)C1-4烷氧羰基、(17)苄氧羰基、(18)羧基、(19)C1-6烷基羰基、(20)C3-6環烷基羰基、(21)氨基甲醯基、(22)單-和二-C1-4烷基氨基甲醯基、(23)C1-6烷基磺醯基和(24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，這些取代基可被一至三個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、滷素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
12.按照權利要求1的組合物，其中速激肽受體是物質P受體。
13.下式的化合物或其鹽
其中A環和B環各自代表可被取代的苯環;R代表氫原子或可被取代的烷基;R1代表氫原子或可被取代的的烷基;R2代表可被取代的烴基或可被取代的雜環基，或者R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起連接形成可被取代的環，條件是當R1是氫和R2是被烷基或滷素取代的苯基、A環是被兩個烷基或滷素取代的且B環是未取代的或被滷素取代時。
14.按照權利要求13的組合物，其中在A環和B環上的取代基是1-4個選自下列一組的取代基，該組取代基由下列基團組成滷素;被1至5個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基;C1-7醯氨基;C1-3醯氧基;羥基;硝基;氰基;氨基;單-或二-C1-4烷基氨基;吡咯烷基;哌啶子基;嗎啉代基;C1-4烷基羰基氨基;C1-4烷基磺醯氨基;C1-4烷氧羰基;羧基;C1-6烷基羰基;氨基甲醯基;單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基;和C1-6烷基磺醯基。
15.按照權利要求13的化合物，其中A環是下式基團
其中A1、A2和A3獨立地代表滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
16.按照權利要求13的化合物，其中A環是下式基團
其中A4和A5獨立地代表C1-4烷基。
17.按照權利要求13的化合物，其中B環是下式基團
其中B1、B2、B3、B4、B5和B6獨立地代表滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
18.按照權利要求13的化合物，其中B環是下式基團
其中B1代表滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，B7和B8獨立地代表滷素或C1-4烷基。
19.按照權利要求13的化合物。其中以R表示的可被取代的烷基是可被一個或兩個選自下列一組的取代基取代的C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4烷基，該取代基由下列基團組成滷素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲醯基、單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基和C1-6烷基磺醯基。
20.按照權利要求13的化合物，其中以R1表示的可被取代的烷基是可被一或兩個選自下列一組的取代基取代的C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4烷基，該組取代基由以下基團組成滷素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、氨基甲醯基、單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基、C1-6烷基磺醯基和苯基。
21.按照權利要求13的化合物，其中可被取代的烴基為可被一至三個選自下列一組的取代基取代的C1-8烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基或C7-16芳烷基，該組取代基由以下基團組成(1);滷素，(2)硝基，(3)氰基，(4)羥基，(5)C1-4烷氧基，(6)C1-4烷硫基，(7)氨基，(8)單-或二-C1-4烷基氨基，(9)吡咯烷基，(10)哌啶子基，(11)嗎啉代基，(12)C1-4烷基羰基氨基，(13)氨基羰基氧基，(14)單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基，(15)C1-4烷基磺醯氨基，(16)C1-4烷氧羰基，(17)苄氧羰基，(18)羧基，(19)C1-6烷基羰基，(20)C3-6環烷基羰基，(21)氨基甲醯基，(22)單-和二-C1-4烷基氨基甲醯基，(23)C1-6烷基磺醯基和(24)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻唑基、1，2，4-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，這些雜環基可被一至三個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、滷素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4氨基烷基、C1-4烷氧羰基、羧基和C1-6烷基羰基的取代基取代。
22.按照權利要求13的化合物，其中可被取代的雜環基是呋喃基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、1，2-苯並異噁唑基、苯並噻唑基、1，2-苯並異噻唑基、1H-苯並三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫雜環己二烯、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、二氫吲哚基、吡咯並[1，2-b]噠嗪基、吡唑並[1，5-a]吡啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[1，5-a]吡啶基、咪唑並[1，2-b]噠嗪基、咪唑並[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑[4，3-b]噠嗪基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧丁環基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫茂烷基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基或吡嗪基，這些雜環基可被一至三個選自下列一組的取代基取代，這組取代基由下列基團組成C1-4烷基、C3-6環烷基、滷素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、C1-4烷基羰基氨基、氨基羰基氧基、單-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-6環烷基羰基、氨基甲醯基、單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-6環烷基磺醯基和苯基、萘基、苯氧基、苄氧基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基氨基甲醯基、苯基氨基甲醯基、苯基-C1-4烷基羰基氨基、苯甲醯氨基、苯基-C1-4烷基磺醯基、苯基磺醯基、苯基-C1-4烷基亞磺醯基、苯基-C1-4烷基磺醯氨基或苯基磺醯氨基，這些取代基
其中A環和B環各自代表可被取代的苯環;R代表氫原子或可被取代的烷基;R1代表氫原子或可被取代的的烷基;R2代表可被取代的烴基或可被取代的雜環基，或者R1和R2與和它們相鄰的氮原子一起連接形成可被取代的環，條件是當R1是氫和R2是被烷基或滷素取代的苯基、A環是被兩個烷基或滷素取代的且B環是未取代的或被滷素取代時。
14.按照權利要求13的組合物，其中在A環和B環上的取代基是1-4個選自下列一組的取代基，該組取代基由下列基團組成滷素;被1至5個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基;C1-7醯氨基;C1-3醯氧基;羥基;硝基;氰基;氨基;單-或二-C1-4烷基氨基;吡咯烷基;哌啶子基;嗎啉代基;C1-4烷基羰基氨基;C1-4烷基磺醯氨基;C1-4烷氧羰基;羧基;C1-6烷基羰基;氨基甲醯基;單-或二-C1-4烷基氨基甲醯基;和C1-6烷基磺醯基。
15.按照權利要求13的化合物，其中A環是下式基團可以被選自權利要求21中定義的任意取代的烴基和權利要求22中定義的任意取代的雜環基的取代基取代。
24.按照權利要求13的化合物，其中R為氫或可被二甲氨基取代的C1-4烷基。
25.按照權利要求13的化合物，其中R是C1-4烷基。
26.按照權利要求13的化合物，其中R1是氫或可被苯基取代的C1-4烷基。
27.按照權利要求13的化合物，其中R1是C1-4烷基。
28.按照權利要求13的化合物，其中R2是可被一至三個選自滷素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的苯基或C7-8芳烷基。
29.按照權利要求13的化合物，其中R2是可被5-或6-元雜環基取代的甲基，該雜環基可含有一至三個選自氮、氧和硫的雜原子。
30.按照權利要求13的化合物，其中R2是可被C1-4烷基或C3-7環烷基取代的呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基。
31.按照權利要求13的化合物，其中R2是可被C1-4烷基或C3-7環烷基取代的噻唑基或噻二唑基。
32.按照權利要求13的化合物，其中R2是C3-7環烷基-甲基。
33.按照權利要求13的化合物，其中
其中R5和R6變C6-10芳基或C7-8芳烷基。
34.按照權利要求13的化合物，其中A環和B環各自是一或二個選自滷素、C1-4烷基和C1-4烷氧取代的苯環;R是氫或C1-4烷基;R1是氫或可被苯基取代的C1-4烷基;R2是可被C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基或二甲氨基、或者一個或兩個滷素取代的C7-8芳烷基，(ⅱ)可被C1-4烷基或C3-7環烷基取代的噻唑基或噻二唑基，(ⅲ)C3-7環烷基甲基，(ⅳ)被C1-4烷氧羰基或苄氧羰基取代的C1-6烷基或(ⅴ)可被呋喃基、吡啶基或噻吩基取代的C1-6烷基，或者
其中R5和R6是C6-10芳基或C7-8芳烷基。
35.按照權利要求13的化合物，其中A環是可被滷素或兩個C1-4烷基取代的苯環;B環是可被一個或兩個選自滷素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的苯環;R是氫或C1-4烷基;R1是氫或可被苯基取代的C1-4烷基;R2是可被一個或兩個滷素原子或一個C1-4烷基、硝基、氨基、C1-4烷氧基或二甲氨基取代的C7-8芳烷基。
36.按照權利要求13的化合物，其中A環是可被滷素或兩個C1-4烷基取代的苯環;B環是可被一個或兩個選自滷素和C1-4烷基的取代基取代的苯環;R是氫或C1-4烷基;R1是C1-4烷基;R2是可被滷素或C1-4烷氧基取代的苄基。
37.按照權利要求13的化合物，其中A環是可被滷素或兩個C1-4烷基取代的苯環;B環是可被滷素取代的苯環;R是氫或可被二甲氨基乙基取代的C1-4烷基;R1是氫或C1-4烷基;R2是可被兩個滷素原子或一個C1-4烷基取代的苯基。
38.按照權利要求13的化合物，其中A環是可被兩個C1-4烷基取代的苯環;B環是未被取代的苯環;R是C1-4烷基;並且
其R5和R6是C6-10芳基或C7-8芳烷基。
39.按照權利要求13的化合物，其中A環是被兩個C1-4烷基取代的苯環;B環是未被取代的苯環;R是C1-4烷基;R1是H;R2是可被C1-4烷基或C3-7環烷基取代的噻唑基或噻二唑基。
40.按照權利要求13的化合物，其中A環是被兩個C1-4烷基取代的苯環;B環是可被C1-4烷基取代的苯環;R是C1-4烷基;R1是氫或C1-4烷基並且R2是C3-7環烷基甲基。
41.按照權利要求13的化合物，其中A環是被二個C1-4烷基取代的苯環;B環是未被取代的苯環;R是C1-4烷基;R1是氫並且R2是可被C1-6烷氧羰基或苄氧羰基取代的C1-4烷基。
42.按照權利要求13的化合物，其中A環是被兩個C1-4烷基取代的苯環;B環是未被取代的苯環;R是C1-4烷基;R1是氫並且R2是可被呋喃基、吡啶基或噻吩基取代的C1-6烷基。
43.按照權利要求13的化合物，該化合物是N-苄基-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基]-N-甲基脲。
44.按照權利要求13的化合物。該化合物是N-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基]-N′-(2-甲氧苄基)-N′-甲基脲。
45.按照權利要求13的化合物，該化合物是N-(2-氯苄基)-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基]-N-甲基脲。
46.按照權利要求13的化合物，該化合物是N-苄基-N-乙基-N′-[1，2-二氫-2，6，7-三甲基-1-氧代-4-苯基異喹啉-3-基]脲。
47.製備權利要求13化合物的方法，包括將下式化合物或其鹽
其中每個符號具有與權利要求13中定義的相同含義，與下式化合物或其鹽反應
其中每個符號具有與權利要求13中定義的相同含義。
48.權利要求13化合物的製備方法，包括將下式化合物或其鹽
其中每個符號具有與權利要求13中定義的相同含義，與下式化合物或其鹽反應
其中每個符號具有與權利要求13中定義的相同含義。
49.速激肽受體拮抗劑組合物，其中含有有效量的如權利要求13的(Ⅰa)化合物或可藥用鹽以及生理上可接受的載體。
50.物質P受體拮抗劑組合物，其中含有有效量的如權利要求13的(Ⅰa)化合物或可藥用鹽以及生理上可接受的載體。
51.按照權利要求13的化合物(Ⅰa)或可藥用的鹽作為有效成分在製備速激肽受體拮抗劑組合物或物質P受體拮抗劑組合物中的應用。
52.治療哺乳動物疼痛的方法，包括對遭受疼痛的受治療者施用有效量的如權利要求13的化合物(Ⅰa)或可藥用鹽以及生理上可接受的載體。
53.對抗哺乳動物速激肽受體的方法，包括對需要治療者施用有效量的如權利要求1的組合物。
54.下式的化合物或可藥用鹽作為有效成分在製備速激肽受體拮抗劑組合物中的應用
其中的符號如權利要求1中所定義的。
全文摘要
由上式表示的新成分或其可藥用鹽，該成分與其可藥用鹽是有用的速激肽受體拮抗劑。其中A環和B環各自為可被取代的苯環；R表示氫原子或可被取代的烷基；R
文檔編號C07D409/12GK1083054SQ93105950
公開日1994年3月2日 申請日期1993年4月15日 優先權日1992年4月15日
發明者夏苅英昭, 白藤英夫, 土居孝行 申請人:武田藥品工業株式會社