用於藥物釋放支架的塗層劑製品及其製造方法
2023-10-10 01:59:34
專利名稱：用於藥物釋放支架的塗層劑製品及其製造方法
技術領域：
本發明涉及用於藥物釋放支架的塗層劑製品及其製造方法，更特別的是涉及用於藥物釋放支架的塗層劑的製造方法，其能夠使應用在支架上的藥物釋放率最大化，從而表現出抗癌功效，本發明還涉及用於藥物釋放支架的塗層劑製品。
背景技術：
通常，在外科治療或與外科治療相關的侵入性藥物治療中，廣泛使用支架(人造金屬絲網)在血管或管腔內提供支撐物或假體以防止狹窄復發。此外，為了促進治療或恢復，可將支架插入或擴大食道、呼吸道、血管、泌尿器官或其它難以進入的管腔，這被視為一般性治療。支架，開發於20世紀90年代後期，當給罹患大腸癌的患者手術時，可應用支架代替製造人工肛門，但也可能存在根據患者的情況而不能使用這種支架的情況。支架植入術不用於治療癌症，但用於暫時解決由於癌症導致部分腸子變窄的問題。支架以細金屬管的形式插入由於癌症引起的大腸變窄的部分並使其擴大以保持阻塞部分處於開放狀態。雖然已經提出很多合適用於例如大腸癌的支架類型，但鎳和鈦的合金(其被稱為「鎳鈦諾」)是特別有用的。最近，為了改進使用支架的治療效果，研究人員已經嘗試開發了許多用於遞送藥物的移植支架，所述藥物諸如溶解血栓劑或抗增殖劑。例如，美國專利號5，092，877公開了可與和藥物釋放相關的塗料一起使用的聚合支架，且國際專利公開號W096/032907公開了藥物釋放塗覆支架。懷著用藥物塗覆支架以長時間傳遞這種生物活性治療材料的目的，制定了方法，其包括將生物活性治療材料加入聚合物溶液，從而獲得混合物，然後將其施用幹支架，隨後去除溶劑，因此支架上形成了含有生物活性治療材料的聚合物層。使用特定生物活性治療材料，尤其是地塞米松的情況下，要考慮到其中溶劑或使用的聚合物的可混合性或溶解度，且釋放速率應當是適當的。韓國專利號10-439156公開了用於混合生物活性材料與聚合物材料的技術及用該混合物塗覆支架的技術，所述生物活性材料選自由地塞米松、紫杉醇、絲裂黴素與布洛芬組成的組中，聚合物材料含有O. 01 30 wt%的水溶性聚合物共沉澱與70 99.99 wt%的交聯聚合物溶液。韓國專利號10-511618公開了用於可控制藥物釋放的支架的多層塗層及其製造方法，所述多層塗層包含由聚(こ烯-醋酸こ烯酷)共聚物或苯こ烯橡膠聚合物組成的基礎層，使用生物相容性聚合物與藥物成分在基礎層上形成的第二塗層，及使用不同於第二塗層的藥物成分在第二塗層上形成的第三塗層。生物相容性聚合物的實例包括聚こ烯醇、聚こニ醇、聚交酷、聚こ醇酸交酷、聚交酯共聚物、聚環氧こ烷、聚ニ氧六環酮、聚已酸內酷、聚磷腈、聚酸酐、聚胺基酸、醋酸丁酸纖維素、三醋酸纖維素、聚丙烯酸酷、聚丙烯醯胺、聚氨酷、聚矽氧烷、聚こ烯吡咯烷酮(PVP)及其共聚物，第二塗層的藥物成分的實例包括西洛他唑(6-[4-(I-環己基-IH-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-ニ氫-2 (IH)-喹啉酮，分子式C2tlH27N5O2，分子量369. 47)，含有抗血小板藥物、抗血栓劑、抗增殖劑、生長因子、抗氧化劑和放射性化合物。另ー方面，本發明的發明人申請並註冊了名稱為「用於藥物釋放支架的塗層劑及其製造方法」，專利號0916750的韓國專利。上述專利具體針對含有400 mg聚氨酯(PU)、21 ml四氫呋喃(THF)、5%、10%、20%及30%普朗尼克F-127與5%生物活性紫杉醇的用於藥物釋放支架的塗層劑。
發明內容
因此，本發明已牢記相關領域出現的上述問題，且本發明的目的在於提供用於藥 物釋放支架的塗層劑製品及其製造方法，其中製備了含有吉西他濱作為抗癌劑的藥物，從而將製備的藥物應用於支架以使應用幹支架上的藥物釋放速率連續地最大化以提高抗癌功效。為了完成上述目的，本發明提供了用於藥物釋放支架的塗層劑的製造方法。該方法包括(I)在四氫呋喃中溶解聚氨酯，從而獲得第一溶液；(2)在四氫呋喃中溶解普朗尼克F-127，從而獲得第二溶液；(3)在こ醇中溶解吉西他濱化合物，從而獲得第三溶液；(4)混合(I)到(3)中獲得的第一溶液、第二溶液和第三溶液，從而製備溶液混合物；(5)在塗覆有聚四氟こ烯薄膜的支架上施用(4)中獲得的溶液混合物；(6)在預定時間內乾燥(5)中獲得的支架，然後將支架浸入到四氫呋喃中的聚氨酯溶液中；以及(7)從聚氨酯溶液中移開浸泡在出)中的支架，然後乾燥支架。在(I)中，四氫呋喃使用的量可以為7 9 ml。在(2)中，普朗尼克F-127的量可以設定為8 22 wt%。在(3)中，吉西他濱化合物可以是吉西他濱鹽酸鹽(HCl)，並且こ醇可以是I ml的 75% こ醇(H2O 中，v/v)。在⑷中，可以使用超聲波進行混合。在(6)和(7)中，乾燥可以進行4 6小吋。在(6)中，所述支架可以浸入到四氫呋喃中的聚氨酯溶液中一次。
通過與附圖結合的下面的詳細描述更清楚地認識本發明的以上及其他目的、特點與優勢，其中
圖I闡明了根據本發明的用於藥物釋放支架的塗層劑的製造過程流程圖2和3闡明了釋放試驗的結果圖表；
圖4闡明了根據本發明的用於藥物釋放支架的塗層劑根據時間(周)的TNF-a基因的表達；
圖5闡明了根據本發明的用於藥物釋放支架的塗層劑根據時間(周)的IL-Ib基因的表達；
圖6闡明了根據本發明的用於藥物釋放支架的塗層劑根據時間(周)的IL-12基因的表達；
圖7闡明了根據本發明的用於藥物釋放支架的塗層劑根據時間(周)的p38促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)的活化(磷酸化)；及
圖8闡明了根據本發明的用於藥物釋放支架的塗層劑根據時間(周)釋放藥物殺死癌細胞的效果。
具體實施例方式在下文中，參考附圖將更清楚地理解本發明的實施方式。圖I闡明了根據本發明的用於藥物釋放支架的塗層劑的製造過程流程圖。如圖I中所示，根據本發明的用於藥物釋放支架的塗層劑的製造方法包括在四氫呋喃中溶解聚氨酷，從而獲得第一溶液(SI),在四氫呋喃中溶解普朗尼克F-127，從而獲 得第二溶液(S2)，在こ醇中溶解吉西他濱化合物，從而獲得第三溶液(S3)，混合SI到S3中獲得的第一溶液、第二溶液和第三溶液，從而製備溶液混合物(S4)，在塗覆有聚四氟こ烯薄膜的支架上施用S4中獲得的溶液混合物(S5)，在預定時間內乾燥S5中獲得的支架，然後將支架浸入到四氫呋喃中的聚氨酯溶液中(S6)，從聚氨酯溶液中移開浸泡S6中的支架,然後乾燥支架(S7)。在SI中，聚氨酯溶解在7 9 ml的四氫呋喃(THF)中，確切地8. 5 ml THF。在S2中，將普朗尼克F-127溶解於I ml THF中，普朗尼克F-127的量設定為8
22 Wt%o更精確地，可以使用0%、8%、10%、12%、15%及22%的普朗尼克。在S3中，吉西他濱化合物是吉西他濱鹽酸鹽(HCl)，且溶解於I ml 75%こ醇(H2O中，v/v)中。在S4中，使用超聲波進行所述溶液的混合。在S6和S7中，乾燥進行4 6小時，確切地為5小時。在S6中，所述支架浸入到四氫呋喃中的聚氨酯溶液中一次。通過上述步驟製造的用於藥物釋放支架的塗層劑由聚氨酯、四氫呋喃、普朗尼克F-127、吉西他濱鹽酸鹽及こ醇組成，其混合在一起，並施用於聚四氟こ烯薄膜，並乾燥，從而完成試驗樣品，然後將其用於以下試驗以評估抗癌功效。[試驗實施例I]
該試驗實施例涉及根據本發明的藥物釋放塗層劑的釋放。(a)將塗覆有藥物釋放塗層劑的聚四氟こ烯薄膜浸入到2 ml PBS中。(b)最初的6小時後，更換PBS。(c)隨後，每隔24小時更換PBS。(d)每當更換PBS吋，使用分光光度計在266 nm處測定獲得的PBS。圖2和圖3是闡明上述釋放試驗結果的圖表。具體地，圖2示出了來自聚四氟こ烯薄膜的吉西他濱鹽酸鹽的釋放，並且圖3示出了來自膨脹膜(bulk film)的吉西他濱鹽酸鹽的釋放。聚四氟こ烯薄膜含有的吉西他濱鹽酸鹽的平均量為7.78 土 0.05 mg/cm2。從釋放數據可以明顯地看出，取決於混合物中的普朗尼克濃度，其中使用聚氨酯固定最終聚合物濃度，在樣品中含有12%普朗尼克的情況下，每時間釋放的吉西他濱鹽酸鹽的量較高。然而，0%普朗尼克、8%普朗尼克和10%普朗尼克每時間釋放更小的量，並且含有15%普朗尼克和22%普朗尼克的聚四氟こ烯薄膜導致非常大的初始釋放量，因此它們的釋放曲線不能被認為是理想的。與膜的釋放模式(圖3)相比，其中作為該試驗的初始測試，在不使用聚四氟こ烯薄膜的情況下應用相同的聚合物混合比例，含有的吉西他濱鹽酸鹽的平均量是12. 47 mg/cm2，上述釋放趨勢在12%普朗尼克中示出。因此，可以計算出12%普朗尼克更能有效地釋放藥物。[試驗實施例2]
通過培養人肝管癌細胞，即Sk-CHA-Ι，進行分子細胞學試驗。(I)方法A.細胞系
在 10% C02/90% O2 下，含有20%胎牛血清(GIBRO-BRL, Grand Island, NY, USA)和抗生素(100 U/ml青黴素和100 g/ml鏈黴素)的Dulbecco改良的伊格爾培養基(Sigma,St. Louis)中培養 Sk-CHA-I 細胞。隨著時間推移(周)，從膜中釋放的吉西他濱(GEM)加入到細胞系中，並且接受刺激，從各個細胞系中提取總的RNA，然後合成c-DNA。通過吉西他濱表達的使用作為目標細胞因子基因是腫瘤壞死因子_a、白細胞介素-Ib和白細胞介素-12。使用引物進行RT-PCR，從而測定特異性基因表達。 p38-激酶的活化(磷酸化)已知是作為蛋白樣品的MAPK，其通過蛋白質印跡評估各個裂解的細胞系。B.基因分析
使用的PCR引物的基因序列如下
權利要求
1.一種用於藥物釋放支架的塗層劑的製備方法，包括 (1)在四氫呋喃中溶解聚氨酯，從而獲得第一溶液； (2)在四氫呋喃中溶解普朗尼克F-127，從而獲得第二溶液； (3)在乙醇中溶解吉西他濱化合物，從而獲得第三溶液； (4)混合(I)到(3)中獲得的第一溶液、第二溶液和第三溶液，從而製備溶液混合物； (5)在塗覆有聚四氟乙烯薄膜的支架上施用(4)中獲得的溶液混合物； (6)乾燥(5)中獲得的支架預定時間，然後將支架浸入到四氫呋喃中的聚氨酯溶液中；以及 (7)從聚氨酯溶液中移開浸泡在(；6)中的支架，然後乾燥支架。
2.根據權利要求I所述的方法，其中，在(I)中，四氫呋喃使用的量為7 9ml。
3.根據權利要求I所述的方法，其中，在(2)中，普朗尼克F-127的量設定為8 22Wt%。
4.根據權利要求I所述的方法，其中，在(3)中，所述吉西他濱化合物是吉西他濱鹽酸鹽(HCl)，並且乙醇是I ml的75%乙醇(H2O中，v/v)。
5.根據權利要求I所述的方法，其中，在(4)中，使用超聲波進行所述混合。
6.根據權利要求I所述的方法，其中，在(6)和(7)中，乾燥進行4飛小時。
7.根據權利要求I所述的方法，其中，在(6)中，所述支架浸入到四氫呋喃中的聚氨酯溶液中一次。
8.一種用於藥物釋放支架的塗層劑，使用根據權利要求I到7中任一項所述的方法製備。
全文摘要
本發明涉及用於藥物釋放支架的塗層劑製品及其製造方法。該方法包括(1)在四氫呋喃中溶解聚氨酯，以獲得第一溶液；(2)在四氫呋喃中溶解普朗尼克F-127，以獲得第二溶液；(3)在乙醇中溶解吉西他濱化合物，以獲得第三溶液；(4)混合(1)到(3)中獲得的第一溶液、第二溶液和第三溶液，從而製備溶液混合物；(5)在塗覆有聚四氟乙烯薄膜的支架上施用(4)中獲得的溶液混合物；(6)乾燥(5)中獲得的支架一預定時段，然後將支架浸入到四氫呋喃中的聚氨酯溶液中；以及(7)從聚氨酯溶液中移開浸泡在(6)中的支架，然後乾燥支架，從而應用於支架上的抗癌藥物的釋放速率可以使連續地並能最大程度地改進，從而使抗癌功效最大化。
文檔編號A61L31/16GK102813968SQ20121018435
公開日2012年12月12日 申請日期2012年6月6日 優先權日2011年6月7日
發明者辛卿珉, 羅建 申請人:太雄醫療器株式會社, 辛卿珉