博落回總生物鹼藥物製劑及其製備方法
2023-10-04 10:43:04
專利名稱：博落回總生物鹼藥物製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及到用於婦科炎症治療藥物，更具體是涉及到用博落回總生物鹼為活性成分的婦科炎症治療外用藥物，同時涉及到該藥物的製備方法。
背景技術：
博落回系罌粟科博落回屬多年生植物，在我國分布廣泛，其性寒，味辛、苦、澀，有殺蟲、消腫、止痛的作用。使用博落回治療疥癬，疔毒劑殺蟲滅蛆等在我國有悠久的歷史。現代藥物化學研究表明，博落回含有血根鹼，白屈菜紅鹼，原阿片鹼，博落回鹼等多種生物鹼。藥理學研究表明，博落回中生物鹼具有以下幾種藥理作用1抗菌作用博落回中生物鹼是抗菌作用的有效成分，其水煎劑對多種革蘭氏陽性、革蘭氏陰性細菌及構端螺旋體有較強的抑制作用。乙氧基血根鹼與乙氧基白屈菜紅鹼在體外能抑制革蘭氏陽性菌生長，對肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌比較敏感。
2殺蟲作用博落回生物鹼有強大的殺陰道滴蟲作用，在玻片上將滴蟲與博落回浸膏相接觸，滴蟲立刻被全部殺死。同時博落回浸膏對致病灶真菌也有較好的抑制作用。解放軍306醫院婦產科1971年報導用博落回治療滴蟲性陰道炎132例，經一個療程後全部病例症狀均消失，陰道分泌物鏡檢滴蟲全部為陰性。用博落回治療宮頸糜爛和宮頸間病變療效也很顯著。
3抗腫瘤作用血根鹼、白屈菜紅鹼及博落回鹼不僅有殺線蟲作用，同時還具有良好的抗癌作用。美國專利6025365介紹利用白屈菜紅鹼配合輻射療法用於腫瘤的治療，能大大降低放射劑量，該專利也申報了中國專利，公開號為CN1255061。
4毒性安徽省醫學科學研究所藥理研究室王靜進行博落回的急性和長期毒性實驗顯示，博落回安全性高，急毒試驗小鼠日灌服生藥量(小鼠體重20g)，相當於成人日用藥量300倍，經一周觀察，實驗中無動物死亡。長毒試驗，按成人用藥量25-50倍用量，連續給藥12周，結果顯示博落回低、高劑量組和正常對照組大鼠血常規、肝腎功能及血清蛋白等測定值均在正常範圍內。但高劑量組可顯著降低SGPT和BUN的含量。重要臟器指數除高劑量組與正常對照組相比，有明顯提高胸腺指數外，其它各臟器指數均無明顯差異。實驗結果證明，長期服用博落回安全可靠。
滴蟲、真菌及各種細菌性陰道疾病是婦科常見病，我們對婦科疾病的文獻檢索得知，目前用於婦科疾病治療的藥物研究較多，特別是上世紀90年代以來，對治療婦科疾病藥物劑型有了較大變化，一改以往劑型單調，使用不方便，效果不理想等不足。例如口服或注射治療均屬全身給藥，吸收慢，分布廣，到達病灶局部的有效藥物濃度低，影響療效。另外，目前也有甲硝唑、達克寧、康婦特、醋酸洗必泰等抗菌消炎的片劑、栓劑或液體，但抗菌譜較窄，對混合感染的治療效果較差。而博落回對多種革蘭氏陽性、革蘭氏陰性細菌、真菌、厭氧菌、滴蟲有效，同時還具有良好的抗癌作用。
經檢索國內外專利尚未見有將博落回製成泡騰片劑、泡騰膠囊劑、泡騰栓劑的報導，也未見有博落回總生物鹼泡騰劑應用於臨床婦科疾病的治療的報導。
中國專利CN1118253A是一份甲硝唑泡騰片劑的專利，該藥物對滴蟲感染和厭氧菌感染有明顯療效，但對需氧菌及真菌無效；中國CN1068208C是一份關於一種婦科專用中藥片及其生產方法的專利，該專利系複方製劑，對金黃色葡萄球菌、克雷白桿菌、白色葡萄球菌有效，對真菌敏感，對滴蟲是否敏感未見報導。未見有將博落回製成泡騰片劑、泡騰膠囊劑、泡騰栓劑的報導，也未見有將博落回總生物鹼作為活性成分的泡騰劑應用於臨床婦科疾病的治療的報導。博落回總生物鹼不僅對多種革蘭氏陽性、革蘭氏陰性細菌、真菌、厭氧菌、滴蟲有效，同時還具有良好的抗癌作用。
發明內容
針對國內外用婦科外用藥劑的情況，在外用藥上，考慮到婦女陰道結構的特殊性，傳統藥物劑型較難發揮藥物作用，如陰道黏膜皺襞阻攔了藥物的到達等；將博落回與新劑型結合，研製了以博落回總生物鹼為活性成分的泡騰製劑，包括泡騰片、泡騰膠囊、泡騰栓劑等，並公開了以博落回總生物鹼為活性成分的泡騰片、泡騰膠囊、泡騰栓劑的製備方法。
為了增加藥物與陰道和宮頸黏膜的接觸，並使藥物能滲入黏膜皺襞，從而充分發揮藥物的作用，故本發明博落回總生物鹼藥物製劑的劑型包括泡騰片、泡騰膠囊及泡騰栓劑。泡騰製劑是以泡騰物料為崩解劑製成的一種製劑，投入水中會產生大量的氣泡，並在較短時間內崩解，藉助泡騰劑的作用，使藥物能迅速達到通常給物方式，不易達到的病灶處，如陰道黏膜皺襞等；同時由於泡騰劑的迅速崩解，使病灶處藥物濃度高，有利於治療作用的發揮。同時，泡騰劑利用陰道內溼度條件，崩解是持續進行，起到持續給藥的效果。因此泡騰製劑具有藥物起效迅速、生物利用度高、攜帶方便等特點。另外，作為局部用藥，一則可減免全身給藥可能帶來的不良反應；二則病灶處藥物有效濃度高，療效顯著；三則可自行給藥，使用方便，不汙染衣物。
所述博落回總生物鹼的泡騰片製劑製備方法包括以下步驟A取檸檬酸置100℃乾燥，使風化；NaHCO350℃乾燥、備用。B取聚乙二醇0.5-0.6份(以乾燥NaHCO3重量計)，熔融，加入1份NaHCO3乾粉，充分混合均勻、包裹後，冷卻、粉碎過80目篩。C取博落回總生物鹼，與等量的羧甲基澱粉鈉，經乾燥粉碎過120目篩備用；D按計量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉和博落回總生物鹼與羧甲基澱粉鈉的混合粉，加入硬脂酸鎂適量，壓成每片1g的橢圓形片劑，，採用鋁塑泡罩包裝，即得本發明之博落回總生物鹼泡騰片劑。
所述計量的檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總鹼與羧甲基澱粉鈉混合粉的比例為1∶2.3∶10。
所述博落回總生物鹼泡騰膠囊劑製備方法包括以下步驟A取檸檬酸置100℃乾燥、風化、粉碎過80目，備用。
B取聚乙二醇(以NaHCO3重量計)0.5-0.6份，水浴中熔融，加入經50℃乾燥、粉碎、過80目篩的NaHCO31份，充分混合均勻、包裹後，冷卻、粉碎過80目篩。
C取博落回總鹼與等量的羧甲基澱粉鈉混合，50℃下乾燥、粉碎過120目篩，備用；D按計量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總鹼與羧甲基澱粉鈉混合粉，噴入適量95％乙醇溶液，經過20目篩制粒，50-70℃乾燥2h，裝入0號膠囊，每顆裝量0.4g，鋁塑泡罩包裝，即得本發明之博落回總生物鹼泡騰膠囊劑。
所述計量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總生物鹼與與羧甲基澱粉鈉混合粉的比例為1∶2.3∶10。
所述博落回總生物鹼泡騰栓劑製備方法包括以下步驟A取檸檬酸置100℃乾燥、風化、粉碎過80目篩，備用；B取博落回總生物鹼粉碎過120目篩備用；C取聚乙二醇400和聚乙二醇6000，水浴中加熱熔融後，按計量在攪拌下加入NaHCO3粉末，充分混合均勻；在加入檸檬酸粉末、博落回生物鹼粉末後，充分混合均勻，傾入模具中，冷卻，脫膜，包裝即得本發明的博落回總生物鹼泡騰栓劑。
所述按計量取檸檬酸、NaHCO3、博落回總鹼粉末的比例為；1-1.5∶1∶2-2.5。所述聚乙二醇400和聚乙二醇6000的比例為2-2.2∶1；聚乙二醇總量∶泡騰劑+藥物總量＝10∶4-5所得博落回總生物鹼泡騰製劑，按《中華人民共和國藥典》(2000年版)附錄XA《崩解時限檢查法》項下縱查，泡騰片劑在5min內崩解完全；無聚集顆粒剩留。泡騰膠囊劑在30min內全部崩解。泡騰栓劑按《中國醫院製劑規範》第二版附錄規定進行融變時限檢查，結果表明，本發明的泡騰栓劑融變時限為8min；起泡時間、泡沫量、泡沫持續時間按張秀玲等《中國藥學雜誌》1994，29(7)405的方法檢測，表明起泡時間為3-5秒鐘，泡沫量為5-10ml，泡沫持續時間30-40min；PH測定結果表明，本栓劑PH值為5.2；溶出度測定按張秀榮等《中國藥學雜誌》1995，30(5)282方法檢測，結果表明本發明的泡騰栓劑在2、5、10分鐘時，溶出有效成分百分率分別為92％、97％及98.3％。
下面結合實施例介紹博落回總生物鹼的提取及博落回總生物鹼泡騰製劑的製備方法實施例1取檸檬酸於100℃下乾燥，使風化；NaHCO350℃乾燥，備用。取聚乙二醇6000(以乾燥NaHCO3重量計)1份，熔融，加入2份NaHCO3乾粉，充分混合均勻、包裹後，冷卻、粉碎過80目篩。取博落回總生物鹼350g，與等量的羧甲基澱粉，經乾燥粉碎過120目篩備用。按1∶2.3∶10取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉和博落回總生物鹼與羧甲基澱粉鈉混合，加入適量硬脂酸鎂，壓成每片1g的橢圓形片劑，得泡騰片1000片，採用鋁塑泡罩包裝，即得本發明之博落回總生物鹼泡騰片劑。
實施例2取檸檬酸置100℃乾燥，風化，粉碎過80目，備用。取聚乙二醇6000(以乾燥NaHCO3重量計)0.5份，熔融，加入經50℃乾燥粉碎過的80目NaHCO31份，充分混合均勻、包裹後，冷卻、粉碎過80目篩。博落回總生物鹼150g，與等量的羧甲基澱粉鈉，經乾燥粉碎過120目篩備用。按1∶2.3∶10取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉和博落回總生物鹼與羧甲基澱粉鈉混合，噴入適量的95％乙醇溶液，經過20目篩制粒，50--70℃乾燥2小時，裝入0號膠囊，每粒裝量0.4g，得泡騰膠囊1000粒，鋁塑泡罩包裝，即得本發明之博落回總生物鹼泡騰膠囊。
實施例3取檸檬酸78g置100℃乾燥，風化，粉碎過80目，備用；取NaHCO384g於50℃乾燥、粉碎過80目篩備用。取博落回總生物鹼粉碎過120目篩備用。取博落回總生物鹼150g，經粉碎過120目篩備用。取聚乙二醇400 400g和聚乙二醇6000 200g，水浴中加熱熔融後，在攪拌下加入NaHCO3粉末，充分混合均勻；再加入檸檬酸、博落回總生物鹼，及適量促滲劑，充分混合均勻後傾入模具中、冷卻、脫膜，包裝即得本發明之博落回總生物鹼泡騰栓劑。每粒博落回總生物鹼泡騰栓劑重3g，得泡騰栓劑300粒。其中每粒含博落回總生物鹼0.5g。
權利要求
1.博落回總生物鹼藥物製劑，包含博落回總生物鹼作為活性成分，和藥用輔料，所述製劑是用於治療婦科疾病的泡騰片劑、泡騰膠囊劑和泡騰栓劑。
2.根據權利要求1的藥物製劑，所述藥用輔料包括泡騰劑、包復劑、賦形劑、凝膠基質、促滲劑等。
3.如權利要求1所述博落回總生物鹼泡騰片劑的製備方法包括以下步驟A)取檸檬酸於100℃下乾燥，使風化；NaHCO350℃乾燥備用；B)取聚乙二醇(以乾燥NaHCO3重量計)0.5-0.6份，熔融，加入1份NaHCO3乾粉，充分混合均勻、包裹後，冷卻、粉碎過80目篩；C)取博落回總鹼，與等量的羧甲基澱粉鈉混合，經乾燥粉碎過120目篩備用；D)按計量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉和博落回總鹼與羧甲基澱粉鈉的混合粉，加入硬脂酸鎂適量，壓成每片1g橢圓形片劑，採用鋁塑泡罩包裝，即得本發明之博落回總生物鹼泡騰片劑。
4.根據權利要求3，所述計量的檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總鹼與羧甲基澱粉鈉混合粉的比例為1∶2.3∶10。
5.如權利要求1所述博落回總生物鹼泡騰膠囊劑的製備方法，包括以下步驟A)取檸檬酸置100℃乾燥、風化、粉碎過80目篩，備用；B)取聚乙二醇(以乾燥NaHCO3重量計)0.5-0.6份，熔融，加入經50℃乾燥粉碎過80目篩的NaHCO31份，充分混合均勻、包裹後，冷卻、粉碎過80目篩；C)取博落回總鹼與等量的羧甲基澱粉鈉混合，50℃下乾燥、粉碎過120目篩備用；D)按計量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總生物鹼與羧甲基澱粉鈉混合粉，噴入適量95％乙醇溶液，過20目篩制粒，50-70℃乾燥2h，裝入0號膠囊，每顆裝量0.4g，鋁塑泡罩包裝，即得本發明之博落回總生物鹼泡騰膠囊劑。
6.根據權利要求5的方法，所述計量取檸檬酸粉、NaHCO3包裹粉、博落回總生物鹼與羧甲基澱粉鈉混合粉的比例為1∶2.3∶10。
7.如權利要求1所述博落回總生物鹼泡騰栓劑的製備方法，包括以下步驟A)取檸檬酸置100℃乾燥、風化、粉碎過80目篩，備用；取NaHCO3於50℃乾燥、粉碎過80目篩備用；B)取博落回總生物鹼粉碎過120目篩備用；C)取聚乙二醇400和聚乙二醇6000，水浴中加熱熔融後，按計量在攪拌下加入NaHCO3粉末，充分混合均勻；在加入檸檬酸粉末、博落回生物鹼粉末，充分混合均勻後傾入模具中、冷卻、脫膜，包裝即得本發明的博落回總生物鹼泡騰栓劑。
8.根據權利要求7的方法，所述按計量取檸檬酸、NaHCO3、博落回總鹼粉末的比例為1-1.5∶1∶2-2.5。
9.根據權利要求7的方法，所述聚乙二醇400和聚乙二醇6000的比例為2-2.2∶1，聚乙二醇總量∶泡騰劑+藥物總量＝10∶4-5。
全文摘要
本發明涉及到博落回總生物鹼用於治療婦科疾病的外用特殊劑型藥物—泡騰劑，包括泡騰片、泡騰膠囊和泡騰栓劑。本發明所述的博落回總生物鹼藥物製劑是以博落回總生物鹼為活性成分和藥用輔料組成。同時本發明還涉及到博落回總生物鹼及含博落回總生物鹼藥物製劑的製備方法。本發明的藥物製劑具有良好的抗菌消炎作用和使用方便、療效顯著等特點。
文檔編號A61K9/48GK1539420SQ20031010394
公開日2004年10月27日 申請日期2003年11月4日 優先權日2003年11月4日
發明者張晴龍 申請人:張晴龍