新的HIF-1α抑制劑化合物及其製備方法
2023-10-11 21:28:54 2
新的HIF-1α抑制劑化合物及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及新的HIF-1α抑制劑化合物及其製備方法，以及藥物組合物。根據本發明的具有HIF-1α抑制活性的化合物可被用作為多種不同的實體腫瘤的治療性預防和/或處理，例如結腸癌、肝癌、胃癌和乳腺癌。而且，根據本發明的化合物在對於通過HIF-1α介導的VEGFA表達而被惡化的糖尿病視網膜病變和風溼性關節炎的治療也是有用的。
【專利說明】新的HIF-1 α抑制劑化合物及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及新的HIF-1 α抑制劑化合物及其製備方法，以及包括作為有效組分的該化合物的藥物應用。
【背景技術】
[0002]儘管幾十年來在全世界範圍內已經付諸了辛勤努力，但是癌症仍然是最為不可治癒的疾病之一。最近，隨著包含腫瘤生物學和藥物化學的所有種類的科學的偉大和傑出的進步，研發了具有創新機制的例如為Gleevec的抗癌試劑。由於人類基因組計劃的完成，發現了抗癌劑的靶標的新的分子。
[0003]HIF-1 (低氧誘導因子-1)為由兩個亞基組成的異源三聚體轉錄因子:HIF-1 α亞基，氧依賴性分解域；以及HIF-1 β亞基，組成型表達域[Cancer MetastasisRev.17，187-195，1998; Trends Mol.Med.7，345-350，2001]。在正常的氧氣濃度下，HIF-1 α蛋白質取決於脯氨酸殘基402和564處的氧而被羥基化，由此其將通過與腫瘤抑制pVHL(von Hippel-Lindau)相互作用而被泛素化並由蛋白酶體分解。然而,在缺氧時,這些連鎖反應被抑制，從而使得HIF-1a蛋白質作為伴隨有預先存在的HIF-1 β蛋白質的二聚複合物而被累積並轉運至核內[Science292，468-472，2001]。HIF-1 β表達為相對恆定的，由此HIF-1作用主要取決於HIF-1 α的穩定性和表達調控。HIF-1 α的穩定性不僅依賴於氧氣分壓，而且還依賴於涉及氧氣傳感通路的因素，包括過渡金屬離子、鐵螯合劑和抗氧化劑。此外，HIF-1 α蛋白質可以獨立於氧氣濃度而通過生長因子或致癌基因的激活而被累積，生長因子例如為表皮生長因 子、調蛋白、胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子-1I等，致癌基因例如為Her2致癌基因(人表皮生長因子受體2)等。當這些生長因子與各自的受體結合的時候，通過激活PI3K-AKT或MAPK信號轉導途徑而合成HIF-1 α蛋白質，結果是，HIF-1 a蛋白質積累。
[0004]在細胞核內，HIF-1 a/HIF-1 β與靶基因的啟動子上的HRE (低氧應答元件，5』 -ACGTG-3』 )相關聯，從而誘導基因表達。已知有約60個由HIF-1調控的基因，包括血管內皮生長因子(VEGF)基因[Nat.Rev.Cancer2, 38-47，2002; J.Biol.Chem.278，19575-1957
8,2003;Nat, Med.9, 677-684，2003;Biochem.Pharmacol.64, 993-998，2002]。
[0005]組織缺氧在腫瘤、特別是在實體腫瘤中是常見的。因為實體腫瘤細胞在經歷多種不同的基因改變之後適應於低氧條件，它們變為更加惡性的並且耐抗癌劑。事實上，在超過70%的所有腫瘤類型中，已知的是組織缺氧在惡性腫瘤中扮演著重要的角色[Nature386, 403，1997; Oncol.28，36-41，2001，Nat.Med.6，1335，2000; Cancer97, 1573-1581，2003]。
[0006]HIF-1為調節腫瘤細胞對於組織缺氧的適應性的最為重要的分子之一，並且HIF-1 α蛋白質的量與癌症病人的不良預後緊密相關。無論是歸因於組織缺氧，還是上文所提及的生長因子的刺激或者致癌基因的激活，或者例如PVHL的腫瘤抑制的失活，腫瘤細胞均被激活，HIF-1 α誘導編碼例如己糖激酶2、葡萄糖載體1、紅細胞生成素、IGF-2、內皮糖蛋白、VEGF、MMP-2、uPAR、MDRl等的多種不同的基因表達。導致凋亡抑制、血管生成、細胞增殖和侵染力的增加，由此導致腫瘤細胞的惡性轉化。
[0007]此外，已知HIF-1超表達通過腫瘤生長刺激以及抗化學治療和輻射而使患者的死亡率增加。因為HIF-1在腫瘤、特別是實體腫瘤的生長、增殖和惡性轉移中扮演著關鍵的角色，所以HIF-1已變為許多抗癌劑的主要目標，並對其進行了積極和廣泛的研究[CancerRes.62, 4316, 2002;Nat.Rev.Drug Discov.2, I, 2003;Nat.Rev.Cancer3, 721-732，2003]。
[0008]最近，大量早已存在的抗癌劑，例如紫杉酚、雷帕黴素和17-AAG (17-烯丙氨基格爾德黴素)，或者小分子化合物YC-1 (3-(5』 -羥甲基-2』 -呋喃基)-1-苯並咪唑(benzylindazole))被用作為HIF-1 α抑制劑而經歷多種不同的臨床證明[Nat.Rev.DrugDiscov.2，1-9，2003;Nat.Rev.Cancer3, 721-732，2003; JNCI95, 516，2003],並且基於報告基因試驗的細胞用於篩選新結構的HIF-1 α抑制劑，其通過利用HRE而被積極進行[CancerRes.65, 4918, 2005;Cancer Cell6, 33, 2004;Cancer Res.62，4316，2002]。然而，這些是在藥物發現的初期階段中進行。
[0009]HIF-1 α可被用作為新的抗癌治療的有效靶標。通過在組織缺氧條件下激活的HIF-1 α而衍生的血管生長因子，例如VEGF，與糖尿病視網膜病變和風溼性關節炎以及癌症的進程相關。
[0010]此外，抑制組織缺氧條件下激活的HIF-1 α的化合物也可以用來作為對包含糖尿病視網膜病變和風溼性關節炎的疾病的新的治療[Pathol.1nt.55，603-610, 2005]。
[0011]相應地，本發明的發明人製備了極佳地抑制HIF-1 α活性和血管生成的化合物，並且其在體內具有高度安全性。由此，開發了治療由激活的HIF-Ια衍生的包含糖尿病視網膜病變和風溼性關節 炎的疾病的HIF-1 α抑制劑。
【發明內容】
[0012]技術問題
[0013]據此，本發明經設計以提供具有轉錄因子HIF-1 α抑制活性的新的化合物及其制
備方法。
[0014]本發明的另一個目的在於提供HIF-1 α抑制劑的藥物應用，其可以通過發揮HIF-1 α抑制劑活性而被用於治療癌症、糖尿病視網膜病變和風溼性關節炎。
[0015]然而，在本發明中實現的技術目的並不限於在上文所提及的那些，並且本領域技術人員根據下文的說明可以清楚地理解本發明的其它目的。
[0016]問題解決
[0017]為了解決上述問題，本發明提供了式I的新的化合物，製藥學上可接受的鹽，及其
水合物或溶劑化物。
[0018]
【權利要求】
1.一種由式I表示的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，
2.根據權利要求1所述的由式I表示的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中，由式I表示的化合物選自由下述化合物構成的組: 2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙醯胺； 2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-N-環丙基乙醯胺； 2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮； 2-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮； 2-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1_嗎啉基乙酮； 2-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-N-(2-( 二甲基氨基)乙基)乙醯胺；3- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮； 3- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-嗎啉基-1-丙酮； 3- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-N- (2- ( 二甲基氨基)乙基)丙醯胺； 3-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮； 3-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-嗎啉基-1-丙酮；3-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-N- (2- ( 二甲基氨基)乙基)丙醯胺； 4-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丁酮； 2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮； 2- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-N- (2- ( 二甲基氨基)乙基)-2-甲基丙醯胺； 2-(4-(金剛烷-1-基)-2-氟代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮； 2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙醯胺； 2- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4- (4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮； 2- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙酮； 叔丁基4- (2- (4-(金 剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)哌嗪-1-羧酸酯； 2- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮； (S)-叔丁基4- (2- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯； 2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮； (R)-叔丁基4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯； 2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮； 2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)乙酮； 2- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙酮； 2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙醯胺； 2- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-N- (4-(1, 1- 二氧化硫代嗎啉基)苯基)乙醯胺；2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑並[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)乙酮； N-(金剛烷-1-基)-2- (4-金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯胺； 2- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)-N- (3-羥基金剛烷-1-基)乙醯胺；和 2-(4-(金剛烷-1-基)-2-氯代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮。
3.根據權利要求1所述的由式I表示的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中，所述藥學上可接受的鹽選自由下述化合物構成的組: 4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-1_甲基哌嗪-1-鎗氯化物； 4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)_1，1-二甲基哌嗪-1-鎗碘化物； 4-(2-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙醯基)-1，1-二甲基哌嗪-1-鎗碘化物； 2-(2-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙醯胺基)-N，N，N-三甲基銨乙醯肼碘化物； 4-(3-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)丙醯基)_1，1-二甲基哌嗪-1-鎗碘化物； 2-(3-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)丙醯胺基)-N，N, N-三甲基銨乙醯肼碘化； 4-(3-(4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)丙醯基)-1，1-二甲基哌嗪-1-鎗碘化物； 2- (3- (4-(金剛烷-1-基)-2-甲基苯氧基)丙醯胺基)-N, N, N-三甲基銨乙醯肼碘化；4- (4- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)丁醯基)-1, 1- 二甲基哌嗪-1-鎗碘化物； 4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-1_甲基哌嗪-1-鎗甲磺酸鹽；4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-1_甲基哌嗪-1-鎗3-羧基-2-(羧甲基)-2_羥基丙酸鹽； 4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-1_甲基哌嗪-1-鎗(Z)-3-羧基丙烯酸鹽； 4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-1_甲基哌嗪-1-鎗4-甲基苯磺酸鹽；4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-1_甲基哌嗪-1-鎗(2R，3R)-3-羧基-2，3- 二羥基丙酸鹽； -(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-1_甲基哌嗪-1-鎗3-羧基丙酸鹽； 4- (2- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-1-甲基哌嗪-1-鎗硫酸氫鹽； 4- (2- (4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-1-甲基哌嗪-1-鎗磷酸二氫鹽； 4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-1_甲基哌嗪-1-鎗(E)-3-羧基丙烯酸鹽；和 4-(2-(4-(金剛烷-1-基)苯氧基)乙醯基)-1_甲基哌嗪-1-鎗三氟乙酸鹽。
4.一種式I的化合物的製備方法，包括將作為初始物質的式2的化合物在二甲基甲醯胺(DMF衝與式3的化合物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDCI)U-羥基苯並三唑水合物(HOBt)和N，N- 二異丙基乙胺(DIPEA)進行偶聯反應的步驟，
5.根據權利要求4所述的製備方法，其中，式2的化合物由包含如下步驟的方法來製備: 通過取代使式4的化合物與式5的化合物反應來製備式6的化合物(步驟I)； 通過脫甲基作用由式6的化合物與三溴化硼(BBr3)在二氯甲烷中反應來製備式7的化合物(步驟2)； 通過烷基化使式7的化合物與式8的化合物在DMF中反應來製備式9的化合物(步驟3);和 通過水解由式9的化合物與氫氧化鋰反應來製備式2的化合物(步驟4)， 〈式4>
6.一種HIF-1a抑制劑，包含作為有效組分的權利要求1所述的式I的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
7.一種在所需的受試者中預防和/或治療癌症、糖尿病視網膜病變或風溼性關節炎的方法，包括對所述受試者施用有效量的包含權利要求6所述的HIF-1 a抑制劑的藥物組合物。
【文檔編號】A61K31/165GK103827080SQ201280047452
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月27日 優先權日:2011年9月27日
【發明者】李炅, 元美善, 金桓黙, 樸成圭, 李起昊, 李昌雨, 金俌京, 潘鉉承, 鄭璟淑, 奈克·拉維 申請人:東國大學校產學協力團, 韓國生命工學研究院