製備甲醯胺衍生物的方法

2023-09-18 04:25:00

專利名稱：製備甲醯胺衍生物的方法
專利說明製備甲醯胺衍生物的方法 本發明涉及一種以一種硝基苯衍生物為原料、製備用作農藥化合物的一種甲醯胺衍生物的方法。
專利申請EP-A-0824099公開了一種以一種硝基苯衍生物為原料製備一種甲醯胺衍生物的方法。該專利申請所公開方法的缺陷在於芳香胺是由一種硝基衍生物與一種格氏試劑反應製得。該反應生成多種副產物，嚴重降低了反應收率。該方法不能進行工業規模的應用。
此外，Journal of Organometallic Chemistry 2001，624，第167-171頁指出，通過用氨使反應驟停可提高選擇性並進而提高反應收率，但這種方法在使用二價鎂的滷化物時並不可行。
我們現已發現一種由硝基化合物製備甲醯胺衍生物的替代方法，該方法克服了上述問題並可用於工業規模的實施。
因此，本發明涉及一種製備通式(I)甲醯胺衍生物或其鹽的方法
其中 R1代表一個甲基、一個乙基或一個具有1至9個選自氟、氯和溴的滷原子的C1-C4滷代烷基； R2代表一個滷素原子、一個C1-C4烷基或一個具有1至9個選自氟、氯和溴的滷原子的C1-C4滷代烷基；並且 A代表一個任選被取代的具有一個、兩個或三個相同或不同雜原子的5、6或7元非稠合雜環，所述雜環通過一個碳原子相連； 所述方法包括 (A)依據反應方案1的第一步 方案1
其中 R1和R1如上定義；並且 R3代表一個氫原子或一個甲基； Hal代表一個滷素原子；並且 Alk代表一個C1-C10烷基； 包括使一種通式(II)的硝基苯衍生物與一種通式(III)的酮酸酯衍生物以化合物(III)/化合物(II)的摩爾比為1至10的比例反應以生成一種通式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物，反應在一種溶劑中並在一種鹼的存在下進行，所述鹼/化合物(II)的摩爾比為0.5至5； (B)依據反應方案2的第二步 方案2
其中 R1和R1如上定義；並且 R3代表一個氫原子或一個甲基； Alk代表一個C1-C10烷基； R4代表一個氫原子或一種金屬；並且 X代表一個滷原子； 包括 a)R3為一個甲基時，使第一步所獲得的式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物在一種試劑R4X的存在下，以R4X/化合物(IV)的摩爾比為0.1至50的比例進行脫羧反應以生成通式(V)的硝基苯基酮衍生物；該反應在一種溶劑中並在20℃至180℃的溫度下進行；或者 b)R3為一個氫原子時， 1/使第一步所獲得的式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物在一種試劑R4X的存在下，以R4X/化合物(III)的摩爾比為0.1至50的比例進行脫羧反應；該反應在一種溶劑中並在20℃至180℃的溫度下進行； 而後通過添加甲基化試劑使以上獲得的通式(V』)的中間體進行甲基化以生成一種通式(V)的硝基苯基酮衍生物而使反應完成，甲基化試劑/化合物(V』)的摩爾比為0.5至2；該反應在一種溶劑中並在一種鹼的存在下進行，所述鹼/化合物(V』)的摩爾比為0.5至2；
或者 2/通過添加甲基化試劑使第一步所獲得的式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物甲基化，甲基化試劑/化合物(IV)的摩爾比為0.5至2；該反應在一種溶劑中並在一種鹼的存在下以所述鹼/化合物(IV)的摩爾比為0.5至2的比例進行；而後使以上獲得的通式(V」)的中間體在一種試劑R4X的存在下，以R4X/化合物(V」)的摩爾比為0.1至50的比例進行脫羧反應以生成通式(V)的硝基苯基酮衍生物而使反應完成；該反應在一種溶劑中並在20℃至180℃的溫度下進行；
(C)依據反應方案3的第三步 方案3
其中R1和R1如上定義； 包括通過向其中加入0.5至10摩爾當量的一種還原劑使第二步所獲得的通式(V)的硝基苯基酮還原，以生成通式(VI)的硝基苯基醇衍生物，該反應在一種極性質子溶劑中並在-20℃至80℃的溫度下進行； (D)依據反應方案4的第四步 方案4
其中R1和R1如上定義； 包括在一種金屬催化劑的存在下，用H2還原第三步所獲得的通式(VI)的硝基苯基醇，以生成通式(VII)的氨基苯基醇衍生物，該反應在一種溶劑中並在1至10bar的壓力下進行； (E)依據反應方案5的第五步 方案5
其中A、R1和R1如上定義；並且 Hal 代表一個滷素原子； 包括使第四步所獲得的通式(VII)的氨基苯基醇衍生物與一種通式(VIII)的醯滷衍生物進行偶聯反應，以生成通式(IX)的羥基甲醯胺衍生物，該反應在一種溶劑中並在一種鹼的存在下以所述鹼/化合物(VII)的摩爾比為0.5至3的比例進行； (F)依據反應方案6的第六步 方案6
其中 A、R1和R1如上定義； p和q獨立地選擇為1、2或3； R代表一個磷原子、-P＝O、-S＝O、一個甲磺醯基或一個甲苯磺醯基； X代表一個滷素原子； 包括使第五步獲得的通式(IX)的羥基甲醯胺衍生物與一種式RpXq的化合物在0℃至100℃反應，生成通式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的甲醯胺衍生物或者其混合物； (G)依據反應方案7的第七步 方案7
其中A、R1和R1如上定義； 包括在一種金屬催化劑的存在下，用H2還原第六步所獲得的通式(X)至(XVIII)的所有甲醯胺衍生物以生成通式(I)的甲醯胺衍生物，該反應在一種溶劑中、在10℃至250℃的溫度及1至50bar的壓力下進行。
為了本發明的目的 滷素原子可為溴原子、氯原子、碘原子或氟原子；優選地，滷素原子指氯原子； 羧基指-C(＝O)OH；羰基指-C(＝O)-；氨基甲醯基指-C(＝O)NH2；烷基以及含烷基的部分可為直鏈的或帶支鏈的； 雜原子可為硫、氮或氧原子；並且 「金屬」指鹼金屬或鹼土金屬。優選地，「金屬」選自Li、Na或K； DMA指二甲基乙醯胺； DME指1，2-二甲氧基乙烷； DMF指二甲基甲醯胺； DMSO指二甲基亞碸； MTBE指甲基叔丁基醚； NMP指1-甲基-2-吡咯烷酮；並且 THF指四氫呋喃。
本發明的方法可以良好的收率由一種硝基衍生物原料製備一種式(I)的化合物。本方法可在工業規模上使用。
根據本發明，通式(I)的化合物的取代基R1定義為一個甲基、一個乙基或一個具有1至9個選自氟、氯和溴的滷原子的C1-C4滷代烷基。優選地，R1選自甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、氯氟甲基、一氟二氯甲基、二氟一氯甲基、五氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氯丁基、七氟正丙基或七氟異丙基。更優選地，R1選自甲基、乙基或三氟甲基。
根據本發明，通式(I)的化合物的取代基R2定義為一個滷素原子、一個C1-C4烷基或一個具有1至9個選自氟、氯和溴的滷原子的C1-C4滷代烷基。優選地，R2選自甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、氯氟甲基、一氟二氯甲基、二氟一氯甲基、五氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氯丁基、七氟正丙基或七氟異丙基。更優選地，R2選自甲基、乙基、氯或三氟甲基。
根據本發明，通式(I)的化合物的「A」基團可為5、6或7元非稠合雜環。優選地 *A代表一個通式(A1)的雜環

其中 R5代表氫、氰基、滷素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C3-C6環烷基，各自具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基、C1-C4滷代烷氧基或C1-C4滷代烷硫基，氨基羰基或氨基羰基-C1-C4烷基； R6代表氫、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基； R7代表氫、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，各自具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基、C1-C4滷代烷硫基-C1-C4烷基、C1-C4滷代烷氧基-C1-C4烷基，或者苯基； 或者 *A代表一個通式(A2)的雜環

其中 R8和R9各自獨立地代表氫、滷素、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； R10代表滷素、氰基或C1-C4烷基，或者各自具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基或C1-C4滷代烷氧基； 或者 *A代表一個通式(A3)的雜環

，其中 R11和R12各自獨立地代表氫、滷素、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； R13代表氫、滷素、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； 或者 *A代表一個通式(A4)的雜環

，其中 R14代表氫、滷素、羥基、氰基、C1-C6烷基或者各自具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基、C1-C4滷代烷氧基或C1-C4滷代烷硫基； 或者 *A代表一個通式(A5)的雜環

其中 R15代表滷素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基，各自具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基、C1-C4滷代烷硫基或C1-C4滷代烷氧基； R16代表氫、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基，各自具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基、C1-C4滷代烷氧基，C1-C4-烷基亞磺醯基或C1-C4烷基磺醯基； 或者 *A代表一個通式(A6)的雜環

，其中 R17代表C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； R18代表C1-C4烷基； Q1代表S(硫)、SO、SO2或CH2； m代表0、1或2，其中當p代表2時R16代表相同或不同的基團；或者 *A代表一個通式(A7)的雜環

其中 R19代表C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基；或者 *A代表一個通式(A8)的雜環

，其中 R20代表C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基；或者*A代表一個通式(A9)的雜環

，其中 R21和R22各自獨立地代表氫、滷素、氨基、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； R23代表氫、滷素、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； 或者 *A代表一個通式(A10)的雜環

其中 R24和R25各自獨立地代表氫、滷素、氨基、硝基、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； R26代表氫、滷素、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； 或者 *A代表一個通式(A11)的雜環

其中 R27代表氫、滷素、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； R28代表滷素、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； 或者 *A代表一個通式(A12)的雜環

其中 R29代表氫、滷素、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； R30代表滷素、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； 或者 *A代表一個通式(A13)的雜環

其中 R31代表滷素、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； 或者 *A代表一個通式(A14)的雜環

其中 R32代表氫或C1-C4烷基； R33代表滷素或C1-C4烷基； 或者 *A代表一個通式(A15)的雜環

其中 R34代表C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； 或者 *A代表一個通式(A16)的雜環

其中 R35代表氫、滷素、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； 或者 *A代表一個通式(A17)的雜環

，其中 R36代表滷素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基，各自具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基、C1-C4滷代烷硫基或C1-C4滷代烷氧基； 或者 *A代表一個通式(A18)的雜環

其中 R37代表氫、氰基、C1-C4烷基、具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基磺醯基、二(C1-C4烷基)氨基磺醯基、C1-C6烷基羰基或者各自任選被取代的苯基磺醯基或苯甲醯基； R38代表氫、滷素、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； R39代表氫、滷素、氰基、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； R40代表氫、滷素、C1-C4烷基或具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基； 或者 *A代表一個通式(A19)的雜環

其中 R41代表C1-C4烷基。
更優選地，A代表一個通式(A1)的雜環。
本發明方法的第一步(步驟A)包括使一種通式(II)的硝基苯衍生物與一種通式(III)的羰基酯衍生物以化合物(III)/化合物(II)的摩爾比為1至10的比例反應以生成一種通式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物，反應在一種溶劑中並在一種鹼的存在下進行，所述鹼/化合物(II)的摩爾比為0.5至5。優選地，步驟A可在以下一種條件或多種條件的組合下進行 -化合物(III)/化合物(II)的摩爾比為1至5。更優選地，化合物(III)/化合物(II)的摩爾比為1至2； -所述溶劑為一種極性溶劑。適合的極性溶劑包括DMSO、DMF、NMP、DMA、乙腈和丙腈。更優選地，溶劑為DMSO或DMA。
-所述鹼選擇為氫化物、醇鹽(alcolate)或碳酸鹽。適合的氫化物包括NaH和KH。適合的醇鹽包括tBuOK、MeONa和EtON。適合的碳酸鹽包括K2CO3。更優選地，所述鹼為K2CO3； -所述鹼/化合物(II)的摩爾比為1至3。更優選地，所述鹼/化合物(II)的摩爾比為2。
步驟A不必須要求特定的溫度條件。優選地，步驟A在0℃至140℃的溫度進行。更優選地，步驟A在10℃至100℃的溫度進行。更進一步優選地，步驟A在20℃至80℃的溫度進行。
步驟A不是必須要求使用相轉移劑。優選地，步驟A在一種相轉移劑的存在下進行。適合的相轉移劑包括滷代銨鹽比如四烷基滷化銨。
本發明方法的第二步(步驟B)包括使第一步所獲得的式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物或一種式(V」)的一種中間體化合物在一種試劑R4X的存在下，以R4X/化合物(IV)或(V」)的摩爾比為0.1至50的比例進行脫羧反應；反應在一種溶劑中並在20℃至180℃的溫度下進行以生成一種通式(V)的硝基苯基酮衍生物。優選地，脫羧反應可在以下一種條件或多種條件的組合下進行 -R4X選擇為LiCl或HBr； -R4X/化合物(IV)或(V」)的摩爾比為0.5至30。更優選地， R4X/化合物(IV)的摩爾比為1至20。
-所述溶劑為一種極性溶劑。適合的極性溶劑包括AcOH、DMF、DMA、NMP和DMSO。更優選地，當R4X為LiCl時所述溶劑為含水的極性非質子溶劑，而當R4X為HBr時為AcOH。更優選當R4X為LiCl時所述溶劑為含水的DMSO或含水的DMF，而當R4X為 HBr時為AcOH； -反應在100℃至160℃的溫度進行。更優選地，反應在110℃至150℃的溫度進行。
本發明方法的第二步(步驟B)也可包括通過添加甲基化試劑使一種式(IV)的化合物或一種式(V』)的中間體化合物以甲基化試劑/化合物(IV)或(V』)的摩爾比為0.5至2的比例進行甲基化反應，以生成一種通式(V)的硝基苯基酮衍生物；反應在一種溶劑中並在一種鹼的存在下進行，所述鹼/化合物(IV)或(V』)的摩爾比為0.5至2。優選地，甲基化反應可在以下一種條件或多種條件的組合下進行 -甲基化試劑為一種滷代烷基團或烷基硫酸酯基團。更優選地，烷基化試劑為MeI或Me2SO4； -甲基化試劑/化合物(IV)或(V』)的摩爾比為0.9至1.2； -所述鹼選擇為NaH、tBuOK、K2CO3、Na2CO3。更優選地，所述鹼為NaH或K2CO3； -所述溶劑選擇為己烷、二乙醚、MTBE、THF、二氧雜環己烷、乙酸乙酯或一種極性溶劑。適合的極性溶劑包括丙酮、乙腈、NMP、DMF、DMA和DMSO。更優選地，所述溶劑為一種極性溶劑。
本發明方法的第三步(步驟C)包括通過向其中加入0.5至10摩爾當量的一種還原劑使第二步所獲得的一種通式(V)的硝基苯基酮還原，以生成一種通式(VI)的硝基苯基醇衍生物，反應在一種極性質子溶劑中並在-20℃至80℃的溫度下進行。優選地，步驟C可在以下一種條件或多種條件的組合下進行 -所述還原劑選擇為BH3或RBH4，其中R選自Li、Na或K。更優選地，所述還原劑為NaBH4； -所述極性質子溶劑為一種醇。更優選地，所述極性質子溶劑選擇為MeOH或EtOH； -反應在-10℃至20℃的溫度進行。更優選地，反應在0℃的溫度進行。
本發明方法的第四步(步驟D)包括用H2還原第三步所獲得的一種通式(VI)的硝基苯基醇衍生物，以生成一種通式(VII)的氨基苯基醇衍生物，反應在一種金屬催化劑的存在下、在一種溶劑中並在1至10bar的壓力下進行。優選地，步驟D可在以下一種條件或多種條件的組合下進行 -所述催化劑選擇為披鈀木炭(Pd-C)、阮內鎳或鉑(IV)氧化物。更優選地，所述催化劑選擇為Pd-C； -所述溶劑為一種極性質子溶劑。更優選地，所述溶劑為一種醇。適合的醇類溶劑包括甲醇和乙醇； -反應在2至5bar的壓力下進行。更優選反應在4 bar的壓力下進行。
本發明方法的第五步(步驟E)包括使第四步所獲得的一種通式(VII)的氨基苯基醇衍生物與一種通式(VIII)的醯滷衍生物進行偶聯反應，以生成一種通式(IX)的羥基甲醯胺衍生物，反應在一種溶劑中並在一種鹼的存在下以所述鹼/化合物(VII)的摩爾比為0.5至3的比例進行。優選地，步驟E可在以下一種條件或多種條件的組合下進行 -所述鹼選擇為吡啶、三乙胺、三甲胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。更優選地，所述鹼為吡啶或三乙胺； -所述鹼/化合物(VII)的摩爾比為1； -所述溶劑選擇為二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈或甲苯。
本發明方法的第六步(步驟F)包括使第五步獲得的一種通式(IX)的羥基甲醯胺衍生物與一種式RpXq的化合物在0℃至100℃反應，以生成一種通式(X)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的甲醯胺衍生物或者其混合物； 優選地，步驟F可在以下一種條件或多種條件的組合下進行 -X為氯原子； -RpXq選擇為磷醯氯、亞硫醯氯、三氯化磷、五氯化磷、甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、氯化琥珀醯亞胺或氯化酞醯亞胺(phtalimidechloride)； -反應在0℃至80℃的溫度進行。
步驟F不是必須在溶劑的存在下進行。優選地，步驟F在一種溶劑的存在下進行。適合的溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、吡啶、DMF、DMA、NMP、DMSO。更優選的溶劑為吡啶； 步驟F不是必須在酸的存在下進行。優選地，步驟F在一種酸的存在下進行。適合的酸包括磷酸。
本發明方法的第七步(步驟G)包括用H2還原第六步所獲得的通式(X)至(XVIII)的所有甲醯胺衍生物以生成一種通式(I)的甲醯胺衍生物，反應在一種金屬催化劑的存在下、在一種溶劑中、在10℃至250℃的溫度及1至50bar的壓力下進行。優選地，步驟G可在以下一種條件或多種條件的組合下進行 -所述金屬催化劑選擇為披鈀木炭(Pd/C)、阮內鎳、PdCl2或NiCl2； -所述溶劑為一種質子溶劑。適合的質子溶劑包括C1-C10醇和乙酸。更優選地，所述溶劑為辛醇； -反應在40℃至200℃的溫度進行； -反應在1至30bar的壓力下進行。
本發明的通式(I)的化合物可由上述方法製備。然而應理解的是，本領域技術人員基於其常識及可獲得的出版物，將能夠根據其所需合成的各種化合物的特性而使本方法適於使用。
用於製備通式(I)的化合物的某些中間體是新化合物。因而，本發明還涉及可用於通式(I)的化合物的製備的新的中間體化合物。因此，本發明提供通式(IV)的化合物
其中 R1、R2和R3如上定義；並且 Alk代表C1-C10烷基。
本發明還提供通式(V)、通式(V』)和通式(V」)的化合物
其中 R1和R2如上定義；並且 Alk代表C1-C10烷基。
本發明還提供式(VI)的化合物
其中 R1和R2如上定義。
本發明還提供式(VII)的化合物
其中 R1和R2如上定義。
本發明還提供式(IX)的化合物
其中A、R1和R2如上定義。
本發明還提供式(X)至(XVIII)的化合物
其中A、X、R1和R2如上定義。
現通過以下實施例對本發明進行示例說明。
5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基)-丁基]-1H-吡唑-4-甲醯胺的製備 步驟12-(2-硝基-苯基)-3-氧-4-甲基-戊酸甲酯的製備 向氟代硝基苯(10g，71mmol)的DMSO(50ml)溶液中加入異丁醯乙酸甲酯(11.4ml，71mmol)和碳酸鉀(19g，138mmol)。反應混合物在20℃攪拌25h。而後冷卻到0℃，加入水(50ml)，再加入HCl水溶液至pH值為7。然後加入乙酸乙酯(150ml)。兩相分離。水相用乙酸乙酯萃取(1×50ml)。合併的有機相用水洗滌兩次(2×50ml)並用硫酸鎂乾燥。獲得12.6g棕色油狀預期產品，收率為67％。
可用柱色譜進行進一步純化以獲得淺黃色油狀的純產品樣品。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)酮式/烯醇式20/80-酮式8.00(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.62(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.49(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，5.61(1H，s)，3.75(3H，s)，2.83(1H，m)，1.18(3H，d，J＝7Hz)，1.09(3H，d，J＝7Hz)-烯醇式13.0(1H，d，J＝1Hz)，7.97(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.58(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.47(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.27(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，3.61(3H，s)，2.28(1H，m)，1.09(3H，d，J＝7Hz)，1.00(3H，d，J＝7Hz)。
步驟22-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-酮的製備 方法1 a)2，4-二甲基-2-(2-硝基-苯基)-3-氧代戊酸甲酯的製備 在氮氣下向2-(2-硝基-苯基)-3-氧-4-甲基-戊酸甲酯(72％，5g，26mmol)的DMSO(30ml)溶液中加入碳酸鉀(4.34g，31mmol)和甲基碘(2ml，31mmol)。而後將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物用水(50ml)稀釋並用乙酸乙酯(100ml)萃取。然後用水(5×50ml)、鹽水洗滌有機相，並用硫酸鎂乾燥。再將粗產品用biotage設備通過快速分離色譜(flash chromatography)純化。收集到3.4g(收率90％)黃色固態的2，4-二甲基-2-(2-硝基-苯基)-3-氧代戊酸甲酯。熔點為57.4℃。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)8.02(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.59(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.46(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.21(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，3.67(3H，s)，3.36(1H，m)，1.93(3H，s)，1.08(3H，d，J＝7Hz)，1.06(3H，d，J＝7Hz)。
b)2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-酮的製備 *製法1 向2，4-二甲基-2-(2-硝基-苯基)-3-氧代戊酸甲酯(92％，3.4g，11mmol)的DMSO(30ml)溶液中加入LiCl(516mg，12mmol)和水(438mg，24mmol)。將反應混合物在140℃(浴溫150℃)加熱2h。通過HPLC評價總體轉化率。反應混合物用水(50ml)稀釋並用乙酸乙酯(100ml)萃取。而後用水(5×50ml)、鹽水洗滌有機相併用硫酸鎂乾燥。再將粗產品用biotage設備通過快速分離色譜純化。收集黃色油狀的2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-酮(1.46g，分離後的收率59％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)7.85(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.55(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.38(2H，m，J＝8Hz，J＝1Hz)，4.52(1H，q，J＝7Hz)，2.68(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7Hz)，1.08(3H，d，J＝7Hz)，0.97(3H，d，J＝7Hz)。
*製法2 將溶於乙酸(38.6ml)和氫溴酸水溶液(4 7％，13.6ml)的2，4-二甲基-2-(2-硝基-苯基)-3-氧代戊酸甲酯(92％，1.20g，4.1mmol)溶液快速加熱至回流(內部溫度108-110℃)並攪拌2小時30分。將反應混合物冷卻至室溫然後緩慢加入到冷的(0℃)碳酸鈉水溶液中。加入二氯甲烷(100ml)。有機相用水(2×50ml)、碳酸鈉水溶液(50ml)、水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌並用MgSO4乾燥。通過快速分離色譜純化製得黃色油狀的2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-酮(528mg-收率60％)。
1HNMR(400 MHz，CDCl3，δppm)7.85(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.55(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.38(2H，m，J＝8Hz，J＝1Hz)，4.52(1H，q，J＝7Hz)，2.68(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7Hz)，1.08(3H，d，J＝7Hz)，0.97(3H，d，J＝7Hz). 方法2 a)2-甲基-1-(2-硝基苯基)丁-2-酮的製備 向2-(2-硝基-苯基)-3-氧-4-甲基-戊酸甲酯(77％，3.70g，21mmol)的乙酸溶液中加入氫溴酸水溶液(47％，50ml)。將其快速加熱至回流(110℃)並攪拌1h。使反應混合物冷卻至室溫，用水(100ml)稀釋並用MTBE(2×50ml)萃取。合併的有機層用水(2×50ml)、碳酸氫鹽水溶液(2×50ml)、水(2×50ml)洗滌並用MgSO4乾燥。通過蒸餾除去輕的化合物。得到的預期產品為黑色油狀。
可通過柱色譜進行進一步純化以獲得黃色油狀的純產品樣品。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)8.08(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.55(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.42(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.24(1H，m)，4.18(2H，s)，2.80(1H，m)，1.19(6H，d，J＝7Hz)。
b)2-甲基-4-(2-硝基-苯基)戊-3-酮的製備 將以上獲得的化合物用水稀釋。而後加入NaH(60％，1.18g，29.4mmol)。當放出氣體後，加入MeI(1.83ml，29.4mmol)並將反應物在室溫下攪拌2h。加入水(50ml)使反應驟停。水相用MTBE(2×150ml)萃取。有機相用水(2×150ml)洗滌並用MgSO4乾燥。通過用二氧化矽過濾獲得純的黃色油狀2-甲基-4-(2-硝基-苯基)戊-3-酮(1.83g——收率77％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)7.85(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.55(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.38(2H，m，J＝8Hz，J＝1Hz)，4.52(1H，q，J＝7Hz)，2.68(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7Hz)，1.08(3H，d，J＝7Hz)，0.97(3H，d，J＝7Hz)。
步驟32-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-醇的製備 在25ml燒瓶中製備2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-酮(390mg，1.8mmol)於無水甲醇(9ml)中的溶液。用冰水浴將其冷卻。反應混合物的溫度為4℃。逐勺加入硼氫化鈉(73mg，1.9mmol)。在0℃攪拌1h。將該冷卻的混合物加入到1 N的HCl(7ml)中。該添加過程放熱。蒸發掉甲醇。水相用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機相用水(1×25ml)、鹽水(1×25ml)洗滌並用硫酸鎂乾燥。由此獲得淺黃色油狀的2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-醇(380mg——收率97％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)7.70(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.60(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8Hz，J＝7Hz，J＝1Hz)，7.34(1H，ddd，J＝8Hz，J＝7Hz，J＝1Hz)，3.49(1H，m)，3.45(1H，m)，1.90(1H，m)，1.77(1H，s)，1.29(3H，d，J＝7Hz)，0.99(3H，d，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝7Hz)。
步驟42-甲基-4-(2-氨基-苯基)-戊-3-醇的製備 向15ml氫化反應器中引入2-甲基-4-(2-硝基-苯基)-戊-3-醇(370mg，1.7mmol)的EtOH(12ml)溶液。加入5％Pd/C。在室溫下將反應混合物在氫氣氛(4bars)下攪拌2h。用硅藻土過濾並蒸發掉乙醇，獲得白色固態的2-甲基-4-(2-氨基-苯基)-戊-3-醇(320mg——定量的收率)。
1HNMR(400 MHz，CDCl3，δppm)7.14(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.03(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，6.81(1H，dt，J＝8Hz，J＝1Hz)，6.69(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，3.69(1H，q，J＝7Hz)，3.44(1H，dd，J＝9Hz，J＝3Hz)，3.02(1H，m)，1.77(1H，s)，1.29(3H，d，J＝7Hz)，0.99(3H，d，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝7Hz)。MS(EI)實測[M+H]+194.1537。C12H20NO理論值194.1545。
步驟55-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基-2-羥基丁基)-苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺的製備 向2-甲基-4-(2-氨基-苯基)-戊-3-醇(230mg，1.2mmol)於甲苯(10ml)中的冷(0℃)溶液中加入三乙胺(0.2ml，1.4mmol)和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氯的甲苯溶液(4.75M，0.3ml，1.4mmol)。反應物在室溫下攪拌1h。而後加入水(10ml)。水相用二氯甲烷洗滌。合併的有機相用1 N的HCl(10ml)、水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。用甲苯洗滌固態剩餘物，獲得白色固態的5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基-2-羥基丁基)-苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(315mg——收率79％)。熔點為117.8℃。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)8.61(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.26(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.19(1H，m)，7.15(1H，m)，3.65(3H，d，J＝1Hz)，3.36(1H，ddd，J＝10Hz，J＝4Hz，J＝2Hz)，3.10(1H，m)，2.43(3H，s)，2.33(1H，d，J＝4Hz)，1.95(1H，m)，1.19(3H，d，J＝7Hz)，0.98(3H，d，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝7Hz)。
MS(EI)實測[M+Na]+356.1742.C18H24N3O2FNa理論值356.1750。
步驟6混合物5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基)-丁-1-烯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺、5-氯-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基)-丁2-烯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺和5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(2-氯-1，3-二甲基)-丁基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(重量比45∶39∶16)的製備及催化還原 向5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基-2-羥基)-丁基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(307mg，0.9mmol)的吡啶溶液中加入H3PO4(85％水溶液，0.08ml)和三氯氧化磷(1.52ml，16mmol)。將反應混合物攪拌3h。然後將其加到冷卻的水上並用乙酸乙酯萃取。有機相用1N的HCl、鹽水洗滌並用MgSO4乾燥。獲得白色固態的化合物混合物(280mg，收率95％)。
在混合物中對上述化合物進行充分表徵(HPLC-MS和1H NMR，13CNMR，19F NMR)。1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基丁-1-烯基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺8.42(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，m)，7.27(1H，m)，7.02(1H，m)，7.01(1H，m)，5.53(1H，d，J＝IOHz)，3.71(3H，m)，2.4 5(3H，s)，2.02(1H，m)，1.92(3H，s)，0.84(6H，m)-5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基丁-2-烯基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺7.72(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.45(1H，s)，7.20-7.14(3H，m)，5.18(1H，d，J＝9Hz)，3.71(4H，m)，2.45(3H，s)，1.70(3H，s)，1.60(3H，s)，1.30(3H，d，J＝7Hz)-5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(2-氯-1，3-二甲基-丁基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺7.28-7.02(4H，m)，4.04(1H，dd，J＝9Hz，J＝1Hz)，3.71(3H，m)，3.25(1H，dq，J＝9Hz，J＝1Hz)，2.47(3H，m)，1.75(1H，m)，1.41(3H，d，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝7Hz)，0.87(3H，d，J＝7Hz)。
步驟75-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基)-丁-2-醇-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺的製備 在氫氣氣氛(20bar)下，向以上步驟6所獲得的存在於辛醇的混合物中加入活化的5％Pd/C催化劑並在185℃攪拌。辛醇通過與水的共沸蒸餾除去。將生成的懸浮液用MTBE溶解。有機相用MgSO4乾燥。由此獲得白色固態的5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基丁基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(95％，246mg，收率81％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，δppm)5-氟-1，3-二甲基-N-[2-(1，3-二甲基)-丁基]-1H-吡唑-4-甲醯胺779(1H，dd，J＝8Hz，J＝1Hz)，7.27(1H，s)，7.25(1H，m)，7.18(1H，m)，7.16(1H，m)，3.74(3H，d，J＝1Hz)，2.97(1H，m)，2.48(3H，s)，1.54(2H，m)，1.42(1H，m)，1.21 (3H，d，J＝7Hz)，0.85(6H，d，J＝6Hz)。
權利要求
1.一種製備通式(I)的甲醯胺衍生物或其鹽的方法
其中
R1 代表一個甲基、一個乙基或一個具有1至9個選自氟、氯和溴的滷素原子的C1-C4滷代烷基；
R2 代表一個滷素原子、一個C1-C4烷基或一個具有1至9個選自氟、氯和溴的滷素原子的C1-C4滷代烷基；並且
A 代表一個任選被取代的具有一個、兩個或三個相同或不同雜原子的5、6或7元非稠合雜環，所述雜環通過一個碳原子相連；
所述方法包括
(A)依據反應方案1的第一步
方案1
其中
R1和R1如上定義；並且
R3 代表一個氫原子或一個甲基；
Hal代表一個滷素原子；並且
Alk代表一個C1-C10烷基；
包括使一種通式(II)的硝基苯衍生物與一種通式(III)的酮酸酯衍生物以化合物(III)/化合物(II)的摩爾比為1至10的比例反應以生成一種通式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物，反應在一種溶劑中並在一種鹼的存在下進行，所述鹼/化合物(II)的摩爾比為0.5至5；
(B)依據反應方案2的第二步
方案2
其中
R1和R1如上定義；並且
R3代表一個氫原子或一個甲基；
Alk代表一個C1-C10烷基；
R4 表一個氫原子或一種金屬；並且
X代表一個滷素原子；
包括
a)R3為一個甲基時，使第一步所獲得的一種式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物在一種試劑R4X的存在下，以R4X/化合物(IV)的摩爾比為0.1至50的比例進行脫羧反應以生成一種通式(V)的硝基苯基酮衍生物；該反應在一種溶劑中並在20℃至180℃的溫度下進行；或者
b)R3為一個氫原子時，
1/使第一步所獲得的一種式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物在一種試劑R4X的存在下，以R4X/化合物(III)的摩爾比為0.1至50的比例進行脫羧反應；該反應在一種溶劑中並在20℃至180℃的溫度下進行；
而後通過添加甲基化試劑使以上獲得的通式(V』)的中間體進行甲基化以生成一種通式(V)的硝基苯基酮衍生物而使反應完成，甲基化試劑/化合物(V』)的摩爾比為0.5至2；該反應在一種溶劑中並在一種鹼的存在下進行，所述鹼/化合物(V』)的摩爾比為0.5至2；
或者
2/通過添加甲基化試劑使第一步所獲得的一種式(IV)的硝基苯基酮酸酯衍生物甲基化，甲基化試劑/化合物(IV)的摩爾比為0.5至2；該反應在一種溶劑中並在一種鹼的存在下以所述鹼/化合物(IV)的摩爾比為0.5至2的比例進行；而後使以上獲得的通式(V」)的中間體在一種試劑R4X的存在下，以R4X/化合物(V」)的摩爾比為0.1至50的比例進行脫羧反應而使反應完成，以生成一種通式(V)的硝基苯基酮衍生物；該反應在一種溶劑中並在20℃至180℃的溫度下進行；
(C)依據反應方案3的第三步
方案3
其中R1和R1如上定義；
包括通過向其中加入0.5至10摩爾當量的一種還原劑使第二步所獲得的一種通式(V)的硝基苯基酮還原，生成一種通式(VI)的硝基苯基醇衍生物，該反應在一種極性質子溶劑中並在-20℃至80℃的溫度下進行；
(D)依據反應方案4的第四步
方案4
其中R1和R1如上定義；
包括用H2還原第三步所獲得的一種通式(VI)的硝基苯基醇，生成一種通式(VII)的氨基苯基醇衍生物，該反應在一種金屬催化劑的存在下、在一種溶劑中並在1至10bar的壓力下進行；
(E)依據反應方案5的第五步
方案5
其中A、R1和R1如上定義；並且
Hal代表一個滷素原子；
包括使第四步所獲得的一種通式(VII)的氨基苯基醇衍生物與一種通式(VIII)的醯滷衍生物進行偶聯反應，以生成一種通式(IX)的羥基甲醯胺衍生物，該反應在一種溶劑中並在一種鹼的存在下以所述鹼/化合物(VII)的摩爾比為0.5至3的比例進行；
(F)依據反應方案6的第六步
方案6
其中
A、R1和R1如上定義；
p和q獨立地選擇為1、2或3；
R代表一個磷原子、-P＝O、-S＝O、一個甲磺醯基或一個甲苯磺醯基；
X代表一個滷素原子；
包括使第五步獲得的一種通式(IX)的羥基甲醯胺衍生物與一種式RpXq的化合物在0℃至100℃反應；生成一種通式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的甲醯胺衍生物或者其混合物；
(G)依據反應方案7的第七步
方案7
其中A、R1和R1如上定義；
包括用H2還原第六步所獲得的通式(X)至(XVIII)的所有甲醯胺衍生物以生成一種通式(I)的甲醯胺衍生物，該反應在一種金屬催化劑的存在下、在一種溶劑中、在10℃至250℃的溫度及1至50bar的壓力下進行。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於R1選擇為甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、氯氟甲基、一氟二氯甲基、二氟一氯甲基、五氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氯丁基、七氟正丙基或七氟異丙基。
3.根據權利要求1或2的方法，其特徵在於R2選擇為甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、氯氟甲基、一氟二氯甲基、二氟一氯甲基、五氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氯丁基、七氟正丙基或七氟異丙基。
4.根據權利要求1至3中任一項的方法，其特徵在於A代表通式(A1)的雜環
其中
R5代表氫、氰基、滷素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C3-C6環烷基，各自具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基、C1-C4滷代烷氧基或C1-C4滷代烷硫基，氨基羰基或氨基羰基-C1-C4烷基；
R6代表氫、滷素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；並且
R7代表氫、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，各自具有1至5個滷素原子的C1-C4滷代烷基、C1-C4滷代烷硫基-C1-C4烷基、C1-C4滷代烷氧基-C1-C4烷基，或者苯基。
5.根據權利要求1至4中任一項的方法，其特徵在於步驟A在0℃至140℃的溫度進行。
6.根據權利要求1至5中任一項的方法，其特徵在於步驟A在一種相轉移劑的存在下進行。
7.根據權利要求1至6中任一項的方法，其特徵在於步驟F在一種溶劑的存在下進行。
8.根據權利要求1至7中任一項的方法，其特徵在於步驟F在一種酸的存在下進行。
9.一種式(IV)的化合物
其中R1、R2和R3如權利要求1所定義；並且 Alk代表一個C1-C10烷基。
10.一種式(V)的化合物
其中R1和R2如權利要求1所定義；並且 Alk代表一個C1-C10烷基。
11.一種式(V」)的化合物
其中R1和R2如權利要求1所定義；並且Alk代表一個C1-C10烷基。
12.一種式(VI)的化合物
其中R1和R2如權利要求1所定義。
13.一種式(VII)的化合物
其中R1和R2如權利要求1所定義。
14.一種式(IX)的化合物
其中A、R1和R2如權利要求1所定義。
15.式(XI)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVI)、(XVII)和(XVIII)的化合物
其中A、X、R1和R2如權利要求1所定義。
全文摘要
製備通式(I)的甲醯胺衍生物或其鹽的方法。製備該化合物的中間體。
文檔編號C07D231/14GK101175728SQ200680016480
公開日2008年5月7日 申請日期2006年5月6日 優先權日2005年5月13日
發明者T·埃納德, C·弗蘭克 申請人:拜爾農作物科學股份有限公司