哌啶的硝酸酯的製作方法

2023-09-22 03:32:10

專利名稱：：哌啶的硝酸酯的製作方法
技術領域：
：本發明涉及取代的口底咬的新硝酸酯衍生物、它們的製備方法和它們在心血管疾病，尤其是高血壓和高血壓伴隨的血管和器官損傷中的應用。
背景技術：
：心血管疾病和進一步的器官損傷是未治療或不適當治療高血壓的最常見結果，因此，高血壓長期導致心臟和血管超負荷，伴隨著發展為心血管疾病和器官損傷的增加的風險。典型的結果是動脈閉塞疾病、心肌梗塞、中風和腎損傷。在糖尿病或風險因素，例如抽菸和超重的情況下，患這些高血壓後遺症之一的風險增高。在許多臨床發病率和死亡率研究中，顯示了強烈的藥物血壓治療效果，這些研究還顯示除降低血壓之外的治療種類在其組織和器官保護中可以是不同的，這些區別被解釋為多效性治療效果。例如，腎素血管緊縮素系統抑制劑，例如血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管緊縮素受體阻斷劑(ARB)歸結於消炎、抗增生和抗血栓形成性質。這些性質可具體地稱為腎素抑制劑，在例如WO2006/005741中描述。發明目的基於哌啶的腎素抑制劑衍生成相應的硝酸酯導致化合物具有出乎意料的強降血壓和組織保護性質，其超越腎素的抑制。因此，本發明的一個目的是如下通式的取代的哌啶10^巾R1是芳基或雜環基，尤其是苯並咪唑基、苯並[1,3]二氧雜環戊基、苯並呋喃基、苯並嚅唑基、苯並p塞唑基、苯並[b]噻吩基、喹唑啉基、奮啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、3,4-二氬-2H-苯並[l,4]嗜、。秦基、二氬-3H-苯並-[l,4]嚅嗪基、二氫-2H-苯並[l,4]噻嗪基、la,7b-二氬-lH-環丙烷並[c]色烯基、2,3-二氬-IH-吲哚基、二氬-lH-吡啶並[2,3-b][l,4]-惡嗪基、咪唑並[l,2-a]吡啶基、咪唑並[l,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異苯並吹喃基、異喹啉基、[1,5]萘啶基、苯基、酞嗪基、吡啶基、嘧啶基、lH-吡咯並[2,3-b]吡啶基、lH-p比咯並[2,3-c]吡啶基、1H-口比咯並[3,2-b]吡啶基、四氫喹啉基、四氳喹喔啉基、1,la,2,7b-四氳-環丙烷並[c]色烯基、四氫咪唑並[l,2-a]吡啶基、四氫咪唑並[l,5-ap比啶基、四氬異喹淋基、[1,2,3]三唑並[l,5-a]吡啶基或[l,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基，它們可以被1-4個醯基-d-8-烷氧基-d-8-烷氧基、醯基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、(N-醯基)-C!-8-烷氧基-d—8-烷基氨基、d-8-鏈烷醯基、C!-8-烷氧基、d-8-烷氧基-C!.8-鏈烷醯基、Q-8-烷氧基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-C^-烷氧基-Cu-烷基、d—8-烷氧基-d-8-烷基、(N-d—8-烷氧基)-d-8-烷基氨基-羰基-d-8-烷氧基、(N-C^-烷氧基)-d-S-烷基氨基-羰基-d-8-烷基、d-8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲醯基、Cw烷氧基-d-8-烷基羰基、。1.8-烷氧基-(:1-8-烷基-羰基氨基、l-d—8-烷氧基-d—8-烷基雜環基、d-8-烷氧基氨基羰基-d—8-烷氧基、C^-烷氧基氨基-羰基-d—s-烷基、d—s-烷氧基羰基、烷氧基-羰基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧基羰基-d—8-烷基、d-8-烷氧基羰基氨基-C!.s-烷氧基、d—8-烷氧基羰基-氨基-CL8-烷基、d.s-烷基、(N-Q.8-烷基)-d—8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲醯基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷氧基-Cw-烷基-羰基氨基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基羰基氨基、(N-Q—8-烷基)-Ci-8-烷基-羰基氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基-d-8-烷基羰基氨基-d-8-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基磺醯基氨基-d—8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷基磺醯基氨基-d—8-烷基、d—8-烷基脒基、C^-烷基氨基-C"-烷氧基、二-Q-8-烷基氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷基氨基-d—8-烷基、二-d-8-烷基氨基-d-8-烷基、d—8-烷基氨基-羰基-d-8-烷氧基、二-Ch8-烷基氨基-羰基-Q—8-烷氧基、d-8-烷基氨基-羰基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、C^-烷基氨基羰基-d-8-烷基、二-d-8-烷基-氨基羰基-d-8-烷基、Cm-烷基氨基-羰基氨基-d—8-烷氧基、C^-烷基-氨基羰基氨基-d—8-烷基、CL8-烷基羰基氨基、C^-烷基羰基-氨基-d-8-烷氧基、d.s-烷基羰基氨基-d-8-烷基、Cw-烷基羰基氧基-d-8-烷氧基、€:1—8-烷基羰基氧基七1-8-烷基、d—8-烷基磺醯基、d-8-烷基磺醯基-d—8-烷氧基、d—8-烷基磺醯基-Cw烷基、d—8-烷基-磺醯基氨基-CL8-烷氧基、d—8-烷基-磺醯基氨基-d—8-烷基、任選N-單-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、芳基-C-8-烷氧基、芳基-Q)-8-烷基、任選N-單-或N,N-二-d-8-烷基化氨基甲醯基-Q)-8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-d-8-烷基化氨基甲醯基-Q)-8-烷基、羧基-d-s-烷氧基、羧基-d—8-烷氧基-d—8-烷基、羧基-d—8-烷基、氰基、氰基-d-8-烷氧基、氰基-C^-8-烷基、C3-8-環烷基-d-8-烷氧基、C3-8-環烷基-d—8-烷基、C3-8-環烷基羰基氨基-d-8-烷氧基、C3-8-環烷基羰基氨基-d—8-烷基、0,N-二甲基羥基氨基-d-8-烷基、卣素、卣代-d-8-烷氧基、卣代-d-s-烷基、雜環基-Q)-8-烷氧基、雜環基-Q)-8-烷基、雜環基羰基、羥基-d-s-烷氧基-(^-8-烷氧基、羥基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、羥基-d—8-烷基、O-曱基-肟基-Ci-8-烷基、氧化物或氧代取代；R"是C2-8-烯氧基-Cw烷氧基、C2-8-烯氧基-d-8-烷基、d—8-烷氧基、Cw烷氧基-d—8-烷氧基、任選面素取代的d—8-烷氧基-d—8-烷氧基-d—8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基、d—8-烷氧基-d-8-烷基氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-Cw烷基氨基-d-8-烷基、Q—8-烷氧基-d-8-烷基亞硫醯基-d-8-烷氧基、Cu-烷氧基-d-8-烷基亞硫醯基-d—8-烷基、d-8-烷氧基-C。t烷基-C3-8-環烷基-Q)-8-烷氧基-d.8-烷基、d—8-烷基、d—8-烷基-亞硫醯基-d-8-烷氧基、Cw-烷基亞硫醯基-d-8-烷氧基-d-8-烷氧基、Cw烷基-亞硫醯基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、d-8-烷基亞硫醯基-C!-8-烷基、d—8-烷基磺醯基-d-8-烷氧基-d—8-烷氧基、d—8-烷基磺醯基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、芳基-Co—8-烷氧基-d-8-烷氧基、芳基-Co-8-烷氧基-Q-8-烷基、芳氧基、C3-8-環烷基-C。-8-烷氧基-d-8-烷氧基、C3-8-環烷基-C。—8-烷氧基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、C3-8-環烷基-C。-8-烷氧基-d-8-烷基、雜環基-0)-8-烷氧基-Cu-烷氧基、雜環基-Q)-8-烷氧基-C^-烷基或雜環氧基；R3是囟素;W是醯基、C2-8-烯基、d-8-烷基、芳基-d—8-烷基或氬；X是畫Alk隱、-O-Alk畫、隱線誦O-、-O-Alk-O-、-S-Alk-、-Alk-S-、-線-NR4-、-NR4-Alk-、-C(0)-NR4-、-Alk-C(0)-NR4-、-0-Alk-C(0)-NR4-、-C(0)-NR4-Alk-、-Alk-C(0)-NR4-Alk-、-NR4-C(0)-、-Alk-NR4-C(0)-、-NR4-C(0)-Alk-、-Alk-NR4-C(0)-Alk-、-0-Alk-C(0)-NR4-、-0-Alk-NR4-C(0)-、-S(0)2陽NR4陽、-Alk-S(0)2-NR4-、-S(0)2-NR4-Alk-、-Alk-S(0)2-NR4-Alk-、-NR4-S(0)2-、-Alk-NR4-S(0)2-、-NR4-S(0)2-Alk-或-Alk-NR^S(0)2-Alk-，其中Alk表示C^-亞烷基，它可任選被卣素取代；Y是a)未取代的或雜環基-和/或卣素-和/或羥基-和/或d.s-烷氧基-取代的-Alk-,-Alk-O-Alk-,-Alk-NR4-Alk-，-Alk-C(O)-Alk-,-Alk-C(0)-NR4-Alk-，-Alk-C(0)-Alk-NR4-Alk-,-Alk-NR4國C(0)-Alk-或-Alk-NR4-Alk-C(0)-Alk-其中Alk表示直鏈或支鏈的d—8-亞烷基；或b)如果p二O,附加地是i)鍵il)未取代的或雜環基-和/或卣素-和/或鞋基-和/或Cw烷氧基-取代的-Alk陽O曙，-Alk-NR4-,13-Alk-C(O)醫或-Alk-NR4-C(0)-Alk-0-,其中Alk表示直鏈或支鏈d-8-亞烷基；Zo相當於-U-Z廣其中z!是-c(o)-o畫、-o-c(o)o陽、國c(o)-nr7-c(o)-或-o-c(o)-nr乙c(o)陽，其中W是如下定義的；U是二價基團，具有如下含義a)-d—8-亞烷基，優選Cw亞烷基，其任選被一個或多個選自如下的取代基取代卣素、羥基、-ON02或T0，其中To是-OC(0)-(Cw烷基)-ON02或-0-(d—8-烷基)-ON02;-03—8-亞環烷基，其中環任選被側鏈T取代，其中T是Cw烷基；b)其中v是0-20的整數，vl是l-20的整數;c)其中v是0-20的整數，vl是l-20的整數;d)其中vl是如上定義的和v2是0-2的整數;Z2二隱o畫c(o)-或-c(o)-o-和R5是h或ch3;formulaseeoriginaldocumentpage15其中vl、v2、R^和Z2是如上定義的；U1是-CH2-CH2-或-CI^CH-(CH2)f)其中vl和RS是如上定義的，RS是H或-C(0)CH3;g)其中Z3是-0-或-S-,v3是l-6，優選l-4的整數，RS是如上定義的；或h)formulaseeoriginaldocumentpage15其中v4是0-10的整數;v5是1-10的整數；R7、R8、R9、R1G是相同或不同的，是H或d—4烷基；112是雜環飽和、不飽和或芳香的5或6元環，其含有一個或多個選自N、O和S的雜原子，優選選自m是0、1或2;n是0或1;p是0或1;q是0或1;其中如果p-O,9=1和如果？=1,q=0,和它們的鹽，優選可藥用的鹽。式(I)化合物中上(或下)文提及的取代基-X-的聯接由帶有取代基-X-的哌啶環開始，如上所示，書寫時由左向右排列，例如帶有表示"-NR4-S(0)2-"的X的式(I)化合物的看做"-X-R"，是"-NR4S(0)2-R1，，。式(I)化合物中上(或下)文提及的取代基-Y-的聯接由帶有取代基隱Y-的02NO-[Z。]n-開始，如上所示，書寫時由左向右排列，例如帶有表示"-Alk-NR4-C(0)-Alk-，，的Y的式(I)化合物的片段"O2NO-[Z0]n-Y-，，是"O2NO-[Z0]n-Alk-NR4-C(O)-Alk-，，。在n=1的情況下，式(I)化合物中上(或下)文提及的取代基-U-Z廣的聯接由帶有取代基-U-Z廣的02NO-開始，如上所示，書寫時由左向右排列，例如帶有UKVs亞烷基和Z產"-C(O)-O-"的-U-Z廣的式(I)化合16物的片段"02NO-U-Z廣，，是"02NO-d-8烷基-C(0)-0-"。如果不再具體的話，d-8-烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的，烷基和烷氧基的實例是曱基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、已基和曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。Cw亞烷基二氧基的實例優選是亞曱二氧基、亞乙二氧基和亞丙二氧基。C^鏈烷醯基的實例是乙醯基、丙醯基和丁醯基。環烷基是帶有3-12個烴原子的飽和、環狀烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.1]庚基、環辛基、雙環[2.2.2]辛基和金剛烷基。環烷基可以是未取代的或單-或多取代的，例如被d-8-鏈烷醯基、C2-8-烯基、C2—8-炔基、d—8-烷氧基、Ch8-烷氧基-d—8-烷氧基、Cw烷氧基-d-8-烷基、d—8-烷氧基-羰基氨基、C!.s-烷基、C。-8-烷基羰基氨基、d-8-烷基羰基氧基、d—8-亞烷基二氧基、任選N-單-或N,N-二-d—8-烷基化氨基、芳基、任選N-單-或N,N-二-d-8-烷基化氨基甲醯基、任選酯化的羧基、氰基、C3—8-環烷氧基、滷素、雜環基、羥基、氧代、多卣代-d-8-烷氧基或多卣代-d-S-烷基單-或二取代的。d-8-亞烷基可以是直鏈或支鏈的，是例如亞甲基、亞乙基、1-甲基亞甲基、亞丙基、1-甲基亞乙基、1-乙基亞甲基、1,1-二曱基亞甲基、2-甲基亞丙基、2-曱基-亞丁基、2-甲基亞丙-2-基、亞丁-2-基、亞丁陽3-基、亞丙-2-基、四、五和六亞曱基；(:2-8-亞烯基是例如亞乙烯基和亞丙烯基；(:2-8-亞炔基是例如亞乙炔基；醯基是鏈烷醯基，優選d—8-鏈烷醯基，或芳醯基，例如苯曱醯基。在上(或下)文中提到的Q)-8-烷基中"Co-烷基"是鍵，或如果位於末端位置，是氫原子。在上(或下)文中提到的Co-8-烷氧基中"Qr烷氧基"是-O-,或如果位於末端位置，是-OH基團。芳基表示單或多核芳香基團，它可以是單或多取代的，例如苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基。在此類芳基上的取代基的實例是乙脒基-C^-烷基、醯基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、(N-醯基)-d-8-烷氧基-d-8-烷基氨基、C2—8-烯基、C2—8-烯氧基、C^-烷氧基、C!.8-烷氧基-d—8-烷氧基、C!—8-烷氧基-d-8-烷氧基-d-8-烷基、Cw烷氧基-d-8-烷基、(N-Cw烷氧基)-d-8-烷基氨基-羰基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷氧基)-C卜8-烷基氨基-羰基-d-8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基氨基甲醯基、01.8-烷氧基-(:1.8-1烷基羰基、d-8-烷氧基-d—8-烷基-羰基氨基、d-8-烷氧基-C^-烷基雜環基、2-d-8-烷氧基-d—8-烷基-4-氧代咪唑基、6-烷氧基氨基羰基-C!-8-烷氧基、d-8-烷氧基氨基-羰基-d-8-烷基、d-8-烷氧基羰基、C片烷氧基-羰基-Q—8-烷氧基、d-8-烷氧基羰基-Cu-烷基、CL8-烷氧基羰基氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基羰基-氨基-CL8-烷基、CL8-烷氧基羰基苯基、Cw烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲醯基、(N-C!—8-烷基)-d-8-烷氧基-d-8-烷基-羰基氨基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷氧基羰基氨基、(N-d-8-烷基)-C。-8-烷基-羰基氨基-d—8-烷氧基、(化(:1-8-烷基)-0)-8-烷基羰基氨基-d-8-烷基、(N-C^烷基)-d-8-烷基磺醯基氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基磺醯基氨基-Cw烷基、d—8-烷基脒基、任選N-單-或]^^-二-<^8-烷基化氨基、(:1_8-烷基氨基-(:2-8-烷氧基、二-(:1-8-烷基氨基-C2-8-烷氧基、d-8-烷基氨基-d—8-烷基、二-C^8-烷基氨基-d—8-烷基、CL8-烷基氨基-羰基-CL8-烷氧基、二-CL8-烷基氨基-羰基-d—8-烷氧基、C!-8-烷基氨基-羰基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、CL8-烷基氨基羰基-C!-8-烷基、二-d-8-烷基-氨基羰基-d—8-烷基、8-烷基氨基-羰基氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷基-氨基羰基氨基-Cw烷基、d-8-烷基氨基曱醯基、二-CL8-烷基氨基曱醯基、C。-8-烷基羰基氨基、0).8-烷基羰基-氨基-d—8-"佐補，i4zf、』山4r("Aa，丄A,丄《4^"a'丄j-"阮羊L丞、U。-8-玩丞妖丞紙恭畫L^-8-玩恭、U!-8-玩恭妖丞軍L恭、U"8-玩丞羰基氧基-d—8-烷氧基、C^-烷基羰基氧基-d-8-烷基、d-8-亞烷基二氧基、C^-烷基磺醯基、CL8-烷基磺醯基-d—8-烷氧基、d-8-烷基磺醯基d-8-烷基-磺醯基氨基-d—8-烷氧基、d—8-烷基-磺醯基氨基芳基-d—8-鏈烷醯基、芳基-C。.8-烷氧基、芳基-C。—8-烷基、芳基氨基、芳硫基、苯甲醯基氧基-d-8-烷氧基、千氧基、氨基曱醯基、氨基甲醯基-d-8-烷氧基、氨基曱醯基-氧基-d-8-烷氧基、氨基甲醯基-Cu-烷基、羧基、羧基-d-S-烷氧基、羧基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、羧基-C^-烷基、氰基、氰基-d—8-烷氧基、氰基-d-8-烷基、C3—8-環烷基七1-8-鏈烷醯基、C3—8-環烷基羰基氨基-d—8-烷氧基、€3.8-環烷基羰基氨基-。1.8-烷基、環丙基-d-8-烷氧基、環丙基-d—8-烷基、O,N-二曱基-羥基氨基七1-8-烷基、二氧戊環基-(:1-8-烷氧基、卣素、卣代-d-8-烷氧基、卣代-d—8-烷基、雜環基、雜環基-d-8-鏈烷醯基、雜環基-d-8-烷氧基、雜環基-C^烷氧基-C!-8-烷氧基、雜環基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、雜環基-d—8-烷基、雜環基氨基、雜環氧基、雜環硫基、羥基、羥基-C!—8-烷氧基、羥基-d.s-18烷氧基-C!—8-烷氧基、羥基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、羥基-d—8-烷基、(N-羥基)-Q-8-烷基氨基羰基-d—8-烷氧基、(N-羥基)-d—8-烷基氨基羰基-d-8-烷基、羥基-d-8-烷基笨基、(N-羥基)氨基羰基-d—8-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-Q-8-烷基、羥基千氧基、亞甲二氧基千氧基、曱氧基苯氧基、O-甲基-肟基-d-S-烷基、硝基、2-氧代哺唑烷基-d-8-烷氧基、2-氧代嚅唑烷基-d-8-烷基、苯乙氧基、吡啶基-氨基曱醯基氧基-d-8-烷氧基或吡啶基羰基氨基-d-8-烷基。術語雜環基表示單-或二環，飽和和不飽和雜環基團，帶有1-4個氬原子和/或1或2個硫或氧原子，它可以是單-或多取代的，尤其是被氧化物或氧代或被上述芳基中定義的取代基取代(在不飽和雜環基情況下)，或被烷氧基、烷基或氧代飽和(在飽和雜環基情況下)。含有氮原子的雜環基可經N原子或經C原子鍵合於其餘分子。優選的雜環基每個環含有1個氮原子、氧原子或硫原子，在存在至少一個，優選1-7個碳原子時，含有1-2個氮原子和1-2個氧原子或1-2個氮原子和1-2個硫原子。雜環基的實例是苯並咪唑基、苯並[1，3]二氧戊環基、苯並-呋喃基、苯並嗜、唑基、苯並-噻唑基、苯並[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氬-2H-苯並[l，4]-哺嗪基、二氫-3H-苯並[l,4;r惡嗪基、二氳-2H-苯並[l,4]噻嗪基、2,3-二氫吲哚基、二氫-lH-吡啶並[2,3-b][l，4]p惡溱基、呋喃基、咪唑基、咪唑並-[l,2-a]吡啶基、咪唑並[l,5-a]吡啶基、吲唑基、卩引咮基、異苯並呋喃基、異喹啉基、異^惡唑基、[1,5]萘啶基、嚅唑基、酞溱基、吡喃基、吡溱基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1H-p比咯並吡咯烷基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯並[2,3-c]吡咬基、lH-吡咯並[3,2-b]口比啶基、吡咯基、四氫喹啉基、四氬查喔啉基、四氬-咪唑並[l,2-a]吡啶基、四氫咪唑並[l,5-a]吡啶基、四氫異會啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、[1,2,3]三唑並[l,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]-吡啶基或三唑基。取代的雜環基的實例是2,2-二甲基-3-氧代-4H-苯並[l,4F惡。秦基、2,2-二甲基-3,4-二氬-2H-苯並[l，4r惡。秦基、2-芳基-2-曱基-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]哺。秦基、2,2-二甲基-2H-色烯-6-基、2-芳基-2-曱基-2H-色烯-6-基、2-氧代苯並-咪唑基、2-氧代二氳苯並[d][l,3]哺嗪基、4-氧代-二氫咪唑基、5-氧代-4H-[l,2,4]三嗪基、3-氧代-4H-苯並[l,4]噻嗪基、1,1,3-三氧代二氳-2H-R6-苯並-[l,4]噻嗪基、1-19氧代吡啶基、2-氧代四氬苯並-[e][l,4]二氮卓基、2-氧代-二氪苯並[e][1,4]二氮雜蕈基、l-氧代-3H-異苯並呋喃基、4-氧代-3H-噻吩並[2,3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯並[l,4F惡嗪基、1,l-二氧代-二氫-2H-苯並[l,4]噻嗪基、2-氧代-lH-吡啶並[2,3-b]-[l,4;r惡。秦基、2-氧代苯並嚅唑基、2-氧代-1,3-二氳-P引哚基、2-氧代二氫-lH-喹唑啉基、硝基苯並-噻唑基、苯基四唑基、苯基^惡二唑基、苯基-哌啶基、苯基哌。秦基、苯基吡咯烷基、噻吩基喺二唑基、呋喃基"惡二唑基、千基嚅二唑基或苯基嚅唑基。飽和雜環基的實例是吖丁啶基、二氧戊環基、二嗝烷基、二硫戊環基、二噻烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌口秦基、4-甲基哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-鞋基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3,4-二羥基吡咯烷基、4-輕基哌啶基嚅唑烷基、4-氧代哌啶基、3,5-二甲基嗎啉基、4,4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2,6-二曱基-嗎啉基、四氳吡喃基、2-氧代-咪唑烷基、2-氧代嚅唑烷基、2-氧代-哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[l,3]嗜、溱基、2-氧代氮雜環庚烷基、2-氧代四氫-嘧啶基等。二-或多環雜環基的實例是2,5-二氧雜二環[4丄0]庚基、2-氧雜二環[2.2.1]-庚基、2-氧雜二環[4丄0]庚基、3-氧雜二環-[4丄0]庚基、7-氧雜二環[2.2.1]庚基、2-氧雜二環[3.1.0]己基、3-氧雜二環[3丄0]己基、l畫氧雜螺[2.5]辛基、6-氧雜螺[2.5]辛基、3-氧雜二環[3.3.1]壬基、2-氧代-la,7b-二氫-lH-環丙烷並[c]色烯基或1,la,2,7b-四氬環丙烷並-[c]色烯基。術語多羥基烷基表示d—8-烷基，它可以被2-8個羥基取代，例如甘油基、阿拉伯糖基、脫水山梨糖醇基等。術語卣素或卣代表示，例如氟、氯或溴，或淨皮氟、氯或溴單取代或多取代的基團。式(I)化合物具有至少3個不對稱碳原子，因此可存在旋光純非對映體、非對映體混合物、非對映體外消旋體、非對映體外消旋體混合物或作為內消旋化合物。本發明包含所有這些形式，非對映體混合物、非對映體外消旋體或非對映體外消旋體混合物可根據常規方法，例如柱色譜法、薄層色譜法、HPLC等分離。帶有成鹽基團的化合物的鹽尤其是酸加成鹽，例如與鹼形成的鹽，或在許多成鹽基團存在下，任選的混合鹽或內鹽。鹽主要是式(I)化合物的可藥用的或無毒的鹽。20此類鹽例如由帶有酸性基團，例如羧基或磺基的式(I)化合物形成，是例如與合適的石鹹形成的鹽，例如由元素周期表Ia、Ib、IIa和lib族金屬衍生的無毒金屬鹽，例如鹼金屬鹽，尤其是鋰、鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽或4妄鹽，以及與有機胺，例如任選被羥基取代的單-、二-或三烷基胺，尤其是單-、二-或三-低級烷基胺，或與季銨鹼，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙胺、單-、二-或三(2-羥基低級烷基)胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇-胺、三(羥基甲基)曱基胺或2-羥基叔丁基胺、N,N-二(低級烷基)-N-(羥基低級烷基)胺，例如N,N-二-N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺或季銨氬氧化物，例如四丁基氫氧化銨形成的鹽。帶有鹼性基團，例如氨基的式I化合物可形成酸加成鹽，例如與合適的無4幾酸，例如氳卣酸，例如鹽酸、氫溴酸、置換1或2個質子的硫酸、置換一個或多個質子的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，或置換一個或多個質子的焦磷酸，或與有機羧酸、石黃酸或膦酸或N-取代的氨基石黃酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、龍A77JSA^義卄77rt龍A前廿77*IL品^紫裡甚六、、妬71々凡》w曰又、巧個眠、，:i:晝巧個敗、T&巧個暇、面巧0夂、平禾@久、/目力酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、樸酸、菸鹼酸、異菸鹼酸以及胺基酸，例如預先提及的a-胺基酸，和甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-l,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸酯、N-環己基氨基磺酸(形成環磺酸鹽)或與其它酸性有機化合物，例如抗壞血酸。帶有酸性和鹼性基團的式I化合物還可形成內鹽。用於分離和純化時，也可使用不可藥用的鹽。以下提及的化合物不認為是封閉的，而是以有用的方式，例如用更具體的定義替代一般定義，這些化合物組的部分可彼此置換或通過上述給出或省略的定義。上述定義適用於一般化學原理的內容，例如原子的慣用化合價。本發明的優選化合物是通式(II)的化合物21其中R1、R2、R3、X、Y和Zo,以及m、n、p和q具有如上式(I)化合物中的含義。此外，式(I),或尤其優選的式(II)化合物和它們的鹽，優選可藥用鹽的優選組是化合物，其中m是0、1或2;n是0或1;p是0;和q是1。此外，式(i),或尤其優選的式(n)化合物和它們的鹽，優選可藥用鹽的優選組是化合物，其中m是0、1或2;n是0或1;P是1;和q是0。此外，式(i),或尤其優選的式(n)化合物和它們的鹽，優選可藥用鹽的優選組是化合物，其中Y是a)未取代的或雜環基-和/或卣素-和/或羥基-和/或d—8-烷氧基-取代的-Alk-,-Alk-O-Alk-,-Alk-NR4-Alk-，-Alk-C(O)陽Alk-,-Alk-C(0)-NR4-Alk陽，-Alk-C(0)-Alk-NR4-Alk-,-八化陽忖114-。(0)-八11^或-Alk-NR4-Alk-C(0)-Alk-其中Alk表示直鏈或支鏈的Cw亞烷基；或b)如果p-O,附加地是i)鍵il)未取代的或雜環基-和/或卣素-和/或鞋基-和/或Ci—8-烷氧基-取代的-Alk陽O-,-Alk-NR4-,-Alk陽C(O)-或-Alk-NR4-C(0)-Alk-0-,其中Alk表示直鏈或支鏈Cw亞烷基；m是0、1或2;n是0;p是0或1;和q是0或1;其中如果p是-O,q是二l和如果p是^M,q是二0。此外，式(I),或尤其優選的式(II)化合物和它們的鹽，優選可藥用鹽的優選組是化合物，其中W是芳基或雜環基，尤其是苯並咪唑基、苯並[1,3]二氧雜環戊基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並[b]噻吩基、2H-色烯基、二氬-2H-苯並[1,4p惡嗪基、3,4-二氫-3H-苯並[l,4F惡嗪基、二氫-2H-苯並[l,4]噻嗪基、la,7b-二氫-lH-環丙烷並[c]色烯基、2,3-二氫-lH-吲哚基、咪唑並[l,2-a]吡啶基、咪唑並[l,5-a]吡啶基、吲唑基、W咮基、異苯並呋喃基、苯基、吡啶基或1,la,2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯基，它們可以被1-4個醯基-d-8-烷氧基-C—8-烷氧基、醯基-Cu-烷氧基-d-8-烷基、(N-醯基)-d-S-烷氧基-Cw烷基氨基、d—8-鏈烷醯基、d—8-烷氧基、d—8-烷氧基-d-8-鏈烷醯基、Cw烷氧基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-Cw烷氧基-C^8-烷基、C！—8-烷氧基-d—8-烷基、(N-d-8-烷氧基)-d-8-烷基氨基-羰基-d-8-烷氧基、(N-d—8-烷氧基)-C!-8-烷基氨基-羰基-d-8-烷基、s-烷氧基-d-8-烷基氨基甲醯基、d.8-烷氧基-d.8-烷基羰基、CL8-烷氧基-d.8-烷基-羰基氨基、CL8-烷氧基氨基羰基-d—8-烷氧基、(:1.8-烷氧基氨基-羰基-。1.8-烷基、C^-烷氧基羰基、d—8-烷氧基-羰基-CL8-烷氧基、d—8-烷氧基羰基-C!—8-烷基、d—8-烷氧基羰基氨基-d-8-烷氧基、d—8-烷氧基羰基-氨基d-8-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲醯基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷氧基-d-8-烷基-羰基氨基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷氧基羰基氨基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基-羰基氨基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷基羰基氨基-d-8-烷基、(N-d-8-烷基)-C!-8-烷基磺醯基氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基磺醯基氨基-d-8-烷基、d—8-烷基氨基-羰基-C!—8-烷氧基、二-d-8-烷基氨基-羰基-d—8-烷氧基、d—8-烷基氨基-羰基-Q—8-烷氧基-d-8-烷基、d-8-烷基氨基羰基-d—8-烷基、二-d.s-烷基-氨基羰基-C!-8-烷基、d-8-烷基氨基-羰基氨基-d—8-烷氧基、d-8-烷基-氨基羰基氨基-d-8-烷基、d-8-烷基羰基-氨基-d—8-烷氧基、d—8-烷基羰基氨基-d-8-烷基、d-8-烷基羰基氧基-CL8-烷氧基、d-8-烷基羰基氧基-Cw烷基、d-8-烷基磺醯基-d—8-烷氧基、d—8-烷基磺醯基-d-8-烷基、C^-烷基-磺醯基氨基-Cw烷氧基、d.8-烷基-磺醯基氨基-d-8-烷基、任選N-單-或N,N-二-d-8-烷基化氨基甲醯基-Q)-8-烷氧基、任選N-單-或N,N-二-d-8-烷基化氨基甲醯基-C。-8-烷基、氰基-d-8-烷氧基、氰基-Cw烷基、C3-8-環烷基-d-8-烷氧基、C3-8-環烷基-d—8-烷基、C3-8-環烷基羰基氨基-d-8-烷氧基、C3-8-環烷基羰基氨基-d—8-烷基、卣素、滷代-d-8-烷氧基、滷代-d-8-烷基、羥基-d-8-烷氧基-d—8-烷氧基、羥基-d-8-烷氧基-Cw烷基、羥基-Cw烷基、氧化物或氧代取代；其中在d-8-烷氧基-Cw-烷基雜環基、雜環基-C。—8-烷氧基、雜環基-0>.8-烷基和雜環基羰基中的雜環基優選是具有3-8,尤其是3-6個環原子，其中1-4個氮和/或1或2個;克和/或氧原子的單環，々包和或不々包和雜環基團，例如咪唑基、異哺唑基、嗎啉基、喁唑基、p惡唑烷基、氧雜環丁烷基、環氧乙烷基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基、四唑基或三唑基，它們可以是未取代的或單-或多取代基的，例如單-、二-、三-或四取代的，尤其是糹皮(在不飽和雜環基情況下)氧化物或氧代或被C!-8-烷氧基、d-8-烷基、任選N-單-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、氰基、卣素或羥基取代；24其中在芳基-Q)-8-烷氧基和芳基-Q)-8-烷基中的芳基優選是單核芳香基團，例如苯基，它可以是未取代的或單-或多取代基的，例如被Cw-烷氧基、C!.s-烷基、任選N-單-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、氰基、滷素或羥基單-或二取代的；其中在C3-8-環烷基-d-8-烷氧基、C3—8-環烷基-CL8-烷基、Cw環烷基羰基氨基-Cu-烷氧基和C3-8-環烷基羰基氨基-d-8-烷基中的環烷基是具有3-8,優選3-6個碳原子的飽和環烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基，它們可以是未取代的或單-或多取代基的，例如被d—8-烷氧基、C^8-烷基、任選N-單-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、氰基、滷素、鞋基或氧代單-或二取代的。尤其優選Ri是苯並咪唑基、2H-色烯基、3,4-二氫-3H-苯並[l,4]嚅。秦基、la,7b-二氬-lH-環丙烷並[c]色烯基、丐l哇基、丐1哚基、2,3-二氳-111-吲咮基、苯基或1,la,2,7b-四氫-環丙烷並[c]色烯基，它們可以如上所述單-或多取代的；非常尤其優選被d—8-烷氧基、d-8-烷氧基-d—8-烷氧基、C^8-烷氧基-d-8-烷氧基-d-8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基、d—8-烷氧基羰基氨基-C^-烷氧基、d-8-烷氧基羰基-氨基-d—8-烷基、d—8-烷基、(N-C!-8-烷基)-d—8-烷基-羰基氨基-d-8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷基羰基氨基-Q-8-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基磺醯基氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷基磺醯基氨基-d-8-烷基、(:1—8-烷基羰基-氨基-(^8-烷氧基、d-8-烷基羰基氨基-d—8-烷基、CL8-烷基磺醯基-d—8-烷氧基、C!-8-烷基磺醯基-d-8-烷基、d-8-烷基-磺醯基氨基-d—8-烷氧基、d.s-烷基-磺醯基氨基-d—8-烷基、C3-8-環烷基羰基氨基-CL8-烷氧基、C3—8-環烷基羰基氨基-d—8-烷基、卣素、面代-Cw烷氧基、卣代-d-8-烷基或氧化物單-或多取代。此外，式(I),或尤其優選的式(II)化合物和它們的鹽，優選可藥用鹽的優選組是化合物，其中!^是C!-8-烷氧基、8-烷氧基-d—8-烷氧基、任選卣素取代的d.8-烷氧基-C!-8-烷氧基-d-8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基、C!-8-烷氧基-d—8-烷基氨基-Cu-烷氧基、C^-烷氧基-d-8-烷基氨基-d-8-烷基、d—8-烷氧基-Ch8-烷基亞硫醯基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-d-8-烷基亞硫醯基-d-8-坑基、C!-8-坑氧基-C—8-坑基-C3一8-環坑基-Co-8-坑氧基陽Ci-8-坑基、Ci.s-烷基、d-8-烷基-亞硫醯基-d-8-烷氧基、d-8-烷基亞硫醯基-d—8-烷氧基25-d-8-烷氧基、d-8-烷基-亞硫醯基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、d—8-烷基亞硫醯基-C^-烷基、芳基-C。—8-烷氧基-d-8-烷氧基、芳基-0)-8-烷氧基《1-8-烷基、芳氧基、C3-8-環烷基-Co-8-烷氧基-d-8-烷氧基、03-8-環烷基-0)-8-烷氧基-Cw烷氧基-d—8-烷基、C3-8-環烷基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷基、雜環基-Q)-8-烷氧基-d—8-烷氧基、雜環基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷基或雜環氧基；其中在雜環基-C-8-烷氧基-d-8-烷氧基、雜環基-Co-8-烷氧基-d—8-烷基和雜環基氧基中的雜環基優選是具有3-8,尤其是3-6個環原子，其中1-4個氮和/或1或2個硫和/或氧原子的單環，飽和或不飽和雜環基團，例如咪唑基、異-惡唑基、嗎啉基、嚅唑基、噶唑烷基、氧雜環丁烷基、環氧乙烷基、p比咬基、p比哇基、口底咬基、外匕咯烷基、四氬p比喃基、四唑基或三唑基，它們可以是未取代的或單-或多取代基的，例如單-、二-、三-或四取代的，尤其是被(在不飽和雜環基情況下)氧化物或氧代或被Cw烷氧基、d-8-烷基、任選N-單-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、芳基、氰基、面素或羥基取代；其中在芳基-Co—8-烷氧基-d-8-烷氧基、芳基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷基、芳氧基和作為雜環基取代基的芳基中的芳基優選是單核芳香基團，例如苯基，它可以是未取代的或單-或多取代基的，例如被d—8-烷氧基、烷基、任選N-單-或N,N-二-d—8-烷基化氨基、氰基、卣素或羥基單-或二取代的；其中在C3-8-環烷基-C。-8-烷氧基-C^烷氧基、C3-8-環烷基-C。-8-烷氧基-Cw-烷氧基-d-8-烷基和C3-8-環烷基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷基中的環烷基是具有3-8,優選3-6個碳原子的飽和環烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基，它們可以是未取代的或單-或多取代基的，例如被d—8-烷氧基、d-s-烷基、任選N-單-或N,N-二-d-s-烷基化氨基、氰基、卣素、羥基或氧代單-或二取代的。尤其優選ie是d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-d-8-烷氧基、任選卣素取代的d—8-烷氧基-d-8-烷氧基-d-8-烷基、d—8-烷氧基-CL8-烷基、d-8-烷氧基-C。-8-烷基-C3-8-環烷基-C。-8-烷氧基-d-8-烷基、d—8-烷基、芳基-0)-8-烷氧基-01-8-烷氧基、芳基-C。-8-烷氧基-d—8-烷基、芳氧基、C3_8-環烷基-C。-8-烷氧基-Cw烷氧基、C3-8-環烷基-C。-8-烷氧基-d—8-烷氧基-Cw烷基、C3-8-環烷基-C。-8-烷氧基-d—8-烷基、雜環基-0)-8-烷氧基-0:1-8-烷氧基、雜環基-Q)-8-烷氧基-C!-8-烷基或雜環氧基；其中在雜環基-C。—8-烷氧基-d—8-烷氧基、雜環基-C。-8-烷氧基-d-s-烷基和雜環基氧基中的雜環基優選是具有3-8,尤其是3-6個環原子，其中1-4個氮和/或1或2個硫和/或氧原子的單環，飽和或不飽和雜環基團，例如咪唑基、異嚅唑基、嗎啉基、嚅唑基、^惡唑烷基、氧雜環丁烷基、環氧乙烷基、吡咬基、吡唑基、。底咬基、敗咯烷基、四氬吡喃基、四唑基或三唑基，它們可以是未取代的或單-或多取代基的，例如單-、二-、三-或四取代的，尤其是被(在不飽和雜環基情況下)氧化物或氧代或被C!-8-烷氧基、d—8-烷基、任選N-單-或N,N-二-d-8-烷基化氨基、芳基、氰基、卣素或羥基取代；其中在芳基-C。.8-烷氧基-d—8-烷氧基、芳基-Q).8-烷氧基-d-8-烷基、芳氧基和作為雜環基取代基的芳基中的芳基優選是單核芳香基團，例如苯基，它可以是未取代的或單-或多取代基的，例如被Ci8-烷氧基、烷基、任選N-單-或N,N-二-d—8-烷基化氨基、氰基、卣素或羥基單-或二取代的；其中在C3-8-環烷基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷氧基、C3-8-環烷基-C-8-烷氧基-01_8-烷氧基-(31-8-烷基和C3-8-環烷基-C。—8-烷氧基-C!—8-烷基中的環烷基是具有3-8,優選3-6個碳原子的飽和環烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基，它們可以是未取代的或單-或多取代基的，例如被Cw烷氧基、Ci.s-烷基、任選N-單-或N,N-二-d—8-烷基化氨基、氰基、卣素、羥基或氧代單-或二取代的。此外，式(I),或尤其優選的式(II)化合物和它們的鹽，優選可藥用鹽的優選組是化合物，其中X是陽Alk-、-O陽Alk-、-Alk-O-、-O陽Alk畫O-、-S陽Alk-、-Alk-S-、-NR4-Alk-、-Alk-NR4-、-NR4-C(0)-、-。(0)^114-或-0畫八11^(^(0)~^114,其中Alk表示d—8-亞烷基。此外，式(i),或尤其優選的式(n)化合物和它們的鹽，優選可藥用鹽的優選組是化合物，其中m是O。此外，式(i),或尤其優選的式(n)化合物和它們的鹽，優選可藥用鹽的優選組是化合物，其中Y是a)未取代的或雜環基-和/或卣素-和/或羥基-和/或d—8-烷氧基-取代的-Alk-,-Alk-O-Alk-,-Alk-C(0)-NR4-Alk-,或-Alk-NR4-C(0)-Alk-其中Alk表示直鏈或支鏈的d—8-亞烷基；或b)如果p-0，附加地是i)鍵11)未取代的或雜環基-和/或卣素-和/或羥基-和/或d-8-烷氧基-取代的-Alk陽O誦，-Alk-NR4-,-Alk-C(O)-或-Alk-NR4-C(0)-Alk-0-,其中Alk表示直鏈或支鏈Cw亞烷基；和R4是H或d—8烷基；和其中在雜環基-Q)-8-烷氧基-d-8-烷氧基、雜環基-Co—8-烷氧基-d-8-烷基和雜環基氧基中的雜環基優選是具有3-8,尤其是3-6個環原子，其中1-4個氮和/或1或2個^s危和/或氧原子的單環，飽和或不飽和雜環基團，例如咪唑基、異-惡唑基、嗎啉基、嚅唑基、^惡唑烷基、氧雜環丁烷基、環氧乙烷基、吡咬基、吡哇基、p底咬基、吡咯烷基、四氬吡喃基、四唑基或三唑基，它們可以是未取代的或單-或多取代基的，例如單-、二-、三-或四取代的，尤其是被(在不飽和雜環基情況下)氧化物或氧代或被Q-8-烷氧基、d—8-烷基、任選N-單-或N,N-二-d—8-烷基化氨基、芳基、氰基、卣素或羥基取代。此外，式(I),或尤其優選的式(n)化合物和它們的鹽，優選可藥用鹽的優選組是化合物，其中Z0相當於-U-Z廣其中Z是-C(O)-O-、-O-C(O)O-、-C(0)-NR7-C(0)-或-0-C(0)-NR7-C(0)-，其中尺7是是H或d—4烷基；U是二價基團，具有如下含義直鏈或支鏈d—8-亞烷基28b)其中v是0或1,vl是1;或g)其中Z3是-0-或-S-,v3是l，和R5是H。式(I)和(II)化合物可以文獻已知的類似製備方法製備，類似製備方法在例如WO97/09311中描述，具體製備方法變量的詳細I^可由實施例獲得。式(I)和(II)化合物還可以旋光純形式製備，分離成對映體可本身已知的方法進行，或者優選在合成早期階段中通過用旋光酸，例如(+)-或(-)-扁桃酸形成鹽和通過分餾結晶分離非對映體鹽，或者優選在稍後階段中，通過手性輔助結構單元，例如(+)-或(-)-茨基氯衍生，通過色譜法和/或結晶分離非對映體產物，隨後斷裂手性輔助單元的鍵。純非對映體鹽和衍生物可用常規分光光譜法分析以測定所含哌啶的絕對構型，單晶X射線分光光譜法是尤其合適的方法。式(I)和(II)化合物還包括其中一個或多個原子被穩定的非放射性同位素置換的那些化合物，例如用氖置換氬。本發明所述的化合物的前藥衍生物是在體內使用中通過化學或生理學過程釋放原始化合物的杏T生物。前藥可例如在達到生理學pH時或通過酶轉化反應至原始化合物。前藥衍生物可以是例如游離羧酸的酯，石克醇、醇或苯酚的S-和O-醯基衍生物，目前定義為醯基。可藥用的酯衍生物可通過在生理學介質中溶劑分解生成原始羧酸，優選例如低級烷基酯、環烷基酯、低級烯基酯、千基酯、單-或二烷基酯，例如低級G)-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)烷基酯或低級CO-(鏈烷醯基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；常規使用新戊醯基氧基甲基酯和類似的酯。考慮到游離化合物和鹽化合物的緊密關係，本發明的某些化合物還包含其鹽形式，如果它是可能的和合適的。式(I)或(II)化合物，尤其是實施例1-62的化合物和其可藥用的鹽顯示所需的性質，一方面它們釋放一氧化氮，另一方面如實施例1-45所示直接抑制天然酶腎素或如實施例46-62所示通過間接作用於藥物代謝抑制腎素。釋放一氧化氮和其在生命體中藥物動力學分布與在系統循環中和在組織中抑制腎素一起產生出乎意料的有用藥理學性質，這可解釋如下。腎的近腎小球細胞分泌酶腎素進行系統循環，在其中腎素蛋白水解斷裂基質血管緊張素成十肽產物血管緊縮素I。血管緊縮素I通過血管緊縮素轉化酶經進一步蛋白水解作用轉化為八肽血管緊縮素II,血管緊縮素II通過受體結合和鈉分泌降低而導致動脈血管收縮而增加血壓。此外，血管緊縮素II增加NADPH氧化酶的活性，從而導致一氧化氮的分解，這導致內皮依賴的血管鬆弛的下降、平滑肌細胞的肥大、增殖和遷移、細胞外基質形成和血栓形成和炎性反應。酶腎素活性的抑制導致血管緊縮素I的形成下降，從而降低血管緊縮素II含量。血管緊縮素II形成的抑制導致動脈血壓下降，防止血壓依賴的和非血壓依賴的組織損傷。一氧化氮具有可逆活化可溶解的鳥苷酸環化酶，一種在任何器官系統的細胞中發現的分布廣泛的酶的性質。在此過程中，一氧化氮結合於酶的含血紅素區域，由此其轉化鳥苦三磷酸為環狀鳥苷單磷酸的催化活性增加。環狀鳥苦單磷酸增加的濃度鬆弛靜脈中的平滑肌細胞，和在某些情況下鬆弛動脈血管、心臟、腸、尿道、呼吸道和子宮中的平滑肌細胞，此外，它們抑制血小板的凝聚和粘連，阻止白細胞在血管壁上的積聚，這些效果被認為解釋了一氧化氮的血管保護作用。事實上，任《可心血管風險因子，例如高血壓、糖尿病、高脂血和吸菸可以與基本的和刺激的一氧化氮誘導的血管鬆弛相關聯。本文描述的發明產生高血壓和血壓依賴和非血壓依賴疾病的新治療途徑，其中式(I)和(II)化合物一方面抑制高血壓促進和組織損傷腎素，30另一方面釋放組織鬆弛和組織保護一氧化氮。式(I)和(II)化合物藥理學上通過化合物的系統分布從而系統腎素抑制和一氧化氮釋放能夠松馳動脈和靜脈血管。與單獨使用兩種活性原理，即腎素抑制劑和一氧化氮釋放物質相反，本發明的化合物能夠產生一致的系統分布，從而產生平4紆的血液和血管、血壓和組織作用。式(I)和(II)化合物的藥理學曲線可用如下系統進行工作。本文描述的體外測試體系能夠獨立地直接測定化合物的腎素抑制性質和一氧化氮釋放性質。本文描述的體內測試系統能夠測定直接的腎素抑制作用或依據藥物代謝和關於血壓和組織功能的一氧化氮釋放的結合作用。為區分口服給藥化合物的一氧化氮釋放產生的腎素抑制的降低血壓和組織保護作用，硝酸酯化合物的血壓降低和組織功能與具有相同藥物動力學分布的無硝酸酯母體物質相比較。如果一氧化氮釋放不發生或以藥理學邏輯不合適的方式發生，不能夠顯示附加的血壓降低或沒有組織保護。然而，如果藥物動力學釋放和分布在一氧化氮敏感和血壓調節組織中不以目前所示的可能最終可解釋的原因發生，能夠功能地顯示附加的血壓降低或心臟和腎的組織保護。化合物直接腎素抑制性質的確定可用體外酶測試體系進行。體外測試系統測試在人體血漿樣品或純化腎素酶存在下由天然或重組腎素基質產生的血管緊縮素I,通常使用的體外測試系統由Nussberger等，(1987)在J.CardiovascularPharmacology,Vol.9，pp.39-44中描述。試驗定量地確定在人體血漿中在存在或不存在不同濃度範圍的腎素抑制劑情況下血管緊縮素I的形成。產生的血管緊縮素I濃度用放射免疫研究測,定。本發明的化合物，尤其是實施例1-45中所示的化合物在體外試驗系統中顯示最小濃度範圍為10-1G-l(T7mol/l的直接腎素抑制作用。化合物的效力可用IC5o值表示，它表示抑制50%血管緊縮素I含量某些化合物的濃度。得到的化合物的IC5o值在O.lnM-lOOnM,大多數化合物在lnM-10nM。某些硝酸酯化合物與其無硝酸酯母體物質相比顯示類似，即較高、相同或較低的IC50值。通過酶或非酶作用測定化合物的一氧化氮釋放性質可通過體外血管反應性試驗進行。體外血管反應性試驗測量釋放的一氧化氮鬆弛保持在器官腔中的預拉伸的大動脈環或靜脈環的能力，通常使用的說明31在Gonzales等的Adv.Physiol.Educ.(2000)24:13-21中描述。胸大動脈或股靜脈由殺死並放血的Wistar大鼠分離，切割成2mm長的環，靜脈環貯存在器官股中。化合物作用後張力發展的變化用等長收縮肌肉信號發射器記錄，它連接於計算機檢測系統。電腦程式分析各濃度的時間曲線、周期和尺寸數量，所述的測試化合物在約10-5-10—4mol/l濃度範圍內顯示對苯腎上腺素預處理的血管的血管鬆弛作用。相對於苯腎上腺素(0.1^M)誘導的收縮性，化合物的一氧化氮誘導的血管鬆弛活性可以用硝普鈉(SNP)獲得的最大血管爭>弛的百分數點表示；1OOpiM實施例6的化合物顯示15%的鬆弛，實施例8化合物為20%,實施例9的化合物為8%,實施例14的化合物為25%,實施例21的化合物為20%，實施例34的化合物為8%。一氧化氮的血小板凝聚(IPA)的體外抑制測定可用如下試驗體系進行。通過離心得到大鼠血液的血小板富集血漿，血小板凝聚能力可用濁度凝聚儀目測。式(I)和(II)化合物的凝聚抑制作用可相對於使用腺苷二硝酸酯(ADP)的凝聚刺激藥物測定，在加入ADP(l-lOuM)前1-5分鐘可將試-瞼化合物(10-500uM)力。入血小板溶液中。在測試系統中測定的光學密度確定血小板凝聚的程度。式(I)和(II)化合物ADP誘導的血小板凝聚降低，百分數下降20-60%。式(I)和(II)化合物的體內血壓降低作用可在雙重轉基因大鼠(dTGR)中顯示，大鼠重疊表示人體血管緊縮素基因和人體腎素基因，結果發展為高血壓。可例如通過長期植入的遙測設備測定血壓數值和心率數值。遙測體系可由無線電頻率發射器、接受裝置和數據檢測系統組成，壓力傳感器的壓力發射導管可植入腹部大動脈。在手術後，讓大鼠恢復7天時間，在測試化合物之前遙測記錄應顯示血壓和心率的24小時振蕩節奏的恢復。式(i)和(n)化合物通過胃管口服給藥，血壓變化可在單一劑量或多次劑量連續超過2-42天後超過24小時記錄。給藥的劑量，由懸浮或溶解化合物的賦形劑組成，為0.5mg/kg體重-100mg/kg體重。血壓變化可用平均動脈血壓值(MAP)表示，以描述心臟循環內的平均壓力。式(I)和(II)化合物的使用導致平均動脈血壓(MAP)下降20-70mmHg,此外，與其無硝酸酯母體化合物相比，某些硝酸酯化合物顯示更強的血壓降低。式(I)或(II)化合物的藥物動力學分布可通過比較向活生物體，例如小鼠、大鼠或狗口服或靜脈給藥後與時間關聯的化合物的血漿濃度確定，用於口服給藥的劑量範圍為0.5-50mg/kg體重，用於靜脈內給藥的劑量範圍為0.5-20mg/kg體重。對於靜脈內使用，化合物的合適製劑可向3-8個的動物組，例如大鼠的尾靜脈給藥，對於口服使用，則通過胃管。根據合適的時間類型，例如用AccuSampler(DiLabEurope,Lund,Sweden)自動地由動物採集倫理上合理的血液樣品量，轉移到肝素化容器中。生產的血漿樣品貯存在-17至-23。C,直到用例如液相色譜或質譜分析測量所含的化合物濃度。式(I)和(II)化合物顯示10-50%範圍內的絕對生物利用率，和2-12小時的排除半衰期。化合物的血漿含量還可用曲線(AUC)值下的面積表示，它能夠進行附加的化合物比較，因此，式(I)和(II)化合物顯示500-15000ngxh/ml的AUC值。式(I)和(II)化合物的冠狀動脈流量和抗缺血作用還可通過灌注;^莫型體內測量。為此，在麻醉後摘除用式(I)和(II)化合物預治療的大鼠心臟，在插入大動脈導管後安置在Langendorff裝置中，從而可向其輸入富氧灌注液。在結紮腔靜脈和肺靜脈和插入肺動脈導管後，可以用流量計測量肺動脈。冠狀動脈流量用體積測量，表示為在1分鐘內收集的灌注液的毫升數。冠狀動脈流量可在誘導缺血前和後和在打開流量後再灌注30分鐘時測量，缺血通過中斷灌注30分鐘引發。因此，在再灌注時間的冠狀動脈流量可與缺血前的相比較，式(I)和(II)化合物能夠增加50-200%的冠狀動脈流量。在長期使用後式(I)和(II)化合物的組織保護作用可通過蛋白尿和腎功能測量作為腎損害指示劑進行體內測量。研究可在4周齡雄性大鼠，人腎素和血管緊縮素雙重轉基因大鼠(dTGR)中進行，動物分成治療組，給予藥物、比較物質或賦形劑(對照組)7周。口服給藥的劑量為0.5-100mg/kg體重，在整個研究期間，動物隨意給予標準飼料和自來水。動物每周一次放置在代謝籠內以測量尿內24小時白蛋白分泌(AE)、多尿、尿鈉排洩和尿同滲重摩。此外，腎可以通過測定腎小球過濾速率，例如用lohexol方法、測定月幾氨酸酐分泌，例如通過血漿月幾氨酸酐濃度，和測定腎灌注速率，例如用對氨基馬尿酸鹽方法進行功能測量。在研究結束後，將動物宰殺，取出腎和心臟用於重量測定和免疫組織學研33究(組織纖維症、白細胞滲透、炎性標記等)。組織纖維症程度可用例如如下多克隆抗體顯示抗纖維粘連蛋白(anti-fibronectin),抗膠原IV。細胞滲透程度可用例如如下單克隆抗體顯示anti-CD4、anti-CD8、anti-EDl、anti-MHCII、anti-CD68和anti-Ox6。作為炎性標記，可使用免疫俘獲的TGFP、MCP-1、TNFa或IL-6。不同腎和心臟部分的半定量評價顯示在使用式(I)和(II)化合物後組織纖維症和組織炎症減少。tableseeoriginaldocumentpage34比較這些藥理學參數不僅觀察到與其無硝酸酯母體化合物相比硝酸酯化合物的改善曲線，而且確定本發明的最佳硝酸酯化合物。縮寫IC,抑制濃度；plC,IC的負對數；IPA,血小板凝聚的抑制；MAP,平均動脈壓力；AUC，曲線下的面積；AE,白蛋白分泌；CF,冠狀動脈流量；Fib,纖維症，CI,細胞滲透。為在治療的患者中獲得所需的效果，本發明的化合物可口服或腸內，例如靜脈內、腹膜內、肌內、直腸內、皮下或者直接將活性成分局部注射到組織或肺瘤給藥。術語患者包含溫血動物和哺乳動物，例如人、靈長類、牛、狗、貓、馬、羊、小鼠、大鼠和豬。化合物可作為藥物製劑或加入確保化合物持久滲出的給藥裝置給藥。所給藥的物質的數量可在寬泛的範圍內變化，可以是任何有效劑量。根據所治療的患者或所治療的症狀和給藥類型，有效活性藥物的劑量可以為每千克體重每天約0.005至50mg,但優選為每千克體重每天約0.05至15mg。用於口服給藥，化合物可配製成固體或液體藥物製劑，例如膠嚢、丸劑、片劑、塗層片劑、顆粒、粉劑、溶液、懸浮液或乳液。固體藥物形式的劑量可以是普通的硬明膠膠嚢，它可以填充活性藥物和賦形劑，例如潤滑劑和填料，例如乳糖、蔗糖和玉米澱粉。其它的給藥形式可以是本發明活性物質的片，壓片可用與粘合劑，例如阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明膠、崩解劑，例如馬鈴薯澱粉或交聯聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP)和潤滑劑，例如硬脂酸或硬脂酸鎂混合的常規壓片輔料，例如乳糖、蔗糖、玉米澱粉進行。用於軟明膠膠囊的合適賦形劑是例如植物油、石蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。用於製備溶液和糖漿的合適賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。用於直腸給藥，化合物可配製成固體或液體藥物形式，例如栓劑，用於栓劑的合適賦形劑是例如天然或硬化油、石蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。用於腸胃外給藥，化合物可配製成液體或懸浮液中的活性藥物的可注射劑量。製劑通常含有生理學可容忍的無菌溶劑，它可含有水包油乳液，含有或不含表面活性劑和其它可藥用的賦形劑。可用於製備此類製劑的油是石蠟和植物、動物或合成來源，例如花生油、大豆油和礦物油的甘油三酸酯。通常可注射溶液含有液體載體，例如更優選水、普通鹽、葡萄糖或相關糖溶液、乙醇和二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇。如果製劑能夠產生活性藥物的持久釋放，物質可作為經皮膚的斑體系，作為貯備註射或灌輸給藥。活性藥物可壓製成顆粒或窄的圓柱體，可作為貯備註射或灌輸經皮下或肌內給藥。此外，藥物製劑還可含有防腐劑、增溶劑、粘度增加物質、穩定劑、水溼潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調味劑、改變滲透性的鹽、緩沖劑、塗層劑或抗氧化劑，它們還可含有其它治療有價值的物質。本發明的其它目的是式(I),或優選式(II)化合物和其可藥用的鹽在治療和/或預防腎素傳遞的疾病中的用途，所述疾病是一氧化氮缺乏並發的，例如高血壓、左心室肥大、心力衰竭、穩定心絞痛、不穩定心絞痛、絞痛、急性冠狀綜合症、血管痙攣絞痛、休克、缺血性疾病、心肌梗塞、缺血性再灌注損傷、Raynaud綜合症、血栓症、心室纖維顫動、心律失常、脂代謝異常、動脈硬化症、血管重建術後狹窄的預防、末梢動脈閉塞疾病、勃起疾病、l型和2型糖尿病、糖尿病併發症、腎病、浮見網膜病、神經病、肺動脈高血壓、消化道疾病、門靜脈高血壓、肝硬化。本發明描述的化合物允許如下使用方法-作為製劑或試劑盒形式的治療組合，它由單獨組分組成，所述組分由35本文描述的游離形式或可藥用的形式化合物和至少一種藥物形式組成，所述藥物的活性成分具有降低血壓、影響肌肉收縮力、降脂或抗氧化作用，治療組合可同時或依次使用，製劑和試劑盒可包括使用說明。-作為例如以同時或依次的順序，治療有效量的游離或可藥用的形式的本文描述的化合物和第二種具有降低血壓、影響肌肉收縮力、抗糖尿病、降脂或抗氧化作用的活性藥物的組合使用的方法。本文描述的化合物和其可藥用的鹽可與如下藥物組合使用(i)一種或多種降血壓活性藥物，在此類型中，例如-血管緊縮素II受體抑制劑，例如坎地沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、洛沙坦、纈沙坦、^齊米沙坦、依普羅沙坦等；-血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑，例如奎諾普利、雷米普利、群多普利、賴諾普利、卡託普利、依那普利等；-鈣通道抑制劑，例如硝苯地平、尼卡地平、戊脈安、伊拉地平、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、地爾錄u卓、芬地林、氟桂利嗪、哌克昔林、加洛帕米等；-利尿劑，例如二氳氯噻、氯噻溱、乙醯唑胺、氨氯吡咪、布美他尼、千噻嗪、利尿酸、速尿靈、茚達立酮、美託拉腙、三氨蝶啶、氯噻酮等；-搭甾酮受體拮抗劑，例如安體舒通、依普利酮；隱內皮縮血管肽受體拮抗劑，例如伯森坦(bosentan);-磷酸二酯酶抑制劑，例如氨利酮、西地那非；-直接血管擴張劑，例如肼苯噠。秦、米諾地爾、吡那地爾、二氮溱、氟司喹南等；-a-和(3-腎上腺素受體拮抗劑，例如芬妥胺、苯氧苯沙明、哌唑。秦、多沙唑嗪、特拉唑溱、卡維洛爾、阿替洛爾、美託洛爾、納多洛爾、心得安、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；-中樞肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；-抗交感神經藥物，例如甲基多巴、氯壓定、氯壓胍、利血平；(ii)一種或多種影響肌肉收縮力的活性藥物，在此類型中，例如-心臟配糖，例如i也高辛；-a-腎上腺素受體刺激劑，例如多巴酚丁胺-甲狀腺激素，例如甲狀腺素(lll)一種或多種抗糖尿病活性物質，在此類中，例如-胰島素類，例如天門冬胺酸酯胰島素、人胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素和其它快速、中等或長久作用的胰島素衍生物和組合；-胰島素敏化劑，例如羅格列酮、吡格列酮；-磺醯基脲，例如格列美脲、氯磺丙脲、格列吡溱、格列本脲等；-雙胍，例如甲福明二曱雙胍；-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、米格列醇；-氯茴苯酸類，例如瑞格列奈；那格列奈等；(iv)—種或多種降脂活性藥物，在此類型中，例如-HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀等；-貝特類衍生物，例如非諾貝特、吉非羅齊等；-膽汁酸結合活性物質，例如考來替泊、考來烯胺、考來維侖；-膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝；-脂肪酶抑制劑，例如orlistate;-煙石鹹酸，例如尼亞斯(v)—種或多種具有直接或間接抗氧化物作用的藥物，在此類型中，例如-維生素和維生素衍生物，例如P-胡羅卜素、番茄紅素、維生素A,例如視黃醇(維生素Al)、3,4-二脫氫視黃醇(維生素A2)和3-羥基視黃醇(維生素A3)、維生素C或抗壞血酸和維生素E或a-生育酚，-硫辛酸、2-巰基乙烷石黃酸酯、半胱氨酸，-酶，例如超氧化物at支化酶、接觸酵素等；和其它用於治療高血壓、血管、腎和肝疾病的活性藥物，並還用於預防醫學容忍的綜合症。此類型的組合可單獨地使用或在含有許多組分的製劑中使用。本發明的合物和其可藥用的鹽可以如下作為組合<吏用(i)診斷測試系統，它能夠定量測定血漿腎素濃度(PRC);(ii)診斷測試系統，它能夠定量測定血漿醛甾酮濃度(PAC);(iii)診斷測試系統，它能夠定量測定血漿腎素活性(PRA);(iv)診斷測試系統，它能夠定量測定血漿腎上腺素濃度與腎素濃度37(ARC)的比率；(V)診斷測試系統，它能夠定量測定血漿腎上腺素濃度與血漿腎素活性(ARR)的比率。該診斷須'j試系統和治療的組合可單獨或作為帶有單個組分的製劑使用。實施例如下實施例舉例說明本發明，所有溫度以攝氏度表示，壓力為mbar,如果沒有另外說明，反應在室溫下進行。縮寫"Rf=xx(A)，，是指例如Rf值xx在溶劑體系A中測定，溶劑之間的定量比率總是按體積份數表示。最終產物和中間體的化學名稱藉助於程序AutoNom2000(AutomaticNomenclature,生。薄層色譜法移動相體系A二氯甲烷-甲醇-氨水，濃度25%=200:20:1B二氯甲烷-曱醇-氨水，濃度25%=200:20:0.5C二氯曱烷-甲醇-氨水，濃度25%=200:10:1D二氯曱烷-甲醇-氨水，濃度25%=90:10:1E二氯曱烷-曱醇-氨水，濃度25%=60:10:1F二氯曱烷-甲醇-氨水，濃度25%=200:30:1G二氯甲烷-甲醇=9:1HPLC梯度採用HypersilBDSC-18(5pm);柱4x125mmI90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈*5分鐘+2.5分鐘(1.5ml/mm)H95%水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈*40分鐘(0.8ml/min)*含有0.1%三氟乙酸使用如下縮寫Rf在薄層色語法中物質由起點流動的距離與洗脫液的距離的比率RtHPLC中物質的滯留時間(分鐘)M.p.熔點(溫度)一jl殳方法A:(N-Boc脫保護I)將1mmol"N-Boc衍生物"在5ml氯仿中的溶液依次用15ml甲醇和2.5ml2NHC1處理，在60。C攪拌18小時。將反應混合物冷卻室38溫，傾入1M含水碳酸氳鈉溶液(40ml)中，用叔丁基甲基醚(2X60ml)提取。有機相用鹽水(lX60ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥並蒸發。通過快速色諳法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法B:〖氫化)1mmol"物質，，在15ml四氬吹喃-甲醇1:1中的溶液在100-200mgPd/C10%存在下在15-20°C氫化2-20小時。反應混合物經澄清過濾，濾液蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法C:(9-BBN還原)1mmol"內醯胺"在3ml四氫吹喃中的溶液用3.2-6.4mmol9-BBN(0.5M四氬呋喃溶液)處理，回流攪拌1-2小時(用HPLC檢測轉化率)。反應混合物冷卻到室溫，用3.2-6.4mmol乙醇胺處理並蒸發。殘餘物在0。C在乙酸乙酯-庚烷1:1(30ml)中攪拌過夜，進行澄清過濾，蒸發濾液。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法D:(O-烷基化I)lmmol"醇，，和1.0-2.0mmol"千基卣"在2.0mlN,N-二甲基曱醯胺中的溶液在-l(TC與1.1mmol氪化鈉(60%油分散液)一起攪拌。反應混合物在-10。C攪拌1小時，在室溫下攪拌18小時。將混合物傾入1M含水碳酸氫鈉溶液(50ml)中，用叔丁基甲基醚(2X50ml)提取。有機相依次用水(lX50ml)和鹽水(1X60ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法E:(氯化)將40mmol"爺基醇，，在6.40ml吡啶和100ml二氯甲烷中的溶液在0-5。C緩慢滴加到7.65ml磺醯氯在20ml二氯甲烷中的預冷卻溶液中。反應混合物在0。C和在室溫下各攪拌1小時，隨後傾入200ml冰水中。混合物用二氯甲烷(2X200ml)提取，有機相依次用1M碳酸氪鈉溶液(2X200ml)和鹽水洗滌，用硫化鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。39一般方法F:(酚烷基化I)將20mmo1"酚，，在60mlN,N-二甲基曱醯胺中的混合物與4.15g碳酸鉀和30mmo1"卣化物"或"甲苯^黃酸酯"在IO(TC攪拌24小時。隨後蒸發反應混合物，殘餘物用1M含水碳酸氬鈉溶液(40ml)處理，用乙酸乙酯(2X60ml)提取。有機相用鹽水(lX60ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法G:(酚烷基化II)將1mmol"甲苯磺酸酯，，、2mmol"酚，，、2mmol碳酸鉀和20ml乙腈的懸浮液在90°C攪拌24小時。反應混合物隨後蒸發，殘餘物用飽和含水-友酸氫鈉溶液處理，用乙酸乙酯(2X)提取。有才幾相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色諳法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法H:(甲苯磺醯基化)將12mmolp-甲苯磺醯氯在15ml二氯甲烷中的溶液在0°C滴加到10mmol"醇，，或"胺、15mmol三乙胺和1mmol4-二甲基氨基吡咬在90ml二氯甲烷中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2-8小時，反應混合物用二氯曱烷稀釋，用水和鹽水依次洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法I:(酚烷基化III)將lmmol"酚"、1.0-1.5mmol"甲苯磺酸酯"或"溴化物"、1.5mmol碳酸銫和2ml乙腈的懸浮液在80。C攪拌2小時。將反應混合物冷卻，傾入水中用乙酸乙酯(2X)提取。有機相用鹽水洗滌，用石克酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法J(醇去甲矽烷基化)將1mmol"甲矽烷基醚"在5ml四氫咬喃中的溶液用1.5-2.0mmol四丁基氟化銨(lM四氳呋喃溶液)處理，溶液在室溫下攪拌1-2小時。反應溶液依次用水稀釋，用叔丁基甲基醚提取兩次。合併的有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法K(硼烷還原)將1mmol"原灃牛，，在3ml四氫吹喃中的溶液用3.0-6.0mmol硼烷-四氫呋喃配合物(IM四氳呋喃溶液)處理，在室溫下攪拌1-3小時(用HPLC或TLC檢測轉化率)。將反應混合物冷卻到室溫，用3.0-6.0mmol甲醇處理和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法UN-Tos脫保護I)在室溫下將0.44mmol磷酸二氬鈉和0.90mmol汞齊鈉(10%Na)依次加入0.09mmo1"甲苯磺醯氯，，在10ml曱醇中的溶液中，反應混合物攪拌2-18小時，用水稀釋，用乙酸乙酯提取。分離有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法M(O-烷基化II)將1mmol"仲醇，，在5ml四氳呋喃中的溶液在室溫下用1mmol甲基溴化鎂(35%乙醚溶液)處理。反應溶液回流加熱5分鐘，隨後用2.2mmol"環氧乙烷，，在lmlTHF中的溶液處理反應混合物回流加熱1-5小時，傾入飽和含水碳酸氫鈉溶液中，混合物用叔丁基甲基醚提取。合併的有機相用碌u酸鈉乾燥並蒸發。通過快速色語法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一jf殳方法N(N-Tos脫保護II)將0.5ml藍綠萘-鈉貯備溶液(在5ml二曱氧基乙烷中的0.04g鈉和0.22g萘)在-60。C加入0.1mmol"甲苯磺醯胺，，在2ml二甲氧基乙烷中的溶液中。3-6小時後，反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷(2X)提取。合併的有機相依次用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法O(N-Cbz脫保護)將1mmol"N-Cbz衍生物"在15ml四氬吹喃中的溶液在100-200mgPd/C10%存在下在15-2(TC氫化2-20小時。反應混合物進行澄清過濾，蒸發濾液。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法P(醇硝化)在氬氣氣氛下將1.25mmol四氟硼酸硝在2ml乙腈中的充分攪拌的懸浮液中在-10-0。C緩慢用1.3mmol2,4,6-三曱基吡啶在1ml乙腈中的溶液處理。混合物在0。C劇烈攪拌30分鐘，隨後緩慢加入1mmol"醇，，在2ml乙腈中的溶液。混合物劇烈攪拌2小時，隨後傾入冰水，用乙醚(4X)提取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，並蒸發。通過快速色譜法(SiOz60F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法CKN-Boc脫保護II)在(TC將15mmol三氟乙酸滴加到1mmol"N-Boc衍生物"在10ml二氯曱烷中的溶液中，反應混合物在室溫下攪拌2小時。隨後將其傾入15ml冰冷卻的々包和-友酸氳鈉溶液中，混合物用30ml乙酸乙酯提取3次。合併的有機相用石危酸鈉乾燥並蒸發，通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法R(N-Boc保護)將1.15mmol二-叔丁基焦碳酸酯加入1mmol"胺，，和1.2mmol三乙胺在12ml二氯曱烷中的溶液中，反應混合物在室溫下攪拌14小時。隨後用20ml二氯曱烷稀釋，有才幾相依次用10ml0.2NHCl、10ml飽和碳酸氬鈉溶液和10ml鹽水提取。有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發，通過快速色謙法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法S(曱磺酸酯硝化)將1.6mmol四丁基硝酸銨加入1mmol"甲磺酸酯，，在5ml甲苯中的溶液中，反應混合物在ll(TC攪拌18小時。隨後通過矽膠(洗脫液EtOAc-庚烷1:l)過濾，將得到的溶液蒸發。一般方法T(醇甲磺醯基化)在室溫下將1.2mmol甲磺醯基氯滴加到1mmol"醇"和3.5mmol42三乙胺在8ml二氯曱烷中的溶液中。隨後反應混合物在室溫下攪拌2小時，用二氯甲烷稀釋，有才幾相依次用水、1M含水檸檬酸溶液和々包和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發，殘餘物直接用於下一步驟，無需進一步純化。一般方法U(醯胺偶合)將5.0mmol三乙胺和1.0mmol三-丙基膦醯基環酐[68957-94-8](50%乙酸乙酯溶液)在室溫下加入1.0mmol"酸，，和1.0mmol"胺"在20ml二氯曱烷中的溶液中。反應混合物攪拌1-3小時，用二氯曱烷稀釋，用1NHC1和鹽水洗滌。合併的有機相用碌u酸鈉乾燥並蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法V(N-Cbz保護)lmmol"胺，，在6ml乙酸乙酯中的溶液用6ml飽和爿暖酸氬鈉溶液處理，將兩相混合物冷卻到0°C,緩慢地用1.01mmol節基氯甲酸酯處理，隨後攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯-四氳呋喃提取，蒸發有機相，通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法W:(O-烷基化II)在0。C並在攪拌下1mmol"醇"在2.0mlN,N-二甲基甲醯胺中的溶液用2.2mmol氳化鈉(60%油分散液)處理，攪拌1小時。混合物隨後冷卻到-5。C,加入2mmol(R)-3-三異丙基-矽烷氧基-丁基甲苯-4-磺酸酯。反應混合物在6CTC攪拌3小時，隨後冷卻到室溫。混合物隨後用叔丁基甲基醚稀釋，傾入冰水中，得到的混合物用叔丁基曱基醚提取3次。合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色語法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法X:(五氟苯基酯偶合)在氮氣氣氛下在0。C在攪拌下將1mmol"五氟苯基酯，，在3mlN,N-二甲基甲醯胺中的溶液加入1mmol"醇，，或"胺"和1mmol三乙胺在15mlN,N-二曱基甲醯胺中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌直至根據薄層色譜法顯示反應完成。將其傾入pH3緩衝溶液中，用1MHC143改變至pH1,用二氯甲烷(2X)提取。有機相用碌i^酸鈉乾燥並蒸發。通過快速色語法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法Y:(卣化物硝化)將1mmol"卣化物，，和2.58mmol硝酸銀在5ml乙腈中的混合物在70。C下在微波爐中加熱20分鐘。隨後通過Hyflo過濾，將得到的溶液蒸發。通過快速色i普法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法Z:(碳酸酯形成/氨基曱酸酯形成)在攪拌下在0。C在氮氣氣氛下將1mmol"p-硝基苯基碳酸酯"在3mlN,N-二曱基甲醯胺中的溶液加入1mmol"醇"或"胺，，和lmmol三乙胺在15mlN,N-二曱基甲醯胺中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌直至薄層色譜法顯示反應完成。將其傾入pH3緩衝溶液中，用1MHCl改變至pHl,用二氯甲烷(2X)提取。有機相用石危酸鈉乾燥並蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。一般方法AA:(4-硝基苯基碳酸酯形成)將在15ml二氯甲烷中的1mmol二(4-硝基苯基)碳酸酯[5070-13-3]和3mmolN,N-二甲基-氨基吡。定在室溫下在氮氣氣氛下加入1mmol"醇，，溶液中，攪拌直至薄層色譜法顯示反應完成。將混合物傾入pH3緩沖溶液中，用1MHCl改變至pH1,用二氯甲烷(2X)提取。有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。實施例16-r(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-5-硝基氧基哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-曱氧基丙基〗-3,4-二氬-2H-苯並「1,4F惡嗪類似於方法Q,用(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4F惡漆-6-基甲氧基]-5-硝基-氧基哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氪-2H-苯並門,41嚅嗪_6-基曱氧基1-5-硝基氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯類似於方法P,以(3S,4S,5R)-3-羥基-4-(4-曱氧基-苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4F惡嗪-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(38,48,510-3-羥基-4-(4-甲氣基-苯基)-5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氳-2H-苯並n,4r惡嗪-6-基曱氧基i哌啶-i-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以(3S,4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氫-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇[873945-55-2]為原料，標題化合物用Rf值確認。按照實施例1中描述的方法，以類似方式製備如下化合物實施例96-K3R,4R,5SV4-「4-aSV3-甲氧基-2-曱基丙氧基-甲基)苯基l-5-硝基氧基哌啶-3-基氧基-甲基卜4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並-「l,4r惡疊以(3S，4S,5R)-4-[4-((S)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-醇[911854-43-8]為原泮牛。296-a3R,4R,5SV4-M-「(SVl-(3-氟苯基V吡咯烷-3-基氧基l苯基〗-5-硝基氧基哌啶-3-基氧基甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並「l,4F惡以(3S,4S,5R)-4-{4-[(S)-l-(3-氟苯基)-吡咯烷-3-基氧基]苯基卜5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-醇[873945-18-7]為原4牛。實施例26-r(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-5-〖(S)-2-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並n.4r惡。秦類似於方法Q,以(3R,4R,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]-5-((S)-2-硝基氧基丙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)〖3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基V3-「4-〖3-曱氧基丙基V3,4-二氳-2H-苯並『1，4r惡嗪-6-基曱氧基l-5-((S)-2-硝基氧基丙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法S、以(38,411,511)-3-((11)-2-曱磺醯基氧基丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4F惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(3S,4R,5R)-3-(OQ-2-甲磺醯基-氧基丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「1,4卩惡嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法T,以(3S,4R,5R)-3-((R)-2-羥基丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並-[l,4F惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。c)(3S,4R,5RV3-KRV2-羥基丙氧基)-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並n,4卩惡嗪-6-基曱氧基l-哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以(R)-l-((3S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-211-苯並[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基氧基}丙-2-醇為原料，標題化合物用Rf值確認。d)(R)-14(3S,4R、5RV4-(4-甲氧基苯基V5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氫-211-苯並「1,4丌惡嗪-6-基甲氧基1哌啶-3-基氧基}丙-2-醇類似於方法O,以(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]^惡嗪-6-基-甲氧基]-5-((R)-l-環氧乙烷基-甲氧基)哌啶-l-羧酸節基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。e)〖3R、4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基V3-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並『1，4F惡嗪-6-基曱氧基l-5-(giVl-環氧乙烷基甲氧基)哌啶-l-羧酸苄基酯將0.493mmol((3S,4S,5R)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-笨並[l,4]嗜、嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸苄基酯[873945-56-3]在2ml四氬吹喃中的溶液用0.789mmol氬化鈉(60%油分散液)處理。混合物在40。C攪拌45分鐘，加入0.986mmol(R)-l-環氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[113826-06-5]在1.5ml四氪呋喃中的溶液，反應混合物溫熱到50°C3小時。將反應混合物傾入々包和含水碳酸氬鈉溶液中，混合物用叔丁基曱基醚(3X)提取。混合的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物用Rf值確認。按照實施例2中描述的方法，以類似方法製備如下化合物實施例G6-IY3R,4R,5S)-4-『4-〖2-甲氣基乙氧基甲基)苯基1-5-010-2-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基1-4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並以(38,43,511)-3-羥基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l，4r惡。秦-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯[912346-67-9]為原料，使用(S)-l-環氧乙烷基曱基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。76-r〖3R,4R，5SV4-「4-(4-乙基苯氧基)苯基l-5-(TRV2-硝基氧基丙氧基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並H,4r惡嗪以(3S,4S,5R)-4-[4-(4-乙基苯氧基)-苯基]-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並-[l,4]嗜、嗪-6-基甲氧基]哌啶小羧酸千基酯為原料，使用(S)-l-環氧乙烷基曱基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。原料製備如下a)(3S，4S,5R)-4-「4-(4-乙基苯氧基)苯基1-3-羥基-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯並「l,4r惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸苄基酯類似於方法J,以(3R,4R,5S)-4-[4-(4-乙基-苯氧基)苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l，4]嗜、嗪-6-基-甲氧基]-5-三異丙基甲矽烷氧基哌啶-l-羧酸千基酯為原料，得到標題化合物黃色油。Rf(EtOAc-庚烷1:1)=0.19;Rt^5.73(梯度1)。b)(3R,4R,5SV4-「4-(4-乙基苯氣基)苯基l-3-「4-G-甲氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯並n,4r惡。秦-6-基甲氧基l-5-三異丙基甲矽烷氧基-哌啶-l-羧酸苄基酯將lmmol(3R,4R,5S)-4-(4-鞋基苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4]喏、。秦-6-基曱氧基]-5-三異丙基曱矽烷氧基-哌啶-l-羧酸千基酯[912346-44-2]、3mmol4-乙基苯基硼酸[63139-21-9]、2.2mmol乙酸銅(II)、5mmol三乙胺和700mg分子篩(4A,粉末)在10ml無水二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌24小時。反應混合物進行澄清過濾，將濾液蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物黃色油。Rf(EtOAc隱庚烷1:2)=0.34;Rt二5.78(梯度1)。116-r(3R,4R,5S)-4-『4-(4-甲氣基丁氧基)苯基l-5-((S)-2-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氳-2H-苯並『L4F惡嗪以(38,48,511)-3-羥基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯為原料。原料製備如下a)(38,48，510-3-羥基-4-「4-〖4-甲氧基-丁氧基)苯基1-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氫-2H-苯並n,4r惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸爺基酯1.379mmol(3R,4R,5S)-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基-甲矽烷氧基哌啶-l-羧酸節基酯在10ml四氳呋喃中的溶液在室溫下用2.758mmol四丁基氟化銨處理。l小時後，反應混合物用0.5ml水處理，混合物蒸發至幹。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物混濁白色油。Rf=0.60(EtOAc);Rt二4.94沐度1)。b)GR,4R,5SV4-f4-(4-甲氧基丁氣基)苯基1-3-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氫-2H-苯並『l,41-嚅嗪-6-基甲氧基l-5-三異丙基甲矽烷氧基-哌啶-l-羧酸爺基酯類似於方法K,以(3R,4R,5S)-4-[4-(4-曱氧基-丁氧基)苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氬-2H-苯並[l,4]嗜、嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基甲矽烷氧基哌啶-l-羧酸節基酯為原料，得到標題化合物無色油。Rf=0.19(EtOAc-庚烷1:1)。c)(3R,4R,5SV4-「4-(4-甲氧基丁氧基)苯基1-3-「4-(3-甲氧基丙基〗-3-氧代-3，4-二氳-2^苯並「1,4卩惡嗪-6-基曱氧基1-5-三異丙基-甲矽烷氧基哌啶-l-羧酸爺基酯類似於方法D,以(3R,4R,5S)-3-羥基-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]-5-三異丙基曱矽烷氧基哌啶-l-羧酸節基酯和6-氯曱基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯並[l,4]嗜、。秦-3-S同[857272-02-7]為原料，得到標題化合物淺黃色油。Rt-7.24(梯度1)。d)(311,411,55)-3-羥基-4-「4-(4-甲氧基-丁氧基〗苯基l-5-三異丙基曱矽烷氧基-哌啶-l-羧酸節基酯類似於方法F,以(3R,4R,5S)-3-羥基-4-[4-羥基苯基]-5-三異丙基曱矽烷氧基哌啶-l-羧酸節基[873945-27-8]和l-溴-4-甲氧基丁烷[44"-6孓4]為原料，得到標題化合物黃色油。Rt:6.63(梯度1)。4817(3R,4R,5S)-4-f4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基卜3-「4-(3-甲氧基丙基)-2,2-二曱基-2H-色烯-6-基曱氧基l-5-〖(S)-2-硝基氧基丙氧基)哌啶以(3S,4S,5R)-3-羥基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-2,2-二曱基-2H-色烯-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯為原料。原料製備如下a)(38,48,510-3-輕基-4-「4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基〗-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸千基酯類似於實施例91,以(3S,4S,5R)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基-曱基)苯基]_5-[4-(3-甲氧基-丙基)-2,2-二甲基-2H-色烯-6-基甲氧基]哌啶-3-醇[911855-53-3]為原泮牛，標題化合物用Rf值確i人。23(3R,4R,5S)-4-M-「3-(2-曱氧基爺氧基)丙氧基l-苯基V3-「4-甲氧基-3-D-甲氧基丙氧基)苄氧基l-5-"S)-2-硝基氧基丙氧基)哌啶以(38,48,511)-3-羥基-4-{4-[3-(2-曱氧基節氧基)丙氧基]苯基卜5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千氧基]哌啶-1-羧酸苄基酯為原料。原料製備如下a)(3S,4S,5R)-3-羥基-4-M-r342-甲氧基-爺氣基)丙氧基l苯基L5-「4-甲氧基-3-d甲氧基丙氧基〗苄氧基]哌啶小羧酸苄基酯類似於方法J,以(3R,4R,5S)-4-(4-[3-(2-甲氧基-千氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千氧基]-5-三異丙基甲矽烷氧基哌啶-l-羧酸千基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)〖3R,4R,5S)-4-M-「3-(2-甲氧基苄氧基)-丙氣基l苯基}-344-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)苄氧基1-5-三異丙基曱矽烷氧基哌啶-1-羧酸苄基類似於方法D,以(3R,4R,5S)-3-羥基-4-(4-[3-(2-甲氧基千氧基)-丙氧基]苯基}-5-三異丙基曱矽烷氧基哌啶-1-羧酸千基酯[873945-54-1]和4-溴曱基-l-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯[172900-73-l]為原料，標題化合物用Rf值確認。24NJ2-(242-「(3R、4R,5SV4-M-「3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氣基l苯基V5-(TR)-2-硝基-氧基丙氧基)哌啶-3-基氧基l乙氧基}苯基)乙基l-乙醯趁以(3R,4S,5S)-3-{2-[2-(2-乙醯基氨基-乙基)苯氧基]乙氧基}-5-羥基_4-{4-[3-(2-甲氧基-千氧基)丙氧基]苯基}哌啶-1-羧酸千基酯為原料，例49如(8)-1-環氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。原料製備如下a)(3R，4S,5S)-3-{2-r2-(2-乙醯基氨基乙基)-苯氧基l乙氧基V5-羥基—4j4-「3-(2-曱氧基-節氧基)丙氧基]苯基)哌啶小羧酸卡基酯類似於方法J,以(3R，4R,5S)-3-(2-[2-(2-乙醯基氨基乙基)苯氧基]乙氧基}-4-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-5-三異丙基甲矽烷氧基哌啶-l-羧酸千基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(3R,4RJSV342-r2-(2-乙醯基氨基乙基)-苯氧基l乙氧基V4-M-r3-(2-曱氧基苄氧基)-丙氧基l苯基V5-三異丙基曱矽烷氧基-哌啶-l-羧酸苄基類似於方法G,以(3R,4R,5S)-4-(4-[3-(2-曱氧基千氧基)丙氧基]苯基}-3-[2-(甲苯-4-磺醯氧基)乙氧基]-5-三異丙基-甲矽烷氧基-哌啶-l-羧酸千基酯和N-[2-(2-羥基苯基)乙基]乙醯胺為原料，標題化合物用Rf值確認。c)〖3R，4R,5S)-4-M-「3-(2-甲氧基苄氧基)-丙氧基1苯基}-3-『2-(甲苯-4-磺醯氧基)-乙氧基l-5-三異丙基甲矽烷氧基哌啶-l-羧酸苄基酯類似於方法H,以(3R,4R,5S)-3-(2-鞋基乙氧基)-4-(4-[3-(2-甲氧基-容條Jt、r5G條Jt1fJt二且Jt田't會條Jt—口必口#_1_差6ffi臺吝寞西&4「千、>^>/''V十、化、J，、^±>J—J—--^|嗎^±>|'^3"U十、^±>—4、且—,入H入|HH/'J、料，標題化合物用Rf值確i人。d)(3R,4R,5S)-3-(2-羥基乙氧基)-4-M-「3-(2-甲氧基爺氧基)丙氧基l苯基}_5-三異丙基-甲矽烷氧基哌啶-1-羧酸苄基酯在攪拌下在室溫下在混合物四氫呋喃/水3:1(4ml)中首先加入lmmol(3R,4R,5S)-3-烯丙氧基-4-{4-[3-(2-甲氧基千氧基)丙氧基]苯基}_5-三異丙基甲矽烷氧基哌啶-1-羧酸節基酯，用0.01mmol四氧化鋨(2.5wto/otert-BuOH溶液)處理。隨後分批加入2.54mmol高碘酸鈉，反應混合物再攪拌2小時。將反應混合物蒸發，殘餘物懸浮在二氯甲烷/曱醇1:1(12ml)混合物中，冷卻到5°C,分批用6.08mmol硼氪化鈉處理。反應混合物在5。C攪拌1.5小時，隨後蒸發。殘餘物在二氯甲烷中攪拌，通過玻璃纖維過濾器過濾，用二氯甲烷洗滌。濾液用混合物鹽水/水l:1洗滌，通過玻璃絨過濾，用闢u酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色語法(Si0260F)由殘餘物得到的標題化合物用Rf值確認。e)(3R,4R,5S)-3-烯丙氧基-444-「3-(2-甲氧基-爺氧基)丙氧基1苯基}-5異丙基甲矽烷-氧基哌啶-l-羧酸爺基酯類似於方法D,以(3R,4R,5S)-3-羥基-4-(4-[3-(2-甲氧基節氧基)-丙氧基]苯基}-5-三異丙基甲矽烷氧基哌啶-1-羧酸千基酯[873945-54-1]和烯丙基溴為原料，標題化合物用Rf值確認。256-r〖3R、4R,5SV4-M-r3-〖2-甲氣基苄氧基V丙氧基l苯基V5-"SV2-硝基氧基-丙氧基)-哌啶-3-基氧基曱基-1-(3-甲氧基丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氳-lH-吲咮以(3S,4S,5R)-3-羥基-4-{4-[3-(2-甲氧基千基氧基)丙氧基]苯基)-5-[1-(3-曱氧基-丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基甲氧基]-哌啶-l-羧酸千基酯為原料。原料製備如下a)(3S,4S,5R)-3-羥基-4-{4-「3-(2-甲氧基-爺基氧基)丙氧基l苯基卜5-「1-(3-曱氧基丙基)-3,3-二甲基-2，3-二氬-lH-吲哚-6-基甲氧基l-哌啶-l-羧酸節基酯類似於方法J,以(3R,4R,5S)-4-(4-[3-(2-甲氧基-千氧基)丙氧基〗苯基}-3-[1-(3-曱氧基丙基)-3,3-二曱基-2,3-二氫-111-吲哚-6-基甲氧基]-5-三異丙基曱矽烷氧基哌啶-l-羧酸苄基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(3R,4R,5SV4-M-r3-(2-甲氣基苄氧基V丙氣基l苯基)-3-「l-(3-甲氣基丙基V3,3-二曱基-2J-二氬-lH-吲哚-6-基曱氧基l-5-三異丙基甲矽烷氣基哌啶-l-羧酸爺基酯類似於方法D，以(3R,4R,5S)-3-羥基-4-(4-[3-(2-甲氧基卡氧基)-丙氧基]苯基}-5-三異丙基甲矽烷氧基哌啶-1-羧酸千基酯[873945-54-1]和6-溴曱基-l-(3-曱氧基丙基)-3,3-二甲基-l,3-二氳吲哚-2-酮[857274-09-0]為原料，標題化合物用Rf值確i人。276-「GR,4R,5SV4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基V苯基l-5-((SV2-硝基氣基-丙氧基)哌啶-3-基氧基甲基1-4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並ri,4r惡。秦以(33,43,511)-3-羥基-4-[4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-笨並[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸,基酯[912346-67-9]為原泮+。306-「(3R,4R,5S)-4-「4-(4-甲氣基丁氧基)苯基1-5-〖00-2-硝基氣基-丙氣基)哌啶-3-基氧基曱基1-4-(3-甲氧基丙基)-3.4-二氫-2H-苯並「1，4F惡嗪以(3S,4S,5R)-3-羥基-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯(實施例11a)為原料，使用步驟e的(S)-l-環氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。316-IY3R,4R,5SV4-(4-曱氧基苯基)-5-(TR)-2-硝基氧基丙氧基)口底咬-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並「l,4r惡嗪以(38,48,5尺)-3-羥基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯並-[l,4]1S惡。秦-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸節基酯[873945-56-3]為原料，使用步驟e的(S)-l-環氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。實施例36-r(3R,4R,5S)-4-〖4-甲氧基苯基)-5-硝基氧基甲基-哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氳-2H-苯並『l,4r惡嗪類似於方法Q,以(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基曱氧基]-5-硝基氧基-曱基哌啶-l-羧酸氺又丁基酯為原#牛，標題化合物用Rf值確i^。原料製備如下a)(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基V3-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並ri,4F惡嗪-6-基甲氧基l-5-硝基氧基甲基哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法S,以(3S,4R,5R)-3-甲磺醯氧基曱基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並-[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(3S，4R,5R)-3-甲磺醯氧基-曱基-4-(4-甲氧基苯基)-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯並n,4F惡嗪-6-基甲氧基l-哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法T,以(3S,4R,5R)-3-羥基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l，4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。c)(38,4&5!0-3-羥基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3、4-二氫-2H-苯並n,4F惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以((3S,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙52基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4;r惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基)-曱醇為原料，標題化合物用Rf值確認。d)K3S,4R，5R)-4-(4-甲氧基苯基V5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n,4F惡。秦-6-基-甲氧基l哌啶-3-基)甲醇類似於方法B,以(3S,4R,5R)-3-羥基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4F惡嗪-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。e)(3S,4R,5RV3-羥基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-「4-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並n,4F惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸苄基酯類似於方法K,以(3S,4R,5R)-3-羥基甲基-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4r惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯為原料，得到標題化合物黃色油。Rf=0.18(EtOAc-庚烷=2:1);Rt二4.79(梯度1)。f)(3S,4R,5RV3-羥基甲基-4-(4-曱氧基-苯基)-5-「4-〖3-甲氧基-丙基V3-氧代-3,4-二氳-2H-苯並『l,4r惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸苄基酯將1.91911111101(311,411,58)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氳-2H-苯並[1,4]哺、嗪-6-基曱氧基]-5-三苯甲氧基-甲基哌啶隱l-羧酸千基酯在20ml甲醇和4ml四氬吹喃中的溶液用7.960mmolp隱甲苯磺酸單水合物處理1.5小時。反應混合物傾入飽和含水碳酸氳鈉溶液，用二氯曱烷(3x)提取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發，得到標題化合物無色油，以純產物形式用於下一步驟。Ri^0.10(EtOAc-庚烷=2:1);Rt二4.44(梯度1)。g)(3R,4R,5SV4-(4-甲氧基苯基)-3-『4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氳-211-苯並「1,41-嚅嗪-0-基曱氧基1-5-三苯甲氧基甲基哌啶-1-羧酸苄基酯類似於方法D,用(3R,4R,5S)-3-羥基-4-(4-曱氧基苯基)-5-三苯曱氧基-曱基哌啶-l-羧酸千基酯為原料，得到標題化合物無色蠟。Rf=0.26(EtOAc-庚烷=1:1);Rt二6.25(梯度1)。h)(3R,4R,5S)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-三苯甲氧基曱基哌啶-l-羧酸節基酯類似於方法B(曱醇-四氫呋喃3:1用作溶劑)和方法V中描述的方法，以(3R,4R,5S)-l-千基-4-(4-甲氧基苯基)-5-三苯甲氧基甲基哌啶-3-醇[303043-53-0]為原料，得到標題化合物黃色油。標題化合物以粗53產物形式用於下一步驟。Rf=0.25(EtOAc-庚烷=1:1)。按照實施例3中描述的方法，以類似方法製備如下化合物。實施例206-{(3R,4R,5SV4-「4-(4-甲氧基丁氧基)苯基卜5-硝基-氧基甲基哌啶-3-基氧基甲基卜4-(3-曱氧基-丙基)《4-二氫-211-苯並「1,4卩惡。秦以{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並-[l,4r惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基)甲醇為原料。原料製備如下a)K3S,4R,5RV4-r4-(4-曱氧基丁氣基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3、4-二氬-2H-苯並「1.4r惡溱-6-基甲氧基哌啶-3-基)甲醇類似於方法L,以[(38,411,511)-4-[4-(4-曱氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4F惡嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-3-基]曱醇為原料，標題化合物用Rf值確認。b)r(3S,4R,5RV4-「4-(4-甲氣基丁氧基)苯基l-5-r"3-甲氣基丙基V3,4-二氫-2H-苯並「l,4F惡嗪-6-基甲氧基l-l-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-3-基l-甲醇類似於方法F,以4-[(3S,4R,5R)-3-羥基甲基-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-211-苯並[1,4]^嗪-6-基甲氧基]-1-(曱苯-4-磺醯基)-哌啶-4-基]苯酚和l-溴-4-曱氧基丁烷[4457-67-4]為原料，得到標題化合物淺黃色油，Rf-0.28(EtOAc-庚烷2:1);Rt二5.07(梯度1)。c)4-IT3S,4R,5RV3-羥基甲基-5-r4-(3-甲氣基-丙基V3,4-二氫-2H-苯並ri,4r惡嗪-6-基-曱氧基l-l-(曱苯-4-磺醯基〗哌啶-4-基l-苯酚將3.99mmol[(3S,4R,5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並-[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺醯基)-哌啶-3-基]甲醇在35mlN，N-二甲基曱醯胺中的溶液用39.9mmol乙硫醇鈉處理，得到的懸浮液在120。C加熱21小時。將反應混合物冷卻到0。C,用2MHCH周節到pH2，混合物用水黧，用叔丁基甲基醚(2X)提取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發，通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物淺黃色泡沫。Ri^0.19(EtOAc-庚烷2:1);Rt=4.35(梯度1)。d)r(3S,4R,5RV4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-G-甲氧基-丙基V3,4-二氫-2H-苯並「1,41嗜嗪-6-基-曱氧基l-l-(曱苯-4-磺醯基)哌啶-3-基1-曱醇類似於方法實施例9e,以{(38,4尺,511)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-T羊L基丙丞)-j,4-一至^一Zrt-牟開[l,4]議《口奮-0隱丞T羊"丞r乂t^疋-j-丞)T醇(實施例3c)為原料，得到標題化合物無色油。Rf=0.25(EtOAc-庚烷2:1);Rt=4.83(梯度1)。216-K3R,4R,5SV4-『4-"SV3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)苯基l-5-硝基-氧基甲基哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並IX4卩惡。秦以(311,411,53)-1-千基-4-[4-((8)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基]-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇為原料。原料製備如下a)(3R，4R,5S)-1-苄基-4-「4-(0-3-甲氧基-2-曱基-丙氧基甲基)苯基l-5-三苯曱氧基甲基哌啶-3-醇23.84mmol1-千基-4-[4-((3)-3-甲氧基-2-曱基丙氧基-曱基)苯基]-5-三苯甲氧基-甲基哌啶-3-醇在171ml四氫呋喃中的溶液在65°C用11.92mmolL-(+)-扁桃酸處理。1分鐘後，再加入158ml己烷。將溶液緩慢冷卻到室溫，用23ml己烷處理，在室溫下攪拌15小時。將白色懸浮液冷卻到10°C,過濾，白色結晶用40ml四氬呋喃-己烷1:3洗滌，真空乾燥和隨後溶解在200ml二氯曱烷中。有才幾相依次用50ml含水飽和羧酸鈉溶液、30ml水和20ml鹽水洗滌，用石克酸鈉乾燥和蒸為增加:質異構:屯度至00%,2述外消旋體分解過程用0.75當量L-(+)-扁桃酸重複。由殘餘物得到標題化合物淺黃色油，R^4.89(梯度1)。b)1畫苄基-4-「4-(03-曱氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基l-5-三苯甲氧基曱基-哌啶-3-醇(非對映體混合物)在0。C將88.6mmol硼烷-四氬p夫喃配合物(lM四氬吹喃溶液)滴加入44.3mmoll-千基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基曱基)苯基-3-三苯甲氧基甲基-l,2,3,6-四氬吡啶在220ml四氫呋喃中的溶液。反應溶液隨後在室溫下攪拌18小時，將反應混合物冷卻到10°C,依次用256.8mmolKOH在20ml水中的溶液和過氧4匕氳(30%水溶液)水解。反應混合物隨後在60。C攪拌4小時，冷卻到室溫，用300ml叔丁基甲基醚稀釋。混合物依次用150ml水和200ml鹽水-水1:1洗滌，合併的水相用10055ml叔丁基甲基醚提取，合併的有機相用疏酸鈉乾燥，過濾和濃縮。通過快速色"i普法(Si0260F)由殘殺、物4尋到的才示題4t^、物淺黃色泡沫，Rf=/"\八r/t~ij^"xa丄A一i八,、i八八t"v,vir^/~v/』3j^j:t、u.uy(nujAo厭抓-二cj/汰i);nt-4.s9(梯度1)。c)1_苄基_4_「4_(03_曱氧基-2-曱基丙氣基-甲基)苯基l-3-三苯甲氧基曱基-l,2,3,6-四氳吡啶(非對映體混合物)在0。C向85.53mmoll-節基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基-曱基)苯基]-3-三苯甲氧基-曱基哌啶-4-醇在250ml吡啶中的溶液滴加102.64mmol磺醯氯處理。棕色反應混合物在0°C攪拌5分鐘，隨後用50ml4NNaOH處理，蒸發。殘餘物溶解在750ml乙酸乙酯中，依次用500ml含水飽和碳酸氳鈉溶液、500ml水和100ml鹽水洗滌。合併的水相另外用250ml乙酸乙酯提取，合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到的標題化合物淺黃色油，Rf=0.28(EtOAc-庚烷-三乙胺100:200:1);Rt-5.64(梯度1)。d)1-苄基-4-「4-(03-甲氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基l-3-三苯甲氣基曱基哌啶-4-醇(非對映體混合物)在氬氣氣氛下151.5mmol鎂在20ml四氫呋喃中的懸浮液用0.125mmol1,2-二溴乙烷處理，溫熱到60。C直到觀察到輕微的氣體形成。滴加151.5mmoll-溴-4-((S)-3-曱氧基-2-甲基丙氧基曱基)苯在170ml四氳吹喃中的溶液，糹登色反應混合物回流攪拌1小時，冷卻到室溫，滴加125.2mmoll-千基隱3-三苯甲氧基-曱基-哌啶-4陽酮[234757-27-8]在170ml四氫吹喃中的溶液處理。內部溫度保持在低於40。C,反應混合物在室溫下攪拌16小時，依次用300ml含水飽和氯化銨和300ml乙酸乙酯處理。分離有機相，依次用2X100ml水和100ml鹽水洗滌，合併的水相用100ml乙酸乙酯提取。合併的有機相用石克酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到的標題化合物淺黃色油，Rf=0.30(EtOAc-庚烷-Et3N100:100:1);Rt二5.43(梯度1)。e)1-溴-4-((SV3-曱氧基-2-甲基丙氧基甲基)-苯在氬氣氣氛下將360.13mmol氬化鈉(60%油分散液)在100mlN,N-二甲基甲醯胺中的懸浮液冷卻到0。C,滴加261.09mmol(R)-3-甲氧基-2-曱基-丙_1-醇[911855-78-2]在50mlN,N-二甲基-甲醯胺中的溶液處理。反應混合物在0-10。C攪拌20分鐘，隨後用180.0mmoll-溴-4-氯甲基苯[158328-45-l]處理30分鐘。反應混合物在0-10。C攪拌75分鐘，隨56後用400ml叔丁基甲基醚稀釋，傾入400ml含水飽和碳酸氬鈉溶液中。分離有機相，水相用3X500ml叔丁基甲基醚提取，合併的有機相依次用350ml水和350ml鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(SiCb60F)由殘餘物得到的標題化合物黃色油，Rf=0.44(EtOAc-庚烷1:6);Rt-5.29(梯度1)。226-K3R，4R,5S)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基l-5-硝基氧基甲基哌啶-3-基氧基甲基V4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n,4F惡嗪以(3R,4R,5S)-l-千基-4畫[4畫((S)畫3-曱氧基-2畫曱基丙氧基陽甲基)苯基]-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇為原料。原料製備如下a)(3R,4R,5S)-l-苄基-4-「4-(2-甲氧基乙氧基曱基)-苯基l-5-三苯甲氧基甲基-口底咬-3-醇類似於實施例21a、21b、21c和21d中描述的方法，以l-節基陽3醫三苯甲氧基甲基哌啶-4-酮[234757-27-8]和1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯[166959-29-1]為原料，得到標題化合物無色泡沫，Rf=0.21(EtOAc-庚烷4:1);Rt二4.90(梯度1)。實施例46-「(3R，4S,5S)-4-〖4-曱氧基苯基)-5-(3-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氣基甲基1-4-(3-甲氧基丙基)-3、4-二氫-2H-苯並n,4r惡嗪類似於方法Q,以(3R,4S,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4r惡嗪-6-基甲氧基]-5-(3-硝基氧基-丙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)(3R,4S、5SV4-(4-曱氧基苯基)-3-「4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氫-2H-苯並n,4F惡嗪-6-基甲氧基l-5-(3-硝基氧基丙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法S,以(3S,4S,5R)-3-(3-曱磺醯基-氧基丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氳-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(3S,4S,5RV3-(3-曱磺醯氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-544-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氬-2H-苯並n,4T惡嗪-6-基-曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基類似於方法T,以(3S,4S，5R)-3-(3-羥基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4]哺、嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。c)(3S,4S,5R)-3-(3-羥基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「l,4r惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以3-((3S,4S,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4F惡。秦-6-基曱氧基]哌啶-3-基氧基卜丙-l-醇為原料，標題化合物用Rf值確認。d)3-K3S、4S，5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-r4-(3-曱氧基-丙基)《4-二氫-2H-苯並n,4r惡嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基〗丙小醇類似於方法B，以(3S,4S，SR)-3-(3-羥基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4]-惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸千酯為原料，標題化合物用Rf值確認。e)(3S,4S,5R)-3-(3-羥基丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3、4-二氫-2H-苯並「1、4F惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-1-羧酸爺基酯類似於方法J,以(3R,4S,5S)-4-(4-曱氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4F惡嗪-6-基曱氧基]-5-(3-三異丙基-甲矽烷氧基丙氧基)哌啶-l-羧酸千基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。f)(3R,4S,5SV4-(4-甲氧基苯基-3-『4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並H,4r惡嗪-6-基甲氧基l-5-(3-三異丙基甲矽烷氧基丙氧基V哌啶-l-羧酸爺基酯在0。C將0.495mmol(3S,4S,5R)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4國(3匿甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]喺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸苄基酯[873945-56-3]在3mlN，N-二曱基曱醯胺中的溶液用0.742mmol氬化鈉(60%油分散液)處理。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後用0.050mmol碘化鈉和0.742mmol(3-溴丙氧基)三異丙基珪烷[215650-24-1]處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時，將反應混合物傾入飽和含水碳酸氳鈉溶液中，混合物用叔丁基甲基醚(3X)提取。合併的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物，用Rf值確認。根據實施例4中描述的方法，在類似方法製備如下化合物58實施例196-『(3R,4S,5S)-4-f4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基1-5-(3-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氧基l甲基-4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯並「1、4F惡嗪以3-{(3S,4S,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4丌惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-基氧基〉丙-l-醇為原料。原料製備如下a)3-"3S,4S,5RV4-「4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並n,4r惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氧基l丙-l-醇類似於方法L,以3-[(3S,4S,SR)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4F惡嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯_4-磺醯基)哌啶-3-基氧基]丙-1-醇[912346-74-8]為原料，標題化合物用Rf值確i^。實施例5(8)-1-{(38,411,510-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-甲氣基-丙基)-3,4-二氳-211-苯並「l,4F惡嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基l-3-硝基氧基丙-2-醇類似於方法Q,以(3S,4R,5R)-3-((S)-2-羥基-3-硝基氧基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)(3S，4R,5R)-3-(TSV2-羥基-3-硝基氧基-丙氧基)-4"4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基-丙基V3,4-二氫-2H-苯並H，4r惡嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯將lmmol(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]-5-((R》1-環氧乙烷基-曱氧基)哌啶-l-羧酸井又丁基酯、3mmol四丁基；肖酸銨和0.7mmolcerammonmm硝酸鹽在4ml無水乙腈中的溶液在80。C攪拌4小時。蒸發溶劑，殘餘物懸浮在水中，用叔丁基甲基醚(3X)提取，合併的有機相用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物，用Rf值確認。b)(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並『1,4r惡嗪-6-基曱氧基l-5-"R)-l-環氧乙烷基曱氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基類似於在實施例2e中描述的方法，以(3S,4S,5R)-3-羥基-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。c)(38,48,510-3-羥基-4-〖4-曱氣基-苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-211-苯並「1,41哺嗪-6-基曱氧基1哌啶-1-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以(3S,4S，5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嗝溱-6-基甲氧基]哌啶-3-醇[873945-55-2]為原料，標題化合物用Rf值確認。按照實施例5所述的方法，以類似方法製備如下化合物實施例8(SVl-K3S,4R,5RV4-「4-"SV3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)《4-二氫-2H-苯並「1,4卩惡嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基卜3-硝基氧基丙-2-醇以(3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-曱基-丙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]嘮、嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇[911854-43-8]為原料。12(R)-l-K3S,4R,5RV4-「4-(TSV3-甲氣基-2-甲基-丙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「l,4卩惡嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基氧基V3-硝基氧基丙-2-醇以(3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[1,4"惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇[911854-43-8]為原料，在步驟b中使用(S)-l-環氧乙烷基甲基曱苯-4-磺酸酯[70987-78-9;i。15(S)-l-K3S,4R,5RV4-『4-(4-甲氧基丁氧基)苯基1-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3，4-二氫-2H-苯並『l,4F惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基V3-硝基氧基-丙-2-醇以(3S,4S,5R)-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嗜、嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-醇為原料。原料製備如下a)〖3S,4S、5RV4-「4-(4-甲氧基丁氧基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並n,4F惡嗪-6-基曱氣基l哌啶-3-醇類似於方法B,以(3S,4S,SR)-3-羥基-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸節基酯(實施例lla)為原料，得到標題化合物黃色油。Rf=0.08(二氯曱烷-甲醇-氨水，濃度25%=200:10:1);Rt二3.56(梯度1)。16(R)-l-a3S,4R,5RV4-「4-(4-甲氧基丁氧基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氫-2H-苯並「l,4r惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基V3-硝基氣基-丙-2-醇以(3S,4S,5R)-4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4;r惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇(實施例15a)為原料，在步驟b中使用(S)-l-環氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9〗。32(S)-14(3S,4R,5RV4-「4-(2-甲氧基乙氣基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氣基-丙基V3,4-二氳-2H-苯並ri,4r惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基氧基V3-硝基氧基丙-2-醇以(3S,4S,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基曱基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並-[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇為原料。原料製備如下a)(3S,4S,5RV4-「4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並n.4r惡。秦-6-基甲氧基l。底咬-3-醇類似於方法B,以(38,43,511)-3-羥基-4-[4-(2-曱氧基乙氧基曱基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並-[l,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸千基酯[912346-67-9]為原料，得到標題化合物黃色樹脂。Rf=0.18(二氯曱烷-曱醇-氨水，濃度25%=200:20:1);Rt=3.22(梯度1)。33(R)-H(3S,4R，5R)-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4"3-甲氧基丙基)-3、4-二氫-211-苯並「1,4卩惡嗪-6-基甲氧基1哌啶-3-基氧基〗-3-硝基氧基丙-2-醇在步驟b中使用(S)-l-環氧乙烷基甲基甲苯-4-磺酸酯[70987-78-9]。實施例10N-K3S,4R,5IO-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯61並「1、4F惡嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基曱基}-2-硝基氧基乙醯胺類似於方法Q,以(3R,4R，5R)-4-(4-曱氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-5-[(2-硝基氧基-乙醯基氨基)甲基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)GR,4R,5RV4-(4-甲氣基苯基V3-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氳-2H-苯並『1,4r惡。秦-6-基甲氧基l-5-『(2-硝基氧基乙醯基氨基)甲基l-哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法S,以(3R,4R,5R)-3-[(2-甲磺醯基氧基乙醯基氨基)-甲基]-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(3R,4R、5R)-3-r(2-甲磺醯氧基-乙醯氨基)甲基1-4-(4-甲氧基苯基V5-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氳-2H-苯並n,4r惡溱-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法T,以(3R,4R,5R)-3-[(2-鞋基乙醯氨基)曱基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。c)(3R,4R,5R)-3-『(2-羥基乙醯氨基)-曱基1-4-(4-甲氧基苯基V5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯並n,4卩惡嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以2-羥基-N-((3S,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4]嗜嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基曱基)乙醯胺為原料，標題化合物用Rf值確認。d)2-羥基-N-W3S,4R,5R)-4-(4-甲氣基苯基V5-『4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氫-2H-苯並「l，4r惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基甲基)乙醯胺類似於方法B,以(3R,4R,5R)-3-[(2-輕基乙醯氨基)曱基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4r惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸節基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。e)(3R,4R,5RV3-「(2-羥基乙醯氨基)-甲基1-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並fL4r惡嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸苄酯類似於方法J,以(3R,4R,5R)-3-([2-(叔丁基二甲基-甲矽烷氧基)乙醯氨基]曱基}-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4p惡。秦-6-基甲氧基]-哌啶-l-羧酸千酯為原料，標題化合物用Rf值確認。f)(311，411，510-3-{「2-(叔丁基二曱基-曱矽烷氧基)乙醯氨基1甲基〗-4-(4-甲氧基-苯基)-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並n,4r惡。秦-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸苄酯在0°C,1mmol(311,411,511)-3-氨基-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4]嗝。秦-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸節酯和1.1mmol(叔丁基二甲基-曱矽烷氧基)乙醯氯[78826-45-6]在20ml二氯甲烷中的溶液用3mmol三乙胺處理。1.5小時後，反應混合物傾入在1M碳酸氬鈉溶液中，用叔丁基甲基醚(3X)提取，合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(SiO260F)由殘餘物得到的標題化合物用Rf值確認。g)(3R,4R,5R)-3-氨基甲基-4-(4-甲氣基-苯基)-5-「4-(3-曱氧基-丙基V3,4-二氬-2H-苯並n,4r惡。秦-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸爺酯將0.325mmol(3S,4R,5R)-3-疊氮基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氫-2H-苯並[l,4^惡溱-6-基曱氧基]哌啶-1-羧酸千酯在0.95ml四氳吹喃和0.23ml水中的溶液用2.6mmol濃度25%的氨水在0.9ml曱醇中的溶液處理。在加入0.488mmol三苯基膦後，反應混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用半飽和含水碳酸氫鈉溶液(2X)洗滌，用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物無色油。Rf=0.31(二氯甲烷-甲醇-氨水，濃度25%=200:20:1);Rt=4.24(梯度1)。h)(3S,4R,5RV3-疊氮基甲基-4乂4-甲氧基-苯基-5-『4-(3-曱氧基丙基〗-3,4-二氬-2H-苯並『l，4^惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸爺酯將0.50mmol(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基-丙基)-3，4-二氫-2H-苯並[l,4]嗜、嗪-6-基曱氧基]-5-(曱苯-4-磺醯基-氧基-甲基)哌啶-l-羧酸千酯和2mmol疊氮化鈉在5ml1,3-二曱基-四氬嘧啶-2-酮(DMPU)中的溶液在80°C攪拌4小時。反應混合物用水稀釋，用A又丁基曱基醚(3X)提取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥和蒸發，通過快速色鐠法(SiO;z60F)由殘餘物得到標題化合物淺黃色油。Rf=0.33(EtOAc-庚烷=1:1);Rt二5.61(梯度1)。i)(3R,4R,5S)-(4-甲氧基苯基)-3-f4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氫-2H-苯並「1，4F惡嗪-6-基甲氧基卜5-(曱苯-4-磺醯氧基曱基)-哌啶-l-羧酸節酯類似於方法H,以(3S,4R,5R)-3-羥基曱基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氫-2H-苯並[l,4]哺嗪-6-基-曱氧基]哌啶-l-羧酸千酯(實施例3e)為原料，得到標題化合物黃色油。標題化合物以粗產物形式用於下一步驟。Rf-0.39(EtOAc-庚烷二2:1)。根據實施例IO所述的方法，以類似方法製備如下化合物實施例28N-K3S,4R,5RV4-r4-aSV3-甲氣基-2-曱基-丙氣基曱基)苯基l-5-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n，4r惡。秦-6-基曱氧基l哌啶-3-基甲基卜2-硝基氧基乙醯胺以(3S,4R,5R)-3-羥基甲基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基-曱氧基]哌啶-l-羧酸千酯為原料。原料製備如下a)(3S,4R,5R)-3-羥基甲基-4-f4-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氳-2H-苯並「l,4卩惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸爺酯類似於在實施例3e、3f、3g和3h中描述的方法，以(3R,4R,5S)-1-苄基—4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基甲基)苯基]-5-三苯曱氧基甲基哌啶-3-醇(L)-(+)-扁桃酸(實施例21a)為原料，標題化合物用Rf值確認。實施例136-R3R,4R,5S)-5-(TS)-3-甲氧基-2-硝基氧基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基氧基甲基-4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氫-2H-苯並『l,4F惡嗪類似於方法Q,以(3S,4R,5R)-3-((S)-3-甲氧基-2-硝基氧基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-211-苯並[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)〖3S，4R,5R)-3-((S)-3-曱氧基-2-硝基氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯並「1,4卩惡。泰-6-基-甲氧基l艱咬-l-羧酸叔丁基酯64類似於方法S,以(3S,4R,5R)-3-((R)-2-甲磺醯氧基-3-曱氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(3S,4R，5RV3-(OQ-2-甲磺醯氧基-3-曱氧基丙氧基)-4-(4-甲氣基苯基)-5-『4-(3-曱氧基丙基V3，4-二氫-2H-苯並n,4T惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法T,以(38,411,511)-3-((11)-2-羥基-3-曱氧基丙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。c)(3S,4R,5R)-3-(0O-2-羥基-3-曱氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯並「l，4r惡。秦-6-基-曱氧基lP底咬-l-羧酸叔丁基酯(3S,4S,5R)-3-羥基-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-21^-苯並[1,4]哺溱-6-基曱氧基]派。定-1-羧酸叔丁—基酯(實施例3c)和S-(+)-縮水甘油基甲基醚[64491-68-5]以類似於方法M反應，標題化合物用Rf值確認。按照實施例13中所述的方法，以類似方法製備如下化合物實施例146-rDR,4R,5S)-4-「4-((SV3-曱氧基-2-甲基-丙氧基甲基)苯基1-5-(00-3-甲氧基-2-硝基氧基丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基-4-(3-甲氣基丙基)-3，4-二氫-2H-苯並「L4r惡。秦以(38,4尺,5!1)-3-((3)-2-羥基-3-曱氧基丙氧基)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2隱曱基丙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料。原料製備如下a)(38，4〖5!0-3-〖02-羥基-3-甲氧基-丙氣基>4-「4-(0-3-甲氣基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基-5-『4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並「l,4卩惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-1-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以(S)-l-甲氧基-3-((3S,4R,5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基隱2-甲基丙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基氧基}丙-2-醇[911854-51-8]為原料，標題化合物用Rf值確認。346-IY3R,4R,5S)-4-『4-(TS)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基1-5-(03-曱氧基-2-硝基氧基-丙氧基)哌啶-3-基氧基曱基1-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n,4F惡嗪以(3S,4S,5R)-4-[4-((S)-3-曱氧基-2-曱基-丙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-3-醇[911855-76-0]為原料，使用S-(+)-縮水甘油基甲基醚[64491-68-5]。356-r(3R,4R,5S)-5-(TRV3-甲氧基-2-硝基氧基丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-〖3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n,4F惡嗪使用S-(+)-縮水甘油基曱基醚[64491-68-5]。實施例186-r(3R,4S,5S)-4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基l-5-KS)-3-硝基氧基-丁氧基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並「l,4r惡。秦類似於方法Q,以(3R，4S,5S)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[1,4]哺嗪-6-基-甲氧基]-5-((S)-3-硝基氧基丁氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)(3R,4S，5SV4-『4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基1-3-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「l,4r惡。秦-6-基曱氧基l-5-(〖SV3-硝基-氧基丁氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法S,以(3S,4S,5R)-3-((R)-3-曱磺醯氧基丁氧基)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4F惡溱-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(3S,4S,5R)-3-((R)-3-甲磺醯氧基丁氧基)-444-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基l-5-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n,4T惡溱-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法T，以(3S，4S,5R)-3-((R)-3-羥基-丁氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[1,4p惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。66c)(3S,4S,5R)-3-((R)-3-鞋基丁氧基)-4-『4-〖2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基l-5-『4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氳-2H-苯並『l，4r惡嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以(R)-4-((3S,4S,SR)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4;r惡嗪-6-基-甲氧基]哌啶-3-基氧基}丁-2-醇[911855-23-7]為原料，標題化合物用Rf值確認。按照實施例18所述的方法，以類似方法製備如下化合物實施例436-「(3R,4S,5SV4-(4-甲氣基苯基V5-(TSV3-硝基-氧基丁氧基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氪-2H-苯並『l,4F惡嗪以(3S,4S,5R)-3-((R)-3-羥基-丁氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料。原料製備如下a)(3S,4S,5R)-3-((RV3-羥基丁氧基)-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並「l,4r惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法J和方法W中所述的方法，以(3S,4S,5R)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(實施例3c)為原料，標題化合物用Rf值確認。實施例262-K3S,4R,5R)-4-M-「3-〖2-氯苯氣基)丙氧基l苯基卜5-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並「l,4r惡溱-6-基甲氧基lP底咬-3-基氧基VN-(2-硝基氧基乙基)-乙醯胺類似於方法Q,以(3R,4R,5S)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-211-苯並[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-5-[(2-硝基氧基乙基氨基甲醯基)曱氧基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)(3R,4RJSV444-「3-(2-氯苯氧基V丙氧基l苯基卜3-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並n,4F惡嗪-6-基曱氧基l-5-r(2-硝基氧基乙基氨基甲醯基)曱氧基l哌啶-1-羧酸叔丁基酯類似於方法S,以(3S,4R,5R)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基〗苯基}-3-[(2-甲磺醯氧基乙基氨基甲醯基)甲氧基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4p惡溱-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用RI值確認。b)(3S、4R,5R)-4-H-r3-(2-氯苯氧基)-丙氧基l苯基卜3-r(2-甲磺醯氧基乙基-氨基甲醯基)甲氧基1-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3，4-二氳-2H-苯並ri,4卩惡溱-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法T,以(3S,4R,5R)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[(2-羥基乙基氨基甲醯基)甲氧基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-211-苯並[1,4;^惡。秦-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。c)DS,4R,5R)-4-M-『3-(2-氯苯氧基V丙氧基l苯基V3-「(2-羥基乙基氨基甲醯基)-甲氧基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)《4-二氬-2H-苯並H,4r惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法U，以(3S,4R,5R)-3-羧基甲氧基-4-(4-[3-(2-氯苯氧基)-丙氧基]苯基卜5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4;p惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和2-氨基乙醇[141-43-5]為原料，標題化合物用Rf值確認。d)(3S,4R,5R)-3-羧基甲氧基-4-M-「3-(2-氯-苯氧基)丙氧基l苯基卜5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n,4F惡溱-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯0.324mmol(3S,4R,5R)-4-(4-[3-(2-氯苯氧基)丙氧基]苯基)-3-甲氧羰基-甲氧基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並-[l,4]-惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯在3ml四氳吹喃中的溶液用38.880mmol3MLiOH處理，在室溫下攪拌1小時。混合物用2MHC1調節到pH2，用乙酸乙酯(3X)提取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥和蒸發。由殘餘物得到的標題化合物用Rf值確認。粗標題化合物用於下一步驟，無需進一步純化。e)(38，4&510-4-{4-「3-(2-氯苯氧基)-丙氧基l苯基V3-甲氧羰基曱氧基-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-211-苯並「1，4卩惡嗪-6-基甲氧基1哌啶-1-羧酸叔丁基酯681.513mmol(3S,4S,5R)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基]苯基卜3-羥基_5_[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯在12mlN,N-二曱基甲醯胺中的溶液用1.993mmol氬化鈉(60%油分散液)處理。反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在-20。C與6.132mmol甲基溴乙酸酯反應。在-20。Cl小時和在室溫3小時後，反應混合物用叔丁基甲基醚稀釋，用飽和含水碳酸氳鈉溶液洗滌。水相用叔丁基甲基醚提取，合併的有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到的標題化合物用Rf值確認。f)(3S,4S,5RV4-M-「3-(2-氯苯氣基V丙氣基1苯基卜3-羥基-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「l,4T惡嗪-6-基甲氧基l-哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以(3S,4S,5R)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基〗苯基卜5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4;r惡嗪-6-基曱氧基]-哌啶誦3隱醇[873945曙66-5]為原料，標題化合物用Rf值確認。(3R,4R,5S)-4-(4-[3-(2-氯-苯氧基)丙氧基]苯基卜3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]-5-[(2-硝基氧基乙基氨基甲醯基)甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯的另一種合成方法a2)〖3R,4R,5SV4-M-『3-(2-氯苯氣基)-丙氧基l苯基卜3-r4-(3-曱氣基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並n,4卩惡嗪-6-基甲氧基1-5-「(2-硝基氧基-乙基氨基甲醯基)曱氧基l哌啶-1-羧酸叔丁基酯類似於方法U,以(38,411,511)-3-羧基曱氧基-4-{4-[3-(2-氯苯氧基)-丙氧基]苯基卜5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]喺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(實施例26d)和2-硝酸(>^&10)-乙胺[646-02-6]為原料，標題化合物用Rf值確認。實施例363-K2S,4R,5IO-4-(4-甲氣基苯基)-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氳-2H-苯並「l,4F惡嗪-6-基曱氧基l-哌啶-2-基卜2，2-二甲基-N-(2-硝基氧基乙基)-丙醯胺類似於方法Q,以(2S,4R，5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4r惡嗪-6-基甲氧基]-2-[2-甲基-2-(2-硝基氧基乙基氨基曱醯基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)(2S.4R,5RV4-(4-曱氧基苯基V5-「4-(3-甲氣基丙基V3,4-二氫-2H-苯並n，4F惡嗪-6-基曱氧基1-2-「2-甲基-2-(2-硝基氣基乙基-氨基甲醯基)丙基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法S,以(2S,4R,5R)-2-[2-(2-甲磺醯氧基乙基氨基甲醯基)-2-甲基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(28,411,510-2-「2-(2-甲磺醯氧基-乙基氨基甲醯基)-2-曱基丙基1-4-(4-甲氧基-苯基V5-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n,4卩惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法T,以(2S,4R,5R)-2-[2-(2-羥基-乙基氨基曱醯基)-2-曱基-丙基]-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-211-苯並[1,4]^溱_6-基曱氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。c)(2S,4R,5R)-2-「2-(2-羥基乙基-氨基甲醯基)-2-曱基丙基1-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並『l,4r惡嗪-6-基甲氧基l哌咬-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以N-(2-羥基-乙基)-3-((2S,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)_5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4r惡嗪-6-基-甲氧基]哌啶畫2陽基卜2,2-二曱基丙醯胺為原料，標題化合物用Rf值確認。d)N-(2-羥基乙基)-34(28,411,510-4-(4-甲氧基-苯基)-5-『4-〖3-甲氣基丙基V3，4-二氬-2H-苯並「Mr惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-2-基卜2,2-二甲基丙醯趁類似於方法L,以N-(2-羥基-乙基)-3-[(2S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[1,4]-惡嗪-6-基-甲氧基]-1-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基]-2,2-二甲基丙醯胺為原料，標題化合物用Rf值確認。e)N-(2-羥基乙基)-3-「(25,4尺,511)-4-〖4-甲氧基-苯基)-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氫-211-苯並『1，4卩惡嗪-6-基曱氧基1-1-(曱苯-4-磺醯基)哌啶-2-基l-2,2-二甲基丙醯胺類似於方法U,以3-[(2S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基]-2，2-二甲基丙酸[911706-32-6]和2-氨基-乙醇[141-43-5]為原料，標題化合物用Rf值確i人。(2S,4R,5R)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嗜嗪-6-基甲氧基]-2-[2-甲基-2-(2-硝基-氧基乙基氨基甲醯基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯的另一種合成方法a2)(3S,4R,5RV3-(TS)-2-羥基-3-硝基氧基-丙氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-r4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氫-2H-苯並n,4r惡嗪-6-基-曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法U,以(3S,4R,5R)-3-羧基甲氧基-4-(4-[3-(2-氯苯氧基)-丙氧基]苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(實施例36d)和2-硝酸乙胺[646-02-6]為原料，標題化合物用Rf值確認。實施例376-「(3R,4R,6R)-4-「4"2-甲氧基乙氧基曱基)苯基l-6-(TRV2-硝基氧基-丙基)哌啶-3-基氧基甲基-4-(3-曱氧基丙基〗-3,4-二氫-2H-苯並「l,4r惡嗪類似於方法Q,以(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]喁嗪-6-基-甲氧基]-2-((R)-2-硝基氧基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)(2R,4R，5RV4-「4-(2-曱氧基乙氧基-曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n,4r惡嗪-6-基甲氧基l-2-"R)-2-硝基氧基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法S,以(2R,4R,5R)-2-((S)-2-曱磺醯氧基丙基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]承惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(2R,4R,5R)-2-(TS)-2-甲磺醯氧基丙基)-4-「4-(2-曱氧基-乙氧基甲基)苯基1-5-f4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氫-2H-苯並H,4F惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法T,以(211,411,511)-2-((8)-2-羥基丙基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-211-苯並[1,4]嚅嗪-6-71基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。c)(2R，4R,5R)-2-"S)-2-羥基丙基)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基l-5-「4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n.4T惡嗪-6-基-曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以(S)-l-((2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基}丙-2-醇為原料，標題化合物用Rf值確認。d)01-K2R,4R,5RV4-r4-(2-甲氣基乙氣基甲基)苯基1-5-「44-「4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2:-苯並『1,4卩惡嗪-6-基曱氧基1-1-(曱苯-4-磺醯基)-哌啶-2-基曱基曱磺酸酯類似於方法T，以[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-1-(曱苯_4-磺醯基)哌啶-2-基]甲醇為原料，得到標題化合物紅色樹脂。Rf=0.21(EtOAc-庚烷3:1);Rt=4.99(梯度1)。k)r(2S，4R,5RV4-「4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基1-5-C4-D-甲氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯並『1,41^嗪-6-基甲氧基1-1-(曱苯-4-磺醯基)-哌啶-2-基l曱醇類似於方法J,以6-[(3R,4R,6S)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-l-(甲苯-4-磺醯基)-6-三異丙基曱矽烷氧基曱基哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並-[l,4p惡溱為原料，得到標題化合物黃色油。Rf=0.13(EtOAc-庚烷3:1);Rt二4.76(梯度1)。1)6-r(3R，4R,6S)-4-f4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基l-l-(甲苯-4-磺醯基)-6-三異丙基甲矽烷氧基-甲基哌啶-3-基氧基甲基-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「l,4r惡。秦類似於實施例4h,以(4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-211-苯並[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺醯基)-2-三異丙基甲矽烷氧基甲基哌啶-4-基]苯基}-曱醇為原料，得到標題化合物黃色油。Rf=0.31(EtOAc-庚烷1:1);Rt二6.65(梯度1)。m){4-「(28.4〖510-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3.4-二氫-211-苯並「1,41喁嗪-6-基甲氧基l-l-(甲苯-4-磺醯基)-2-三異丙基曱矽烷氧基甲基-哌啶-4-基l苯基)甲醇類似於方法K(在50。C攪拌)，以4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氳-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基曱氧基]-l-(甲苯-4-磺醯基)-2-三異丙基曱矽烷氧基甲基哌啶-4-基]苯甲酸為原料，得到標題化合物黃色油。Rf=0.19(EtOAc-庚烷1:1);Rt-6.03(梯度I)n)4-『(2S,4R,5R)-5-r4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並n.4r惡嗪-6-基甲氧基1-1-(甲苯-4-磺醯基)-2-三異丙基曱矽烷氧基-甲基哌啶-4-基l苯曱酸,將40.971mmol4-[(2S,4R,5R)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氬-2H-苯並[1，4p惡。秦-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺醯基)-2-三異-丙基-曱矽烷氧基曱基哌啶-4-基]苯曱酸甲酯在330ml四氳呋喃中的溶液用177.818mmol20Q/。NaOH處理，在85°C攪拌過夜。將反應混合物部分蒸發，殘餘物用6MHCI調節為pH2,用乙酸乙酯(3X)提取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發，通過快速色鐠法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物，RfU(EtOAc陽庚烷1:1);!^=6.30(梯度1)。o)4-r〖2S,4R,5RV5-r4-(3-甲氣基丙基V3-氣代-3,4-二氳-2H-苯並n,4r惡嗪_6-基曱氧基1-1-(曱苯-4-磺醯基)-2-三異丙基甲矽烷氧基-甲基哌啶-4-基l苯曱酸甲酯類似於方法K(加入110mol。/o四丁基碘化銨)，以4-[(2S,4R,5R)-5-羥基-l-(甲苯-4-磺醯基)-2-三異丙基甲矽烷氧基甲基哌啶-4-基]苯曱酸甲酯和6-溴曱基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯並[l,4F惡。秦-3-酮(實施例36t2)為原料，得到標題化合物黃色油。Ri^0.50(EtOAc-庚烷1:1);Rt=6.74(梯度1)。p)4-K2S,4R,5R)-5-羥基-l-〖甲苯-4-磺醯基)-2-三異丙基-甲矽烷氧基甲基_哌啶_4-基1苯甲酸甲酯類似於實施例36m2,以4-[(2S,4R,5R)-5-鞋基-2-羥基甲基-l-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-4-基]苯曱酸曱酯為原料，得到標題化合物黃色油。Rf=0.45(EtOAc-庚烷1:1);Rt=6.46(梯度1)。q)4-r(2S,4R,5R)-5-羥基-2-羥基曱基-l-〖甲苯-4-磺醯基〗哌啶-4-基l苯曱酸甲酯類似於實施例9j，以4-[(2S,4R,5R)-5-羥基-2-羥基曱基-l-(甲苯-4-磺醯基)-哌啶-4-基]苯基三氟甲磺酸酯為原料，得到標題化合物暗黃色油。Rf=0.38(EtOAc-庚烷1:1);Rt:3.75沐度1)。r)4-「(2S,4R,5R)-5-羥基-2-羥基甲基-l-(曱苯-4-磺醯基)哌啶-4-基l苯基三氟甲石黃酸酯類似於實施例9k,以(3R,4R,6S)-6-羥基曱基-4-(4-羥基苯基)-l-(曱苯-4-磺醯基)哌啶-3-醇為原料，得到標題化合物白色固體。Rf=0.27(EtOAc國庚烷1:1);1^=4.46(梯度1)。s)(3R,4R,6S)-6-羥基甲基-4-〖4-羥基苯基)-l-(甲苯-4-磺醯基V底啶-3-醇類似於實施例20c,以(3R,4R,6S)-6-羥基曱基-4-(4-甲氧基-苯基)-l-(曱苯-4-磺醯基)哌啶-3-醇(實施例36n2)為原料，得到標題化合物75白色固體。Rf-0.20(EtOAc-庚》克2:1);Rt:3.22(才弟度1)。根據實施例37描述的方法，以類似方法製備如下化合物實施例386-IT3R,4R,6R>4-r4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基1-6-(0-2-硝基氧基-丙基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-甲氧基丙基〗-3,4-二氫-2H-苯並[X4r惡嗪以(R)-l-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]-l-(曱苯-4-磺醯基)-哌啶-2-基]丙-2-醇(實施例3:7e)為原料。396-r(3R,4R,6R)-4-r4-(3-甲氧基丙氧基)苯基1-6-(00-2-硝基氣基-丙基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並njr惡嗪以(3R,4R,6S)-6-羥基曱基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-l-(甲苯磺醯基)哌啶-3-醇為原料。原料製備如下a)(3R,4R,6S)-6-羥基甲基-444-(3-甲氧基-丙氧基)苯基l-l-(曱苯磺醯基)類似於方法F,以(311,411,63)-6-羥基甲基-4-(4-羥基苯基)-1-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-3-醇[911707-37-4]和3-甲氧基-丙基氯為原料，標題化合物用Rf值確il。406-r(3R,4R,6RV4-r4-(3-甲氣基丙氣基)苯基l-6-(TS)-2-硝基氧基丙基)哌啶-3-基氧基甲基l-4-(3-甲氧基丙基〗-3,4-二氫-2H-苯並「l,4F惡嗪以(3R,4R,6S)-6-羥基曱基-4-[4-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-l-(甲苯磺醯基)哌啶-3-醇(實施例39a)為原料。426-『(3R,4R,6S)-4-f4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基l-6-(TR)-2-硝基氧基丙基)哌啶-3-基氧基曱基l-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n、4F惡嗪以(R)-l-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基曱氧基]-l-(曱苯-4-磺醯基)-哌啶-2-基丙-2-醇為原料。原料製備如下a)(RVl-IY2S,4R,5R)-4-f4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並n，4F惡。秦-6-基甲氧基l-l-〖甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基1丙-2-醇76頁和(S)-l-「(2S,4R,5R)-4-r4-(2-曱氧基乙氧基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並H，4r惡嗪-6-基甲氧基l-l-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基l丙-2-醇類似於實施例37f,由[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]-l-(曱苯_4-磺醯基)-哌啶-2-基]乙醛。通過快速色譜法(Si0260F)分離非對映體，用其Rf值確i人。b)r(2S,4R,5R)-4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並『l、41-嚅。秦-6-基甲氧基l-l-〖甲苯-4-磺醯基)-哌啶-2-基l乙醛在-30。C,1.342mmol[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]喁嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯_4-磺醯基)哌啶-2-基]乙腈在10ml二氯曱烷中的溶液用2.684mmol氫化二異丁基鋁(1.0M二氯甲烷溶液)處理。反應混合物溫熱到-10。C3小時，用1M鹽酸中止，溫熱到0°C。用二氯曱烷(3X)提取，合併的有機相用鹽水洗滌，用碌u酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色i普法(Si0260F)由殘餘物得到的標題化合物由Rf值確認。c)「(2S,4R,5RM-『4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「l,41-哺嗪-6-基曱氧基l-l-(甲苯-4-磺醯基)-哌啶-2-基乙腈將46.750mmol(2S,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嗝嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯_4-磺醯基)哌啶-2-基曱基甲磺酸酯[911707-28-3]在300ml二甲基亞碸中的溶液用189.00mmol氰化鈉處理，反應混合物在55°C加熱4小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯(3X)提取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。Rf=0.24(EtOAc隱庚烷2:1);Rt=5.02(梯度1)。446-IY3R,4R,6RV4-(4-甲氧基苯基)-6-aRV2-硝基氣基丙基)哌啶-3-基氧基甲基-4-(3-甲氧基丙基V3、4-二氳-2H-苯並n,4F惡嗪以(28,411,511)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-211-苯並[1,4]嚅嗪-6-基-甲氧基]-1-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基甲基甲磺酸酯[911705-65-2]為原H實施例41N-{(2R,4R,5RV4-f4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「l，4r惡嗪-6-基-甲氧基l哌啶-2-基甲基卜2-硝基氧基乙醯胺類似於實施例10、10a、10b和10c中描述的方法，以2-羥基-N-{(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]-惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-2-基甲基}乙醯胺為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)2-羥基-N4(2R,4R、5R)-4-「4-(2-甲氧基乙氣基-甲基)苯基1-544-(3-甲氧基丙基V3,4-二氫-2H-苯並「l,4F惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-2-基曱基l乙醯度類似於方法L,以2-羥基-N-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嗜、嗪-6-基-甲氧基]-l-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基甲基]-乙醯胺為原料，標題化合物用Rf值確認。b)2-羥基~^-「(2!1,411,510-4-「4-(2-曱氧基乙氧基-甲基)苯基1-5-「4-(3-氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並n,4r惡嗪-6-基甲氧基l-l-(曱苯-4-磺醯基)哌啶-2-基曱基l乙醯胺類似於方法J,以2-(叔丁基-二甲基甲矽烷氧基)-^[(211,411,511)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯並[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]-1-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基甲基]乙醯胺為原料，標題化合物用Rf值確認。c)2-(叔丁基二曱基曱矽烷氧基)-N-K2R,4R,5R)-4-r4-(2-曱氧基乙氧基-甲基)苯基l-5-『4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氳-2H-苯並n，4卩惡嗪-6-基曱氧基l-1-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基曱基l乙醯胺類似於實施例10f,以C-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]_5_[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4r惡嗪-6-基甲氧基]_1_(甲苯_4-磺醯基)哌啶-2-基]-曱胺為原料，標題化合物用Rf值確認。d)C-r(2R,4R,5R)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並「l,41-哺嗪-6-基曱氧基l-l-(甲苯-4-磺醯基)-哌啶-2-基l曱胺類似於方法B(溶液四氬吹喃-甲醇1:10),以[(211,411,511)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4F惡漆_6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基甲基]氨基甲酸卡酯，標題化合物用Rf值確i人。e)r(2R,4IL5R)-4-『4-(2-曱氧基乙氧基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯並「1、4卩惡溱-6-基曱氧基1-1-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基甲基l氨基甲酸苄酯將1mmol6-[(3R,4R,6R)-6-異氰基-甲基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-1-(曱苯-4-磺醯基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4F惡,在50mmol千醇中的溶液在115°C下攪拌過夜。通過快速色譜法(Si0260F)由反應混合物得到的標題化合物用Rf值確認。f)6-r(3R，4R,6R)-6-異氰基甲基-4-「4-(2-甲氧基-乙氧基曱基)苯基l-1-(曱苯-4-磺醯基V哌啶-3-基氧基甲基L"3-甲氧基丙基)一3,4一二氬-2H-苯並n.4r惡。泰在0。C將1mmol[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基曱氧基]-l-(甲苯_4-磺醯基)哌咬-2-基]乙酸[911707-54-5]和2.5mmol三乙胺在10ml四氪呋喃中的溶液用2mmol氯乙酸乙酯處理1小時。在0°C滴加20mmol疊氮化銨在5ml水中的溶液，混合物隨後在0°C攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯和少量水稀釋，水相用乙酸乙酯(2X)提取。合併的有機相用鹽水洗滌，用石克酸鈉乾燥和蒸發。殘餘物溶解在10ml曱苯中，在115。C加熱1.5小時並蒸發。由殘餘物得到的標題化合物用Rf值確認，標題化合物用於下一步驟，無需進一步純化。根據實施例41中描述的方法，以類似方法製備如下化合物實施例45N4d4R,5R)-4-(4-甲氣基苯基)-5-『4-(3-甲氧基-丙基V3,4-二氫-2!^-苯並「1,41哺嗪-6-基-甲氧基1哌啶-2-基甲基卜2-硝基氧基乙醯胺以[(2R,4R,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-211-苯並[1,4]嚅溱-6-基-曱氧基]-l-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基]乙酸[911705-63-0]為原3牛。實施例463-K3S,4S、5RV4-(4-甲氣基苯基V5-r4-(3-甲氣基-丙基V3,4-二氫-2H-苯並n,4F惡嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基氧基l丙基6-硝基氧基己酸酯類似於方法Q,以(3R,4S,5S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4]嗜、嗪-6-基甲氧基]-5-[3-(6-硝基氧基-己醯氧基)丙氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)GR,4S,5S)-4<4-甲氧基苯基)-3-『4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並『1,4r惡嗪-6-基曱氧基l-5-『3-(6-硝基氧基己醯氧基)丙氧基l-哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法X,以(3S,4S,5R)-3-(3-羥基丙氧基)-4-(4-曱氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(實施例4c)和五氟苯基6-硝基氧基己酸酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)五氟苯基6-硝基氧基己酸酸80類似於方法Y，以五氟苯基6-溴己酸酯[816464-83-2]為原料，標題化合物用Rf值確認。根據實施例46描述的方法，以類似方法製備如下化合物實施例47(SV2-K3S,4R,5R)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基甲基-苯基l-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2!^-苯並「1,41哺嗪-6-基曱氧基哌啶-3-基氧基)-1-甲基乙基5-硝基氧基戊酸酯以(38,411,511)-3-((8)-2-羥基-丙氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)苯基]_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-211-苯並[1，4]嚅嗪-6-基-曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和五氟苯基6-硝基氧基戊酸酯[874446-94-3]為原料。原料製備如下a)(3S,4R,5R)-3-((S)-2-羥基丙氧基)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氳-2H-苯並「l，4r惡嗪-6-基-曱氧基哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以(S)-l-((3S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4r惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-3-基氧基}丙-2-醇[911854-73-4]為原料，標題化合物用Rf值確認。48(7(38,4&510-4-(4-甲氧基苯基)-5-「4-(3-甲氣基-丙基)-3,4-二氫-211-苯並n,4F惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-3-基甲基l氨基甲醯基)曱基4-硝基氧基丁酸酯以(3R,4R,5R)-3-[(2-羥基-乙醯氨基甲基]-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]嚅嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(實施例10c)和五氟-苯基6-硝基氧基丁酸酯[838878-70-9]為原料。52(R)-2-K3S,4R,5R)-4-r4-(4-甲氧基丁氧基)-苯基1-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「l,4r惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基H-曱基乙基4-硝基氧基曱基苯曱酸酯(3S,4R,5R)腸3隱((R)-2-羥基-丙氧基)-4-[4-(4醫曱氧基-丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4F惡嗪-6-基甲氧基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯和五氟苯基4-硝基氧基甲基苯甲酸酯[874446-96-5]為原料。81原料製備如下a)(3S，4R，5R)-3-(OQ-2-羥基丙氧基)-4-『4-(4-甲氧基丁氧基)苯基卜5-r4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氪-2H-苯並n,4F惡嗪-6-基-曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於實施例s2a、2b、2c、2d和2e中描述的方法，以(3S,4S,5R)-3-羥基_4-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[1,4]^惡嗪-6-基曱氧基]-哌啶-l-羧酸爺S旨(實施例lla)為原料，標題化合物用Rf值確認。60(38,411,510-444-「0-1-(3-氟苯基)-吡咯烷-3-基氧基1苯基)-5-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氳-2H-苯並『l,4r惡溱-6-基甲氧基l-哌啶-3-基4-硝基氧基甲基苯甲酸酯以(3S,4S,5R)-4-(4-[(S)-l-(3-氯苯基)p比咯烷-3-基氧基]苯基〉-3-羥基-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-211-苯並[1,4]哺嗪-6-基-甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和五氟苯基4-硝基氧基甲基苯甲酸酯[874446-96-5]為原料。原料製備如下a)(3S,4S,5RV444-「(S)-l-(3-氟-苯基)吡咯烷-3-基氧基l苯基卜3-羥基-5-r4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並n,4r惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以(3S,4S,5R)-4-(4-[(S)-l-(3-氟-苯基)他咯烷-3-基氧基〗苯基卜5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4r惡嗪-6-基甲氧基]哌咬-3-醇[873945-18-7]為原料，標題化合物用Rf值確認。實施例49(3S,4R,5RV4-f4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯並「l,4r惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基曱基4-硝基氧基丁基碳酸酯類似於方法Q，以(3R,4R,5S)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基〗_3-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4^惡嗪-6-基-曱氧基]-5-(4-硝基氧基丁氧基羰基氧基甲基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯，標題化合物用Rf值確i人。原料製備如下82a)(3R,4R,5S)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基1-3-『4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並『l,41-嚅嗪-6-基甲氧基l-5-(4-硝基氧基丁氧基-羰基氧基曱基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法Z,以(3S,4R,5R)-3-羥基甲基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和4-硝基氧基丁基4-硝基苯基碳酸酯[935472-60-9]為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(3S,4R,5R)-3-羥基曱基-4-「4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氪-2H-苯並「l，4r惡嗪-6-基-甲氧基哌啶-l-羧酸叔丁基類似於在實施例3c、3d、3e、3f和3g中所述的方法，"(3R,4R,5S)-1-千基_4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇(實施例22a)為原料，標題化合物用Rf值確i人。根據實施例49中所述的方法，以類似方法製備如下化合物實施例50({(35,411,510-4-「4-0^-3-甲氧基-2-曱基丙氧基-甲基)苯基1-5-「4-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「l,4r惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基-甲基)氨基甲醯基)曱基3-硝基氧基丙基碳酸酯以(311,411,511)-3-[(2-羥基-乙醯氨基)甲基]-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和4-硝基氧基丙基4-硝基苯基碳酸酯為原料。原料製備如下a)GR、4R,5R)-3-「(2-羥基乙醯氨基V甲基1-4-「4-(0-3-甲氧基-2-甲基丙氧基曱基)-苯基l-5-r4-〖3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯並n,4T惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-1-羧酸叔丁基酯類似於實施例10c、10d、10e、10f、10g、10h和10i中所述的方法，以(3S,4R,5R)-3-羥基甲基-4-[4-((3)-3-曱氧基-2-甲基丙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4;r惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l畫羧酸千酯(實施例28a)為原料，標題化合物用Rf值確認。b)4-硝基氧基丙基4-硝基苯基碳酸酯類似於方法AA，以3-硝基氧基-丙-l-醇[100502-66-7]為原料，標題化合物用Rf值確認。51(38,411,510-4-{4-1"01"3-氟苯基)-吡咯烷-3-基氧基1苯基卜544-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並n,4F惡嗪-6-基曱氧基l-哌啶-3-基2-〖2-竭基氧基乙氧基)乙基碳酸酯以(3S,4S,5R)-4-(4-[(S)-l-(3-氟苯基)p比咯烷-3-基氧基]苯基)-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-211-苯並[1,4]嚅嗪-6-基-曱氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(實施例60a)和2-(2-硝基氧基乙氧基)乙基4-硝基苯基碳酸酯為原料。原料製備如下a)2-(2-硝基氧基乙氧基)乙基4-硝基苯基碳酸酯類似於方法AA,以2-(2-硝基氧基-乙氧基)乙醇[20633-16-3]為原料，標題化合物用Rf值確認。54(7〖2R,4R,5RV4-r4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-『4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氫-2H-苯並「l,4卩惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-2-基甲基)甲基-氨基甲醯基)甲基3-硝基氧基甲基苯基碳酸酯以(211,411,511)-2-{[(2-羥基-乙醯基)曱基氨基]甲基}-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[1,4r惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和3-硝基氧基甲基苯基4-硝基苯基碳酸酯[874447-03-7]為原泮牛。原料製備如下a)〖2R,4R,5R)-2-{「(2-羥基乙醯基)曱基-氨基l甲基卜4-「4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基l-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並「l,4卩惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以2-羥基-N-((2R,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[1，4r惡嗪-6-基甲氧基〗哌啶-2-基曱基}乙醯胺(實施例41a)為原料，標題化合物用Rf值確認。56(R)-l-甲氧基甲基-2-{(38,411,510-4-「4-(0-3-甲氣基-2-甲基丙氣基甲基)苯基l-5-f4-〖3-甲氧基丙基K3,4-二氳-2H-苯並『l,4r惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-3-基氧基)乙基1-硝基氧基乙基碳酸酯以(38，411,511)-3-((11)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-4-[4-((8)-3-曱氧基-2-曱基丙氧基-甲基)苯基]-5-(4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[1,4]嗜、84。秦_6-基曱氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和1-硝基氧基乙基4-硝基苯基碳酸酯為原料。原料製備如下a)(38,411,510-3-(00-2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-4-「4-〖0-3-甲氧基-2-甲基丙氧基-甲基)苯基l-5-「4-(3-甲氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯並n,4r惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-1-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以(R)-l-曱氧基-3-((3S,4R,5R)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基丙氧基曱基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並-[l,4p惡溱_6-基甲氧基]哌啶-3-基氧基}丙-2-醇[911854-52-9]為原料，標題化合物用Rf值確^人。b)1-硝基氧基乙基4-硝基苯基碳酸酯類似於方法Y,以1-氯乙基4-硝基苯基碳酸酯[101623-69-2]為原料，標題化合物用Rf值確認。61(38,4尺,5!0-444-「0-1-〖3-氟苯基>吡咯烷-3-基氧基1苯基卜5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「l,4F惡嗪-6-基甲氧基l-哌啶-3-基1-硝基氧基乙基碳酸酯以(3S,4S,5R)-4-(4-[(S)-l-(3-氟苯基)p比咯烷-3-基氧基]苯基〉-3-羥基一5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4r惡嗪-6-基曱氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(實施例60a)和1-硝基氧基乙基4-硝基苯基碳酸酯(實施例56b)為原料。實施例531-硝基氧基乙基(3-{(2R,4R,5R)-4-r4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基l-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3.4-二氳-2H-苯並n,4r惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-2-基卜2，2-二曱基丙醯基)曱基氨基曱酸酯類似於方法Q,以(2R,4R,5R)-2-[2,2-二曱基-3-[甲基-(l-硝基氧基乙氧基-羰基)氨基]-3-氧代丙基]-4-[4-(2-曱氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並-[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)(2R,4R,5R)-2-a2-二甲基-3-「甲基-n-硝基氧基乙氧基-羰基)氨基l-3-氧代丙基1-444-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基1-5-『4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並『l，4F惡嗪-6-基-曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法Y,以(2R,4R,5R)-2-(3-[(l-氯乙氧基-羰基)甲基氨基]-2,2-二曱基-3-氧代丙基}-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並-[l,4F惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)(2R,4R,5R)-2-(3-「n-氯乙氧基-羰基)甲基氨基l-2,2-二甲基-3-氧代丙基卜4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-〖3-曱氣基-丙基〗-3,4-二氬-211-苯並『1,4卩惡。泰-6-基曱氧基1哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0。C,1mmol(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基曱基)苯基]_5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-211-苯並[1,4:^惡嗪-6-基曱氧基]-2-(2-甲基—2-曱基氨基甲醯基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯在2.5ml二氯曱烷和2.5ml乙腈中的溶液在攪拌下用1.1mmol叔丁醇鋰處理。反應混合物在0。C攪拌15分鐘，在室溫下攪拌IO分鐘，隨後在0。C用1.2mmo1l-氯乙基氯曱醇酯[50893-53-3]處理。將其在0。C攪拌10分鐘，在室溫下攪拌過夜。反應混合物用叔丁基曱基醚稀釋，用飽和含水碳酸氫鈉溶液洗滌，水相用叔丁基曱基醚提取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到的標題化合物用Rf值確認。c)(2R，4R,5R)-4-『4-(2-曱氧基乙氧基-甲基)苯基1-5-「4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯並『1,41嗝溱-6-基曱氧基1-2-(2-甲基-2-曱基氨基甲醯基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以3-((2R,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基乙氧基-甲基)苯基]_5_[4-(3-曱氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4;r惡嗪-6-基甲氧基]-哌咬-2-基}-2，2，N-三甲基丙醯胺[911704-78-4]為原料，標題化合物用Rf值確認。才艮據實施例53中所述的方法，以類似方法製備如下化合物實施例551-硝基氧基乙基(3-W2S,4R,5IO-4-『4-(2-甲氧基-乙氧基曱基)苯基卜544-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並H,4卩惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-2-基V2,2-二甲基丙醯基曱基氨基曱酸酯以(2S,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯並[l,4p惡嗪-6-基甲氧基]-2-(2-甲基-2-甲基氨基甲醯基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯[911704-57-9]為原料。實施例57N-G-U2R,4R,5RV4-r4-(2-甲氣基乙氣基甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並「l，4r惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-2-基V2,2-二甲基丙醯基)-N-曱基-4-硝基氧基曱基苯甲醯胺類似於方法Q,以(2R,4R,5R)-2-(2,2-二曱基-3-[曱基-(4-硝基氧基甲基苯曱醯基)氨基]-3-氧代丙基}-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]_5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯為原料，標題化合物用Rf值確認。原料製備如下a)〖2R,4R,5R)-242,2-二曱基-3-「甲基-(4-硝基氧基甲基苯曱醯基)氨基l-3-氧代丙基)-4-「4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氳-2H-苯並「l,4r惡嗪-6-基-甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯1mmol(2R,4R,5R)-2-[2,2-二甲基-3-(4-硝基氧基甲基苯甲醯基氨基)-3-氧代丙基]-4-[4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4]嚅溱-6-基甲氧基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯在10ml四氬呋喃中的溶液用1.3mmol氫化鈉(60%油分散液)處理。反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在-20。C在攪拌下用1.3mmol曱基碘處理。在-20。Cl小時和在室溫下3小時後，反應混合物用^i丁基曱基醚稀釋，用飽和含水碳酸氬鈉溶液洗滌。水相用叔丁基甲基酯提取，合併的有機相用碌u酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到的標題化合物由Rf值確認。b)(2R,4R,5R)-2-「2,2-二甲基-3-(4-硝基-氧基甲基苯曱醯基氨基)-3-氧代丙基1-4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基1-5-「4-〖3-曱氧基-丙基)-3,4-二氫-2^苯並",4丌惡溱-6-基-曱氧基1哌啶-1-羧酸叔丁基酯1mmol(2R,4R,5R)-2-(2-氨基曱醯基-2-甲基丙基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並-[1,4]膽惡嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯在10ml四氳呋喃中的溶液在0°C在攪拌下用2.5mmoldi丁醇《甲處理。反應混合物在0°C攪拌10分鐘，隨後在0。C用1mmol五氟苯基4-硝基氧基曱基苯甲酸酯[874446-96-5]處理。87將反應混合物緩慢溫熱到室溫，在室溫下攪拌3小時，將其傾入pH3緩衝液中，用1M鹽酸調節到pHl，用二氯甲烷(2X)提取。有機相用硫酸鈉乾燥和蒸發，通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到標題化合物。c)(2R,4R,5IQ-2-〖2-氨基曱醯基-2-曱基-丙基)-4-「4-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯基l-5-「4-(3-甲氧基丙基V3，4-二氫-2H-苯並「Mr惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯將1mmol(2R,4R,5R)-2-(2-羧基-2-甲基丙基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並-[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和1.1mmol三乙胺在10ml二氯曱烷中的溶液冷卻到0°C,用1mmol乙基氯曱酸酯處理。隨後攪拌5分鐘，隨後將氨鼓泡通過反應混合物直到在薄層色譜法中酐完全轉化。將其用二氯甲烷稀釋，用0.5NHC1洗滌。合併的有^L相用^5危酸鈉和蒸發。通過快速色譜法(Si0260F)由殘餘物得到的標題化合物由Rf值確認。d)(211,411,5幻-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-4-「4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基1_5_「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並n,4F惡嗪-6-基曱氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯1mmol(2R,4R,5R)-2-(2-曱氧基羰基-2-曱基丙基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-曱基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯並[l,4]哺嗪-6-基甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯在2ml四氫吹喃和5ml乙醇中的溶液用6ml20。/。NaOH處理。反應混合物在65°C攪拌4小時，有機溶劑蒸發，得到的溶液用6MHCI調節到pH2。混合物用乙酸乙酯(3X)提取，合併的有機相用硫酸鈉乾燥和蒸發。通過快速色鐠法(Si0260F)由殘餘物得到的標題化合物由Rf值確認。e)(2R,4R,5R)-2-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)-4-『4-(2-曱氧基-乙氧基曱基)苯基l-5-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氬-2H-苯並n,4r惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-l-羧酸叔丁基酯類似於方法R,以3-((2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]_5_[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4F惡嗪-6-基-甲氧基]哌啶-2-基}-2,2-二甲基丙酸曱酯為原料，標題化合物用Rf值確認。f)34(2R，4R,5R)-4-「4-(2-曱氧基乙氧基-甲基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並H,4卩惡嗪-6-基-甲氧基l哌啶-2-基V2,2-二甲基丙酸曱酯類似於方法N,以3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基-甲基)苯基]_5_[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]嘈、嗪-6-基-甲氧基]_1_(曱苯-4-磺醯基)哌啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯[911707-59-0]為原料，標題化合物用Rf值確認。按照實施例57中所述的方法，以類似方法製備如下化合物實施例58N-(3-"2R,4R,5R)-4-「4-(2-甲氣基乙氣基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並「l,4T惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-2-基卜2,2-二曱基丙醯基)-N-曱基-4-硝基氧基丁醯胺以3-[(2R,4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-l-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯[911707-59-0]和五氟苯基6-硝基氧基丁酸酯[838878-70-9]為原泮牛。59N-(3-{(2S,4R,5RV4-「4-(2-甲氣基乙氧基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氣基-丙基)-3,4-二氬-2H-苯並f1,4T惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-2-基V2,2-二甲基丙醯基)-N-曱基-4-硝基氧基丁醯胺以(2S,4R,5R)-2-(2-氨基甲醯基-2-甲基丙基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-211-苯並[1,4]嚅嗪-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯和五氟苯基6-硝基氧基丁酸酯[838878-70-9]為原料。原料製備如下a)(2S,4R,5RV2-(2-氨基曱醯基-2-甲基丙基)-4-『4-(2-曱氧基-乙氧基曱基)甘Jti《r/1/2田條Jt工Jt人2zi—條，u#乂n/n諒紫口矣《Jt田條Jt1p必7十、^>|畫j一it-、j一|ry/一^,，一~-~^^i一厶丄丄一z十、乂|ijt,，i'不——u—^a>_i千、~i啶-l-羧酸叔丁基酯以類似於實施例57c、57d、57e和57f中所述的方法，以3-[(2S,4R,5R)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-211-苯並[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺醯基)哌啶-2-基]-2,2-二曱基-丙酸甲酯為原料，標題化合物用Rf值確認。b)3-r(2S,4R,5R)-4-r4-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯基1-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氫-2H-苯並H,4r惡嗪-6-基甲氧基l-l-(曱苯-4-磺醯基)哌啶-2基l-2,2-二曱基-丙酸曱酯在0。C將約15ml重氮甲烷溶液(約0.2M乙醚溶液)滴加到1mmol3-[(2S，4R,5R)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基陽甲基)苯基]-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氪-211-苯並[1,4]嚅嗪-6-基甲氧基]-1-(曱苯-4-磺醯基)哌啶-2-基]-2,2-二曱基丙酸[911707-26-l]在10ml甲醇中的溶液中。在室溫下攪拌3.5小時後，反應混合物用固體硫酸鎂處理以破壞過量的重氮甲烷。將反應混合物過濾和蒸發。通過快速色諳法(Si0260F)由殘餘物得到的標題化合物由Rf值確認。62N-(3-"2S,4R,5R)-4-r4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基1-5-「4-(3-甲氣基丙基)-3,4-二氳—2H-苯並『l,4r惡嗪-6-基甲氧基l哌啶-2-基V2,2-二甲基丙醯基)-N-甲基-4-硝基氧基曱基-苯甲醯胺以(2S,4R,5R)-2-(2-氨基曱醯基-2-甲基丙基)-4-[4-(2-曱氧基-乙氧基曱基)苯基]-5-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嚅嗪-6-基-甲氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(實施例59a)和五氟苯基4-硝基氧基-甲基苯甲酸酯[874446-96-5]為原料。90權利要求1.通式(I)化合物其中R1是芳基或雜環基，尤其是苯並咪唑基、苯並[1，3]二氧雜環戊基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪基、二氫-3H-苯並-[1，4]噁嗪基、二氫-2H-苯並[1，4]噻嗪基、1a，7b-二氫-1H-環丙烷並[c]色烯基、2，3-二氫-IH-吲哚基、二氫-1H-吡啶並[2，3-b][1，4]噁嗪基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[1，5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異苯並呋喃基、異喹啉基、[1，5]萘啶基、苯基、酞嗪基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯並[2，3-b]吡啶基、1H-吡咯並[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯並[3，2-b]吡啶基、四氫喹啉基、四氫喹喔啉基、1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯基、四氫咪唑並[1，2-a]吡啶基、四氫咪唑並[1，5-a]吡啶基、四氫異喹啉基、[1，2，3]三唑並[1，5-a]吡啶基或[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶基，它們可以被1-4個醯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、醯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-醯基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基、C1-8-鏈烷醯基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-鏈烷醯基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲醯基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-羰基氨基、1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基雜環基、C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基氨基-羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基羰基、C1-8-烷氧基-羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基羰基-氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲醯基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-羰基氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基-羰基氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺醯基氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺醯基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基脒基、C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷基-氨基羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷基氨基-羰基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基-氨基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基羰基氨基、C1-8-烷基羰基-氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基磺醯基、C1-8-烷基磺醯基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基磺醯基-C1-8-烷基、C1-8-烷基-磺醯基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基-磺醯基氨基-C1-8-烷基、任選N-單-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基、芳基-C0-8-烷氧基、芳基-C0-8-烷基、任選N-單-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲醯基-C0-8-烷氧基、任選N-單-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲醯基-C0-8-烷基、羧基-C1-8-烷氧基、羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羧基-C1-8-烷基、氰基、氰基-C1-8-烷氧基、氰基-C1-8-烷基、C3-8-環烷基-C1-8-烷氧基、C3-8-環烷基-C1-8-烷基、C3-8-環烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、C3-8-環烷基羰基氨基-C1-8-烷基、O，N-二甲基羥基氨基-C1-8-烷基、滷素、滷代-C1-8-烷氧基、滷代-C1-8-烷基、雜環基-C0-8-烷氧基、雜環基-C0-8-烷基、雜環基羰基、羥基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、羥基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羥基-C1-8-烷基、O-甲基-肟基-C1-8-烷基、氧化物或氧代取代；R2是C2-8-烯氧基-C1-8-烷氧基、C2-8-烯氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、任選滷素取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基亞硫醯基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基亞硫醯基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C0-8-烷基-C3-8-環烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基、C1-8-烷基-亞硫醯基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基亞硫醯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基-亞硫醯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基亞硫醯基-C1-8-烷基、C1-8-烷基磺醯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷基磺醯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、芳基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、芳基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、芳氧基、C3-8-環烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C3-8-環烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C3-8-環烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、雜環基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、雜環基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基或雜環氧基；R3是滷素；R4是醯基、C2-8-烯基、C1-8-烷基、芳基-C1-8-烷基或氫；X是-Alk-、-O-Alk-、-Alk-O-、-O-Alk-O-、-S-Alk-、-Alk-S-、-Alk-NR4-、-NR4-Alk-、-C(O)-NR4-、-Alk-C(O)-NR4-、-O-Alk-C(O)-NR4-、-C(O)-NR4-Alk-、-Alk-C(O)-NR4-Alk-、-NR4-C(O)-、-Alk-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-Alk-、-Alk-NR4-C(O)-Alk-、-O-Alk-C(O)-NR4-、-O-Alk-NR4-C(O)-、-S(O)2-NR4-、-Alk-S(O)2-NR4-、-S(O)2-NR4-Alk-、-Alk-S(O)2-NR4-Alk-、-NR4-S(O)2-、-Alk-NR4-S(O)2-、-NR4-S(O)2-Alk-或-Alk-NR4-S(O)2-Alk-，其中Alk表示C1-8-亞烷基，它可任選被滷素取代；Y是a)未取代的或雜環基-和/或滷素-和/或羥基-和/或C1-8-烷氧基-取代的-Alk-，-Alk-O-Alk-，-Alk-NR4-Alk-，-Alk-C(O)-Alk-，-Alk-C(O)-NR4-Alk-，-Alk-C(O)-Alk-NR4-Alk-，-Alk-NR4-C(O)-Alk-或-Alk-NR4-Alk-C(O)-Alk-其中Alk表示直鏈或支鏈的C1-8-亞烷基；或b)如果p＝0，附加地是i)鍵ii)未取代的或雜環基-和/或滷素-和/或羥基-和/或C1-8-烷氧基-取代的-Alk-O-，-Alk-NR4-，-Alk-C(O)-或-Alk-NR4-C(O)-Alk-O-，其中Alk表示直鏈或支鏈C1-8-亞烷基；Z0相當於-U-Z1-其中Z1是-C(O)-O-、-O-C(O)O-、-C(O)-NR7-C(O)-或-O-C(O)-NR7-C(O)-，其中R7是如下定義的；U是二價基團，具有如下含義a)-C1-8-亞烷基，優選C1-8-亞烷基，其任選被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、羥基、-ONO2或T0，其中T0是-OC(O)-(C1-8-烷基)-ONO2或-O-(C1-8-烷基)-ONO2；-C3-8-亞環烷基，其中環任選被側鏈T取代，其中T是C1-8-烷基；b)其中v是0-20的整數，v1是1-20的整數；c)其中v是0-20的整數，v1是1-20的整數；d)其中v1是如上定義的和v2是0-2的整數；Z2＝-O-C(O)-或-C(O)-O-和R5是H或CH3；e)其中v1、v2、R5和Z2是如上定義的；U1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)v2-；f)其中v1和R5是如上定義的，R6是H或-C(O)CH3；g)其中Z3是-O-或-S-，v3是1-6，優選1-4的整數，R5是如上定義的；或h)其中v4是0-10的整數；v5是1-10的整數；R7、R8、R9、R10是相同或不同的，是H或C1-4烷基；U2是雜環飽和、不飽和或芳香的5或6元環，其含有一個或多個選自N、O和S的雜原子，優選選自和m是0、1或2；n是0或1；p是0或1；q是0或1；其中如果p＝0，q＝1和如果p＝1，q＝0，和它們的鹽，優選可藥用的鹽。2.權利要求1的化合物，其特徵在於它具有如下通式(II):其中R1、R2、R3、X、Y和Zo，以及m、n、p和q具有如權利要求1中式(I)化合物中所示的含義。3.權利要求1或2的化合物，其特徵在於其中R1是苯並咪唑基、2H-色烯基、3,4-二氳-3H-苯並[l,4卩惡嗪基、la,7b-二氫-lH-環丙烷並[c]色烯基、吲唑基、W咮基、2,3-二氫-lH-吲哚基、苯基或1，la,2,7b-四氬環丙烷並[c]色烯基，它們被Q—8-烷氧基、C"8-烷氧基-C!—8-烷氧基、d-8-烷氧基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、d—8-烷氧基-d-8-烷基、CLS-烷氧基羰基氨基-d-8-烷氧基、CL8-烷氧基羰基-氨基-d.8-烷基、d—8-烷基、(N-d.8-烷基)-d-8-烷基羰基氨基-C！—8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-Cj-8-烷基羰基氨基-d—8-烷基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷基磺醯基氨基-d—8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷基磺醯基氨基-d-8-烷基、d—8-烷基羰基氨基-Ci-8-烷氧基、d—8-烷基羰基氨基-d-8-烷基、d—8-烷基磺醯基-d—8-烷氧基、CL8-烷基磺醯基-d—8-烷基、CL8-烷基-磺醯基氨基-d—8-烷氧基、d—8-烷基-磺醯基氨基-d.8-烷基、C3-8-環烷基羰基氨基-d-8-烷氧基、C3-8-環烷基羰基氨基-d-8-烷基、滷素、卣代-d—8-烷氧基、滷代-d—8-烷基或氧化物單-或多取代。4.權利要求1-3之一的化合物，其特徵在於其中m=0。5.權利要求l-4之一的化合物在生產藥物中的用途。6.權利要求l-4之一的化合物在生產用於預防、用於延緩進展或用於治療人體中由於腎素系統活性和一氧化氮缺乏引起或相關的疾病症狀的藥物中的用途。7.權利要求l-4之一的化合物在生產用於預防、用於延緩進展或用於治療高血壓、左心室肥大、心力衰竭、缺血性心臟病、穩定心絞痛、不穩定心絞痛、急性冠狀綜合症、血管痙攣或Prinzmetal's絞痛、休克、末梢、心肌或大腦缺血性疾病、心肌梗塞、缺血性再灌注損傷、Raynaud綜合症、血栓症、心室纖維顫動、心律失常、脂代謝異常、動脈硬化症、血管重建術後狹窄的預防、末梢動脈閉塞疾病、勃起疾病、l型和2型糖尿病、糖尿病併發症、腎病、一見網膜病、神經病、肺動月永高血壓、消化疾病、消化道疾病、門靜脈高血壓、肝硬化的藥物中的用途。8.預防、延緩進展或治療由於腎素系統活性和一氧化氮缺乏引起、部分導致或相關的疾病症狀或其症狀可通過抑制腎素系統和供給一氧化氮改善的疾病症狀的方法，其中可使用治療有效量的權利要求1-4的化合物。9.藥物製劑，其含有權利要求1-4的化合物和常規添加劑。10.以單獨組分的製劑或試劑盒形式的藥物聯合，其含有a)權利要求1-4的化合物和b)至少一種藥物形式，其活性藥物具有降血壓、影響fL肉收縮力、抗糖尿病、降脂或抗氧化作用。全文摘要本申請涉及通式(I)的取代哌啶的新硝酸酯衍生物，其中R1、R2、R3、X、Y和Z0，和m、n、p和q具有在說明書中詳細解釋的含義，涉及它們的製備方法和這些化合物作為藥物在心血管疾病，尤其是高血壓和高血壓並發血管和器官損傷中的用途。文檔編號C07D405/04GK101501020SQ200780029206公開日2009年8月5日申請日期2007年8月7日優先權日2006年8月8日發明者C·舒馬徹,C·馬蒂,I·利奧蒂爾,N·約特蘭德,P·赫羅爾德,R·馬,S·斯圖茨,V·申克申請人:斯皮德爾實驗股份公司