經鞏膜遞送的製作方法

2023-10-06 22:25:49 2

專利名稱：經鞏膜遞送的製作方法
技術領域：
本發明涉及通過經鞏膜遞送治療劑以治療眼睛疾病、尤其是通過經鞏膜遞送雷帕 黴素治療溼性AMD的方法、組合物和裝置。
背景技術：
眼睛的視網膜包含檢測光的視錐和視杆。在視網膜中央是直徑約為1/3至1/2釐 米的黃斑。由於視錐密度較高，所以黃斑提供了詳細的視覺，尤其在中央(凹)處。血管、 神經節細胞、內核層和細胞以及叢狀層都被移位到一側(而不是在視錐上靜止)，從而使光 能夠以更加直接的路線到達視錐。在視網膜下面是脈絡膜，其包含包埋在纖維組織中的一組血管以及覆蓋在脈絡膜 層上的深著色上皮。脈絡膜血管為視網膜(尤其是其視細胞)提供營養。目前存在尚無療法或當前療法尚不是最佳療法的多種視網膜病症。視網膜病症， 例如葡萄膜炎(色素層炎症虹膜、睫狀體和脈絡膜)、黃斑變性、黃斑水腫、增殖型糖尿病 視網膜病和視網膜剝離一般都是用常規療法難以治癒的視網膜病症。年齡相關的黃斑變性(AMD)是造成美國大於60歲年齡人群視力嚴重喪失的主要 原因。AMD以萎縮形式或以較不常見的滲出性形式發生。萎縮形式的AMD也稱為「溼性AMD」， 而滲出性形式的AMD也稱為「溼性AMD」。在滲出型AMD中，血管從脈絡膜內層發展起來，通過布魯赫膜(Bruch』 s membrane)中的缺陷，在有些病例中是通過下面的視網膜色素上皮細胞中的缺陷。從這些脈 管溢出的血清或血性滲出物的形成導致黃斑區纖維血管的瘢痕化，並伴隨視神經視網膜的 變性、視網膜色素上皮細胞的脫離和眼淚、玻璃體出血以及中央視覺的永久喪失。該過程是 AMD患者中大於80%的視力顯著喪失病例的原因。當前溼性AMD尚無理想療法。現有或即 將出現的療法包括雷射光凝術、光動力療法、使用聚乙二醇化的適體的療法和使用某些小 分子試劑的療法。最近已有幾項研究描述了雷射光凝術在治療伴隨AMD的初發或復發的新生血 管損傷中的用途(Arch. Ophthal.中的斑點光凝術研究小組(1991) 109 1220 ；Arch. Ophthal. 109 :1232 ；Arch. Ophthal. 109 :1242)。不幸地，中央凹下損傷的AMD患者在接受激 光治療的3個月後，其視敏度(平均31ineS)相當嚴重地下降。此外，治療兩年以後，經治療的眼睛僅具有略微好於未治療眼睛的視敏度(分別是20/320和20/400的平均值)。此 方法的另一缺陷是外科手術之後視力立即變得更糟。光動力療法(PDT)是光線療法的一種形式，是包含使用光線在受試者中產生有益 反應的所有療法的術語。理想地，PDT破壞不需要的組織而剩下正常組織。一般地，對受 試者施用稱為光敏劑的化合物。通常，單獨的光敏劑對受試者具有很小的作用或沒有作 用。當光(通常來自雷射)照射在包含光敏劑的組織時，光敏劑被活化並開始破壞靶組 織。由於提供給受試者的光線被限制在特定的靶區域，所以PDT能夠用於選擇性地靶定異 常組織，從而讓出周圍的健康組織。當前用PDT來治療諸如AMD的視網膜疾病。PDT是目 前治療AMD患者中央凹下脈絡膜新生血管化的主要方法(用維替泊芬(Verteporfin)治 療年齡相關的黃斑變性中中央凹下脈絡膜新血管形成的光動力療法(TAP研究小組)Arch Ophthalmol. 1999117 :1329-1345)。大多數病例都證實脈絡膜新生血管(CNV)是難以治療的。常規的雷射治療能夠 在不涉及視網膜中央的所選病例中切除CNV，並且能夠幫助維持視力，但這僅限於約10% 的病例。不幸地，即使進行了成功的常規雷射光凝術，約50-70%的眼睛中會重新有新血 管形成(3年後50%，5年時> 60% )。(斑點光凝術研究小組，Arch. Ophthalmol。204 694-701(1986))。此外，由於CNV對雷射治療而言過大，或者不能確定其位置以至於醫師不 能精確對準雷射，所以許多患有CNV的患者不是雷射療法好的候選人。儘管高達50%的中 央凹下CNV新病例使用光動力療法，但其比自然狀態只有微弱效果，而且其通常延緩視力 喪失的進程而非改善視力(這對中央凹下損傷而言已經降為第二位)。PDT既非預防性的 也非最終的。每個受試者通常需要幾次PDT治療，而且附加地，一些亞型的CNV療效不如其 它亞型。雖然當前有玻璃體內醋酸去炎松的一些標籤外(off label)用途，但是沒 有其它針對中央凹下CNV的廣泛接受的療法。(使用維替泊芬和玻璃體內曲安奈德 (Triamcinolone Acetonide)治療脈絡新血管形成的聯合光動力療法。Ophthalmol 2003 110 :1517-1525)。因此，存在對能夠用來最優地預防或顯著地抑制脈絡膜新血管形成以及預防和治 療溼性AMD的方法、組合物和裝置的長期需求。除了 AMD以外，脈絡膜新血管形成還伴隨著諸如眼假組織胞漿菌病綜合症 (presumed ocular histoplasmosis syndrome)、近視性變性、血管樣條紋症、特發性中心菜 液脈絡膜視網膜病、視網膜和/或脈絡膜的炎症狀況以及眼外傷的視網膜病症。伴隨新血 管形成的生血管損傷發生在大範圍的病症中，這些病症包括糖尿病性視網膜病、靜脈閉塞、 鐮狀紅細胞視網膜病、早產兒視網膜病、視網膜剝離、眼缺血和創傷。葡萄膜炎是另一種已經證實用現存療法難以治癒的視網膜病症。葡萄膜炎是表明 色素層任何組分炎症的通用術語。眼睛的色素層由虹膜、睫狀體和脈絡膜組成。上面的視 網膜炎症(稱為視網膜炎)或者視神經炎症(稱為視神經炎)可以伴隨或不伴隨葡萄膜炎 發生。最常見地，在解剖學上將葡萄膜炎分為前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、後葡萄膜炎或 彌散葡萄膜炎。後葡萄膜炎表示視網膜炎、脈絡膜炎或視神經炎許多形式中的任意一種。彌 散葡萄膜炎意味著涉及眼睛包括前部、中間和後部結構的所有部分的炎症。
葡萄膜炎的症狀和病徵很敏感，並可以依賴炎症的位置及嚴重性有相當大的變 化。對於後葡萄膜炎，最常見的症狀包括存在視覺模糊(floater)和視力下降。在患有後 葡萄膜炎的受試者中還可能在玻璃體液中存在細胞、在視網膜和/或其下的脈絡膜中存在 白色或黃-白色損傷、以及存在滲出性視網膜剝離、視網膜脈管炎和視神經水腫。葡萄膜炎的眼併發症可能產生嚴重並不可逆的視力喪失，尤其是未能確診或未進 行適當治療時。後葡萄膜炎最常見的併發症包括視網膜剝離、視網膜、視神經或虹膜的新血 管形成和囊樣黃斑水腫。如果在黃斑內即視網膜的中央對視力最關鍵的5%區域出現背景性糖尿病性視網 膜病變(BDR)中提到的腫脹、滲漏和硬性滲出物，那麼就會發生黃斑水腫(ME)。背景性糖尿 病性視網膜病變(BDR) —般由因視網膜微循環變化引起的視網膜微觀動脈瘤組成。這些微 觀動脈瘤通常是視網膜病中用檢眼鏡檢查時可見的最早變化，為視網膜中分散的紅點，其 中細小、微弱的血管已經向外膨脹。在背景性糖尿病性視網膜病變中的眼科發現進一步發 展到脫脂棉斑、視網膜內出血、從視網膜毛細管漏出液體以及視網膜滲出物。所述血管滲透 性的增加也涉及諸如血管內皮生長因子的局部生長因子水平的提高。黃斑富含視錐，視錐 是檢測顏色以及白天視覺所依賴的神經末梢。當增加的毛細血管通透性影響到黃斑時，在 中央視野中部或中央視野的旁邊就會出現模糊，如同透過玻璃紙看事物。數月以後將喪失 視力，並會由於無法清楚聚焦而極其苦惱。ME是嚴重視力缺損的常見原因。如上所述，CNV以及其它視網膜增殖性疾病主要採用雷射光凝術治療。然而，已經 進行了多種嘗試用藥物來治療諸如黃斑水腫和慢性炎症的上述以及其它疾病。例如，在美 國專利申請10/665，203中描述了用雷帕黴素抑制CNV和溼性AMD的用途，此處見該申請完 整引入作為參考。雖然還沒有經批准的用於CNV或增殖性視網膜病的藥物，但存在對該療 法的強烈需求，而且在美國專利號5，387，589中已經描述了雷帕黴素治療眼睛炎性疾病的 用途，所述專利標題為治療眼睛炎症的方法，發明人是I^rassadKulkarni，轉讓給路易斯維 爾大學研究基金(University of LouisvilleResearch Foundation)，此處將其內容完整 引入作為參考。當前尚無批准的從眼睛外部位置遞送治療劑至眼睛後段的裝置。同樣，除了類固 醇製劑以外，尚沒有治療劑從外部注射部位以長效遞送圖形式遞送至後段。尤其是對慢性 疾病，包括文中描述的那些疾病，存在對遞送活性化合物至後段以治療諸如AMD、黃斑水腫、 增殖性視網膜病和慢性炎症的CNV的長效方法的強烈需求。由於直接向眼睛遞送治療劑時治療劑在作用部位的濃度相對全身用藥時受試者 循環系統中該治療劑的濃度增加，所以直接向眼睛遞送治療劑比全身用藥有利。此外，當全 身遞送治療劑治療後段的疾病時，治療劑可能有不希望的副作用。因此，局部化藥物遞送不 僅促進有效性，還降低副作用和系統毒性。可以通過將治療劑直接放置進入眼睛內部(通常通過注射)來實現直接遞送，也 可以通過從眼睛外部位置遞送治療劑來實現。所述外部放置的實例之一是通過經鞏膜遞送 來遞送治療劑。在經鞏膜遞送中，包含治療劑的組合物或裝置放置在鞏膜之外，治療劑通過 鞏膜向眼睛內部彌散。向眼睛內部直接放入治療劑通常需要侵入性放置步驟。相反地，在 眼睛外部放置治療劑更加容易實現。外部放置包含治療劑的組合物或裝置的另一優勢是該 裝置或組合物在較長時間內不在眼睛內部出現。內部放置將造成組合物或裝置在眼睛內部出現，而這些組合物或裝置可能對眼睛的正常功能具不良作用。由於這些原因，外部遞送通 常比直接向眼睛內部進行遞送優選。雖然向眼睛經鞏膜遞送治療劑是有利的，但是在開發此類遞送機制中有許多困 難。該遞送系統無論組合物或者裝置都需要是能夠在接近鞏膜的眼區中放置該組合物或裝 置的小尺寸。但該遞送系統又必須足夠大，以便包含能夠遞送治療有效量治療劑的治療劑 的量。如果需要延長治療劑遞送的時間，那麼所述組合物或裝置就必須能夠包含足夠的治 療劑以在更長時間內遞送治療量，並且在延長的時間必須能夠維持位置以允許治療劑的延 長的遞送。該遞送系統也需要最小化向鄰近其它組織的遞送，並且向眼睛內部集中遞送。

發明內容
本文描述的方法、組合物和裝置使得可經鞏膜遞送治療劑成為可能，並且克服了 一個或多個上文描述的困難。同樣，文中所述方法、組合物和裝置能夠用於在延長的時間遞 送多種治療劑，並且能夠用於預防和治療多種眼睛疾病。本文描述了在受試人中經鞏膜遞送有效治療溼性AMD量的雷帕黴素的方法、組合 物和裝置。如同下面更加詳細地描述的那樣，所述方法、組合物和裝置也可以用於經鞏膜遞 送治療有效量的雷帕黴素從而來治療、預防、抑制、延遲溼性AMD的發作或者使溼性AMD消 退。該方法、組合物和裝置也可以用於經鞏膜遞送治療有效量的雷帕黴素從而來治療、預 防、抑制、延遲CNV的發作或者致使CNV消退。下文中還描述了可用雷帕黴素治療、預防、抑 制、使發作延遲或者使其消退的其它疾病和病症。如同下文中更加詳細的描述那樣，所述方法、組合物和裝置也可以用於經鞏膜遞 送治療有效量的不同於雷帕黴素的治療劑來治療、預防、抑制、延遲溼性AMD發作或者致使 溼性AMD消退。治療劑部分中詳細地描述了可以使用的治療劑。這些治療劑包括但不局限 於抑免蛋白結合性化合物。可以使用的抑免蛋白結合性化合物包括但不局限於Iimus家族 化合物，該家族化合物包括雷帕黴素、SDZ-RAD、他克莫司、依維莫司(everolimus)、吡美莫 司(pimecrolimus)、CCI-779、AP23841、ABT-578及其類似物、鹽和酯。所述方法、組合物和 裝置也可以用於經鞏膜遞送治療有效量的治療劑來治療、預防、抑制、延遲CNV發作或者致 使CNV消退。該方法、組合物和裝置也可以用於經鞏膜遞送治療有效量的治療劑來治療、預 防、抑制、延遲眼內血管發生的發作或者致使眼內血管發生消退。下文中描述了可以用除雷 帕黴素外的治療劑進行治療、預防、抑制、使發作延遲或使其消退的其它疾病和病症。下面描述了多種組合物、給藥途徑和遞送系統，它們可以用來遞送治療有效量的 雷帕黴素或其它治療劑以治療、預防、抑制、延遲溼性AMD、CNV、血管發生或其它眼睛疾病或 病症發作或使其消退。可用的組合物包括但不局限於治療劑的固體形式、治療劑的懸浮液、 治療劑的溶液以及治療劑向聚合物劑型的摻入。所述聚合物劑型可以是可生物降解的聚合 物劑型或者不能生物降解的聚合物劑型。可用的給藥途徑和遞送系統包括但不局限於通過 注射放置組合物或裝置、通過固體聚合物移植片進行遞送、通過具襯背的固體聚合物移植 片進行遞送、通過固體生物粘合移植片進行遞送、通過具錨定表面的固體移植片進行遞送、 通過延釋的固體移植片遞送、通過經塗布的縫線遞送、通過捲曲的纖維遞送以及使用固體 治療劑組合物遞送。
描述了多種治療、預防、抑制、延遲溼性AMD、CNV、血管發生或其它眼睛疾病或病症 的發作、或使其消退的方法。在一種方法中，眼睛具有帶外側鞏膜表面的鞏膜，並且通過在 緊鄰外側鞏膜表面處放置遞送系統來經鞏膜施用雷帕黴素或其它治療劑。在一種此類方法中，遞送系統包含雷帕黴素或其它治療劑的固體核心。所述遞送 系統也可以任選地包含雷帕黴素或其它治療劑基本上不能滲透的支持部分。在另一方法中，遞送系統包含雷帕黴素或其它治療劑顆粒的懸浮液。通常這些顆 粒可以是任意大小。本文中還描述了一種遞送系統，其中雷帕黴素或其它治療劑顆粒的平 均直徑小於約50μπι。下面描述了可以使用的其它顆粒。在另一方法中，所述遞送系統包含雷帕黴素或其它治療劑的溶液。該溶液通常包 含任意濃度的雷帕黴素或其它治療劑，所述濃度受限於雷帕黴素或其它治療劑在溶劑中的 溶解度。下文中描述了多種可用的溶劑和濃度。在另一方法中，所述遞送系統包含分散在聚合物移植片中的雷帕黴素或其它治療 劑。該移植片可以是可生物降解的聚合物移植片或者不能生物降解的聚合物移植片。該移 植片可以任選地包含雷帕黴素或其它治療劑基本不能滲透的背板。通常，埋植劑可以是允許遞送所需量的雷帕黴素或其它治療劑並在緊鄰外側鞏膜 表面放置的任意形狀和大小。下面描述了多種可用的移植片形狀和大小。作為非限制性實 例，移植片可以為盤狀。作為另一非限制性實例，聚合物移植片可以為縫線形狀，通常所述 縫線可以是包括但不局限於長度小於約10cm、直徑小於約2mm的任意尺寸。作為另一非限 制性實例，聚合物移植片可以為捲曲纖維的形狀，通常所述捲曲纖維可以是包括但不局限 於長度小於約5cm、直徑小於約Imm的任意尺寸。作為可用的移植片大小的非限制性實例，本文描述了具有鞏膜表面部分的聚合物 移植片，所述鞏膜表面部分是為了在眼睛外鞏膜表面(outerscleral surface)上放置雷帕 黴素或其它治療劑，並且雷帕黴素或其它治療劑通過該鞏膜表面部分遞送至外鞏膜表面， 而且該鞏膜表面部分的面積小於約0. 5cm2。下面描述了可用的其它尺寸。聚合物移植片也可以任選地包含輔助移植片錨定在適當位置的多種方法。作為非 限制性實例，所述聚合物移植片可以包含用於將該聚合物移植片放置在眼睛外鞏膜表面上 的生物粘性層。作為另一非限制性實例，該聚合物移植片可以具有包含多個突出物的表面， 所述突出物輔助將聚合物移植片錨定至眼睛外鞏膜表面。作為另一非限制性實例，該聚合 物移植片可以縫合至鞏膜或其它組織。任選地，聚合物移植片也可以是延釋移植片。作為一個非限制性實例，此類聚合物 移植片包括含有雷帕黴素或其它治療劑的部分，該部分用包衣料包衣，所述包衣料包含的 雷帕黴素或其它治療劑的濃度低於含有雷帕黴素治療劑的部分的雷帕黴素治療劑或其它 治療劑的濃度。在該類延釋移植片的非限制性實例中，治療劑是雷帕黴素，並且包衣層中的 雷帕黴素濃度使得從包衣層中釋放的雷帕黴素不遞送創傷癒合抑制量的雷帕黴素。文中描述的移植片和其它遞送系統可以在延長的時間內遞送雷帕黴素或其它治 療劑。該延長釋放遞送系統的一個非限制性實例是在延長時間段內經鞏膜遞送足夠維持溼 性年齡相關的黃斑變性治療有效量的雷帕黴素的量的遞送系統。在一個非限制性實例中， 該遞送系統至少約三周經鞏膜遞送足夠治療溼性年齡相關的黃斑變性的量的雷帕黴素。該 遞送系統通常可以是文中描述的任意遞送系統，並且在一個非限制性實例中，該遞送系統是固體聚合物移植片。下面描述了其它的釋放延長期。當治療劑是雷帕黴素時，文中描述的移植片和其它遞送系統可以用來維持外鞏膜 表面雷帕黴素的濃度。在一個非限制性實例中，認為維持外鞏膜表面雷帕黴素的濃度為約 2ug/ml的遞送系統可以用來治療溼性AMD。下面描述了可用的其它濃度。當治療劑是雷帕黴素時，文中描述的移植片和其它遞送系統可以用來向眼睛的後 段遞送一劑雷帕黴素。在一個非限制性實例中，認為每天遞送約Iyg雷帕黴素的遞送裝置 可以用來治療溼性AMD。下面描述了可用的其它遞送劑量。本部分描述了涉及向眼睛，尤其是眼睛後段經鞏膜遞送治療劑，並且尤其在延長 的持續時間內遞送的組合物、裝置和方法。這些組合物、裝置和方法可以用來治療、預防、抑 制、延遲後段的疾病和不希望的病症的發作、以及導致這些疾病和病症消退，所述疾病和病 症包括但不局限於脈絡膜新血管形成、黃斑變性、年齡相關的黃斑變性，包括溼性AMD、視網 膜血管發生、慢性葡萄膜炎和其它視網膜增生疾病。本詳細描述部分描述了(1)用本文描述的組合物、裝置和方法可以經鞏膜遞送的 治療劑，(2)可以通過經鞏膜遞送治療劑治療的疾病和病症，(3)用來經鞏膜遞送治療劑的 組合物、裝置和方法，和⑷通過經鞏膜遞送雷帕黴素治療CNV和溼性AMD的特定描述。治療劑從最廣泛的意義上講，能夠用於治療、預防、抑制、延遲本文所述疾病和病症的發 作、或者導致所述疾病和病症消退的當前已知或還有待發現的任何化合物和組合物都可以 是用作本文所述組合物、裝置和方法的治療劑。可用的治療劑包括通過結合細胞蛋白質的抑免蛋白家族成員起作用的化合物。 已知此類化合物為「抑免蛋白結合性化合物」。抑免蛋白結合性化合物包括但不局限於 「limus」家族化合物。可用的Iimus化合物的實例包括但不局限於親環蛋白和Π(506-結 合蛋白(FKBP)，包括西羅莫司(雷帕黴素)和其水溶性類似物SDZ-RAD、他克莫司、依維莫 司、吡美莫司、CCI-779 (Wyeth)、ΑΡ23841 (Ariad)和 ΑΒΤ-578 (Abbott Laboratories)。可 用的Iimus化合物類似物和衍生物包括但不局限於美國專利號5，527，907,6, 376，517和 6，329，386以及美國專利申請號09/950，307中描述的化合物，所有這些文獻在此處完整引 入作為參考。Iimus家族化合物可以用在用於治療、預防、抑制、延遲眼睛血管發生介導的疾病 和病症的發作，或者導致這些疾病和病症消退的組合物、裝置和方法中，所述疾病和病症包 括脈絡膜新血管形成。Iimus家族化合物可以用來預防、治療、抑制、延遲AMD的發作、或者 導致AMD消退，所述AMD包含溼性AMD。雷帕黴素可以用來預防、治療、抑制、延遲眼睛的血 管發生介導的疾病和病症的發作、或者導致這些疾病和病症消退，所述疾病和病症包含脈 絡膜新血管形成。雷帕黴素可以用來預防、治療、抑制、延遲AMD的發作、或者導致AMD消退， 所述AMD包含溼性AMD。其它可用的治療劑包括在下列專利和出版物中公開的那些治療劑，其中每個專利 和出版物的內容在此處都以整體引入2004年4月1日公布的PCT公布WO 2004/027027, 其標題為抑制脈絡膜新血管形成的方法，轉讓給賓夕法尼亞大學理事會(Trustees of the University of Pennsylvania) ；1995年2月7日公布的美國專利號5，387，589，其標題為治 療眼睛炎症的方法，發明人I^rassad Kulkarni，轉讓給路易斯維爾大學研究基金；2003年4月23日公布的美國專利號6，376，517，其標題為針對視覺和記憶病症的六氫哌啶羧酸衍 生物，轉讓給 GPI NIL Holdings, he ;2004 年 4 月 8 日公布的 PCT 公布 WO 2004/028477, 其標題為視網膜下施用包含類固醇的治療劑的方法在脈絡膜和視網膜處局部化藥物動力 學作用(pharmadynamicaction)的方法以及治療和或預防視網膜疾病的相關方法，轉讓給 Innorx, Inc ；2002年7月9日公布的美國專利號6，416，777，其標題為眼科藥物遞送裝置， 轉讓給Alcon Universal Ltd ；以及2004年3月30日公布的美國專利號6，713，081，其標題 為眼睛治療劑遞送裝置和製造和使用此類裝置的方法，轉讓給D印artment of Health and Human Services。可用的其它治療劑包括吡咯烷、二硫代氨基甲酸鹽(NFKB抑制劑)；角鯊胺；TPN40類似物和煙麴黴素；PKC (蛋白激酶C)抑制劑；Tie-I和Tie_2激酶抑制 劑；VEGF受體激酶抑制劑；蛋白體抑制劑，諸如Velcade (bortezomib,注射用)、 ranibuzumab (Lucentis )和其它針對相同靶點的抗體；pegaptanib (Macugen )；玻璃體結 合蛋白受體拮抗劑，諸如玻璃體結合蛋白受體型整聯蛋白的環肽拮抗物；α-ν/β-3整聯 蛋白拮抗物；α-ν/β-1整聯蛋白拮抗物；噻唑烷二酮類，諸如羅格列酮或曲格列酮的；幹 擾素，包括Y-幹擾素或通過使用葡聚糖和金屬配位靶向CNV的幹擾素；色素上皮衍生因 子(PEDF)；內皮抑制素；制管張素Aumistatin ；canstatin ；醋酸阿奈可它；丙酮化合物； 去炎松；四硫代鉬酸鹽；血管生成的RNA沉默或RNA幹擾(RNAi)因子，包括靶向VEGF表 達的核酶、Accutane (13-順式視黃酸)；ACE抑制劑，包括但不局限於quinopril、卡託普 利和perindozril、mT0R(雷帕黴素的哺乳動物靶點)抑制劑、3-氨基沙立度胺(3-amino thalidomide)；己酮可可鹼；2-甲氧基雌二醇；秋水仙素；AMG-1470 ；環加氧酶抑制劑，諸 如η印afenac、羅非考昔、雙氯芬酸、羅非考昔、NS398、塞來考昔、羅非克西和(E)_2_烷 基-2 -甲磺醯基苯基)-1-苯乙烯；t-RNA合成酶調節劑；金屬蛋白酶13抑制劑；乙醯膽 鹼酯酶抑制劑；鉀通道阻滯劑；endor印ellin ；6-硫代鳥嘌呤的嘌呤類似物；環過氧化物 AN0-2 ；(重組的)精氨酸脫亞氨酸酶；表沒食子兒茶精-3-沒食子酸鹽；西立伐他汀；蘇 拉明類似物；VEGF陷阱分子；程序性細胞死亡抑制劑；可以用來進行光動力療法(PDT)的 Visudyne , snET2和其它相片感光劑；肝細胞生長因子的抑制劑(生長因子或其受體的抗 體、c-met酪氨酸激酶的小分子抑制劑，HGF的截短形式，例如，NK4)。這些治療劑也可以與其它治療劑和療法聯合使用，所述治療劑和療法包括但不局 限於用於治療血管發生或新血管生成，尤其是CNV的治療劑和療法。此類額外治療劑和療 法的非限制性實例包括吡咯烷、二硫代氨基甲酸鹽(NFkB抑制劑)；角鯊胺；TPN40類似 物和煙麴黴素；H(C(蛋白激酶C)抑制劑；Tie-I和Tie-2激酶抑制劑；VEGF受體激酶抑制 劑；蛋白體抑制劑，諸如 Velcade (bortezomib，注射用)、ranibuzumab (Lucentis )和其它 針對相同靶點的抗體；pegaptanib (Macugen )；玻璃體結合蛋白受體拮抗劑，諸如玻璃體 結合蛋白受體型整聯蛋白的環肽拮抗物；α -ν/β-3整聯蛋白拮抗物；α -ν/β -1整聯蛋白 拮抗物；噻唑烷二酮類，諸如羅格列酮或曲格列酮的；幹擾素，包括Y-幹擾素或通過使用 葡聚糖和金屬配位靶向CNV的幹擾素；色素上皮衍生因子(PEDF)；內皮抑制素；制管張素； tumistatin ；canstatin ；醋酸阿奈可它；丙酮化合物；去炎松；四硫代鉬酸鹽；血管生成的 RNA沉默或RNA幹擾(RNAi)因子，包括靶向VEGF表達的核酶、ACCutaneTM(13-順式視黃酸)； ACE抑制劑，包括但不局限於quinopril、卡託普利和perindozril、mT0R(雷帕黴素的哺乳動物靶點)抑制劑、3-氨基沙立度胺；己酮可可鹼；2-甲氧基雌二醇；秋水仙素；AMG-1470 ； 環加氧酶抑制劑，諸如η印afenac、羅非考昔、雙氯芬酸、羅非考昔、NS398、塞來考昔、羅非克 西和(E)-2-烷基-2(4-甲磺醯基苯基)-1-苯乙烯；t-RNA合成酶調節劑；金屬蛋白酶13抑 製劑；乙醯膽鹼酯酶抑制劑；鉀通道阻滯劑；endorepellin ；6-硫代鳥嘌呤的嘌呤類似物； 環過氧化物AN0-2 ；(重組的)精氨酸脫亞氨酸酶；表沒食子兒茶精-3-沒食子酸鹽；西立伐 他汀；蘇拉明類似物；VEGF陷阱分子；肝細胞生長因子的抑制劑(生長因子或其受體的抗 體、c-met酪氨酸激酶的小分子抑制劑、HGF的截短形式，如NK4)；程序性細胞死亡抑制劑； 可以用來進行光動力療法(PDT)和雷射光凝術的ViSUdyneTM、SnET2和其它相片感光劑。可以治療的疾病和病症本部分描述了可以用本文所述治療劑和組合物、裝置以及方法治療或預防的疾病 和病症。一般而言，對用本文所述治療劑和組合物、裝置以及方法進行治療、預防、抑制、延 遲發作或導致消退敏感的任何眼睛疾病或病症都能夠治療或預防，所述疾病或病症包括但 不局限於眼睛後段的疾病或病症。此類後段疾病或病症包括但不局限於伴隨新血管形成 (包括視網膜和/或脈絡膜新血管形成)的疾病或病症。可以用本文所述組合物、裝置和方法治療、預防、抑制、延遲發作或導致消退的與 視網膜和/或脈絡膜新血管形成有關的疾病或病症包括但不局限於糖尿病性視網膜病、黃 斑變性、早產兒視網膜病(晶狀體後纖維組織增生症)、導致視網膜炎或脈絡膜炎的感染、 診斷的眼組織胞漿菌病、近視性變性、血管樣紋、眼外傷和AMD。可用本文所述組合物、裝置 和方法治療、預防、抑制、延遲發作或導致消退的疾病和不希望的病症的其它非限制性實例 包括但不局限於彈性假黃色瘤、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞疾病、鐮狀細胞貧血、伊爾 斯病、近視、慢性視網膜剝離、高粘滯綜合症、弓形體病、創傷、polypoidal脈絡膜血管病變、 雷射後併發症、特發性中心漿液脈絡膜視網膜病的併發症、脈絡膜炎症的併發症、發紅、伴 隨發紅的疾病(角的新血管形成)、新血管性青光眼、慢性葡萄膜炎、黃斑水腫、增生性視網 膜病和由維管組織或纖維組織異常增生造成的疾病或病症，包括所有形式的增生性玻璃體 視網膜病變(包括手術後增生性玻璃體視網膜病變)，無論其是否伴隨糖尿病。溼性AMD是可用本文所述組合物、裝置和方法治療、預防、抑制、延遲發作或導致 消退的疾病之一。溼性AMD的特徵在於從脈絡膜正常位置長出的血管進入到視網膜下不希 望的位置。這些新生血管的洩漏和出血導致視力損失，並可能致盲。本文所述組合物、裝置和方法也可以用來預防或減慢乾性AMD(其中視網膜色素 上皮細胞或RPE退化，並導致視細胞死亡和在視網膜下形成稱為玻璃疣的黃色沉著物)向 溼性AMD的轉變。「黃斑變性」的特徵是黃斑和視網膜中纖維沉著物的過度聚集以及視網膜色素上 皮的萎縮。在本文中所用的「遭受」黃斑變性的眼睛理解為眼睛呈現伴隨黃斑變性疾病的 至少一種可檢測的生理特徵。施用雷帕黴素似乎限制過度血管發生，例如不進行該治療時， 將可能發生年齡相關的黃斑變性(AMD)中的脈絡膜新血管形成。在本文中所用術語「血管 發生」表示在組織或器官中產生新的血管(「新血管形成」)。眼睛或視網膜的「血管發生 介導的疾病或病症」指的是在眼睛或視網膜中以致病方式產生新血管，導致視力損失或其 它問題，諸如伴隨AMD的脈絡膜新血管形成。
文中所用的通過施用治療劑來「抑制」疾病或病症表示與未施用該治療劑的疾病 或病症發展相比，施用治療劑後減慢或阻止了該疾病或病症的至少一種可檢測的生理特徵 或症狀的發展。文中所用的通過施用治療劑來「預防」疾病或病症表示施用該治療劑後該疾病或 病症的可檢測的生理特徵或症狀不再發展。文中所用的通過施用治療劑來「延遲疾病或病症發作」表示與未施用該治療劑時 該疾病或病症的進程相比，施用治療劑後該疾病或病症的至少一種可檢測的生理特徵或症 狀在時間上發展減慢。文中所用的通過施用治療劑來「治療」疾病或病症表示與未施用該治療劑時該疾 病或病症的進程相比，施用該治療劑後減慢、阻止或逆轉了該疾病或病症的至少一種可檢 測的生理特徵或症狀的進程。文中所用的通過施用治療劑來「導致疾病或病症消退」表示施用該治療劑後在一 定程度上逆轉了該疾病或病症的至少一種可檢測的生理特徵或症狀。熟練的從業人員可以通過本領域已確定的方法和標準鑑定出具誘因或需要預防 的受試者。該熟練的從業人員也可以根據該領域已確認的鑑定不希望的血管發生和/或新 血管形成的標準輕易地診斷出需要抑制或治療的個體。一般而言，文中所用的「受試者」可以是施用本文所述治療劑後受益的任何動物。 該治療劑可以對哺乳動物受試者施用。該治療劑可以對人類受試者施用。該治療劑可以對 獸醫用實驗動物施用。該治療劑可以對模式實驗動物施用。可以用本文所述方法治療、預防、抑制、延遲發作或導致消退的其它疾病和病症包 括下列專利和出版物中公開的那些疾病或病症(此處以所述文獻的內容作為整體引入) 2004年4月i日公布的PCT公布W02004/027027，其標題為抑制脈絡膜新血管形成的方 法，轉讓給賓夕法尼亞大學理事會(Trustees of the University of Pennsylvania)； 1995年2月7日公布的美國專利號5，387，589，其標題為治療眼睛炎症的方法，發明人 Prassad Kulkarni，轉讓給路易斯維爾大學研究基金；2003年4月23日公布的美國專 利號6，376，517，其標題為針對視覺和記憶病症的六氫哌啶羧酸衍生物，轉讓給GPI NIL Holdings, Inc ；2004年4月8日公布的PCT公布WO 2004/(^8477，其標題為視網膜下施用 包含類固醇的治療劑的方法在脈絡膜和視網膜處局部化藥物動力學作用(pharmadynamic action)的方法以及治療和或預防視網膜疾病的相關方法，轉讓給hnorx，Inc ；2002 年7月9日公布的美國專利號6，416，777，其標題為眼科藥物遞送裝置，轉讓給Alcon Universal Ltd ；以及2004年3月30日公布的美國專利號6，713，081，其標題為眼睛治 療劑遞送裝置和製造和使用此類裝置的方法，轉讓給D印artment of Health and Human Services。經鞏膜遞送治療劑的組合物、裝置和方法本部分描述了用於經鞏膜遞送治療劑部分中所述治療劑的組合物、裝置和方法。 用本部分所述組合物、裝置和方法遞送治療劑可以用於治療、預防、抑制、延遲疾病和病症 部分所述疾病和病症的發作或導致所述疾病和病症消退。此處所述組合物和裝置是可以用 來經鞏膜遞送治療劑部分所述治療劑的「治療劑遞送系統」的實例。除了此處明確描述的 那些組合物和裝置，其它組合物和裝置也可以用作「治療劑遞送系統」。所遞送的治療劑是雷帕黴素時，該遞送系統稱作「雷帕黴素遞送系統」。本部分首先描述了如何使用組合物、裝置和方法遞送有效治療量的治療劑來治 療、預防、抑制、延遲疾病和病症部分所述疾病和病症的發作或導致該疾病或病症消退，包 括對如何用該組合物、裝置和方法進行治療劑的延長釋放和延釋的描述。然後描述了可以 用來經鞏膜遞送治療有效量的治療劑的組合物和遞送系統，以及放置組合物和裝置的方 法。文中所述施用治療劑的「有效量」(文中也稱作「治療有效量」)指的是當對受試 者施用治療劑時，提供治療效果的治療劑的重量。達到不同的治療效果可能需要不同有效 量的治療劑。例如，用於預防疾病或病症的治療劑的治療有效量可能與用於治療、抑制、延 遲發作或導致疾病或病症消退的治療有效量不同。此外，正如熟悉所述疾病或病症的那些 人已知的，治療有效量可以依賴於受試者的年齡、體重和其他健康條件。因此，治療有效量 可能在施用該治療劑的每個受試者中不同。治療、預防、抑制、延遲發作或導致特定疾病或病症消退的治療劑的有效量在本文 中也稱作有效治療、預防、抑制、延遲發作或導致疾病或病症消退的治療劑的量。經鞏膜遞送治療有效量的治療劑本部分所述組合物、方法和裝置經鞏膜向眼睛遞送一種或多種治療劑，所遞送的 量和持續時間能夠有效治療、預防、抑制、延遲疾病和病症部分所述疾病和病症的發作或導 致其消退。作為非限制性實例，可以用本部分所述組合物、裝置和方法來經鞏膜以一定量和 持續時間遞送雷帕黴素以有效治療、預防、抑制、延遲CNV和溼性AMD的發作或導致其消退。 治療、預防、抑制、延遲CNV和溼性AMD發作或導致其消退的每一種的有效量和持續時間可 以不同。為計算能經鞏膜遞送的治療劑的量，需要了解該治療劑經過鞏膜的轉運。例如見 針對後段疾病的經鞏膜藥物遞送，D. Geroski和H. Edelhauser，Advanced Drug Delivery Reviews, 52 (2001) 37-48.治療劑的轉運可能依賴於用來遞送治療劑的組合物或裝置。一 旦了解了從給定組合物或裝置經過鞏膜的治療劑流量，那麼就能夠計算出在一段持續時間 維持試劑治療有效水平所需要的治療劑的量，並鑑定出適當的遞送組合物或裝置和劑量。作為鑑定適當劑量和組合物或裝置的此類方法的非限制性實例，已經對用於治療 CNV或溼性AMD的雷帕黴素的經鞏膜遞送進行了下面的分析。如下文實施例3中描述的那 樣，使用離體人鞏膜組織通過體外實驗確定人鞏膜對雷帕黴素的通透性為1 X 10_5釐米/秒 級。經鞏膜遞送的雷帕黴素流量將依賴於鞏膜對雷帕黴素的通透性和鞏膜內外雷帕黴素的 濃度差異。預期維持鞏膜表面外約2 μ g/ml的雷帕黴素濃度的裝置可以產生約2. 4 μ g/cm2/ 天的流量。預期在外鞏膜表面維持更高濃度的裝置將產生相應更高的流量。認為向後段每 天遞送約1 μ g雷帕黴素可能是治療CNV和溼性AMD的治療有效劑量。也可能需要比每天 約1 μ g雷帕黴素更高的劑量來治療CNV和溼性AMD。基於這些觀察和假設，認為在人眼睛 外鞏膜表面約0. 4cm2區域上維持約2 μ g/ml雷帕黴素濃度的裝置將遞送對治療CNV和溼 性AMD治療有效量的雷帕黴素。如果需要不同治療量的雷帕黴素，那麼可以通過改變在外 鞏膜表面維持的雷帕黴素濃度、雷帕維素濃度所維持的面積或聯合改變這兩個因素來遞送 所需量的雷帕黴素。認為可以用來進行本文所述方法的一種裝置或組合物是在外鞏膜表面維持約4ug/ml雷帕黴素濃度的裝置或組合物。認為可以用來進行本文所述方法的其他裝置或組 合物是將外鞏膜表面的雷帕黴素濃度維持在約0. 1 μ g/ml或更少、約0. 5 μ g/ml或更少、約 1 μ g/ml或更少、約2 μ g/ml或更少、約5 μ g/ml或更少、約10 μ g/ml或更少、約20 μ g/ml 或更少、約50 μ g/ml或更少、約100 μ g/ml或更少、約200 μ g/ml或更少、約500 μ g/ml或 更少、約1000 μ g/ml或更少、約5，000 μ g/ml或更少、以及約10，000 μ g/ml或更少的裝置 或組合物。認為可以在本文所述方法中使用的裝置和組合物是經鞏膜遞送至眼睛後段約 0. 1 μ g/ml或更少、約0. 5 μ g/ml或更少、約1 μ g/ml或更少、約2 μ g/ml或更少、約5 μ g/ ml或更少、約10 μ g/ml或更少、約20 μ g/ml或更少、約50 μ g/ml或更少、約100 μ g/ml或 更少、約200 μ g/ml或更少量的雷帕黴素的裝置和組合物。對於其它治療劑和其它疾病和病症，可以進行相似的分析來鑑定可以用來遞送治 療有效量的治療劑的有效量、組合物、裝置和方法。為了治療、預防、抑制、延遲某些疾病或病症發作或者導致其消退，人們期望在延 長時間段內維持遞送治療有效量的治療劑。依賴於待治療、預防、抑制、延遲發作或導致消 退的疾病或病症，該延長時間段可以長達1周、長達2周、長達3周、長達1個月、長達3個 月、長達6個月、長達9個月、長達1年、長達18個月、長達2年、長達3年或者長達4年。然 而，一般而言，任何延長的遞送時間都有可能。可以通過裝置或組合物在延長的時間遞送治 療有效量的活性劑，其中所述裝置或組合物在延長的時間維持活性劑在外鞏膜表面的一定 濃度，該濃度足夠在延長的時間遞送治療有效量的所述活性劑。僅通過實例，並且不做任何 限制，在前面關於遞送雷帕黴素用以治療、預防、抑制、延遲CNV和溼性AMD發作或者導致其 消退的假設下，認為在人類眼睛外鞏膜表面約0. 4cm2的面積上維持約2 μ g/ml濃度長達6 個月的裝置將遞送治療有效量的雷帕黴素長達6個月。這些計算基於治療AMD或CNV的假 定的治療劑量1微克/天。如果需要遞送大劑量的雷帕黴素，這可以多種方式完成，所述 方式包括包括但不局限於增加外鞏膜表面雷帕黴素濃度、增加在其上維持濃度的面積或者 這些因素的一定組合。在延長的時間遞送治療有效量的治療劑可以利用應用一種組合物或裝置完成，或 者通過應用兩劑或多劑組合物或通過放置兩個或多個裝置完成。如果組合物或裝置是不 可以生物降解的，那麼在應用下一個組合物或裝置之前將有可能需要移去先前的組合物或 裝置。作為該多重應用的非限制性實例，可以通過應用遞送治療有效量的雷帕黴素6個月 的一個組合物或裝置或者通過順序應用遞送治療有效量雷帕黴素3個月的兩個組合物或 裝置來維持有效量的雷帕黴素6個月以便治療溼性AMD。最佳的劑量方案將依賴於需要遞 送的治療劑的治療量、需要遞送的時間以及滿足這些要求需要的裝置大小。如果在延長時 間需要遞送必需量的裝置太大而不可能放置用於經鞏膜遞送，那麼可以使用兩個較小的裝 置，其中每個裝置遞送延長時間的一半。精通此類延長的治療劑遞送劑量的技術人員將了 解如何鑑定可用的劑量方案。當使用某些治療劑或者為了治療、預防、抑制、延遲某些疾病發作或者導致所述疾 病消退時，可能不希望在將裝置或組合物放置進入眼睛後立即開始遞送治療劑，而是希望 適當延遲後再開始遞送。例如，但絕不限制，當治療劑抑制或者延遲傷口癒合時這種延釋可 能有用，而且為了使由於放置裝置或組合物引起的傷口癒合，也可能希望延遲的釋放。依賴於遞送的治療劑和/或治療或預防的疾病和病症，該開始遞送治療劑之前的延遲時間可以 是約1小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約 6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約21天、約洲 天、約35天或者約42天。其它的延長時間也是可能的。下文描述了可用的延釋裝置，並且 本技術的技術人員已知可用的其它延釋裝置。可以用來遞送治療劑的組合物一般而言，該治療劑可以製成能夠在需要的遞送時間經鞏膜遞送治療有效量治療 劑的任意組合物。組合物包括但不局限於固體形式的治療劑、混懸在液體、凝膠或固體中的 治療劑顆粒、溶解在溶液中的治療劑和溶解或分散在聚合物材料中的治療劑。治療劑的固體形式治療劑以固體核心存在的組合物是可用的組合物之一。在此處，「固體核心」表示 治療劑以離散的固體物質形式存在。該固體可以是無定形或者結晶的。該固體可以是純的 或基本純的治療劑或者可以是一些其它固體材料稀釋的治療劑。該治療劑固體核心可以具 有任何合適形狀，例如丸狀、薄片狀、盤狀、杆狀、球狀或薄膜狀。該治療劑固體核心可以與其它組合物和成分在遞送系統中組合或者可以單獨使 用以遞送治療劑。在可在本文所述方法中使用的一種遞送系統中，用治療劑不能滲透的襯 墊來支持治療劑的固體核心，所述沉澱為諸如Teflon ;聚酯，如聚對苯二甲酸乙二醇酯、 聚丙烯、聚苯乙烯或高密度聚乙烯。可以將該不能滲透的襯墊遠離鞏膜放置在治療劑固體 核心的一側。該襯墊用於阻斷或減少治療劑向與所期望的通過鞏膜擴散的方向相反的方向 擴散。在可在本文所述方法中使用的一種遞送系統中，將諸如雷帕黴素的治療劑的固體核 心臨近外鞏膜表面放置，並將襯墊放置在固體核心頂部，致使治療劑優先遞送到鞏膜。可 將該固體核心和襯墊分離放置，或者將其組合進入受試者外部的遞送系統，並作為整體的 遞送系統放置在一起。該襯墊可以使用該領域技術人員已知的任何方法附著到固體核心。 在一個非限制性實例中，固體核心包含雷帕黴素並且在一側用雷帕黴素不能通透的物質塗 布，該固體核心具有數年的釋放壽命。此類固體核心遞送系統可以具有超過1年的延釋時 間。另一種可用的裝置包含可生物降解的聚合物襯墊，該聚合物襯墊對治療劑而言不是完 全不能滲透的，但其具有擴散不一致性，從而對於實用目的，絕大多數藥物向鞏膜表面洗 脫。一般而言，襯墊可以用任意材料製成，所述材料使得與無該襯墊時向鞏膜臨近組織的擴 散相比治療劑向此類組織的擴散減小。治療劑的懸浮液其中治療劑固體顆粒懸浮在懸浮介質中的組合物是可用的組合物之一。作為非限制性實例，可將水不可溶的治療劑顆粒懸浮在水性介質中。治療劑顆粒 可以是晶狀或無定形的。可用可接受的聚合物表面活性劑來穩定這些顆粒，其中所述聚合 物表面活性劑包括但不局限於Pluronics F108、F127和F68、以及Tetronics。此外，可向 懸浮液中加入粘性聚合物，以輔助懸浮液在鞏膜中定位以及易於放置和操作。在懸浮液組 合物的一些用途中，可以通過外科手術在鞏膜中形成口袋來接收懸浮液的注射。鞏膜的水 凝膠結構可以作為速率控制膜。形成懸浮液的固體治療劑物質顆粒可以通過已知方法制 備，所述方法包括但不局限於球磨，例如通過使用陶瓷珠。例如，諸如Labmill 8000的Cole Farmer球磨機可以使用iTosoh或Norstone公司的0. 8mm YTZ陶瓷珠。
本文中所用「顆粒」指的是具有小於500 μ m直徑的固體物質，並且其可以是無定 形或晶狀的，並且可以是純物質或者混合物。本文中所用「懸浮液」指的是液體介質中的顆 粒，其中所述顆粒在施用如文中所述懸浮液必需的期間內基本不沉降。在一些實施方案中， 「懸浮液」指膠體。在其它實施方案中，「懸浮液」指不是膠體的混合物。溶於適合注射進入或接近鞏膜的水或水性混合物中、具有小於5μπι的平均顆粒 大小的雷帕黴素顆粒懸浮液是可在本文所述方法中使用的組合物之一。注射時，將這些雷 帕黴素顆粒植入鞏膜或植入到近鞏膜處，提供雷帕黴素的持續釋放。鞏膜注射1 μ L9%的雷 帕黴素懸浮液預期可以提供以約1微克/每天的速率遞送雷帕黴素90天。該結論用flux = DS/L以2. 4μ g/cm2/天的流量計算得到，其中D是擴散係數(假定為2. 2 X 10_5 (MW) _"2cm2/ s)，S是水溶解度(假定為1 μ g/cm3)，L是鞏膜厚度(假定為0. 05cm)，MW是雷帕黴素的分 子量(914克/摩爾)。具有約10 μ m至約100 μ m範圍直徑的雷帕黴素顆粒懸浮液是另一 種可用的組合物。可以期望該組合物提供雷帕黴素的更長釋放時間。溶於適合注射進入或接近鞏膜的水或水性混合物、具有小於約50 μ m的平均顆粒 大小的雷帕黴素顆粒懸浮液是另一種可用的組合物。治療劑的溶液治療劑溶解在溶劑中的組合物是可用的組合物之一。一般而言，任何溶解治療劑 並且能夠施用至受試者的溶劑都可以使用。一般地，治療劑在溶液中的任何濃度都可以使 用。該溶液可以是飽和或過飽和溶液，而且該溶液可以是接觸固體形式治療劑的溶液。所 述溶劑可以是純的溶劑或者是液體溶劑成分的混合物。形成的溶液可以是膠化溶液。精通 此類藥物遞送技術的技術人員熟知可用的溶劑和溶液類型。例如見Remington 藥劑科學 及方法,第 20 版，Lippincott Williams & Wilkins ；第 20 版(2000 年 12 月 15 日)。當治療劑是雷帕黴素時，適合的溶劑包括但不局限於DMS0、乙醇和甲醇。對於 雷帕黴素，其它可用的溶劑包括但不局限於蓖麻油、丙二醇、甘油、聚山梨醇酯80、苯甲 醇、二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基甲醯胺(DMF)、甘油縮甲醛、乙氧基二甘醇(Transcutol， Gattefosse)、三甘醇二甲醚(Triglyme)、二甲基異山梨醇酯(DMI)、Y - 丁內酯、 N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇400和聚乙二醇化的辛基甘油酯(Labrasol， Gattefosse)。《雷帕黴素的增溶作用》，P.Simamora 等人、Int' 1 J. Pharma 213 Q001) 25-29 中 描述了可用於增溶雷帕黴素的其它方法，此處將該文獻內容完整引入。作為非限制性實例，雷帕黴素可以溶於平衡鹽溶液中的5% DMSO或甲醇中。該雷 帕黴素溶液通常可以包含任意濃度的雷帕黴素。該雷帕黴素溶液可以是飽和或過飽和的雷 帕黴素溶液。該雷帕黴素溶液可以接觸固體雷帕黴素。在一個非限制性實例中，可將雷帕 黴素溶解為高達約400mg/ml的濃度。治療劑的聚合物製劑治療劑分解或溶解在聚合物製劑中的組合物是可用的組合物之一。該聚合物製劑 可以是可生物降解的聚合物或不可生物降解的聚合物。本文中所用的「可生物降解的聚合 物」是當放置在受試者體內時經過一段時間完全或部分喪失其基本形式的聚合物。可生物 降解的聚合物通過多種方式喪失其基本形式，這些方式包括但不局限於通過聚合物在受試 者生物流體中腐蝕或分解，或者通過聚合物分子的分裂，所述分裂包括但不局限於酶切割和通過水解作用的分裂。正如精通該技術的技術人員熟知的那樣，該可生物降解的聚合物 在延長的時間段以後可以喪失其基本形式，該時間段依賴於多種因素，包括但不局限於聚 合物的化學成分、聚合物的分子量、聚合物的形態、溶解或降解的機理以及聚合物放置的環 境。除非上下文明確指出相反的意思，否則術語「可腐蝕聚合物」、「生物蝕解的聚合物」、「生 物可吸收的」或「生物可吸收的聚合體」都用來表示和上文定義的「可生物降解的聚合物」相 同的意思。例如見下列文章，其中每篇文章的內容在此處都以其整體引入biodegradable Polymers for the Controlled Release of OcularDrugsiA Merkeli et. al,Prog. Polym. Sci.Vol 23，563—580，1998 ；HighPerformance Biomaterials，A Comprehensive guide to medical andpharmaceutical applications，編者 Michael Szycher, .Technomic PublishingCo,Inc. Lancaster-Basel-1991 ；Biodegradable Polymers in ControlledDrug Delivery, CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems，Vol. 1，CRC Press，Boca Raton，FL(1987) ；Kohn J，and LangerR，Bioresorbable and Bioerodible Materials， in Biomaterials Science :AnIntroduction to Materials in Medicine， Ratner BD, Hoffman AS， SchoenFJ, and Lemons JE(eds)， New York， Academic Press， pp 64-72,1996 ； 禾口 Robinson JR, and Lee VHL(eds)， Controlled Drug Delivery Fundamentals and Applications(2nd ed)，New York，Marcel Dekker，1987。如本文中所述使用的聚合物的非限制性實例包含分子量約4，000至約100，000 的聚酯、聚乳酸和聚乙醇酸的均聚物和共聚物、聚己酸內酯，聚酐(諸如對苯二甲酸酐、雙 (對-酐))的均聚物和共聚物和聚(對-羧基苯氧基)烷基(poly(p-CarboXyphenoXy) alkyl)；諸如L脂肪酸、草酸、鄰苯二甲酸和順丁烯二酸的二羧酸的均聚物和共聚物；聚 脂肪酸二聚體化合物，諸如聚十二烷二酸聚原酸酯，聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)，如聚(己 基-2-氰基丙烯酸酯)、膠原(明膠)、縮醛樹脂、二乙烯氧基烯、聚二氫吡喃、聚磷腈、氨基 酸均聚物和共聚物，諸如亮氨酸和甲基穀氨酸的共聚物、polydioxinones、聚烷基氰基乙酸 酯(polyalkylcymio acetates)、多糖及其衍生物，諸如葡聚糖和環糊精、纖維素和羥甲基 纖維素。其它可用的聚合物為此類聚合物組合物技術人員所熟知並且用於遞送治療劑，包 括但不局限於下列文獻中描述的聚合物BiodegradablePolymers for the Controlled Release of Ocular Drugs，A Merkeli et.al，Prog Polym. Sci. Vol 23，563-580， 1998 ；High Performance Biomaterials， AComprehensive guide to medical and pharmaceutical applications，編者 Michael Szycher, .Technomic Publishing Co， Inc. Lancaster-Basel-1991 ；Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, CRC CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1，CRC Press， BocaRaton,FL(1987) ；Kohn J,and Langer R，Bioresorbable and BioerodibleMaterials, in Biomaterials Science. An Introduction to Materials inMedicine，Ratner BD, Hoffman AS，Schoen FJ，and Lemons JE(eds)，NewYork，Academic Press，pp 64-72，1996; 禾口 Robinson JR, and Lee VHL(eds), Controlled Drug Delivery !Fundamentals and Applications(2nd ed)，New York，Marcel Dekker，1987。用熟悉此類技術技術人員熟知的標準方法可以將治療劑與聚合物組合從而形成 聚合物製劑。除了治療劑和聚合物以外，該聚合物製劑可以包含其它成分，這為該技術技術人員所熟知。附加的賦形劑和佐劑可以將如本文所述使用的治療劑(例如雷帕黴素)進行常規的製藥操作，例如滅 菌，而且包含治療劑的組合物也可以包含常規佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、溼潤劑、乳化劑、 緩衝劑等。該治療劑也可以用臨床使用的可藥用賦形劑進行配製，以便製造藥物組合物。適 合眼睛施用的劑型可以以溶液劑、混懸劑、固體材料顆粒、固體材料的離散塊、摻入到聚合 物基質或者以適於經眼施用的任何其它形式存在。治療劑可以用來製備治療本文所述任何 病症的藥物。包含諸如雷帕黴素的治療劑的組合物可以包含適合所指出的施用途徑的一種或 多種佐劑。用來與治療劑混合的佐劑包括但不局限於乳糖、蔗糖、澱粉粉末、鏈烷酸的纖維 素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、阿拉伯膠、明膠、海藻酸 鈉、聚乙烯吡咯烷和/或聚乙烯醇。當需要溶液劑型時，可將治療劑溶於包括但不局限於 聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纖維素膠體溶液、甲醇、乙醇、DMS0、玉米油、花生油、棉子油、芝麻 油、黃蓍膠和/或多種緩衝液的物質中。其它佐劑和施用方式是藥物領域熟知的，並且可以 用在本文所述方法、組合物和裝置的實踐中。載體或者稀釋劑可以包括時間延遲材料，例如 單獨或和蠟一起的單硬脂酸甘油脂或二硬脂酸甘油酯，或者其它該領域熟知的材料。如本 文所述使用的製劑也可以包含凝膠製劑、可侵蝕和不可侵蝕的聚合物、微球體和脂質體。其它可用的佐劑和賦形劑包括但不局限於C8-Cltl脂肪酸酯，諸如softigen 767、 聚山梨酉旨 80、Pluronics、Tetronics、Miglyol 禾口 Transcutol。這些製劑可以方便地以單位劑型存在，並且可以通過常規製藥技術製備。所述技 術包含將治療劑和藥物載體或賦形劑結合的步驟。通過將活性成分與液體載體或細分的固 體載體或兩者均勻且緊密結合，然後如果需要的話，對產物成形可以製備所述製劑。可用於遞送治療劑的遞送系統和施用途徑一般而言，治療劑和包含治療劑的組合物可以用能夠經鞏膜遞送治療有效量治療 劑的任意遞送系統遞送。可用的遞送系統和施用途徑包括但不局限於通過注射、固體聚合 物植入物、襯墊的固體聚合物植入物、固體生物粘性植入物、具錨定表面的固體植入物、經 塗布的縫線、捲曲的纖維以及固體治療劑進行遞送。


圖1描述了眼周注射雷帕黴素預防脈絡膜新血管形成的有效性。圖2描述了眼周注射雷帕黴素後脈絡膜新血管形成的減少。圖3描述了雷帕黴素隨時間的經鞏膜通透性。圖4描述了雷帕黴素隨時間的經鞏膜積累。圖5描述了可在本文所述方法中使用的一種遞送系統。圖6描述了可在本文所述方法中使用的一種延釋遞送系統。圖7描述了可在本文所述方法中使用的一種遞送系統。圖8描述了可在本文所述方法中使用的一種遞送系統。圖9描述了可在本文所述方法中使用的一種遞送系統。圖10描述了可在本文所述方法中使用的一種遞送系統。
圖11描述了可在本文所述方法中使用的一種遞送系統。圖12描述了可在本文所述方法中使用的一種遞送系統。圖13描述了可在本文所述方法中使用的一種遞送系統。圖14描述了可在本文所述方法中使用的一種遞送系統。圖15描述了可在本文所述方法中使用的一種遞送系統。圖16描述了可在本文所述方法中使用的一種遞送系統。
具體實施例方式通過注射遞送通過注射遞送是可以用來遞送本文所述組合物和裝置的方法之一。在這個方法 中，組合物和裝置可以放置在眼區內多個位置進行經鞏膜遞送。組合物和裝置可以放置的 位置包括但不局限於結膜下放置、subtenon放置和鞏膜內放置。可以用來放置組合物和裝 置的方法包括但不局限於結膜下注射、subtenon後注射、通過為了直接貼近鞏膜後段放置 而特別設計的彎曲插管注射、通過特別設計的裝置或簡單的注射器注射進入鞏膜、通過特 別設計的插入器或注射器放置進入鞏膜以及通過特別設計的注射器或插入器貼近鞏膜表 面放置。在一可用方法中，先將治療劑溶解在適當溶劑或溶劑混合物中，然後根據上述任 意方法注射進入或接近鞏膜。在一可用方法中，治療劑是雷帕黴素，並且溶於諸如DMS0、乙 醇或甲醇的適當溶劑中。可以注射遞送的一種組合物是治療劑在透明質酸中的懸浮液，所述透明質酸在近 鞏膜處溶解，留下純的治療劑。通過固體聚合物植入物遞送通過在眼區放置固體聚合物植入物遞送組合物的遞送系統是可以用來遞送組合 物的遞送系統之一。可以通過多種方式將該固體聚合物植入物放置在眼區進行經鞏膜的遞送，所述方 式包括但不局限於放置在外科手術形成的鞏膜瓣中和放置在貼近外鞏膜表面處。固體聚合 物植入物可以放置的位置包括但不局限於結膜下放置、subtenon放置以及鞏膜內放置。為了放置於鞏膜瓣中，可以在門診、操作室或手術室中按標準手術前方法處理眼 睛，然後暴露鞏膜，並用適當刀片完成鞏膜瓣的產生。可能需要或不需要縫合。為了放置於 貼近外鞏膜表面處，可以在門診、操作室或手術室中按標準手術前方法處理眼睛，然後暴露 鞏膜，並將固體聚合物植入物放入位置中。在一個可在本文所述方法中使用的裝置中，從包含治療劑的聚合物植入物經鞏膜 遞送包含治療劑的組合物。此類植入物使得可以控制和延長治療劑從聚合物植入物的釋 放。本文聚合物製劑部分描述了可用的聚合物。文中所用「植入物」指可變形或不可變形、 但通常無外力時維持其形狀的三維物體。該聚合物植入物可以是可生物降解或可生物蝕解 的，以便聚合物蝕解或者降解時釋放該治療劑。該聚合物植入物也可以是不可生物降解的， 例如，該植入物可以由矽酮製備，並且可以在遞送摻入的治療劑後移去。通過這種方式，該 聚合物植入物可以再次裝載治療劑物質，並且可以再次置入眼睛。在另一種可用的聚合物 植入物中，聚合物是原位形成的聚合物凝膠，因此該聚合物製劑最初是液體形式，並在暴露於生理條件後轉變為凝膠相。Pluronic F-127是此類聚合物的非限制性實例。在另一種可 用的聚合物植入物中，使用諸如纖維蛋白膠的生物粘性化合物來形成包含聚合物植入物的 治療劑。在另一種可用的聚合物植入物中，將治療劑和微球或毫微粒組合用來增加治療劑 釋放的持續時間。在此類聚合物植入物中，治療劑從聚合物洗脫的持續時間可以是約1周 到約12個月。在另一此類聚合物植入物中，洗脫的持續時間數年。在另一種可用的聚合物植入物中，將摻入治療劑的聚合物植入物縫合進入眼睛上 的預期位置。例如，該植入物可以靠著鞏膜表面縫合。聚合物植入物的形狀可以是任何合適的形狀，例如捲曲形、盤狀、橢圓盤或圓盤 狀、薄膜或杆狀。在一種可用的聚合物植入物中，將聚合物植入物設計為捲曲形狀以便其一 旦通過所選組織時該縫線的尾部捲曲以增加殘留在所選組織(例如鞏膜)附近的縫線的長 度。在一種可用的聚合物植入物中，將聚合物植入物製成杆狀，使其逐漸變細成為可以用來 將該杆固定於所選組織的細絲。其它可用的聚合物植入物包括但不局限於諸如水凝膠或普盧蘭尼克(pluronic) 凝膠的裝置，其用來靠著眼睛放置，以及當靠著眼睛壁放置時可以展開和或解開來遞送治 療劑的裝置。通過有襯墊的固體聚合物植入物遞送通過放置包括襯墊的固體聚合物植入物來遞送組合物的遞送系統是可以用來遞 送組合物的遞送系統之一。在該有襯墊的聚合物植入物中，對聚合物植入物進行設計來促 進向所選方向的擴散。一個可用的有襯墊的聚合物植入物包括可蝕解的聚合物植入物，諸如盤、圓筒、纖 維或薄膜，所述植入物含有活性治療劑和由不包含治療劑的可蝕解聚合物製備的襯墊。第 二種可蝕解聚合物的選擇可以使得封閉或減慢治療劑從植入物在該第二種聚合物方向的 洗脫，這使得治療劑可以主要朝一個方向遞送。在一種形式中，該第二聚合物基本上是治療 劑不能滲透的。在另一形式中，使用不可蝕解的聚合物作為封閉聚合物，並在治療劑遞送結 束時移去。本文中所用「基本不能滲透的」表示沒有治療劑或者只有臨床上無意義量的治 療劑通過基本不能滲透的屏障。在該裝置的一個形式中，縫線夾在兩個不同聚合物之間使 該結構保持通過該縫線安全地附著在鞏膜上。一般而言，襯墊可以用任意材料製備，與無該襯墊時治療劑向鞏膜臨近組織的擴 散相比所述材料減小了治療劑向鞏膜臨近組織的擴散。該襯墊可以用可生物降解的材料制 備或者用不可生物降解的材料製備。襯墊材料可以是治療劑不能滲透或基本不能滲透的， 或者可以是治療劑半通透或可通透的。在一種有襯墊的聚合物植入物中，包含聚合物的治 療劑的材料和襯墊相同，並且在包含治療劑的聚合物中治療劑的濃度大於襯墊中的濃度。 在一種此類植入物中，襯墊最初基本不包含治療劑。圖5顯示了此類遞送系統的一個版本，其中顯示了兩個版本的有襯墊的聚合物植 入物(10)的橫截面，所述植入物包含含有治療劑的聚合物組分00)和襯墊(30)。該植入 物產生了治療劑優先的擴散方向。通過固體生物粘性植入物遞送通過放置包含生物粘性表面的固體聚合物植入物來遞送組合物的遞送系統是可 以用來遞送組合物的遞送系統之一。
聚合物植入物的生物粘性表面使植入物通過粘附於眼區中的生物材料而固定在 位置上，所述粘附包括但不局限於對外鞏膜表面。該生物粘性植入物可以用生物粘性聚 合物材料製備或者無生物粘性聚合物材料製備，所述生物粘性聚合物材料用生物粘性材料 塗布以形成生物粘性表面。製備具有生物粘性表面的藥物遞送系統的方法為技術人員所 熟知。例如見:Bioadhesive any phase-change polymers for ocular drug delivery, J. Robinson et al. ,Advanced Drug Delivery Review, 16 (1995)45-50, ^1^^5 引入本文。可用的生物粘性聚合物包括但不局限於下列聚合物或其任意混合物多種分子量 的聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸和丙烯酸與丙烯酸酯的共聚物、交聯的聚丙烯酸(carbopol)、 纖維素(乙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素等)、纖維素衍生物(羥基乙基纖維素、羥基 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素等)、纖維素酯(乙酸纖維素、鄰苯二甲酸 纖維素、醋酞纖維素、醋酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素等)、樹膠(阿拉伯樹膠、西黃耆膠、 阿拉伯膠、碘苯丙酸膠、黃單胞菌膠等)、透明質酸和其衍生物、聚氧化乙烯(polyox及衍生 物、聚乙二醇和聚氧化乙烯的接枝聚合物)、殼聚糖和褐藻酸。生物粘性聚合物可以與合適的增塑劑混合以獲得柔韌薄膜。可用的增塑劑包括但 不局限於丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、甘油酯(如一油酸甘油酯)以及丙二醇的酯。生物粘性聚合物可以與極低濃度的合適溼潤劑混合以提高生物粘性植入物放置 組織上時的表面接觸。可用的溼潤劑包括但不局限於表面活性劑膽固醇、吐溫和司盤 (span)、聚山梨酯80和普朗尼克類。生物粘性聚合物可以與合適賦形劑混合，賦形劑包括但不局限於快速溶解的吸水 性糖/澱粉，例如甘露醇、葡萄糖、乳糖、麥芽糖糊精。認為由於移植體將粘附的組織具有一 定量的水分，這些糖/澱粉將有助於更快吸收水分以便更加容易地實現最初生物粘附和接 觸。通過具錨定表面的固體植入物遞送通過放置包含錨定表面的固體聚合物植入物遞送組合物的遞送系統是可以用來 遞送組合物的遞送系統之一。在該藥物遞送系統中，聚合物植入物的表面具有使植入物通 過錨定於眼區生物材料而基本固定的形態，這種錨定包括但不局限於錨定於眼睛外鞏膜表具有能夠錨定於生物材料的形態的表面的非限制性實例包括含有許多突出物的 表面。圖15顯示了該植入物的實例，描述了帶有包含許多突出(1550)的錨定表面(1520) 的聚合物植入物(1510)，所述突出物將植入物附著到外鞏膜表面(1530)。所述植入物具有 不能滲透的襯墊(1540)，該襯墊是任選的並且可以省略。突出物的數量、大小和幾何形狀將 依賴於製造該突出物的材料的性質以及它們將錨定的表面。該領域技術人員將能夠鑑定可 用突出物的數量、大小和幾何形狀。描述了多種錨定表面。例如，所述突出物可以是可生物降解的或者是不可生物降 解的。此外，突出物可以包含治療劑或者基本沒有治療劑。製備突出物的材料以及其大小 和形狀使其在放置後植入物的錨定表面穿孔於外鞏膜表面，並且這種穿孔增強了治療劑通 過鞏膜的轉運。在一實例中，錨定表面由生物粘性材料製備。在另一實例中，錨定表面不接 觸體液時相對堅硬，但與體液接觸放置時其軟化並變得更具生物粘性。通過這種方式，在放置植入物後，可以利用相對堅硬的錨定表面來在外鞏膜表面打孔，並且在放置之後該錨定 表面變得更具生物粘性，進而增加了表面將植入物錨定在原位的能力。
圖16中顯示了具錨定表面的植入物的另一實例，描述了聚合物植入物(1610)，其 具有包含許多突出物(1630)的錨定表面(1620)、包含治療劑的聚合物部分(1640)、可以包 含或不含治療劑的生物粘性部分(1650)和不能滲透的襯墊。生物粘性部分和不能滲透的 襯墊是任選的，並且可以省略。包含治療劑的部分(1640)可以是生物粘性的。在該實例 中，錨定表面(1620)包含突出物(1630)和許多孔(1670)，治療劑可以通過這些孔擴散。孔 和突出物的多種幾何形狀將是可行的。在該實例中，製備錨定表面的材料不需要是治療劑 可通透的，並且該錨定表面可以用任何合適材料製備，所述材料包括例如金屬。如果存在生 物粘性部分(1650)，那麼該生物粘性材料也可以通過孔移動以輔助植入物附著於外鞏膜表當聚合物植入物包括襯墊層時，該層通常可以是具襯墊聚合物植入物部分中描述 的任意襯墊。一個可用的植入物包括聚酯或者其它不可生物降解的襯墊。可用的植入物包 括但不局限於多層系統，其由包含治療劑的活性層、無活性襯墊層、可以含有或不含有治療 劑的生物粘性層和可以含有或不含有治療劑且可以由或不由生物粘性材料製備的錨定表 面。此類系統可以用該技術技術人員已知的多種方法製備，這些方法包括但不局限於將多 層壓到一塊。在一種可用的聚合物植入物中，錨定表面是植入物的外表面，用於附著外鞏膜 表面。在另一種可用的聚合物植入物中，將錨定表面嵌入植入物的分層結構中。具錨定表面的聚合物植入物可以放置在眼區與聚合物植入物可以放置的相同位 置。通過具延釋的固體植入物遞送通過放置延釋的固體聚合物植入物遞送組合物的遞送系統是可以用來遞送組合 物的遞送系統之一。在一種遞送系統中，對聚合物植入物進行設計使得治療劑釋放的開始被延遲至將 聚合物插入眼睛後的一段時間。這種延遲使得(例如)由於植入物插入造成的創傷在治療 劑遞送之前癒合。當治療劑本身抑制創傷癒合時，這種延遲是有利的。例如，抑制成纖維細 胞增殖的治療劑(例如雷帕黴素)將抑制創傷癒合。在可用的一種此類延釋植入物中，通 過用不包含治療劑但在預定時間內將蝕解的聚合物塗布包含治療劑的聚合物植入物來延 遲治療劑的釋放。因此，治療劑的釋放被延遲，直至聚合物塗層的大部分被蝕解。本文所用 的物質的「大部分」指超過該物質的80%。所述聚合物塗層可以是治療劑基本不能滲透的。延釋技術的技術人員將能夠鑑定可以用來完成本文所述延釋的其它組合物和裝 置。圖6顯示此類遞送系統的一種形式，顯示了延釋遞送系統(200)的橫截面，包括包 含治療劑的聚合物組分(210)和不包含或基本不包含治療劑的延釋塗層020)。該延釋遞送系統可以放置在眼區與聚合物植入物可以放置的相同位置。通過經塗布的縫線遞送通過放置固體經塗布的縫線遞送組合物的遞送系統是可以用來遞送組合物的遞 送系統之一。在該遞送系統的一種形式中，將一種或多種治療劑摻入到縫線，然後該縫線可 以用相同或不同的治療劑塗布。例如，可以用塗布在縫線或其它結構上的治療劑限定該待遞送治療劑的裝載劑量，或者包括抗感染治療劑。通過捲曲纖維遞送通過放置包含治療劑的捲曲纖維來遞送組合物的遞送系統是可以用來遞送組合 物的遞送系統之一。所述捲曲纖維通常可以具有允許摻入足夠治療劑並允許放置該捲曲纖 維進行經鞏膜遞送的任意幾何形狀和大小。一種可用的捲曲纖維具有小於約5cm的長度以 及小於約Imm的直徑。另一種可用的捲曲纖維具有小於約IOcm的長度和小於約2mm的直 徑。其它大小也有可能。可以將治療劑摻入捲曲纖維體中，並且當從捲曲纖維的洗脫或者 當捲曲纖維蝕解或降解(如果該纖維是可生物降解的)時進行經鞏膜的遞送。也可以將治 療劑摻入在捲曲纖維的表面上。捲曲纖維可以放置在眼區聚合物植入物可以放置的相同位 置。通過固體治療劑遞送通過放置固體治療劑遞送組合物的遞送系統是可以用來遞送組合物的遞送系統之一。組合物部分詳細描述了具固體治療劑核心的組合物的使用。此類遞送系統可以放 置在眼區聚合物植入物可以放置的相同位置。遞送系統實例圖7和14描述了可在本文所述方法中使用的遞送系統的多種非限制性實例。圖7和8描述了點樣器、注射器或插入器(710)和(810)，它們可以用來遞送多種 組合物或裝置進入後面subtenons空間，包括遞送微球體或毫微粒。圖9描述了具不能滲透的襯墊(910)的薄膜可生物降解聚合物，該聚合物通過錨 定表面(930)附著到外鞏膜表面(920)。圖10描述了薄膜可生物降解聚合物，其具有帶鞏膜瓣(1020和1030)的不能滲透 的襯墊(1010)，將鞏膜瓣放置在鞏膜袋(1040和1050)中。可以用69刀片切割鞏膜袋。圖11描述了具不能滲透襯墊(1110)的薄膜可生物降解的聚合物，其通過將植入 物(1110)通過鞏膜(1120)中切割的「帶環」而固定至鞏膜。圖12描述了藥物的固體核心(1210)，其通過將藥物放置進入在鞏膜中切割的袋 子(1220)而固定至鞏膜。圖 13 描述了連接矽酮軌道遞送系統(silicone track deliverysystem) (1320) 的聚合物植入物(1310)。所述矽酮軌道遞送系統可以是可伸縮和可替換的。該矽酮軌道遞 送系統可以附著到直肌鍵插入物(recti tendoninsertions)。圖14描述了預先捲曲的聚合物植入物(1410)，該植入物通過注射器系統(1420) 進行遞送，展開後提供聚合物植入物(1430)。放置組合物和裝置的方法可以將本文所述組合物和裝置放置在眼區能經鞏膜遞送治療劑的多個位置中，所 述放置方式包括但不局限於結膜下放置、鞏膜內放置和subtenons放置。可以用可能的最低侵入性方法將組合物和裝置放置在貼近外鞏膜表面提供足夠 治療劑量的位置。貼近眼球的結膜下放置將可以適用該類放置。也可以使用靠著眼球更往 後的放置。可以通過包括但不局限於通過球結膜的多種方式接近眼球。使用該放置方法， 可將組合物或裝置定位於相應於鋸齒緣的外鞏膜表面或外鞏膜表面之後。也可以將該組合物或裝置放置在眼睛赤道(the equator of the eye)之後的位置。也可以將組合物或裝 置放置在黃斑和視神經附近的鞏膜上。也可能放置在其它位置，並且上述描述不限制組合 物和裝置的可能放置位置。一旦被放置在臨近外鞏膜表面處，那麼組合物和裝置優選維持在原位固定不動以 便它們在預期的持續時間內繼續遞送治療有效量的治療劑。一般而言，可以用可以防止不 想要的移動的任何方法防止過度遷移。可以用來防止過度遷移的方法的非限制性實例包括 將固體裝置或固體組合物按照固體組合物或裝置放置進入的眼區部分的部分輪廓成形、通 過一條或多條縫線或相當的錨定方式將固體裝置附著於眼區部分、在眼外肌下或者貼近眼 外肌的插入處放置、通過生物粘性層將組合物或固體裝置附著於眼區部分和通過具有能夠 錨定於眼區部分的拓撲結構的表面將固體裝置附著於眼區部分。可以用多種方法將包含治療劑的組合物和裝置直接施用於眼睛，所述方法包括但 不局限於下列方法(1)通過用注射器和皮下針注射施用治療劑，( 使用特別設計的裝置 注射治療劑，( 在注射治療劑之前通過外科手術在鞏膜內形成口袋作為治療劑或治療劑 組合物的容器。例如，在一種施用方法中，外科醫生在眼睛的鞏膜內形成口袋，然後將治療 劑溶液或懸浮液注射進入該口袋。在另一施用方法中，外科醫生在鞏膜形成口袋，其中插入 固體植入物。該固體植入物可以是治療劑物質或者是上述聚合物結構的固體塊。可以通過 玻璃體視網膜外科手術實踐中的技術人員可用的技術產生所述鞏膜口袋。備選地，可以特 意聯合使用刀片和插入器進行該目的。其它可用的施用方法包括但不局限於下列方法(1)通過特別設計的彎曲插管注 射治療劑製劑以便直接將治療劑靠著鞏膜後放置，( 直接靠著鞏膜在通過鞏膜的外科手 術步驟解剖的鞏膜瓣內放置壓縮形式的治療劑，( 通過特別設計的注射器或插入器將治 療劑插入鞏膜，(4)通過特別設計的注射器或插入器將治療劑製劑靠著鞏膜表面放置，(5) 將治療劑物質摻入縫線或者另一固體結構，該縫線或者另一固體結構縫在眼睛上(可以使 用任何適當的眼縫合技術。在一個形式中，所述縫線具有其上穿過(swedge)的眼或者其他 特定組織針。備選地，具有針眼的針可以使用普通細線)，(6)外科醫生做出小的結膜切口， 通過該切口穿過縫線和任意治療劑遞送結構以便使該結構與鞏膜相鄰固定，(7)外科醫生 直接將針穿過結膜並通過外部組織操作將整個治療劑遞送結構置於結膜下靠著鞏膜，(8) 可以自由移動結膜從而治療劑遞送結構和縫線組合與結膜切口稍微分開，(9)在插入治療 劑遞送系統之後，封閉結膜(可以通過諸如縫合或膠水的任意合適方式封閉結膜)，和(10) 使結膜保持開放以容納治療劑遞送結構的大小和形狀。在一種可用的施用方法中，外科醫生使用小型手持裝置進行鞏膜通道解剖。然後 可以將治療劑物質或組合物的固體塊或其它裝置或組合物放置進入鞏膜。在一種可用的施用方法中，將裝置或組合物放置在鞏膜內。此類放置的一個非限 制性實例是將裝置或組合物放置在外科手術形成的鞏膜瓣內。該情形下，可以在門診、操作 室或者在手術室中按標準手術前方法處理眼睛，然後暴露鞏膜，並用適當刀片進行瓣的產 生。可以需要或不需要縫合。在一種可用的施用方法中，將裝置或組合物靠著鞏膜表面放置。該情形下，可以在 門診、操作室或者在手術室中按標準手術前方法處理眼睛，然後暴露鞏膜，並將裝置或組合 物放入位置。
經鞏膜遞送雷帕黴素用於治療AMD在一種上述方法中，通過經鞏膜遞送雷帕黴素來預防、治療、抑制、延遲眼內血管 發生的發作或者導致其消退，例如預防、治療、抑制、延遲觀察到的CNV(例如在AMD中)的 發作或者導致其消退。在大鼠和和小鼠模型中已經顯示雷帕黴素抑制CNV，如美國申請號 10/665，203所描述，將其引入作為參考。已經觀察到當全身和視網膜下施用時雷帕黴素抑 制Matrigel 和雷射誘導的CNV。而且，如本文實施例1中給出的，眼周注射雷帕黴素抑制 雷射誘導的CNV。可以用來經鞏膜遞送以治療、預防、抑制、延遲眼內血管發生(例如CNV)發作或導 致眼內血管發生消退的治療劑其它是不同於雷帕黴素的Iimus家族化合物成員，包括但不 局限於依維莫司和他克莫司(FK-506)。如文中所述，治療劑的劑量依賴於所處理的病症(無論該病症是否被治療、預防、 抑制、延遲發作或導致消退)、具體的治療劑和其它臨床因素，諸如受試者體重和狀況以及 治療劑的施用途徑。將理解本文所述方法、裝置和組合物具有用於人或獸醫用途的應用，以 及在其它可能的動物中的用途。在向人遞送雷帕黴素以抑制CNV的情況中，已經證實化合 物的一種抑制量是在組織水平提供約lOng/ml的量。可以在本文所述方法中使用該濃度以 及更高或更低濃度的雷帕黴素。可以在本文所述方法中使用的雷帕黴素的一種濃度是在 組織水平提供約lng/ml或更少的雷帕黴素的濃度；可以在本文所述方法中使用的雷帕黴 素的另一種濃度是在組織水平提供約2ng/ml或更少的雷帕黴素的濃度；可以在本文所述 方法中使用的雷帕黴素的另一種濃度是在組織水平提供約3ng/ml或更少的雷帕黴素的濃 度；可以在本文所述方法中使用的雷帕黴素的另一種濃度是在組織水平提供約5ng/ml或 更少的雷帕黴素的濃度；可以在本文所述方法中使用的雷帕黴素的另一種濃度是在組織水 平提供約lOng/ml或更少的雷帕黴素的濃度；可以在本文所述方法中使用的雷帕黴素的另 一種濃度是在組織水平提供約15ng/ml或更少的雷帕黴素的濃度；可以在本文所述方法中 使用的雷帕黴素的另一種濃度是在組織水平提供約20ng/ml或更少的雷帕黴素的濃度；可 以在本文所述方法中使用的雷帕黴素的另一種濃度是在組織水平提供約30ng/ml或更少 的雷帕黴素的濃度；可以在本文所述方法中使用的雷帕黴素的另一種濃度是在組織水平提 供約50ng/ml或更少的雷帕黴素的濃度。本領域的普通技術人員將知道如何根據所用施用 途徑和持續時間來達到優選的使用濃度。已公開的治療劑的遞送可以約1皮克/千克/天到約300毫克/千克/天(關於 受試者的體重)的劑量範圍或者在該公開範圍更高或更低的劑量下遞送，這取決於施用途 徑和持續時間。在可在本文所述方法中使用的一種裝置或組合物中，治療劑以約1皮克/千 克/天到約3毫克/千克/天的劑量範圍遞送。可以通過使用臨床試驗精確確定用於治療 本文描述的多種疾病和病症的多種治療劑的劑量。此外，劑量範圍包括美國專利6，376，517 和5，387，589中公開的範圍，此處將它們的內容以完整引入作為參考。在可在本文所述方法中使用的一種裝置中，將雷帕黴素摻入固體聚合物植入物進 行經鞏膜遞送。基於2.4微克/平方釐米/天的雷帕黴素流量(按照文中的討論計算)，可 具有約0. 33cm2表面積的聚合物植入物每天向外鞏膜表面遞送約0. 8微克的雷帕黴素。該 結構大小可以用公認無毒(GRAS)的聚合物如PLGA聚合物製造。本文所用「公認無毒」的聚 合物指出於醫學目的目前用於接觸人組織的聚合物材料、已經通過動物或人類研究顯示具有低副作用發生率的聚合物材料或者該領域普通技術的醫學專業人員認為在人類中使用 是安全的聚合物材料。具有所需表面積的捲曲纖維將具有約Imm的直徑和約km的長度。 適當大小的橢圓盤將是約4mm寬和Icm長。對於這些裝置的描述不作限制，而是通過用於 遞送雷帕黴素的裝置的實例提供。固體聚合物植入物將具有通過某些外鞏膜表面的某個區域遞送治療劑的幾何形 狀。如本文其它地方所述，該區域的要求將由裝置在鞏膜表面保持的雷帕黴素濃度、鞏膜對 雷帕黴素的通透性、經鞏膜遞送治療有效量的雷帕黴素所需要的雷帕黴素流量、所需要的 遞送持續時間和必須放置裝置的眼睛的部分造成的大小限制來確定。可在本文所述方法中 使用的一種固體聚合物植入物裝置通過小於約Icm2的面積遞送治療劑。另一種可用的固 體聚合物植入物裝置通過小於約0. 5cm2的面積遞送治療劑。另一種可用的固體聚合物植 入物裝置通過小於約0. 25cm2的面積遞送治療劑。另一種可用的固體聚合物植入物裝置通 過約0. Icm2到約0. 2cm2的面積遞送治療劑。裝置的厚度將主要取決於需要在延長期遞送 的雷帕黴素的量和由裝置所必須放置的眼睛部分造成的大小限制。該上下文中所用「厚度」 表示裝置以與所存在的表達近似垂直的方向到外鞏膜表面的尺寸。一般而言，可以使用具 有符合將裝置放置在眼睛特定部分的任意厚度的裝置。可在本文所述方法中使用的一種固 體聚合物植入物裝置具有小於約2mm的厚度。另一種可用的固體聚合物植入物裝置具有小 於約Imm的厚度。可以用本文所述裝置和組合物在延長時間段經鞏膜遞送治療有效量的雷帕黴素， 以治療、預防、抑制、延遲CNV發作或者導致CNV消退，並因此可用來治療、預防、抑制、延遲 溼性AMD發作或者導致溼性AMD消退。根據此處關於雷帕黴素闡明的分子大小、效能、水溶 性、固體穩定性和鞏膜滲透性，認識到可以在延長的時間段經鞏膜遞送治療有效量的雷帕 黴素。認為通過改變本文所述裝置和組合物的一些特性(包括但不局限於形狀、大小、定位 以及裝置和組合物中雷帕黴素的裝載量)，可以用本文所述裝置和組合物在延長的時間期 限經鞏膜遞送治療有效量的雷帕黴素，所述延長的時間期限包括遞送長於約1周、長於約2 周、長於約3周、長於約1個月、長於約3個月、長於約6個月、長於約9個月、長於約1年、 長於約18個月、長於約2年、長於約3年、長於約4年。當向患有溼性AMD的患者施用治療有效量的雷帕黴素時，雷帕黴素可以治療、抑 制溼性AMD或者導致其消退。治療、抑制或者導致消退可能需要不同的治療有效量。患有 溼性AMD的患者可能具有CNV損傷，並且認為施用治療有效量的雷帕黴素可能具有多種效 果，包括但不局限於導致CNV損傷消退、穩定CNV損傷和抑制活動的CNV損傷的惡化。當向患有溼性AMD的患者施用治療有效量的雷帕黴素時，認為雷帕黴素可以預防 或減慢溼性AMD的惡化。實施例除非另外說明，部分是按重量計的部分，分子量是平均分子量，溫度是攝氏度，壓 力為大氣壓或接近大氣壓。實施例1-用雷帕黴素抑制雷射誘導的CNV可以通過用雷射破裂的布魯赫膜來誘導CNV。對15隻小鼠每天在一隻眼睛中眼周 注射玉米油載體中的5微克雷帕黴素。處理兩天後，在每隻眼睛的三個位置通過雷射破裂 布魯赫膜。另一隻眼睛作為對照，並僅用眼周注射玉米油處理。雷射破裂後兩周，向10隻小鼠灌注螢光素標記的葡聚糖，並在脈絡膜平展支架(choroidal flat mounts)上測量每 隻眼睛中的CNV面積。解剖剩餘小鼠的視網膜和RPE/脈絡膜，並保存在-70°C，用於組織治 療劑水平測量。如圖1所述，雷帕黴素處理與僅用載體處理相比導致CNV大小的統計學上顯著 的降低(用曼-惠特尼U檢驗，ρ = 0.0011)。用雷帕黴素處理的眼睛的平均CNV面積為 0. 00381mm2 (標準差為0. 00197)，而載體處理的眼睛顯示的CNV面積為0. 00576mm2 (標準差 為 0. 00227)。對崗哨動物的視網膜進行HPLC/MS，發現在處理的眼睛中雷帕黴素的視網膜組織 水平為每毫克組織25皮克雷帕黴素，而在對照眼睛中為每微克組織7皮克雷帕黴素。發現 這些動物具有每毫克血液5. 57納克的雷帕黴素血液水平。因此，雖然在這些小鼠中每天眼 周遞送5 μ g雷帕黴素導致臨床上顯著的血液水平，但在處理過的眼睛中雷帕黴素的視網 膜組織水平高於對應的對照眼睛中的水平，這表明了眼周注射後雷帕黴素的經鞏膜滲透。該實施例證明施用雷帕黴素可以抑制CNV。實施例2-用雷帕黴素逆轉雷射誘導的CNV在每隻眼睛的三個位置用雷射光凝術破裂15隻小鼠的布魯赫膜。一周後，向5隻 小鼠灌注螢光素標記的葡聚糖，並測量每隻眼睛中的CNV的基線面積。此時，開始在剩餘小 鼠的一隻眼睛中每天眼周注射5 μ 1含有5 μ g雷帕黴素的玉米油，而在另一隻眼睛中僅注 射玉米油。再過一周以後，用螢光素標記的葡聚糖灌注小鼠，並在脈絡膜平展支架上測量每 隻眼睛中的CNV面積。所用玉米油溶液是近飽和溶液。可以預期將使用更低的劑量來遞送 治療有效量的雷帕黴素。如圖2所述，經雷帕黴素處理的眼睛顯示CNV面積的實質性減少。基線損傷CNV 面積是0. 0105mm2(標準差為0. 0037)。未處理的眼睛的CNV面積為0. 0093mm2(標準差為 0. 0028)。經處理的眼睛的CNV面積為0. 00458mm2 (標準差為0. 0053)。本實施例證明施用雷帕黴素導致CNV消退。實施例3-體外測定經鞏膜雷帕黴素遞送的流量和鞏膜通透性使用兩室^sing型通透性儀器來證明雷帕黴素經過人鞏膜的遞送。在鞏膜測試 之前，估計治療劑在實驗儀器玻璃壁上的損失。為了估計藥物在實驗儀器上的損失，將葡萄 膜室和眼眶室暴露於平衡鹽溶液中的2 μ g/ml雷帕黴素溶液。當其暴露於平衡鹽溶液中的 2 μ g/mL雷帕黴素溶液時，雷帕黴素在裝置上存在小但顯著的損失。 經鞏膜雷帕黴素遞送-DMSO溶液用新鮮供體人鞏膜的7mm盤隔離^sing通透性儀器的兩室。鞏膜兩側稱作表示 外表面的「眼眶」和表示內表面的「葡萄膜」。雖然DMSO和甲醇易溶解雷帕黴素，但雷帕黴 素在水溶液中卻難溶。因此，為了大體複製鞏膜貯庫遞送系統，將疏水性治療劑溶劑在溶有 雷帕黴素的平衡鹽溶液(BSS)中稀釋至5%的濃度，以形成約100微克每毫升的眼眶室溶 液。在該實例中，眼眶表面一側的室含有200 μ L以100微克每毫升的預期濃度溶於BSS中 5% DMSO的雷帕黴素池。以0. 0075毫升每分鐘的速率不斷灌注500 μ L的葡萄膜室，並在 Eppendorf管中用部分收集器(fractionater)每4小時收集樣品。該實驗進行36小時。圖3描述了葡萄膜室中雷帕黴素濃度的時間分布圖(正方形)。t = 8-12小時時 葡萄膜室中的峰濃度是250ng/mL。圖4中描述了隨時間在鞏膜的葡萄膜一側上累積的雷帕黴素總量(菱形)。36小時內從葡萄膜室回收的雷帕黴素總量為2. 67微克。在實驗結論 中發現鞏膜持有0. 57微克雷帕黴素。結果證明雷帕黴素以足夠產生治療效果的顯著量穿過鞏膜。在葡萄膜室中峰濃度 (250ng/mL)時，雷帕黴素將完全溶解在玻璃體中。由於治療劑在眼眶室中的量下降，所以 通過最高流量估計穩態。基於該數據的最高流量為每天每平方釐米9. 35微克。通透係數 (K)如下計算Ktkans = Δ CV/AtC。Δ C表示葡萄膜室中化合物的濃度(0.250微克/毫升)在間隔t(秒(1440))中 的增加。V為室體積(1.8毫升)。A表示組織的暴露面積(.385cm2)。C。是眼眶室中化合 物的初濃度(92微克/毫升)。按該方式計算，滲透係數K的量綱為cm/s。因此，Kteans表示 所給溶質通過組織的速率。(Dale Geroski 禾口 Hank Edelhauser 的 Advanced Therapeutic agent Delivery Reviews 52 (2001) 37_48，此處將其完整引入作為參考)。對於本實驗， Ktkans大致為8. 82X10_6釐米/秒，其在基於MW預測的級別上。比較地，當估計比雷帕黴素更 小的地塞米松的Ktkans時，並且為更低的溶解度調整，雷帕黴素的圖也在合適的預期範圍內。 可以預期隨著雷帕黴素的外部濃度增高，所述流量也會增高。在本實施例的離體(ex-vivo) 條件下，可以每天遞送幾微克量的雷帕黴素至玻璃體。此類速率符合治療局部組織水平，並 且支持雷帕黴素是經鞏膜遞送至後段以治療玻璃體視網膜疾病的可行的治療劑。經鞏膜雷帕黴素遞送-甲醇溶液除了將雷帕黴素溶於BSS中的5%甲醇外，遵循上述步驟。圖3描述了葡萄膜室中 雷帕黴素濃度的時間分布圖(圓)。t = 12-16小時時葡萄膜室中的峰濃度為271ng/mL。 圖4描述了隨時間在鞏膜的葡萄膜側上累積的雷帕黴素總量(方形)。36小時內從葡萄膜 室回收的雷帕黴素總量為3. 44微克。在實驗結論中發現鞏膜持有0. 41微克雷帕黴素。基於這些結果，計算Kteans為9. 56 X ΙΟ"6釐米/秒。如實施例9b中，該速率符合治 療局部組織水平，並且支持雷帕黴素是經鞏膜遞送至後段治療玻璃體視網膜疾病的可行的 治療劑。本文引用的所有參考文獻，包括專利、專利申請和出版物，無論前面特別引入與 否，都在此完整引入作為參考。
權利要求
1.治療劑在製備用於抑制患有乾性年齡相關黃斑變性的患者的眼睛向溼性年齡相關 的黃斑變性轉變或者用於治療黃斑水腫的藥物中的用途，其中所述治療劑選自雷帕黴素、他克莫司、依維莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、 ABT-578及其類似物、鹽和酯，並且所述藥物經鞏膜給藥。
2.權利要求1的用途，其中所述治療劑選自雷帕黴素、他克莫司、依維莫司、吡美莫司、 CCI-779、AP23841 和 ABT-578。
3.權利要求1的用途，其中所述治療劑為雷帕黴素。
4.權利要求1-3中任一項的用途，其中所述藥物用於抑制患有乾性年齡相關黃斑變性 的患者的眼睛向溼性年齡相關的黃斑變性轉變。
5.權利要求4的用途，其中所述治療劑以足以抑制向溼性年齡相關的黃斑變性轉變延 長時間的量經鞏膜給藥。
6.權利要求1-3中任一項的用途，其中所述藥物用於治療黃斑水腫。
7.權利要求6的用途，其中所述治療劑以足以治療黃斑水腫延長時間的量經鞏膜給藥。
8.權利要求1-7中任一項的用途，其中所述藥物為含有治療劑的遞送系統，該系統被 放置於接近受試者眼的外鞏膜表面。
9.權利要求8的用途，其中所述含有治療劑的遞送系統具有鞏膜表面部分用於放置在 眼睛的外鞏膜表面上，並且所述鞏膜表面部分具有小於0. 5cm2的面積，通過該鞏膜表面部 分使得治療劑被遞送至外鞏膜。
10.權利要求1-7中任一項的用途，其中所述治療劑包含藥物顆粒的懸浮液。
11.權利要求10的用途，其中所述藥物顆粒具有小於約50μ m的平均直徑。
12.權利要求1-7中任一項的用途，其中所述治療劑分散在聚合物植入物中。
13.權利要求1-7中任一項的用途，其中所述治療劑溶於溶劑中。
14.用於抑制患有乾性年齡相關黃斑變性的患者的眼睛向溼性年齡相關的黃斑變性 轉變或者用於治療黃斑水腫的包含聚合物植入物的藥物遞送系統，所述聚合物植入物含有 治療劑，其中所述治療劑選自雷帕黴素、他克莫司、依維莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、 ABT-578及其類似物、鹽和酯，並且其中所述藥物遞送系統被放置於接近受試者眼的外表
15.權利要求14的藥物遞送系統，其中所述治療劑選自雷帕黴素、他克莫司、依維莫 司、吡美莫司、CCI-779、AP23841 和 ABT-578。
16.權利要求14的藥物遞送系統，其中所述治療劑為雷帕黴素。
17.權利要求14-16中任一項的藥物遞送系統，其中所述治療劑以足以抑制患有乾性 年齡相關黃斑變性的患者的眼睛向溼性年齡相關的黃斑變性轉變延長時間的量經鞏膜給 藥。
18.權利要求14-16中任一項的藥物遞送系統，其中所述治療劑以足以治療黃斑水腫 延長時間的量經鞏膜給藥。
19.權利要求14-16中任一項的藥物遞送系統，其中所述聚合物植入物具有鞏膜表面 部分用於放置在眼睛的外鞏膜表面上，並且所述鞏膜表面部分具有小於約0. 5cm2的面積， 通過該鞏膜表面部分使得治療劑被遞送至外鞏膜。
20.權利要求19的藥物遞送系統，其中所述鞏膜表面部分包含生物粘性層。
21.雷帕黴素在製備用於抑制脈絡膜新血管形成的藥物中的用途，其中所述雷帕黴素 溶於溶劑中，並且所述藥物為眼周注射溶液。
22.權利要求21的用途，其中所述溶劑包括玉米油。
全文摘要
本發明涉及經鞏膜遞送。伴隨眼睛後段中組織的疾病可以通過向那些組織經鞏膜施用治療劑來有效治療。用於治療劑使之穿過鞏膜併到達這些組織的組合物、裝置和方法包括在鞏膜附近或鞏膜內的注射溶液或懸浮液和在鞏膜附近或鞏膜內的含有治療劑的移植性固體結構。可以用這些方法施用雷帕黴素或相關化合物，以便治療伴隨年齡相關的黃斑變性的脈絡膜新血管形成。
文檔編號A61P9/10GK102144961SQ201010277250
公開日2011年8月10日 申請日期2004年9月20日 優先權日2003年9月18日
發明者D·M·克蘭曼, E·R·庫珀, P·Jm·多爾, S·穆德姆巴, T·尼瓦焦利 申請人:參天製藥株式會社