[6,6]和[6,7]-雙環gpr119g蛋白偶合受體激動劑的製作方法

2023-05-09 19:44:41 2

專利名稱：[6,6]和[6,7]-雙環gpr119 g蛋白偶合受體激動劑的製作方法
相關申請
本申請要求2007年5月4日提交的美國臨時申請第60/915,944號的權利，其全部內容以全文引用的方式併入本文中。
背景技術：
糖尿病是折磨全世界超過一億人的嚴重疾病。在美國，有超過一千二百萬的糖尿病患者，且每年確診600,000例新發病例。糖尿病是以葡萄糖穩態異常從而導致血糖升高為特徵的一組病症的診斷術語。存在許多類型的糖尿病，但最常見的兩種類型為1型(亦稱為胰島素依賴性糖尿病或IDDM)和2型(亦稱為非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。
不同類型的糖尿病的病因學不同；然而，患有糖尿病的每個人共同具有兩種情況肝過度產生葡萄糖以及極少或無法將葡萄糖從血液移至其變成身體主要燃料的細胞中。
未患有糖尿病的人依賴胰島素(一種在胰腺中產生的激素)將葡萄糖自血液移至身體的細胞中。然而，患有糖尿病的人不產生胰島素或不能有效使用其產生的胰島素；因此，其不能將葡萄糖移至其細胞中。葡萄糖在血液中累積，引起稱為高血糖症的病狀，並且隨時間會引起嚴重健康問題。
糖尿病是具有相互關聯的代謝、血管及神經成份的症候群。通常特徵為高血糖症的代謝症候群包含由缺乏胰島素分泌或胰島素分泌顯著減少和/或無效胰島素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝的變化。血管症候群是由血管異常導致心血管、視網膜和腎併發症組成。外周和自主神經系統的異常也是糖尿病症候群的一部分。
糖尿病還牽涉於腎病、眼病及神經系統問題的發展中。當腎″過濾機制″受損且蛋白質過量滲漏至尿中時，發生腎疾病(也稱為腎病)並且最終發生腎衰竭。糖尿病還是眼睛後部視網膜損傷的主要病因，並且增加白內障及青光眼的風險。最後，糖尿病與神經損傷、特別是腿部和足部的神經損傷相關，其幹擾感覺疼痛的能力並造成嚴重感染。總而言之，糖尿病併發症是國內引起死亡的主要病因之一。
許多患有NIDDM的人具有久坐的生活方式且較肥胖；其體重超過針對其身高及體格所推薦的體重約20％。此外，肥胖的特徵為高胰島素血症及抗胰島素症，這是與NIDDM、高血壓及動脈粥樣硬化共有的特徵。
在實驗動物及人類中，由熱量攝取與能量消耗之間的不平衡所引起的肥胖與抗胰島素症及糖尿病高度相關。然而，肥胖-糖尿病症候群所涉及的分子機制尚不清楚。在肥胖的早期發展期間，胰島素分泌的增加使抗胰島素症平衡，並且防止患者患高血糖症(Le Stunff等人，Diabetes，43696-702(1989))。然而，在約20％的肥胖群體中，β細胞的功能隨時間退化並且發展為非胰島素依賴性糖尿病(Pederson，P.，Diab.Metab.Rev.，5505-509(1989))以及(Brancati，F.L.等人，Arch.Intern.Med.，159957-963(1999))。已知在現代社會中肥胖的發病率高，肥胖因此變成了NIDDM的主要風險因素(Hill，J.O.等人，Science，2801371-1374(1998))。然而，響應脂肪累積而傾向於使一小部分患者胰島素分泌變化的因素仍然未知。伴隨肥胖的最常見疾病為心血管疾病(特別是高血壓)、糖尿病(肥胖加劇糖尿病的發展)、膽囊疾病(特別是癌症)及生殖疾病。研究表明即使體重適當降低也可對應於發展冠心病的風險的顯著降低。
肥胖還顯著增加發生心血管疾病的風險。冠狀動脈功能不全、動脈粥樣化疾病及心機能不全是肥胖最先誘發的心血管併發症。據估計，若整個群體均具有理想體重，則冠狀動脈功能不全的風險將降低25％，並且心機能不全和腦血管意外的風險降低35％。超重30％、年齡小於50歲的個體的冠心病發病率加倍。糖尿病患者面臨壽命縮短30％的風險。45歲後，糖尿病患者比未患糖尿病的人罹患重大心臟病的可能性高約3倍，且罹患中風的可能性高5倍之多。這些發現強調，NIDDM、肥胖及冠心病的風險因素之間的相互關係，以及涉及治療肥胖與糖尿病的綜合方法的潛在價值(Perry，I.J.等人，BMJ，310560-564(1995))。
2型糖尿病是由在抗胰島素症存在下胰腺β細胞功能的進行性損失，從而導致胰島素輸出的總體降低所引起(Prentki，M.等人，″Islet failure intype 2 diabetes″，J.Clin.Invest.，1161802-1812(2006))。β細胞為響應血漿葡萄糖升高或響應攝取食物後來自腸的激素信號而儲存及釋放胰島素的細胞類型。有證據表明在2型糖尿病患者中，β細胞的細胞死亡(細胞凋亡)的速率超過新β細胞發育的速率，從而導致β細胞數目的總體損失(Butler，A.E.等人，″β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humanswith type 2 diabetes″，Diabetes，52102-110(2003))。β細胞的細胞凋亡可能是由血漿葡萄糖含量(葡萄糖毒性)和/或血漿脂質含量(脂毒性)的持久升高所引起。
已知β細胞上表達的G蛋白偶合受體(GPCR)響應血漿葡萄糖含量的變化而調節胰島素的釋放(Ahren，B.，″Autonomic regulation of islethormone secretion-Implications for health and disease″，Diabetologia，43393-410(2003))。已顯示通過G蛋白的Gsα亞單元與cAMP升高特異性偶合的那些GPCR增強葡萄糖刺激的從β細胞釋放的胰島素。β細胞上的環狀AMP刺激GPCR包括GLP-1、GIP、β2-腎上腺素受體及GPR119。已知增加β細胞中cAMP的濃度會導致PKA的活化，據認為該PKA的活化會防止β細胞表面上鉀通道的打開。K+流出的減少使β細胞去極化，從而導致Ca++流入，其將促進胰島素的釋放。
GPR119(例如人類GPR119，GenBank.RT M.寄存編號AAP72125及其對偶基因；例如小鼠GPR119，GenBank.RTM.寄存編號AY288423及其對偶基因)為位於染色體位置Xp26.1處的GPCR(Fredricksson，R.等人，″Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupledreceptors lacking close relatives″，FEBS Lett.，554381-388(2003))。該受體與Gs偶合，且當受到刺激時，引起包括β細胞源性胰島素瘤的多種細胞類型中cAMP升高(Soga，T.等人，″Lysophosphatidylcholine enhancesglucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupledreceptor″，Biochem.Biophys.Res.Comm.，326744-751(2005)、國際申請案WO 04/065380、WO 04/076413、WO 05/007647、WO 05/007658、WO05/121121、WO 06/083491及EP 1338651)。已顯示受體定位於許多物種的胰腺β細胞以及胃腸道的特定細胞類型中。以例如溶血磷脂醯膽鹼的激動劑配位體活化GPR119引起主要小鼠胰島及多種胰島素瘤細胞株(例如NIT-1及HIT-T15)胰島素分泌的葡萄糖依賴性增加(Soga，T.等人，″Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion viaan orphan G-protein-coupled receptor″，Biochem.Biophys.Res.Comm.，326744-751(2005)；Chu，Z.L.等人，″A role for β-cell-expressed GPR 119 inglycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release″，Endocrinology(2007)doi10.1210/en.2006-1608)。
在口服葡萄糖耐受性測試之前，當將GPR119的活化劑投與正常小鼠或由於遺傳突變而易患糖尿病的小鼠時，觀察到葡萄糖耐受性的改善。還在這些被治療動物中觀察到血漿胰高血糖素樣肽-1及血漿胰島素含量的短暫增加(Chu，Z.L.等人，″A role for β-cell-expressed GPR119 inglycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release″，Endocrinology(2007)doi10.1210/eh.2006-1608)。除對血漿葡萄糖含量的作用外，還已證明GPR119活化劑在長期投藥後引起大鼠急性食物攝取的減少並且降低了體重(Overton，H.A.等人，″Deorphanization of a Gprotein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discoveryof small-molecule hypophagic agents″，Cell Metabolism，3167-175(2006)；WO 05/007647；WO 05/007658)。
發明概述 根據本發明，提供具有式I的通用結構的芳基及雜環基及相關化合物
式I 其中n1、n2、n3、n4、A、B、D、E、G、Y、Z、R1及R2在下文定義。
本發明的化合物調節G蛋白-偶合受體的活性。優選地，本發明的化合物調節GPR119G蛋白-偶合受體(″GPR119″)的活性。因此，本發明的化合物可用於治療與GPR119相關的多種疾病或病症，例如糖尿病及相關病狀、與糖尿病相關的微血管併發症、與糖尿病相關的大血管併發症、心血管疾病、代謝症候群及其組成病狀、肥胖及其它疾病。根據本發明可預防、調節或治療的與GPR119G蛋白-偶合受體的調節相關的疾病或病症的實例包括但不限於糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰島素症、高胰島素血症、視網膜病、神經病、腎病、創傷癒合延遲、動脈粥樣硬化及其續發症、心臟功能異常、心肌局部缺血、中風、代謝症候群、高血壓、肥胖、脂代謝紊亂(dislipidemia)、血脂異常、高脂質血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL、高LDL、非心臟局部缺血(non-cardiac ischemia)、感染、癌症、血管再狹窄、胰腺炎、神經退化性疾病、脂質失調、認知損傷及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相關脂質營養不良及青光眼。一般而言，本發明的測試化合物顯示EC50＜10μM的GPR119的功能活性。
本發明提供式I化合物、使用此類化合物的醫藥組合物及使用該此類合物的方法。特別地，本發明提供一種包含單獨或與醫藥學上可接受的載體組合的治療有效量的式I化合物的醫藥組合物。
此外，根據本發明提供一種預防、調節或治療例如上文及下文所定義的與GPR119G蛋白偶合受體活性相關的疾病或病症進展或發作的方法，其中將治療有效量的式I化合物投與需要治療的哺乳動物(亦即人類)患者。
本發明的化合物可單獨使用，與本發明的其它化合物組合使用或與一種或多種其它藥劑組合使用。
此外，本發明提供一種預防、調節或治療如上文及下文所定義的疾病的方法，其中將治療有效量的式I化合物與另一式I化合物和/或至少一種其它類型的治療劑的組合投與需要治療的哺乳動物(即人類)患者。
發明詳述 根據本發明，提供式I化合物
式I 以及其對映異構體、立體異構體(例如非對映異構體)、溶劑合物及鹽(特別是醫藥學上可接受的鹽)，其中 A、B及D各自獨立地選自CR4b或N； E為CH2、O或NH，其條件是當E為CH2時，A、B或D中的至少一個為N； G為CH或N； Y為-NR3、O或S； Z不存在或為＝O； n1為1或2； n2及n3各自獨立地選自0-2； n4為0-3； R1為芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4(更特別是1-5個R4)的取代基取代； R2選自環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基可任選被一個或多個R6(特別是1-5個R6)取代； R3選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基(特別是，其中雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子)； R4在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基及雜環基可任選被一個或多個R6(特別是1-5個R6)取代； R4b在每次出現時獨立地選自氫、烷基、滷烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基及雜環基可任選被一個或多個R6(特別是1-5個R6)取代； R5選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基，其各自可任選被一個或多個R6(特別是1-5個R6)取代； R6在每次出現時獨立地選自烷基、滷烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、滷素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8； R8在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基； R9在每次出現時獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基可各自任選被0-5個R9a取代，且雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立地選自烷基、滷烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、滷素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(＝O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(＝O)OR10、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2CF3、-C(＝O)R14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O2)R8及芳基烷基； R10在每次出現時獨立地選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中芳基、芳基烷基、雜環基及雜環基烷基可各自任選被0-5個R10a取代，且雜環基及雜環基烷基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立地選自烷基、滷烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、滷素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(＝O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(＝O)OR9、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2CF3、-C(＝O)R14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O2)R8及芳基烷基；且 R14在每次出現時獨立地選自氫、烷基、環烷基及芳基。
在第一具體實施方案中，提供式I化合物，其中A及D各自獨立地為CR4b或N，且B為CH。
在第二具體實施方案中，提供式I化合物，其中A及D各自獨立地為CR4b或N，B為CH，且E為O或NH。
在第三具體實施方案中，提供式I化合物，其中A、B及D各自為CR4b。
在第四具體實施方案中，提供式I化合物，其中A、B及D各自為CR4b，且E為O或NH。
在第五具體實施方案中，提供式I化合物，其中A及D各自為N，且B為CR4b。
在第六具體實施方案中，提供式I化合物，其中A及D各自為N，B為CR4b，且E為O或NH。
在第七具體實施方案中，提供式I化合物，其中A為N，且B及D各自為CR4b。
在第八具體實施方案中，提供式I化合物，其中A為N，B及D各自為CR4b，且E為O或NH。
在第九具體實施方案中，提供式I化合物，其中R4b為H。
在第十具體實施方案中，提供式I化合物，其中 Y為-NR3、O或S； Z不存在或為＝O； n1為1或2； n2及n3各自獨立地為1或2； n4為0-3； R1為芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代； R2選自環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代； R3為氫、烷基或環烷基； R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代； R4b在每次出現時獨立地選自氫、烷基、滷烷基、環烷基、滷素、CN、-OH、-OR10、-SR10、芳基、雜芳基及雜環基，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代； R5選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基，其各自可任選被一個或多個R6取代； R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8； R8在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基； R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基及雜環基，其中芳基、雜芳基及雜環基可任選被0-5個R9a取代，且雜芳基及雜環基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH； R10在每次出現時獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基，其中芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被0-5個R10a取代，且雜芳基及雜環基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且 R14在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或C6-10芳基。
在第十一具體實施方案中，提供式I化合物，其中 Y為-NR3、O或S； Z不存在或為＝O； n1為1或2； n2及n3各自獨立地為1或2； n4為0-3； R1為芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代； R2選自芳基、雜芳基、雜環基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代； R3為氫或烷基； R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代； R4b在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、滷素、CN、-OH、-OR10及-SR10，其中烷基、環烷基及芳基可各自任選被一個或多個R6取代； R5選自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基及雜環基，其各自可任選被一個或多個R6取代； R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O1)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8； R8在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基及雜環基； R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基及雜環基，其中芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被0-5個R9a取代，且雜芳基及雜環基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH； R10在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C3-6環烷基，C6-10芳基、雜芳基及雜環基，其中芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被0-5個R10a取代，且雜芳基及雜環基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；及 R14在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C6-10芳基。
在第十二具體實施方案中，提供式I化合物，其中 Y為-NR3、O或S； Z不存在或為＝O； n1為1或2； n2及n3各自獨立地為1或2； n4為0或2； R1為C6-10芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代； R2選自C6-10芳基、雜芳基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中芳基及雜芳基可各自任選被一個或多個R6取代； R3為氫或C1-4烷基； R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代； R4b在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、滷素、CN、-OH、-OR10及-SR10，其中烷基、環烷基及芳基可各自任選被一個或多個R6取代； R5選自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基及雜芳基，其各自可任選被一個或多個R6取代； R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8； R8在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基及雜芳基； R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基及或雜芳基，其中芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R9a取代，且雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH； R10在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基，C6-10芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R10a取代，且雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且 R14在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C6-10芳基。
在第十三具體實施方案中，提供式I化合物，其中 Y為-NR3、O或S； Z不存在或為＝O； n1為1或2； n2及n3獨立地為1或2； n4為0或2； R1為C6-10芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代； R2為雜芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中雜芳基可任選被一個或多個R6取代； R3為氫； R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代； R4b在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基及C3-6環烷基，其中烷基、環烷基及芳基可各自任選被一個或多個R6取代； R5選自C1-6烷基、C6-10芳基及C3-6環烷基，其各自可任選被一個或多個R6取代； R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8或-NR9S(O2)R8； R8在每次出現時獨立地選自C1-6烷基及C6-10芳基； R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基，C6-10芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R9a取代，且雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH； R10在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基，C6-10芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R10a取代，且雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且 R14在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C6-10芳基。
在第十四具體實施方案中，提供式I化合物，其中 Y為-NR3、O或S； Z不存在或為＝O； n1為1或2； n2及n3獨立地為1或2； n4為0； R1為C6-10芳基或雜芳基，其各自可任選被一個或多個(例如1-5個)選自R4的取代基取代； R2為雜芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中雜芳基可任選被一個或多個(例如1-5個)R6取代； R3為氫； R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代； R4b在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C3-6環烷基，其中烷基及環烷基可各自任選被一個或多個R6取代； R5為C1-6烷基、C6-10芳基或C3-6環烷基，其各自可任選被一個或多個R6取代； R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8； R8在每次出現時獨立地為C1-6烷基或C6-10芳基； R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基及C6-10芳基，其中芳基可任選被0-5個R9a取代； R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH； R10在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或C6-10芳基，其中芳基可任選被0-5個R10a取代； R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且 R14在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基或C6-10芳基。
在第十五具體實施方案中，提供式I化合物，其中 A及D各自獨立地為CH或N； B為CH； E為O或NH； G為CH或N； Y為-NR3或O； Z不存在或為＝O； n1為1或2； n2及n3各自為1； n4為0； R1為苯基或雜芳基，其各自可任選被一個或多個(例如1-5個)選自R4的取代基取代； R2為雜芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中雜芳基可任選被一個或多個R6取代； R3為氫； R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C3-6環烷基、苯基、雜芳基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、苯基或雜芳基可任選被一個或多個(例如1-5個)R6取代； R4b在每次出現時獨立地為氫或C1-6烷基； R5為C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其各自可任選被一個或多個(例如1-5個)R6取代； R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、苯基、雜芳基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8； R8在每次出現時獨立地為C1-6烷基或苯基； R9在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其中苯基可任選被0-5個R9a取代； R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH； R10在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其中苯基可任選被0-5個R10a取代； R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且 R14在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基或苯基。
在第十六具體實施方案中，提供式I化合物，其中 A及D各自獨立地為CH或N； B為CH； E為O； G為N； Y為-NR3或O； Z不存在或為＝O； n1為1或2； n2及n3為1； n4為0； R1為苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自可任選被一個或多個(例如1-5個)選自R4的取代基取代； R2為嘧啶基、吡啶基、噁二唑基、苯並噁唑或-C(＝O)OR5，其中雜芳基可任選被一個或多個(例如1-5個)R6取代； R3為氫； R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C3-6環烷基、苯基、雜芳基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中烷基、苯基及雜芳基可任選被一個或多個(例如1-5個)R6取代； R4b在各次出現時為氫； R5為C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其各自可任選被一個或多個(例如1-5個)R6取代； R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C3-6環烷基、苯基、雜芳基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8； R8在每次出現時獨立地為C1-6烷基或苯基； R9在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其中苯基可任選被0-5個R9a取代； R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH； R10在每次出現時獨立地為C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其中苯基可任選被0-5個R10a取代； R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且 R14在每次出現時獨立地為氫或C1-6烷基。
在第十七具體實施方案中，提供式I化合物，其中n4＝O，得到式Ia化合物
式Ia 式Ia的其它亞群包含本文所列的各具體實施方案(例如實施例1-16及18-27，但限於其中n4＝O)的亞組。
對於本發明的概述及對於本文所述的實施例1-27中的每一個而言，更特定值如下 ″C6-10芳基″具有苯基的更特定的值。
″雜芳基″具有具6個原子的單環的更特定的值(特別是對於R4及R6)，其中1-4個且甚至更特別是1-3個原子各自獨立地選自O、S及N，且其餘原子選自碳。雜芳基的甚至更特定的值為噁唑、三唑、咪唑及吡唑。
″一個或多個R6″具有1-5個R6的更特定的值，其獨立地選自針對那個實施方案的R6所列的定義。
″雜環基″具有1-4個選自N、O及S的原子且其餘原子為碳的更特定值；及如具有1-2個選自O、S及N的成員且其餘原子為碳的4至6元環的甚至更特定的值。
″一個或多個選自R4的取代基″具有1-5個R4的更特定的值。
在第十八具體實施方案中，本發明的化合物選自實施例中所例示的化合物。
在第十九具體實施方案中，本發明涉及醫藥組合物，其包含單獨或任選與醫藥學上可接受的載體和/或一種或多種例如胰高血糖素樣肽-1受體激動劑或其片段的其它藥劑組合的治療有效量的本發明化合物(更特別是根據本文所述實施方案中的任一項化合物)。
在第二十實施方案中，本發明涉及調節GPR119G蛋白偶合受體的活性的方法，其包括向有此需要的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發明化合物。
在第二十一實施方案中，本發明涉及一種預防、調節或治療與GPR119G蛋白偶合受體的活性相關的疾病或病症的進展或發作的方法，其包括向需要預防、調節或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發明化合物。
可根據本發明來預防、調節或治療的與GPR119G蛋白偶合受體的活性相關的疾病或病症的實例包括但不限於糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰島素症、高胰島素血症、視網膜病、神經病、腎病、創傷癒合延遲、動脈粥樣硬化及其續發症、心臟功能異常、心肌局部缺血、中風、代謝症候群、高血壓、肥胖、脂代謝紊亂(dislipidemia)、血脂異常(dylsipidemia)、高脂質血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL、高LDL、非心臟局部缺血、感染、癌症、血管再狹窄、胰腺炎、神經退化性疾病、脂質失調、認知損傷及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相關脂質營養不良及青光眼。
在第二十二具體實施方案中，本發明涉及一種預防、調節或治療糖尿病、高血糖症、肥胖、血脂異常、高血壓及認知損傷的進展或發作的方法，其包括向需要預防、調節或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發明化合物。
在第二十三具體實施方案中，本發明涉及一種預防、調節或治療糖尿病的進展或發作的方法，其包括向需要預防、調節或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發明化合物。
在第二十四具體實施方案中，本發明涉及一種預防、調節或治療高血糖症的進展或發作的方法，其包括向需要預防、調節或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發明化合物。
在第二十五實施方案中，本發明涉及一種預防、調節或治療肥胖的進展或發作的方法，其包括向需要預防、調節或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發明化合物。
在第二十六具體實施方案中，本發明涉及一種預防、調節或治療血脂異常的進展或發作的方法，其包括向需要預防、調節或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發明化合物。
在第二十七具體實施方案中，本發明涉及一種預防、調節或治療高血壓的進展或發作的方法，其包括向需要預防、調節或治療的哺乳動物患者(例如人類患者)投與單獨或任選與本發明的另一化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的本發明化合物。
在不偏離本發明的精神或基本特性的情況下，可以其它特定形式具體實施本發明。本發明還涵蓋本文所述的本發明的替代方式的所有組合。應了解本發明的任何及所有實施方案可結合任何其它實施方案一起來描述本發明的其它實施方案。此外，實施方案的任何要素可與來自任何實施方案的任何及所有其它要素組合以描述其它實施方案。
定義 為方便起見列出此定義章節，但其從屬於說明書及實施例中別處所列的對於實施方案及實施例所給出的特定及更狹義的定義。
本文所述的化合物可具有不對稱中心。含有經不對稱取代的原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。本領域熟知如何製備光學活性形式，例如通過將外消旋形式拆分或通過自光學活性起始物質合成進行。烯烴、C＝N雙鍵及其類似物的許多幾何異構體也可存在於本文所述的化合物中，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。描述本發明的化合物的順式及反式幾何異構體，且其可以異構體混合物的形式或以經分離的異構體形式分離。除非明確指示特定立體化學或異構形式，否則結構的所有手性、非對映異構體、外消旋形式及所有幾何異構形式均為預期的。
式I化合物的一種對映異構體可顯示比另一種優良的活性。因此，認為所有立體化學均為本發明的一部分。需要時，外消旋物質的分離可通過使用手性柱的高效液相色譜法(HPLC)，或如Young，S.D.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2602-2605(1995)中所述通過使用例如莰烷酸氯化物的拆分劑拆分來完成。
就式I化合物及其鹽可以其互變異構形式存在的情形而言，所有此類互變異構形式均作為本發明的部分涵蓋於本文中。
如本文所使用的術語″被取代″意謂指定原子或環上的任一個或多個氫被選自指定的基團置換，其條件是不超過該指定原子或環原子的正常原子價，且該取代產生穩定化合物。當取代基為酮基(亦即，＝O)時，則置換原子上的2個氫。
當任何變量(例如R4)在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，則其在每次出現時的定義與其在所有其它處出現時的定義無關。因此，舉例而言，若顯示基團被(R4)m取代且m為0-3，則該基團可任選被至多三個R4基團取代且R4在每次出現時獨立地選自R4的定義。而且，只有當取代基和/或變量的組合產生穩定化合物時，可允許此類組合。
當顯示與取代基的鍵與連接環中兩個原子的鍵交叉時，則該取代基可與該環上的任何原子結合。當列出取代基而未指出該取代基與給定式的化合物的其餘部分結合所藉助的原子，則該取代基可通過該取代基中的任何原子結合。只有當取代基和/或變量的組合產生穩定化合物時，可允許此類組合。
如本文所使用，″烷基″意欲包括在正鏈中含有1至20個碳、優選為1至10個碳、更優選為1至8個碳、甚至更優選為1至6個碳的支鏈及直鏈飽和脂族烴基，例如″低級烷基″欲包括具有1-5個碳，特別是1-3個碳的烷基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其各種支鏈異構體及其類似基團。烷基可任選地包括1至4個取代基，例如滷素(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、氨基、羥基、羥基烷基、醯基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷基硫基、芳烷基硫基、芳氧基芳基、烷基醯氨基、烷醯基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、滷烷基、三滷烷基和/或烷基硫基。
除非另外指出，否則自身或作為另一基團的部分的如本文中所使用的術語″烯基″是指在正鏈中具有2至20個碳，優選2至12個碳且更優選2至8個碳，在正鏈中包括1至6個雙鍵的直鏈或支鏈基團，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，且其可任選被1至4個取代基取代，即被滷素、滷烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、氨基、羥基、雜芳基、環雜烷基、烷醯基氨基、烷基醯氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、硫醇、烷基硫基和/或本文所述的任何烷基取代基取代。
除非另外指出，否則自身或作為另一基團的部分的如本文中所使用的術語″炔基″是指在正鏈中具有2至20個碳，優選2至12個碳且更優選2至8個碳，在正鏈中包括1個叄鍵的直鏈或支鏈基團，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可任選被1至4個取代基取代，即被滷素、滷烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、氨基、雜芳基、環雜烷基、羥基、烷醯基氨基、烷基醯氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷基硫基和/或本文所述的任何烷基取代基取代。
除非另外指出，否則單獨或作為另一基團的部分的如本文中所使用的術語″環烷基″包括含有1至10個環，優選1至3個環，且甚至更特別是1個環的飽和或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)環烴基團，包括單環烷基、雙環烷基(二環烷基)及三環烷基。如本文中所定義的環烷基含有形成環的總共3至20個碳，優選形成環的3至15個碳，更優選3至10個碳。如本文中所定義且甚至更特別是為3-6個碳的環烷基可與如對於芳基所述的1或2個芳族環稠合。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基、環己烯基、
任何此類基團均可任選被1至4個例如以下的取代基取代滷素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環烷基、烷基醯氨基、烷醯基氨基、氧代、醯基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷基硫基和/或上文對於烷基所定義的任何取代基。
當如上文所定義的烷基在兩個不同碳原子處具有連接其它基團的單鍵時，其稱為″亞烷基″，且可任選如上文對於″烷基″所定義被取代。
當如上文所定義的烯基及如上文所定義的炔基分別在兩個不同碳原子處具有用於連接的單鍵時，其分別稱為″亞烯基″及″亞炔基″，且可任選如上文對於″烯基″及″炔基″所定義被取代。
如本文中所使用的″滷素″或″滷素″是指氟、氯、溴及碘(特別是氟及氯)；且″滷烷基″欲包括具有指定數量碳原子的、被1個或多個滷素取代(例如，-CvFw，其中v＝1至3且w＝1至(2v+1))的支鏈及直鏈飽和脂族烴基，例如CF3。
除非另外指出，否則單獨或作為另一基團的部分的如本文中使用的術語″芳基″是指在環部分中含有6至10個碳的單環及雙環芳族基團(例如苯基或萘基，包括1-萘基及2-萘基)，且可任選包括1至3個與碳環或雜環(例如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環)稠合的其它環， 例如
且可任選通過有效碳原子被1、2或3個例如以下的取代基取代氫、滷素、滷烷基、烷基、滷烷基、烷氧基、滷烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、其中氨基包括1或2個取代基(其為烷基、芳基或定義中提及的任何其它芳基化合物)的取代的氨基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基氨基或芳基磺醯-氨基羰基和/或本文陳述的任何烷基取代基。″芳基″的更特定定義為在環中僅含有碳的單環或雙環基團(例如苯基)，其可任選通過有效碳原子被1、2或3個取代基取代。
除非另外指出，否則單獨或作為另一基團的部分的如本文中所使用的術語″低級烷氧基″、″烷氧基″、″芳氧基″或″芳烷氧基″包括與氧原子連接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另外指出，單獨或作為另一基團的部分的如本文中所使用的術語″氨基″是指可被一個或兩個可相同或不同的取代基取代的氨基，此類取代基例如烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烷基、環烷基烷基、滷烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或硫烷基。此類取代基可進一步被羧酸和/或任何R1基團或如上文陳述的R1的取代基取代。另外，氨基取代基可連同其所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜

基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜

基，其任選被烷基、烷氧基、烷基硫基、滷素、三氟甲基或羥基取代。
除非另外指出，否則單獨或作為另一基團的部分的如本文中所使用的術語″低級烷基硫基″、″烷基硫基″、″芳基硫基″或″芳烷基硫基″包括與硫原子連接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另外指出，否則單獨或作為另一基團的部分的如本文中所使用的術語″低級烷基氨基″、″烷基氨基″、″芳基氨基″或″芳烷基氨基″包括與氮原子連接的任何上述烷基、芳基或芳基烷基。
如本文中所使用，術語″雜環基″或″雜環系統″欲指穩定的4至14元單環、雙環或三環雜環，其為飽和、部分不飽和或不飽和的(芳族)，亦稱為″雜芳基″，且其是由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、NH、O及S的雜原子組成且包括任何雙環基團，其中任何上文定義的雜環與苯環稠合。氮及硫雜原子可任選被氧化。雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，產生穩定結構。若所得化合物為穩定的，則本文中所述的雜環可在碳或氮原子上被取代。若特定註明，則雜環中的氮可任選被季銨化。優選地，當雜環中的S及O原子的總數超過1時，則此類雜原子彼此不相鄰。如本文中所使用，術語″芳族雜環系統″或″雜芳基″欲指穩定的5至7元單環或雙環或7至10元雙環雜環芳族環，其是由碳原子及1至4個獨立地選自N、O及S的雜原子組成，並且性質上為芳族的。
雜環的實例包括但不限於1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、1H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯並咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基

啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫雜蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及呫噸基。在本發明的另一方面中，雜環包括但不限於吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基及嘧啶基。還包括含有例如上述雜環的稠環及螺環化合物。
如上所述，雜環的一種特定類型為稱為″雜芳基″的基團。″雜芳基″的一種特定實例為具有單環的那些雜芳基，其1-4個(且更特別是為1-3個)成員為O、S及N，而其餘者為碳。雜芳基的特定實例為1H-吲唑、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯並咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷

啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫雜蒽基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑並三嗪基、噠嗪基、吡啶並噁唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及呫噸基。在本發明的另一方面中，雜芳基的實例為吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑並三嗪基、噠嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。
如本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語″雜環基烷基″或″雜環基″是指通過C原子或雜原子與烷基鏈連接的如上文所定義的雜環基。
如本文中單獨或作為另一基團的部分使用的術語″雜芳基烷基″或″雜芳基烯基″是指通過C原子或雜原子與如上文所定義的烷基鏈、亞烷基或亞烯基連接的如上文所定義的雜芳基。
如本文所使用的術語″氰基″是指-CN基團。
如本文所使用的術語″硝基″是指-NO2基團。
如本文所使用的術語″羥基″是指OH基團。
短語″醫藥學上可接受″在本文中用於指在合理醫學判斷的範疇內適用於與人類及動物的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症且與合理的益處/風險比率相當的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
如本文所使用，″醫藥學上可接受的鹽″是指所揭示化合物的衍生物，其中母體化合物是通過製備其酸式鹽或鹼式鹽而被修飾。醫藥學上可接受的鹽的實例包括但不限在鹼性殘基(例如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的鹼金屬鹽或有機鹽等。醫藥學上可接受的鹽例如包括由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類常規的無毒鹽包括衍生自例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等無機酸的那些鹽；及由例如下列酸的有機酸製備的鹽乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等。
本發明的醫藥學上可接受的鹽可通過常規化學方法由含有鹼性或酸性部分的母體化合物來合成。通常，可通過使游離酸或鹼形式的此類化合物與化學計量量的合適鹼或酸在水或有機溶劑中或兩者的混合物中反應來製備此類鹽；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈的非水性介質是優選的。合適的鹽的清單見於Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，第1418頁(1985)中，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
可在體內轉化以提供生物活性劑(亦即式I化合物)的任何化合物是在本發明的範疇及精神內的前藥。
如本文中所使用的術語″前藥″包括通過使用本領域技術人員已知的程序使式I化合物的一個或多個羥基與被烷基、烷氧基或芳基取代的醯化劑反應以產生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等所形成的酯及碳酸酯。
各種形式的前藥已為本領域所熟知且在下列文獻中予以描述 a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press，1996)； b)Design ofProdrugs，H.Bundgaard編(Elsevier，1985)； c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larson及H.Bundgaard編，第5章，第113-191頁(HarwoodAcademic Publishers，1991)；及 d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa及Joachim M.Mayer，(Wiley-VCH，2003)。
所述參考文獻以引用的方式併入本文中。
另外，式I化合物在製備後優選進行分離及純化以獲得含有以重量計等於或大於99％的式I化合物(″基本上純″的化合物I)的組合物，接著如本文所述使用或調配。此類″基本上純″的式I化合物亦作為本發明的部分涵蓋於本文中。
涵蓋混合物或者純或基本上純形式的本發明的化合物的所有立體異構體。本發明的化合物可在包括任一R取代基的任何碳原子處具有不對稱中心和/或呈現多晶型現象。因此，式I化合物可以對映異構或非對映異構形式或其混合形式存在。製備方法可利用外消旋體、對映異構體或非對映異構體作為起始物質。當製備非對映異構或對映異構產物時，其可通過例如色譜法或分步結晶的常規方法來分離。
″穩定化合物″及″穩定結構″意欲表示足夠穩定以能夠經受自反應混合物中分離至有用純度及調配成有效治療劑的化合物。本發明意欲包含穩定化合物。
″治療有效量″意欲包括有效調節GPR119或有效治療或預防多種病症的單獨的本發明化合物的量，或所主張化合物的組合的量，或與其它活性成份組合的本發明的化合物的量。如本發明中所使用，相信治療有效量在每天0.1-100mg/kg的範圍內。
如本文所使用，″治療″或″治療″涵蓋對於哺乳動物，特別是人類的疾病狀態的治療，並且包括(a)防止該疾病狀態在哺乳動物體內出現，特別是當該哺乳動物有患疾病狀態的傾向，但尚未確診患病時；(b)調節疾病狀態，亦即阻滯其發展；和/或(c)減輕疾病狀態，亦即使得疾病狀況消退。
合成 本發明的化合物可以有機合成領域技術人員所熟知的眾多方法製備。本發明的化合物可使用下文所述的方法，以及合成有機化學技術中已知的合成方法，或本領域技術人員所了解的其變體來合成。優選方法包括但不限於下文所述的那些。本文引用的所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。
式I的新穎化合物可使用本節中所述的反應及技術來製備。此類反應是在適於所用的試劑及材料的溶劑中執行的，並且適合於實現轉化。此外，在下文所述的合成方法的描述中，應理解所有所提出的反應條件(包括溶劑、反應氣氛、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均選擇為此反應的標準條件，其應易於為本領域技術人員所了解。有機合成領域技術人員理解存在於公示分子的各個部分上的官能基必須與所提出的試劑及反應兼容。並非所有屬於給定種類的式I化合物均可與所述的一些方法中所需的一些反應條件兼容。此類對於可與反應條件兼容的取代基的限制對於本領域技術人員將顯而易見，並且因此必須使用替代方法。
為簡單起見，顯示下列流程中所述的關於式I化合物(其中G為N或CH，n2及n3為1，且n4為0)的合成途徑，以便描述關於含有哌啶或環己烷環的那些式I化合物的合成方法。本領域技術人員將認識到，下列流程中所述的合成途徑也可容易地應用於G為N或CH，n2及n3獨立地為0-2且n4為0-3的式I化合物。還將認識到G為N或CH，n2及n3獨立地為0-2且n4為0-3的那些式I化合物的適當的起始物質是市售的或可容易地通過本領域技術人員已知的標準程序來製備。
流程1提供製備其中A、B及D為CR4b且E為氧的式I化合物的通用路徑。苯胺(1)為市售的或易於由本領域技術人員來製備。舉例而言，在還原胺化條件下，例如在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，用環酮(2)處理市售苯胺(1，R4b為H)得到被取代的苯胺(3)。在例如碳酸鉀或碳酸銫的鹼存在下，在例如DMF的合適溶劑中，用試劑(4)，例如1，2-二溴乙烷或1-溴-2-氯乙烷(分別地，n1為1，X1為Br，X2為Br或Cl)或1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷(分別地，n1為2，X1為Br，X2為Br或Cl)處理(3)，得到其中Z不存在的環化產物(6)。同樣地，在例如三乙胺的鹼存在下，在例如二氯甲烷或THF的合適溶劑中，用試劑(5)，例如氯乙醯氯(n1為1，X3及X4為Cl)或3-氯丙醯基氯(n1為2，X3及X4為Cl)處理(3)，得到其中Z為羰基的環化產物(6)。或者，在例如氫化鈉的鹼存在下，在例如THF的適當溶劑中，用其中X4為OMe的試劑(5)，例如溴乙酸甲酯(n1為1，X3為Br)處理(3)，得到O-烷基化酯中間體，通過在具有或不具有例如對甲苯磺酸的酸催化劑的情況下在各種條件下加熱，該中間體可產生其中Z為羰基的環化產物(6)。用其中Y＝NR3、O或S的適當試劑R1-YH(7)處理(6)，得到(8)可在本領域技術人員熟悉的多種條件下完成。舉例而言，當Y為NR3時，反應可在鈀催化偶合條件下，使用例如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2等的適當鈀催化劑及例如BINAP、PPh3、P(tBu)3、鄰-(聯苯基)P(tBu)2等的合適配位體，以及例如(但不限於)NaOtBu或Cs2CO3的鹼，在例如DMF、甲苯、THF或DME的合適溶劑中，在高溫下完成，以產生(8)(參見Yang，B.H.等人，J.Organomet.Chem.，576125(1999)及Urgaonkar，S.等人，J.Org.Chem.，688416(2003)，及其中所引用的參考文獻)。在優選程序中，在100℃下，在具有或不具有微波照射的情況下，在甲苯中，使用Pd(dppf)Cl2作為催化劑，BINAP作為配位體，NaOtBu作為鹼，用適當苯胺(7)處理(6)，得到化合物(8)。當Y為O時，反應可通過各種鈀催化的偶合條件來完成，得到二芳基醚(8)。舉例而言，在例如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等的鈀催化劑，例如DPPF、BINAP、P(tBu)3、鄰-(聯苯基)P(tBu)2等的配位體及例如(但不限於)K2CO3或K3PO4的鹼存在下，在例如DMF、甲苯、THF或DME的合適溶劑中，在高溫下用苯酚(7)處理(6)，得到醚(8)(關於二芳基醚合成的近期評論，參見Frlan，R.等人，Synthesis，2271(2006))。二芳基醚(8)也可通過Ullmann偶合反應來製備，該偶合反應涉及在例如Cu2O、CuI、CuBr、CuPF6(MeCN)等的銅(I)鹽，例如Cs2CO3或NaOtBu的合適鹼存在下，在具有或不具有例如1，10-啡啉、Chxn-Py-Al、PPh3等的添加配位體的情況下，在例如吡啶、甲苯、DMF、MeCN等的合適溶劑中，在高溫下用苯酚(7)或其鈉鹽處理(6)，得到醚(8)(參見Frlan，R.等人，Synthesis，2271(2006))。當Y為S時，反應也可，例如通過使用Pd2(dba)3或Pd(OAc)2作為催化劑，例如Xantphos或DPEphos的配位體，例如胡寧氏鹼(Hunig′s base)或碳酸鉀的鹼，在作為溶劑的二噁烷或甲苯中，在高溫下通過(6)與芳基硫醇(7)的鈀催化偶合來完成，得到二芳基硫醚(8)(參見Itoh，T.等人，Org.Lett.，64587(2006)及其中的參考文獻)。或者，二芳基硫醚(8)也可通過類似於對於二芳基醚所述的Ullman偶合反應來製備。舉例而言，在例如Cu2O、CuI、CuBr、CuPF6(MeCN)等的銅(I)鹽，例如Cs2CO3或NaOtBu的合適鹼存在下，在具有或不具有例如1，10-啡啉、Chxn-Py-Al、DDh3等的添加配位體的情況下，在例如吡啶、甲苯、DMF、MeCN等的合適溶劑中，在高溫下用硫酚(7)處理(6)，得到硫醚(8)。因此，流程1提供製備其中A、B及D為CR4b且E為氧的式I化合物的通用路徑。
流程1
流程2提供製備其中A為N，B及D為CR4b且E為氧的式I化合物的通用路徑。吡啶(9)為市售的或易於由本領域技術人員來製備。舉例而言，市售3-羥基吡啶(9，R4b為H)可在4-位處用硝酸及硫酸選擇性地硝化，提供4-硝基吡啶(10，R4b為H)(參見US 2006/0155128A1)。通過(例如但不限於)甲基醚(PG＝甲基)或各種三烷基矽烷基(PG＝R3Si)的任何基團保護(10)的酚官能基得到(11)。甲基醚可通過在例如氫化鈉或碳酸鉀的鹼存在下，在例如THF或DMF的溶劑中用甲基碘處理(10)來製備。三烷基矽烷基保護基可通過在例如三乙胺的鹼存在下，在例如THF或CH2Cl2的溶劑中用合適三烷基矽烷基氯化物或三氟甲磺酸酯處理(10)而引入。本領域技術人員將認識到，對於酚(10)而言可採用額外保護基。關於醇及酚保護基的優良參考文獻，參見Greene，T.等人，Protecting Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY(1991)及其中的參考文獻。(11)轉化為(13)可經兩種方式完成。硝基的置換可通過在例如碳酸鉀的鹼存在下，在例如DMF的溶劑中，在高溫下，在具有或不具有微波照射的情況下用胺(12)處理(11)來完成。或者，(11)的硝基可通過本領域技術人員熟知的各種還原劑還原，例如通過Zn/NH4Cl或SnCl2還原，得到4-氨基吡啶，其隨後可在例如三乙醯氧基硼氫化鈉的硼氫化物還原劑存在下經歷與酮(2)的還原胺化作用。或者，氨基吡啶可在例如對甲苯磺酸的酸催化劑存在下經酮(2)處理，以在移除水之後形成亞胺，其是通過例如在回流下利用Dean-Stark捕集器的甲苯方法。所得亞胺隨後可在例如甲醇或THF的溶劑中，用適當硼氫化物還原劑(例如用硼氫化鈉)來還原。(13)的去保護以釋放酚，從而得到(14)。當PG為甲基時，去保護可使用三溴化硼、TMSI或本領域技術人員已知的其它方法來完成以提供酚(14)。本領域技術人員將認識到，當G為氮且當R2為例如BOC的酸不穩定保護基時，在酸性條件下的去保護作用也可引起氮保護基的損失。在該情況下(G＝N，R2＝BOC)，氮可使用BOC2O來再保護，得到(14)。在其中PG為三烷基矽烷基的(13)的情況下，去保護作用可使用四丁基氟化銨(TBAF)，在例如THF的溶劑中完成(參見Greene，T.等人，Protecting Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY(1991)及其中的參考文獻)。(14)的環化作用可如流程1中所述，在高溫下用試劑(4)及(5)及合適鹼來完成，得到其中Z不存在或為羰基的化合物(15)。如流程1中所述的(15)與試劑(7)的偶合得到化合物(16)，其表示其中A為N，B及D為CR4b且E為氧的式I。
流程2
此類化合物的替代方法描述在流程3中。硝基吡啶(10)可在例如氫化鈉或碳酸鉀的合適鹼存在下，用例如溴烷基酯(17)的合適試劑來O-烷基化，得到(18)。如前所述，例如與Zn/NH4Cl或SnCl2的硝基還原作用提供(19)。如先前所述，在各種還原胺化條件下，用酮(2)處理(19)得到氨基酯(20)，其可通過在具有或不具有例如對甲苯磺酸的酸催化劑的情況下，在各種條件下加熱而轉化成內醯胺(21)。如先前所述的(21)與試劑(7)的偶合得到其中Z為羰基的(22)。(22)的內醯胺的還原作用可用各種試劑(例如用硼烷、鋁烷或氫化鋁鋰)來完成，得到其中Z不存在的(24)。或者，該最後兩個步驟的次序可顛倒，以使得(22)的還原作用(例如與硼烷的還原作用)，得到(23)，隨後與(7)偶合得到(24)。
流程3
流程4提供製備其中B為N，A及D為CR4b且E為氧的式I化合物的通用路徑。吡啶(25)為市售的或易於由本領域技術人員來製備。舉例而言，5-溴-3-硝基-吡啶酚(25，R4b為H)易於自3-硝基-4-羥基吡啶來製備(參見US 3,826,643)。(25)的酚官能基可通過(例如但不限於)甲基醚(PG為甲基)或各種三烷基矽烷基(PG為R3Si)的任何基團來保護，得到(26)。甲基醚可通過在例如氫化鈉或碳酸鉀的鹼存在下，在例如THF或DMF的溶劑中，用甲基碘處理(25)來製備。三烷基矽烷基保護基可通過在例如三乙胺的鹼存在下，在例如THF或CH2Cl2的溶劑中用合適三烷基矽烷基氯化物或三氟甲磺酸酯處理(25)而引入。本領域技術人員將認識到，對於酚(25)而言可採用額外保護基。關於醇及酚保護基的優良參考文獻，參見Greene，T.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY(1991)及其中的參考文獻。(26)的硝基可通過本領域技術人員熟知的各種還原劑(例如通過Zn/NH4Cl或SnCl2)還原，得到3-氨基吡啶，其隨後可在例如三乙醯氧基硼氫化鈉的硼氫化物還原劑存在下經歷與酮(2)的還原胺化作用，得到(27)。或者，氨基吡啶可在例如對甲苯磺酸的酸催化劑存在下經酮(2)處理，以在移除水之後形成亞胺，其是通過例如在回流下利用Dean-Stark捕集器的甲苯方法。所得亞胺隨後可在例如甲醇或THF的溶劑中，用適當硼氫化物還原劑(例如用硼氫化鈉)來還原，得到(27)。(27)的去保護以釋放酚，得到(28)。當PG為甲基時，去保護可使用三溴化硼、TMSI或本領域技術人員已知的其它方法來完成以提供酚(28)。本領域技術人員將認識到，當G為氮且當R2為例如BOC的酸不穩定保護基時，在酸性條件下的去保護作用也可引起氮保護基的損失。在該狀況下(G為N，R2為BOC)，氮可使用BOC2O來再保護，得到(28)。在其中PG為三烷基矽烷基的(27)的情況下，去保護作用可使用四丁基氟化銨(TBAF)，在例如THF的溶劑中完成(參見Greene，T.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork，NY(1991)及其中的參考文獻)。(28)的環化作用可如流程1中所述，在高溫下，用試劑(4)或(5)及合適鹼來完成，得到其中Z不存在或為羰基的化合物(29)。如流程1中所述，(29)與試劑(7)在各種條件下的偶合得到化合物(30)，其表示其中B為N，A及D為CR4b且E為氧的式I。
流程4
流程5提供製備其中A及D為N，B為CR4b且E為氧的式I化合物的通用路徑。嘧啶(31)為市售的或易於由本領域技術人員來製備。舉例而言，在例如碳酸鉀或碳酸銫的鹼存在下，在例如DMF、THF或二氯甲烷的溶劑中，用1當量的胺(12)處理市售的4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶(31，R4b為H)，得到(32)。去甲基化作用可如流程2中所述，用BBr3或TMSI來完成，以提供羥基嘧啶(33)。本領域技術人員將認識到，當G為氮且當R2為例如叔丁基氧基羰基(BOC)的酸不穩定保護基時，在酸性條件下的去保護作用也可引起氮保護基的損失。在該情況下(G為N，R2為BOC)，氮可使用二碳酸二-叔丁酯(BOC2O)來再保護，得到(33)。在例如碳酸鉀或碳酸銫的鹼存在下，在例如DMF的合適溶劑中，用試劑(4)，例如1，2-二溴乙烷或1-溴-2-氯乙烷(分別地，n1為1，X1為Br，X2為Br或Cl)或1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷(分別地，n1為2，X1為Br，X2為Br或Cl)處理(33)，得到其中Z不存在的環化產物(34)。在其中n1在式I中為1的優選程序中，在室溫下，在DMF中，用1-溴-2-氯乙烷及碳酸鉀將(33)處理若干小時，得到N-氯乙基中間體。隨後使反應混合物的溫度升高至80-100℃，得到其中Z不存在的環化產物(34)。或者，在例如氫化鈉或碳酸銫的鹼存在下，用其中X4為OMe的試劑(5)，例如溴乙酸甲酯(n1為1，X3為Br)處理(33)，得到O-烷基化酯中間體，通過在各種條件下加熱，該中間體可產生其中Z為羰基的環化產物(34)。在其中n1在式I中為1的優選程序中，在室溫下，在DMF中，用溴乙酸甲酯及碳酸銫將(33)處理若干小時，得到N-烷基化酯中間體。隨後使反應混合物的溫度升高至60-80℃，得到其中Z為羰基的環化產物(34)。如流程1中所述，(34)與試劑(7)在各種條件下的偶合得到(35)，其表示其中A及D為N，B為CR4b且E為氧的式I。
流程5
其中E為N的式I化合物可如流程6中所述來製備。二滷素硝基化合物(36)為市售的或易於通過本領域技術人員已知的方法來製備。舉例而言，4，6-二氯-5-硝基嘧啶(36，X為Cl，A及D為N，B為CH)為市售的，而2，4-二氯-3-硝基吡啶(36，X為Cl，A為N，B及D為CH)容易得自2，4-二羥基吡啶(參見Norman，M.H.等人，J.Med.Chem.，434288(2000))。在例如碳酸鉀或碳酸銫的鹼存在下，在例如DMF、THF或二氯甲烷的溶劑中，用胺(12)處理(36)，得到(37)。硝基還原作用可如先前所述，用各種試劑(例如用Zn/NH4Cl或SnCl2)來完成，以提供二胺(38)。與試劑(4)或(5)的環化作用得到化合物(39)，其可如先前流程1中所述與試劑(7)偶合，得到(40)。
流程6
其中Y為O或S的此類化合物的替代製備顯示在流程7中。(41)與其中Y為O或S的試劑(7)的偶合可在雙環形成之前進行，得到(42)。該反應可易於通過在例如碳酸鉀、碳酸銫或NaH的鹼存在下，在例如DMF、THF或二氯甲烷的合適溶劑中，在室溫或高溫下，在具有或不具有微波照射的情況下，用其中Y為O或S的(7)處理(41)來完成，得到(42)。硝基還原作用隨後可如先前流程6中所述，使用Zn/NH4Cl、SnCl2、催化氫化作用或本領域技術人員已知的其它合適試劑來完成，得到二胺(43)。如先前所述，雙環形成可用試劑(4)或(5)來完成，得到其中Z不存在或為羰基且Y為氧或硫的化合物(40)。
流程7
流程8提供製備其中E為CH2且n1為1的式I化合物的通用路徑。化合物(44)為市售的或易於通過本領域技術人員已知的方法來製備。舉例而言，4，6-二氯-5-甲醯基嘧啶(44，X為Cl，A及D為N，B為CH)為市售的，而2，4-二氯-3-甲醯基吡啶(44，X為Cl，A為N，B及D為CH)可易於自2-4-二氯吡啶來製備(參見Radinov，R.等人，J.Org.Chem.，564793(1991))。在例如碳酸鉀、碳酸銫或三乙胺的鹼存在下，在例如DMF、THF或二氯甲烷的溶劑中，用胺(12)處理(44)得到(45)。在例如三乙胺或吡啶的鹼存在下，在例如THF的溶劑中，在高溫下，在具有或不具有微波照射的情況下用例如乙酸酐或乙醯氯的乙醯化劑處理(45)，通過N-乙醯化作用，繼而通過分子內醇醛縮合作用而得到(46)。如流程1中所述，(46)與試劑(7)在各種條件下的偶合得到(47)。例如通過在例如甲醇或乙醇的溶劑中，經Pd/C催化劑的催化氫化作用或通過本領域技術人員已知的其它方法還原(47)的雙鍵，得到(48)，其表示其中E為CH2，n1為1且Z為C＝O的式I化合物。另外，例如通過在例如THF或乙醚的溶劑中用硼烷或氫化鋁鋰處理或通過其它已知程序來還原(48)，得到(49)，其表示其中E為CH2，n1為1且Z不存在的式I化合物。
流程8
流程9提供製備其中E為CH2的式I化合物的替代路徑。在例如氫化鈉或雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(KHMDS)的合適鹼存在下，並在例如THF的溶劑中，用例如三乙基膦酸基乙酸酯(R為Et)的適當Horner-Emmons試劑(50)處理醛(45)得到其中m為0的烯烴(52)。同樣地，(45)可在例如THF或甲苯的溶劑中，用適當同系化的Witrig試劑(例如可自相應三苯基鏻鹽及例如叔丁醇鉀的鹼原位產生的磷烷(51))來處理，並得到其中m為1的烯烴(52)。如流程1中所述，(52)與試劑(7)在各種條件下的偶合得到(53)。例如通過在例如甲醇或乙醇的溶劑中經Pd/C催化劑的催化氫化作用或通過本領域技術人員已知的其它方法來還原烯烴，得到飽和酯。在例如甲苯的溶劑中，在具有或不具有例如對甲苯磺酸的適當酸催化劑的情況下加熱該酯，引起環閉合以產生化合物(54)，其表示其中E為CH2且Z為羰基的式I。另外，在例如THF或乙醚的溶劑中，用例如(但不限於)硼烷、氫化鋁鋰或鋁烷的還原劑還原，得到化合物(54)，其表示其中E為CH2且Z不存在的式I。
流程9
式I中R2基團的性質可易於通過本領域技術人員已知的各種程序而變化，例如當G為氮時，如流程10中所示。當G為氮時，先前流程中的R2可表示氮保護基，例如(但不限於)叔丁基氧基羰基(BOC)或苯甲氧羰基(CBZ)氨基甲酸酯。當R2為BOC時，(55)的去保護可使用HCl或TFA來完成，得到(56)。當R2為CBZ時，去保護可通過催化氫化作用來完成，得到(56)。本領域技術人員將認識到，R2可採取各種保護基形式(參見Greene，T.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，Inc.，New York，NY(1991)及其中的參考文獻)。在例如三乙胺的鹼存在下，在例如THF或二氯甲烷的溶劑中，用各種烷基或芳基氯甲酸酯處理(56)，得到氨基甲酸酯(57)。或者，在例如三乙胺的鹼存在下，在例如THF或二氯甲烷的溶劑中用酸氯化物處理(56)，或在例如(但不限於)1-羥基苯並三唑(HOBT)或苯並三唑-1-基氧基叄(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(pyBOP)的合適肽偶合劑存在下，在例如THF或二氯甲烷的溶劑中用羧酸處理(56)，得到醯胺(58)。有機合成領域技術人員將認識到，已知用於進行(56)轉變為(57)及(58)的多種程序。
流程10
改變取代基R2的其它方法描述在流程11中，其中G為氮。在合適鈀催化劑、配位體及鹼存在下，用任選被取代的芳基滷化物或芳基三氟甲磺酸酯(59)處理(56)(參見Yang，B.H.等人，J.Organomet.Chem.，576125(1999))得到被芳基取代的化合物(60)。在例如三乙醯氧基硼氫化鈉的還原劑存在下，用環酮(61)處理胺(56)得到被環烷基取代的類似物(63)。或者，在例如碳酸鉀、碳酸銫或三乙胺的鹼存在下，在例如THF、DMF或二氯甲烷的溶劑中，用環狀溴化物或甲磺酸酯(62)處理(56)，提供類似物(63)。胺(56)也可在合適鹼存在下或在各種鈀催化偶合條件下，經各種5-及6-元雜環類似物(64)或(65)來處理(參見Yang，B.H.等人，J.Organomet.Chem.，576125(1999))，得到被雜芳基取代的類似物(66)。舉例而言，在高溫下，在DMF中，用2-氯嘧啶(64，V及Z為N)及碳酸鉀處理(56)，得到被嘧啶取代的類似物(66，雜芳基為2-嘧啶基)。
流程11
用途及組合 A.用途 本發明的化合物具有作為GPR119受體激動劑的活性，且因此可用於治療與GPR119受體活性相關的疾病。通過GPR119受體的活化，可優選使用本發明的化合物增加胰島素產生或增加GLP-1分泌或這兩者。
因此，可將本發明的化合物投與哺乳動物、優選為人類，以用於治療多種病狀及病症，其包括但不限於治療、預防或減緩糖尿病及相關病狀、與糖尿病相關的微血管併發症、與糖尿病相關的大血管併發症、心血管疾病、代謝症候群及其組成病狀、發炎性疾病及其它疾病的進展。因此，相信可使用本發明的化合物預防、抑制或治療糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰島素症、高胰島素血症、視網膜病、神經病、腎病、創傷癒合、動脈粥樣硬化及其續發症(急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心絞痛、外周血管疾病、間歇性跛行、心肌局部缺血、中風、心臟衰竭)、代謝症候群、高血壓、肥胖、脂代謝紊亂(dislipidemia)、血脂異常、高脂質血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狹窄、外周動脈疾病、脂質失調、骨病(包括骨質疏鬆症)、PCOS、HIV蛋白酶相關脂質營養不良、青光眼及發炎性疾病(例如牛皮癬、類風溼性關節炎及骨關節炎)及治療由皮質類固醇治療引起的與糖尿病、脂質營養不良及骨質疏鬆症有關的副作用。
代謝症候群或″X症候群″在Ford等人，J.Am.Med.Assoc.，287356-359(2002)及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.，Endoc.&Metab.Agents，11-24(2001)中描述。
B.組合 本發明在其範疇內包括醫藥組合物，其包含單獨或與醫藥載體或稀釋劑組合的治療有效量的至少一種式I化合物作為活性成份。任選地，本發明的化合物可單獨使用，與本發明的其它化合物組合或者與一種或多種例如抗糖尿病藥劑或其它醫藥活性物質的其它治療劑組合使用。
本發明的化合物可與其它GPR119受體激動劑或一種或多種適用於治療上述病症的其它合適治療劑組合使用，此類治療劑包括抗糖尿病藥劑、抗高血糖症藥劑、抗高胰島素血症藥劑、抗視網膜病藥劑、抗神經病藥劑、抗腎病藥劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗局部缺血藥劑、抗高血壓藥劑、抗肥胖藥劑、抗血脂異常藥劑、抗高脂質血症藥劑、抗高甘油三酯血症藥劑、抗高膽固醇血症藥劑、抗再狹窄藥劑、抗胰腺藥劑、降脂劑、食慾抑制劑、心臟衰竭的治療、外周動脈疾病的治療及消炎劑。
與本發明的化合物組合使用的合適抗糖尿病藥劑的實例包括胰島素及胰島素類似物(例如，LysPro胰島素、包含胰島素的吸入型製劑)；胰高血糖素樣肽；磺醯脲及類似物(例如，氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺環己脲(acetohexamide)、格列吡嗪(glypizide)、優降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、瑞格列奈(repaglinide)、美格替耐(meglitinide))；雙胍(例如，二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)、丁福明(buformin))；α2-拮抗劑及咪唑啉(例如，咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan))；其它胰島素促分泌劑(例如，利諾格列(linogliride)、胰島素促生素(insulinotropin)、艾生丁-4(exendin-4)、N，N-二甲基-N′-[2-(4-嗎啉基)苯基]胍(E)-2-丁烯二酸鹽(BTS-675820)、(-)-N-(反-4-異丙基環己烷羰基)-D-苯丙胺酸(A-4166))；噻唑烷二酮及PPAR-γ激動劑(例如，環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))；PPAR-α激動劑(例如，非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil))；PPAR α/γ雙重激動劑(例如，莫格他唑(muraglitazar)、佩格他唑(peliglitazar))；SGLT2抑制劑(例如，3-(苯並[b]呋喃-5-基)-2′，6′-二羥基-4′-甲基苯丙酮-2′-O-(6-O-甲氧基羰基)-β-d-吡喃葡糖苷(T-1095 Tanabe Seiyaku)、根皮苷(phlorizin)、TS-033(Taisho)、達帕格列淨(dapagliflozin)(BMS)、舍格列淨(sergliflozin)(Kissei)、AVE 2268(Sanofi-Aventis))；11-β-羥基類固醇脫氫酶I型抑制劑(例如，AMG221、INCB13739)；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制劑(例如，薩格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)及丹格列汀(denagliptin))；胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑(例如，艾塞那肽(Exenatide)(ByettaTM)、NN2211(利拉糖肽(Liraglutide)，Novo Nordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUN E7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/Human Genome Sciences)及艾生丁-4(PC-DACTM)；醛糖還原酶抑制劑(例如，WO 99/26659中所揭示的那些)；RXR激動劑(例如，瑞格列扎(reglitizar)(JTT-501)、5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MCC-555)、5-[[3-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亞甲基]-2，4-噻唑烷二酮(MX-6054)、DRF2593、法格列酮(farglitazar)、(±)-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[(4-三氟甲基)苯基]甲基]苯甲醯胺(KRP-297)、6-[1-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)環丙基]-3-吡啶甲酸(LG100268))；脂肪酸氧化抑制劑(例如，氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)；α-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、2，6-二脫氧基-2，6-亞氨基-7-O-β-D-吡喃葡糖基-D-甘油醯基-L-古洛糖-庚糖醇(MDL-25,637)、卡格列波糖(camiglibose))；β-激動劑(例如，[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸甲酯(BRL 35135)、2-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基]丙基]苯氧基]-乙酸(BRL 37344)、4-[(3R)-3-[雙[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基]丁基]-苯甲醯胺(Ro 16-8714)、2-[4-[2-[[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]氨基]乙氧基]苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-乙醯胺(ICI D7114)、5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]氨基]丙基]-3-苯並間二氧雜環戊烯-2，2-二甲酸二鈉鹽(CL 316,243)、TAK-667、AZ40140)；cAMP型及cGMP型磷酸二酯酶抑制劑(例如，西地那非(sildenafil)、9-((1S，2R)-2-氟-1-甲基丙基)-2-甲氧基-6-(1-哌嗪基)嘌呤鹽酸鹽(L-686398)、L-386，398)；胰澱素激動劑(amylinagonist)(例如，普蘭林肽(pramlintide))；脂肪加氧酶抑制劑(例如，馬索丙考(masoprocal))；生長抑素類似物(例如，蘭瑞肽(lanreotide)、司格列肽(seglitide)、奧曲肽(octreotide))；升糖素拮抗劑(例如，BAY 276-9955)；胰島素信號轉導激動劑、胰島素模擬物、PTP1B抑制劑(例如，2-[2-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-1H-吲哚-3-基]-3，6-二羥基-5-[7-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-吲哚-3-基]-2，5-環己二烯-1，4-二酮(L-783281)、TER17411、TER17529)；葡糖新生抑制劑(例如，GP3034)；生長抑素類似物及拮抗劑；抗脂肪分解藥劑(例如，菸鹼酸、阿昔莫司(acipimox)、N-環己基-2′-O-甲基-腺苷(WAG 994))；葡萄糖轉運刺激劑(例如，4-氯-α-[(4-甲基苯基)磺醯基]-苯庚酸(BM-130795))；葡萄糖合成酶激酶抑制劑(例如，氯化鋰、CT98014、CT98023)；促生長激素神經肽(galanin)受體激動劑；趨化因子受體拮抗劑CCR2/5(例如，NCB3284、MK-0812、INCB8696、嗎拉維諾(maraviroc)(Pfizer)及維克利諾(vicriviroc))；甲狀腺受體激動劑(例如，KB-2115(Karo Bio))；葡糖激酶活化劑(例如，RO-27-4375、RO-28-1675(Roche)、6-[[3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(1S)-1-甲基-2-苯基乙氧基]苄醯基]氨基]-3-吡啶甲酸(GKA-50 AstraZeneca))；GPR119激動劑(例如，4-[[3-(4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(PSN-632408OSI Prosidion))；GDIR激動劑(例如，APD668(Arena))；GPR40調節劑(例如，(S)-4-(二甲基氨基)-3-(4-((4-甲基-2-對甲苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸、6-氯-2-(4-氯苄基硫基)-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑)。
與本發明的化合物組合使用的合適降脂劑及抗動脈粥樣硬化藥劑的實例包括一種或多種MTP/ApoB分泌抑制劑(例如，得洛帕泰(dirlopatide)、N-(2，2，2-三氟乙基)-9-[4-[4-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯]-2-基]羰基-]氨基]-1-哌啶基]丁基]-9H-芴-9-甲醯胺、甲烷磺酸酯、CP-741952(Pfizer)、SLx-4090(Surface Logix))；HMG CoA還原酶抑制劑(例如，阿託伐他汀(atorvastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin))；角鯊烯合成酶抑制劑、PPAR α激動劑及纖維酸衍生物(例如，非諾貝特、吉非羅齊)；ACAT抑制劑；脂肪加氧酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑(例如，依澤替米貝(ezetimibe))；甲狀腺受體激動劑(例如，上文所述)；迴腸Na+/膽汁酸共轉運體抑制劑(例如，Drugs of the Future，24，425-430(1999)中所揭示的化合物)；LDL受體活性的上調劑(例如，(3R)-3-[(13R)-13-羥基-10-氧代十四烷基]-5，7-二甲氧基-1(3H)-異苯並呋喃酮(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)及(3α，4α，5α)-4-(2-丙烯基)-二氫膽固-3-醇(Eli Lilly)；膽汁酸多價螯合劑(例如，


及

及纖維酸衍生物，例如


及

)；膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如，託徹普(torcetrapib)及(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇)；菸鹼酸及其衍生物(例如，煙酸、阿昔莫司(acipimox))；PCSK9抑制劑；LXR激動劑(例如，美國專利申請公開案第2003/01814206號、第2005/0080111號及第2005/0245515號中所揭示的那些)；脂肪加氧酶抑制劑(例如，如WO 97/12615中所揭示的苯並咪唑衍生物、如WO 97/12613中所揭示的15-LO抑制劑、如WO96/38144中所揭示的異噻唑酮及如Sendobry等人，″Attenuation ofdiet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties″，Brit.J.Pharmacology，1201199-1206(1997)及Cornicelli等人，″15-Lipoxygenase and its InhibitionA Novel Therapeutic Target forVascular Disease″，Current Pharmaceutical Design，511-20(1999)中所揭示的15-LO抑制劑)。
優選降血脂藥劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿他伐他汀(atavastatin)及羅素他汀。
與本發明的化合物組合使用的合適抗高血壓藥劑的實例包括β腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑(L型及T型；例如，地爾硫

(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)及mybefradil)、利尿劑(例如，氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟噻嗪(flumethiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸替尼酸(ethacrynic acidtricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋喃苯胺酸、姆索明(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、三安奇尼(triamtrenene)、氨氯吡脒(amiloride)、螺內酯(spironolactone))、腎素抑制劑(例如，阿利吉侖(aliskiren))、ACE抑制劑(例如，卡託普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、柯仁普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴託普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril))、AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦(losartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan))、ET受體拮抗劑(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及美國專利第5,612,359號及第6,043,265號中所揭示的化合物)、雙重ET/AII拮抗劑(例如，WO 00/01389中所揭示的化合物)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如，奧馬曲拉(omapatrilat)及格馬曲拉(gemopatrilat))、硝酸酯、中樞性α激動劑(例如，可樂定(clonidine))、α1阻斷劑(例如，哌唑嗪(prazosine))、動脈血管擴張劑(例如，敏樂定(minoxidil))、交感神經抑制劑(例如，resperine)、腎素抑制劑(例如，阿利吉侖(Aliskiren)(Novartis))。
與本發明的化合物組合使用的合適抗肥胖藥劑的實例包括大麻素受體1拮抗劑或反向激動劑(例如，利莫納班(rimonabant)、(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺醯基]-4，5-二氫-N′-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-羰醯亞胺醯胺(SLV 319)、CP-945598(Pfizer)、蘇利本(Surinabant)(SR-147778，Sanofi-Aventis)、N-[(1S，2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙醯胺(Merck)及Hertzog，D.L.，Expert Opin.Ther.Patents，141435-1452(2004)中所論述的那些)；β3腎上腺素能激動劑(例如，拉法葛隆(rafabegron)(AJ9677，Takeda/Dainippon)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羥基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺醯胺(L750355，Merck)或CP331648(Pfizer)或其它已知β3激動劑，如美國專利第5,541,204號、第5,770,615號、第5,491,134號、第5,776,983號及第5,488,064號中所揭示，其中拉法葛隆(rafabegron)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羥基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺醯胺及CP331648為優選)；脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他(orlistat)或西替利司他(cetilistat)，其中奧利司他為優選)；血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如，西布曲明(sibutramine)(Abbott)及特索芬辛(tesofensine)(Neurosearch)，其中西布曲明為優選)；多巴胺再攝取抑制劑(例如，丁胺苯丙酮(buproprion)，GSK)；或5-HT2C激動劑(例如，氯卡色林鹽酸鹽(lorcaserin hydrochloride)(Arena)、WAY-163909[(7bR，10aR)-1，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環戊-[b][1，4]二氮雜卓並[6，7，1hi]吲哚]，其中氯卡色林鹽酸鹽為優選)；5-HT6受體拮抗劑(SUVEN，BIOVITRUM，EPIX)、抗癲癇藥託吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)及唑尼沙胺(zonisamide)、睫狀神經營養因子激動劑(例如阿索開(axokine)(REGENERON)；源自大腦的神經營養因子(BDNF)、阿立新(orexin)拮抗劑、組織胺受體-3(H3)調節劑、黑色素濃集激素受體(MCHR)拮抗劑(例如，GSK-856464(GlaxoSmithKline)、T-0910792(Amgen))；二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)抑制劑(例如，BAY-74-4113(Bayer))；乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑(例如，N-(4-(4-(4-異丙氧基苯氧基)苯基)丁-3-炔-2-基)乙醯胺(A-80040，Abbott)、(R)-蒽-9-基(3-(嗎啉-4-羰基)-1，4′-聯哌啶-1′-基)甲酮(CP-640186，Pfizer))、如Jiang等人，Diabetes 2004，53所述的SCD-1抑制劑(abs 653-p)；胰澱素受體激動劑(例如，WO 2005/025504中所揭示的化合物)；甲狀腺受體激動劑(例如，如上文所述)；生長激素促分泌素受體(GHSR)拮抗劑(例如，A-778193(Abbott)、來普汀(leptin)及來普汀模擬物(例如，OB-3(Aegis/Albany Medical College)、來普汀類似物A-100及A-200(Amgen)、CBT-001452(Cambridge Biotechnology)、ML-22952(Millennium))、PYY受體激動劑(例如，AC-162352(Amylin)、PYY-3-36(Emishere)、PYY(3-36)NH2(Unigene))、NPY-Y4激動劑(7TMPharma WO 2005/089786(A2，A3-1)、NPY-5拮抗劑(例如，NPY5RA-972(AstraZeneca)、GW-594884A(GlaxoSmithKline)、J-104870(Banyu))；MTP/apoB分泌抑制劑(如上文所述)和/或厭食藥。
可任選地與本發明的化合物組合使用的厭食藥包括右旋安非他命(dexamphetamine)、苯丁胺(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或馬吲哚(mazindol)，其中以右旋安非他命為優選。
可與本發明的化合物組合使用的其它化合物包括CCK受體激動劑(例如，SR-27895B)；促生長激素神經肽受體拮抗劑；MCR-4拮抗劑(例如，N-乙醯基-L-正亮氨醯基-L-穀氨醯胺醯基-L-組氨醯基-D-苯丙氨醯基-L-精氨醯基-D-色氨醯基-甘氨醯胺(HP-228))；尿皮質素(urocortin)模擬物、CRF拮抗劑及CRF結合蛋白(例如，米非司酮(mifepristone)(RU-486)、尿皮質素)。
此外，本發明的化合物可與包括但不限於

及

的HIV蛋白酶抑制劑組合使用。
與本發明的化合物組合使用的合適的記憶增強劑、抗痴呆藥劑或認知促進劑的實例包括但不限於

多奈哌齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛(memantine)、他克林(tacrine)、美曲磷脂(metrifonate)、毒蕈鹼(muscarine)、贊諾美林(xanomelline)、塞利吉林(deprenyl)及毒扁豆鹼(physostigmine)。
與本發明的化合物組合使用的合適消炎劑的實例包括但不限於NSAIDS、潑尼松(prednisone)、對乙醯氨基酚(acetaminophen)、阿斯匹林(aspirin)、可待因(codeine)、芬他尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、嗎啡(morphine)、奈普生(naproxen)、非那西丁(phenacetin)、吡羅昔康(piroxicam)、舒芬太尼(sufentanyl)、蘇林酸(sunlindac)、α幹擾素、潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethazone)、氟卡替松(flucatisone)、倍他米松(betamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、倍氯米松(beclomethasone)、

及
上述專利及專利申請案是以引用的方式併入本文中。
上述其它治療劑在與本發明的化合物組合使用時可例如以Physician′s Desk Reference中，如上文所述的專利中所指出的那些量或如另外由本領域技術人員所確定的那些量來使用。
對於本文所述的任何用途而言，式I化合物可以任何合適的方式投藥，例如，例如以片劑、膠囊、顆粒或散劑的形式經口投藥；經舌下投藥；經頰投藥；例如通過皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射或輸注技術(例如，以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)非經腸投藥；例如通過吸入噴霧經鼻投藥，包括投藥至鼻膜；例如以乳膏或軟膏的形式局部投藥；或例如以栓劑的形式經直腸投藥；以含有無毒、醫藥學上可接受的媒劑或稀釋劑的單位劑量製劑形式投藥。
在進行用於治療糖尿病及相關疾病的本發明的方法中，將在有或無與醫藥媒劑或稀釋劑組合的其它抗糖尿病藥劑和/或抗高脂質血症藥劑和/或其它類型治療劑的情況下使用含有式I化合物的醫藥組合物。可使用常規固體或液體媒劑或稀釋劑及適合於所需投藥方式的類型的醫藥添加劑(例如醫藥學上可接受的載體、賦形劑、黏合劑及其類似物)來調配醫藥組合物。此類化合物可例如以片劑、膠囊、珠粒、顆粒或散劑形式經口服途徑投與包括人類、猴子、狗等哺乳動物患者。成人的劑量優選介於每日1mg與2,000mg之間，其可以單一劑量形式投與或以個別劑量的形式每日投與1-4次。
用於經口投藥的典型膠囊含有結構I的化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸鎂(15mg)。使該混合物通過60目篩且將其裝入1號明膠膠囊中。
通過將250mg結構I的化合物在無菌條件下置於小瓶中，在無菌條件下凍幹並密封來製造典型可注射製劑。為了使用，將該小瓶的內含物與2mL生理鹽水混合以製成可注射製劑。
GPR119G蛋白-偶合受體活性的檢定 如下測定GPR119的體外調節。
HIT-T15cAMP檢定 HIT-T15倉鼠胰島素瘤細胞株系購自ATCC，且使其生長於ATCC所推薦的培養基(亦即，生長培養基F12K培養基(Invitrogen 21127-022；10％D-馬血清；及2.5％FBS))中。
為進行cAMP檢定，將細胞以每孔約4.5×104個細胞的密度塗於96孔板(例如，BD FalconREF 353948，黑色側面、透明底部、TC表面)中的生長培養基中，且培養過夜。培養後，從孔中移除該生長培養基，接著用來自Hit Hunter cAMP試劑盒的檢定緩衝劑(100微升/孔)衝洗一次。衝洗後，將20μl檢定緩衝劑添加至各孔中，接著添加10μl的3倍濃度的化合物操作溶液。接著將該溶液充分混合。化合物的最終濃度範圍為約10-5M至約10-11M。將反應物在37℃下在5％CO2中培養1小時。培養後，根據製造商的方案使用Hit Hunter cAMP試劑盒測定cAMP濃度。
人類Tet可誘導的cAMP檢定 將使用Flp-In-T-REx 293四環素可誘導基因表達系統的細胞株培養於包含下列組份的培養基中DMEM#11965、10％FBS、2mM L-穀氨醯胺、200μg/ml潮黴素B(Hygromycin B)及15μg/ml滅瘟素(blasticidin)。
進行cAMP檢定時，將細胞以每孔約4.5×104個細胞的密度塗於96孔板(例如，BD FalconREF 353948，黑色側面、透明底部、TC表面)中的含有1.0μg/ml四環素(1.0mg/ml原料)的生長培養基中。接著將細胞在37℃下培養48小時。
培養後，從孔中移除生長培養基，並用Hit Hunter cAMP試劑盒中所包括的檢定緩衝劑(100微升/孔)衝洗此類孔(一次)。洗滌後，將20μl檢定緩衝劑添加至各孔中，接著添加10μl的3倍濃度的化合物操作溶液。接著混合該溶液。化合物的最終濃度範圍為約10-5M至約10-11M。接著將試劑在37℃下在5％CO2下培養1小時。
可按照製造商的方案進行cAMP測定。該Hit Hunter cAMP試劑盒方案概述上述HIT-T15cAMP檢定。
螢光素酶檢定 可將HEK 293細胞以約3×104個細胞/孔的密度塗於經聚-D-賴氨酸處理的96孔BD黑色側面/透明底板上的生長培養基中。該生長培養基可包含下列物質具有高葡萄糖及10％胎牛血清的D-MEM(目錄號12430)。
可使用市售載體(例如，Stratagene)及轉染試劑用包含天然或非天然GPR119序列的載體轉染細胞。可按照標準製造商方案來轉染細胞。轉染後，可移除轉染培養基且將檢定培養基添加至檢定板的孔中。
製備檢定板後，可製備化合物稀釋液板。為此，使用在DMSO中稀釋至約1mM的10mM所關注的化合物來製備第一化合物的稀釋液板。接著使用自動液體處理機製備化合物(在DMSO中)的12點半對數(half-log)稀釋液。接著，使用檢定培養基通過將第一板中的孔稀釋十倍(10×)來製備第二稀釋液板。完成此類板後，最高劑量為約10μM並且最低劑量為約0.03nM。
完成稀釋板後，人們可將約10μl的10倍化合物稀釋液添加至含有經檢定培養基瞬間轉染的細胞的檢定板中。輕敲該板以混合試劑，並將板在37℃、95％O2及5％CO2下在恆溫箱中培養過夜。
培養後，可根據製造商的說明書使用螢光素酶檢定系統(例如，來自Promega的Stead-Glo螢光素酶檢定系統)。完成反應後，立即使用Topcount光度計來量測檢定的讀數。
一般而言，已鑑別本發明的優選化合物(例如下列實例中所揭示的特定化合物)在等於或大於10μM、優選5μM、更優選1μM且仍然更優選0.1μM的濃度下調節GPR119G蛋白-偶合受體的功能活性，從而表明本發明的化合物為GPR119G蛋白-偶合受體的特別有效的調節劑。可計算效力且將其以EC50值表示，且其是指利用上述檢定系統測量的活性。
縮寫 在實施例中及本文其它地方使用下列縮寫 EtOAc＝乙酸乙酯 DMF＝二甲基甲醯胺 THF＝四氫呋喃 K2CO3＝碳酸鉀 Na2CO3＝碳酸鈉 MgSO4＝硫酸鎂 SiO2＝二氧化矽 CH2Cl2＝二氯甲烷 MeOH＝甲醇 HCl＝鹽酸 Cs2CO3＝碳酸銫 KOH＝氫氧化鉀 DME＝1，2-二甲氧基乙烷 Pd(dppf)Cl2＝[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) t-BuONa＝叔丁醇鈉 Pd2(dba)3＝叄(二亞苄基丙酮)二鈀(0) BINAP＝外消旋-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘基 min＝分鐘 h或hr＝小時 mL或ml＝毫升 g＝克 mg＝毫克 mmol＝毫摩爾 μM＝微摩爾濃度 nM＝納摩爾濃度 LRMS＝低解析度質譜法 NMR＝核磁共振 實施例 下列操作實施例用於更好地說明(但非限制)本發明的一些優選實施方案。除非另有指示，否則使用本文所揭示的方法對其進行製備、分離及表徵。本文所使用的縮寫及術語在上文定義。化學符號具有其常用和習慣的意義。
實施例1 4-(8-(4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
實施例1A.4-(3-溴-2-羥基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-氨基-6-溴苯酚(4.18g，22.35mmol)及叔丁基-4-氧代-1-哌啶甲酸酯(4.45g，22.35mmol)在120mL二氯甲烷中的溶液中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.19g，24.59mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪拌60min。該時間後，通過

545助濾劑墊過濾反應混合物，再濃縮以產生粗產物。通過矽膠快速色譜法(以0-50％EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物，得到5.60g(68％)呈固體狀的實施例1A。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.40(m，2H)，1.47(s，9H)，2.05(m，2H)，2.93(m，2H)，3.42(m，1H)，4.11(m，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.7，8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)。LRMS(ESI)315.2./317.2[M+H]+。
實施例1B.4-(8-溴-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向DMF(25mL)中的實施例1A(0.89g，2.4mmol)及K2CO3(4.6g，7.2mmol)中添加1，2-二溴乙烷(0.31mL，3.4mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪拌5h，隨後在80℃下攪拌2h。該時期結束時，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮。通過矽膠快速色譜法(以0-25％EtOAc/己烷洗脫)純化所得殘餘物，得到0.67g(70％)呈固體狀的實施例1B。LRMS(ESI)355.0[M+H]+。
實施例1. 將實施例1B(41mg，0.10mmol)、4-氨基苯基甲基碸(51mg，0.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg，0.009mmol)及t-BuONa(32mg，0.33mmol)在甲苯(2mL)中的混合物脫氣，再在100℃下，在微波反應器中的密封管中照射10h。該時期結束時，通過矽膠快速色譜法(以0-50％EtOAc/己烷洗脫)純化反應混合物，得到8mg(13％)呈固體狀的實施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)1.58-1.66(m，2H)1.78(d，J＝12.10Hz，2H)2.79(s，2H)3.01(s，3H)3.24-3.29(m，2H)3.71-3.79(m，1H)4.22-4.31(m，4H)6.31(s，1H)6.50(d，J＝8.25Hz，1H)6.72-6.78(m，1H)6.80(t，J＝7.97Hz，1H)7.10(d，J＝8.80Hz，2H)7.73(d，J＝8.80Hz，2H)。LRMS(ESI)488.0[M+H]+。
實施例2 4-(8-(4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-3-氧代-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
實施例2A.4-(8-溴-3-氧代-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向實施例1A(0.65g，1.76mmol)及三乙胺(0.40mL，2.63mmol)在二氯甲烷(18mL)中的混合物中添加溴乙醯氯(0.16mL，1.93mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪拌2h。該時間後，濃縮反應混合物，再通過矽膠快速色譜法(以0-50％EtOAc/己烷洗脫)純化所得殘餘物，得到386mg(54％)呈固體狀的實施例2A。LRMS(ESI)411.0/413.0[M+H]+。
實施例2. 將實施例2A(41mg，0.10mmol)、4-氨基苯基甲基碸(17mg，0.10mmol)、Pd2(dba)3(1.2mg，0.002mmol)、BINAP(4.3mg，0.006mmol)及t-BuONa(10mg，0.10mmol)在甲苯(2mL)中的混合物脫氣並在110℃下攪拌約16h。該時期結束時，通過矽膠快速色譜法(以0-75％EtOAc/己烷洗脫)純化反應混合物，得到48mg(94％)呈固體狀的實施例2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(s，9H)，1.66-1.80(m，4H)，2.56(m，2H)，2.81(m，2H)，3.05(s，3H)，4.37(m，4H)，4.56(s，2H)，6.42(s，1H)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.9，18.4Hz)，7.15(m，4H)，7.80(m，2H)。LRMS(ESI)402.0[M+H-C5H8O2]+。
實施例3 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
實施例3A.4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.34g，30mmol)及4-氨基-1-BOC-哌啶(6.30g，31.5mmol)在THF(150mL)中的混合物中添加K2CO3(6.22g，45mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪拌約16h。該時間後，將反應混合物通過SiO2凝膠墊過濾，再濃縮，得到9.83g(96％)呈灰白色固體狀的實施例3A。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(m，2H)，1.47(s，9H)，2.04(m，2H)，2.92(寬峰s，2H)，3.86(s，3H)，4.12(m，3H)，5.33(d，1H，J＝1.7Hz)，8.13(s，1H)。LRMS(ESI)343.1[M+H]+。
實施例3B.4-(6-氯-5-羥基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在環境溫度下，向實施例3A(16.40g，47.8mmol)在CH2Cl2(480mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(22.6mL，239.2mmol)。將所得懸浮液回流2h。該時間後，在真空中蒸發反應混合物以移除大多數溶劑。向所得殘餘物中緩慢添加200mL的MeOH，將所得混合物回流3h。該時期結束時，將反應混合物在真空中充分蒸發以產生殘餘物。將殘餘物溶解於200mL的MeOH及100mL的CH2Cl2中。通過添加三乙胺將所得溶液的pH調整至11-12。一旦處於指定pH值，即逐份添加二碳酸二叔丁酯(9.40g，43.06mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪拌30min。該時間後，將反應混合物濃縮且在CH2Cl2與水之間分離。將有機層洗滌，經MgSO4乾燥，再在真空中濃縮以產生殘餘物。通過矽膠快速色譜法(以0-10％MeOH/CH2Cl2洗脫)純化殘餘物，得到11.41g(67％)呈蒼白色固體狀的實施例3B。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(m，2H)，1.27(s，9H)，1.82(m，2H)，2.75(寬峰s，2H)，3.88(m，3H)，4.18(寬峰s，1H)，7.71(s，1H)。LRMS(ESI)329.1[M+H]+。
實施例3C.4-(4-氯-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向實施例3B(2.35g，7.0mmol)及K2CO3(2.90g，21.0mmol)在DMF(35mL)中的混合物中添加1-溴-2-氯乙烷(0.87mL，10.5mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪拌約16小時，隨後在100℃下攪拌3h。該時期結束時，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮。通過矽膠快速色譜法(以0-50％EtOAc/己烷洗脫)純化所得殘餘物，得到1.78g(70％)呈灰白色固體狀的實施例3C。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(寬峰s，2H)，3.49(t，2H)，4.28(m，4H)，4.86(m，1H)，8.03(s，1H)。LRMS(ESI)355.1[M+H]+。
實施例3. 將實施例3C(605mg，1.71mmol)、2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺(323mg，1.71mmol)、Pd(dppf)Cl2(37mg，0.051mmol)、BINAP(53mg，0.085mmol)及t-BuONa(164mg，1.71mmol)在甲苯(20mL)中的混合物脫氣並在100℃下攪拌3h。該時間後，濃縮反應混合物，再通過矽膠快速色譜法(以0-75％EtOAc/己烷洗脫)純化所得殘餘物，得到711mg(82％)呈蒼白色固體狀的實施例3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(寬峰s，2H)，3.05(s，3H)，3.47(t，2H，J＝4.4Hz)，4.28(t，4H，J＝4.4Hz)，4.84(m，1H)，7.23(d，1H，J＝4.4Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.2，10.4Hz)，7.70(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，8.09(s，1H)，8.90(dd，1H，J＝7.9，8.6Hz)。LRMS(ESI)508.1[M+H]+。
實施例4 4-(4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述類似的方法製備實施例4，不同之處在於以2-氟-4-甲基苯胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.31(s，3H)，2.88(寬峰s，2H)，3.44(dd，2H，J＝4.1，4.7Hz)，4.24(t，4H，J＝4.4Hz)，4.83(m，1H)，6.83-6.94(m，3H)，8.05(s，1H)，8.21(t，1H，J＝8.2Hz)。LRMS(ESI)444.1[M+H]+。
實施例5 4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述類似的方法製備實施例5，不同之處在於以2-氟-4-甲氧基苯胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.49(m，9H)1.60(d，J＝14.30Hz，2H)1.66-1.72(m，2H)2.86(s，2H)3.38-3.44(m，2H)3.77(s，3H)4.14-4.31(m，4H)4.73-4.84(m，1H)6.57(s，1H)6.64-6.71(m，2H)8.00(s，1H)8.12(t，J＝9.35Hz，1H)。LRMS(ESI)460.1[M+H]+。
實施例6 4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述類似的方法製備實施例6，不同之處在於以4-氨基-3-氟苯甲腈置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(寬峰s，2H)，3.47(dd，2H，J＝8.2，9.3Hz)，4.26(dd，4H，J＝4.4，4.7Hz)，4.84(m，1H)，7.22(d，1H，J＝3.3Hz)，7.35(dd，1H，J＝1.7，11.0Hz)，7.42(d，1H，J＝8.8Hz)，8.09(s，1H)，8.84(dd，1H，J＝8.0.8.5Hz)。LRMS(ESI)455.1[M+H]+。
實施例7 4-(4-(2-氯-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述類似的方法製備實施例7，不同之處在於以2-氯-4-(甲基磺醯基)苯胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(寬峰s，2H)，3.05(s，3H)，3.48(t，2H，J＝4.4Hz)，4.30(m，4H)，4.85(m，1H)，7.65(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.2，9.3Hz)，7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，8.10(s，1H)，8.96(d，1H，J＝9.3Hz)。LRMS(ESI)524.0[M+H]+。
實施例8 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
實施例8A.N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-8-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺，HCl鹽
在環境溫度下將實施例3(95mg，0.19mmol)在4mL的4M HCl/1，4-二噁烷中的混合物攪拌3h。該時間後，在真空中蒸發反應混合物，得到實施例8A，其不經進一步純化即使用。408.1[M+H]+。
實施例8. 向實施例8A(95mg，0.19mmol)及三乙胺(0.65mL，0.47mmol)在3mL的CH2Cl2中的混合物中逐滴添加氯甲酸異丙酯(0.19mL，在甲苯中，1M，0.19mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪拌0.5h。該時期結束時，在真空中蒸發反應混合物，再通過矽膠快速色譜法(以0-100％EtOAc/己烷洗脫)純化所得殘餘物，得到68mg(對於2個步驟而言，70％)呈灰白色固體狀的實施例8。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(d，6H，J＝6.6Hz)，1.63-1.76(m，4H)，2.91(寬峰s，2H)，3.05(s，3H)，3.49(d，2H，J＝3.3Hz)，4.29(s，4H)，4.93(m，2H)，7.65(寬峰s，1H)，7.66(d，1H，J＝10.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，8.14(s，1H)，8.83(寬峰s，1H)。LRMS(ESI)494.1[M+H]+。
實施例9 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸對甲苯酯
使用與上文關於實施例8所述類似的方法製備實施例9，不同之處在於以氯甲酸對甲苯酯置換氯甲酸異丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)，2.34(s，3H)，3.05(s，3H)，3.15(m，2H)，3.51(dd，2H，J＝4.4，4.8Hz)，4.30(t，2H，J＝4.1Hz)，4.45(寬峰s，2H)，4.92(m，1H)，7.00(d，2H，J＝8.2Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(d，1H，J＝4，4Hz)，7.65(d，1H，J＝10.5Hz)，7.71(m，1H)，8.11(s，1H)，8.91(t，1H，J＝8.2Hz)。LRMS(ESI)542.1[M+H]+。
實施例10 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸4-氯苯酯
使用與上文關於實施例8所述類似的方法製備實施例10，不同之處在於以氯甲酸4-氯苯酯置換氯甲酸異丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)，3.05(s，3H)，3.18(m，2H)，3.51(m，2H)，4.30(t，2H，J＝4.4Hz)，4.32(m，2H)，4.93(m，1H)，7.07(m，2H)，7.24(d，1H，J＝3.8Hz)，7.33(dd，2H，J＝3.2，6.6Hz)，7.65(dd，1H，J＝1.6，10.5Hz)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.91(t，1H，J＝8.2Hz)。LRMS(ESI)562.0[M+H]+。
實施例11 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸4-氟苯酯
使用與上文關於實施例8所述類似的方法製備實施例11，不同之處在於以氯甲酸4-氟苯酯置換氯甲酸異丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)，3.05(s，3H)，3.17(m，2H)，3.51(t，2H，J＝4.4Hz)，4.30(t，2H，J＝4.4Hz)，4.32(m，2H)，4.93(m，1H)，7.07(m，4H)，7.24(d，1H，J＝3.8Hz)，7.65(dd，1H，J＝1.6，10.5Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.6，7.2Hz)，8.11(s，1H)，8.91(dd，1H，J＝7.3，8.2Hz)。LRMS(ESI)546.0[M+H]+。
實施例12 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯
使用與上文關於實施例8所述類似的方法製備實施例12，不同之處在於以氯甲酸4-甲氧基苯酯置換氯甲酸異丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)，3.05(s，3H)，3.15(m，2H)，3.51(t，2H，J＝4.4Hz)，3.80(s，3H)，4.30(dd，2H，J＝3.8，4.4Hz)，4.44(寬峰s，2H)，4.92(m，1H)，6.89(m，2H)，7.03(m，2H)，7.24(d，1H，J＝3.8Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.2，10.4Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.91(dd，1H，J＝7.7，8.2Hz)。LRMS(ESI)558.1[M+H]+。
實施例13 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸2-氯苯酯
使用與上文關於實施例8所述類似的方法製備實施例13，不同之處在於以氯甲酸2-氯苯酯置換氯甲酸異丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83(寬峰s，4H)，3.05(s，3H)，3.08-3.20(m，2H)，3.50(dd，2H，J＝4.4，4.9Hz)，4.30(t，2H，J＝4.4Hz)，4.40-4.60(m，2H)，4.96(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.43(m，1H)，7.65(dd，1H，J＝1.6，10.5Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.92(dd，1H，J＝8.0，8.5Hz)。LRMS(ESI)562.0[M+H]+。
實施例14 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸環戊酯
使用與上文關於實施例8所述類似的方法製備實施例14，不同之處在於以氯甲酸環戊酯置換氯甲酸異丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.73(m，10H)，1.85(m，2H)，2.90(m，2H)，3.05(s，3H)，3.46(t，2H，J＝8.8Hz)，4.27(m，4H)，4.85(m，1H)，5.12(m，1H)，7.23(d，1H，J＝4.4Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.2，10.5Hz)，7.70(dd，1H，J＝1.7，8.8Hz)，8.10(s，1H)，8.90(dd，1H，J＝8.0，8.5Hz)。LRMS(ESI)520.1[M+H]+。
實施例15 4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例5製備實施例15。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(d，6H，J＝6.6Hz)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(m，2H)，3.43(t，2H，J＝4.4Hz)，3.78(s，3H)，4.25(m，4H)，4.80-4，94(m，2H)，6.59(s，1H)，6.70(m，2H)，8.01(s，1H)，8.13(m，1H)。LRMS(ESI)446.1[M+H]+。
實施例16 4-(4-(2-氯-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例7製備實施例16。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(m，6H)，1.60-1.74(m，4H)，2.91(d，2H，J＝3.3Hz)，3.05(s，3H)，3.30(t，4H，J＝4.4Hz)，4.84-4，96(m，2H)，7.65(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，7.94(d，1H，J＝2.2Hz)，8.10(s，1H)，8.96(d，1H，J＝9.4Hz)。LRMS(ESI)510.0[M+H]+。
實施例17 8-(1-(苯並[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基)-N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
在160℃下，在微波中，在密封小瓶中，將實施例8A(30mg，0.068mmol)、2-氯苯並噁唑(13mg，0.082mmol)及K2CO3(19mg，0.14mmol)在1mL的DMF中的反應混合物加熱60min。該時期結束時，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮以產生殘餘物。通過矽膠快速色譜法(以0-100％EtOAc/己烷洗脫)純化殘餘物，得到10mg(28％)呈蒼白色固體狀的實施例17。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.85(m，4H)，3.05(s，3H)，3.24-3.30(m，2H)，3.47(t，2H，J＝4.4Hz)，4.28(dd，2H，J＝3.9，4.9Hz)，4.49(m，2H)，5.00(m，1H)，7.05(m，1H)，7.18(dd，1H，J＝6.6，7.7Hz)，7.23(d，1H，J＝3.9Hz)，7.26(m，1H)，7.37(d，1H，J＝7.2Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.2，10.5Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.91(dd，1H，J＝8.2，8.8Hz)。LRMS(ESI)525.0[M+H]+。
實施例18 8-(1-(苯並[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基)-N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
使用與上文關於實施例17所述類似的方法製備實施例18，不同之處在於以2-氯苯並噻唑置換2-氯苯並噁唑。LRMS(ESI)541.1[M+H]+。
實施例19 N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-8-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
使用與上文關於實施例17所述類似的方法製備實施例19，不同之處在於以2-氯嘧啶置換2-氯苯並噁唑。LRMS(ESI)485.1[M+H]+。
實施例20 4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
實施例20A.4-(4-氯-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
在環境溫度下將實施例3C(1.90g，5.35mmol)在50mL的4MHCl/1，4-二噁烷中的混合物攪拌1h。該時間後，將反應混合物在真空中蒸發以產生殘餘物。將殘餘物溶於50mL二氯甲烷中，隨後添加三乙胺以將pH調整至pH 10-11。一旦處於指定pH值，即逐滴添加5.35mL氯甲酸異丙酯(1M在甲苯中)，隨後在環境溫度下將反應攪拌0.5h。該時期結束時，在真空中蒸發反應混合物，再通過矽膠快速色譜法(以0-100％EtOAc/己烷洗脫)純化所得殘餘物，得到1.71g(86％)呈白色固體狀的實施例20A。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(d，6H，J＝6.6Hz)，1.63(d，2H，J＝9.4Hz)，1.72(d，2H，J＝10.5Hz)，2.90(d，2H，J＝6.0Hz)，3.48(dd，2H，J＝4.1，4.7Hz)，4.28(m，4H)，4.92(m，2H)，8.03(s，1H)。LRMS(ESI)255.1[M+H]+。
實施例20. 將實施例20A(62mg，0.18mmol)、4-氨基-3-氟苯甲腈(25mg，0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.3mg，0.0073mmol)、BINAP(6.7mg，0.011mmol)及t-BuONa(17.5mg，0.18mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物脫氣，且在110℃下，在微波中，在密封小瓶中加熱30min。該時間後，通過矽膠快速色譜法(以0-100％EtOAc/己烷洗脫)純化反應混合物，得到47mg(59％)呈灰白色固體狀的實施例20。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.60-1.72(m，4H)，2.88(寬峰s，2H)，3.05(s，3H)，3.47(t，2H，J＝4.4Hz)，4.28(t，4H，J＝4.4Hz)，4.84(m，1H)，7.23(d，1H，J＝4.4Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.2，10.4Hz)，7.70(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，8.09(s，1H)，8.90(dd，1H，J＝7.9，8.6Hz)。LRMS(ESI)441.1[M+H]+。
實施例21 4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例20所述類似的方法製備實施例21，不同之處在於以4-(甲基磺醯基)苯胺置換4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(m，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.90(d，2H，J＝59.9Hz)，3.03(s，3H)，3.46(s，2H)，4.26(m，4H)，4.85(m，1H)，4.94(m，1H)，7.01(s，1H)，7.84(m，4H)，8.09(d，1H，J＝2.7Hz)。LRMS(ESI)476.1[M+H]+。
實施例22 4-(4-(4-氰基-2-氯苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例20所述類似的方法製備實施例22，不同之處在於以4-氨基-3-氯苯甲腈置換4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(m，6H)，1.60-1.73(m，4H)，2.91(寬峰s，2H)，3.46(dd，2H，J＝4.1，4.7Hz)，4.26(m，4H)，4.85(m，1H)，4.93(m，1H)，7.80(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝4.4，17.6Hz)，8.09(s，1H)，8.49(s，1H)，8.65(d，1H，J＝8.6Hz)。LRMS(ESI)457.1[M+H]+。
實施例23 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例20所述類似的方法製備實施例23，不同之處在於以3-氨基-2-甲基吡啶置換4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(d，6H，J＝6.0Hz)，1.60-1.73(m，4H)，2.55(s，3H)，2.90(寬峰s，2H)，3.46(dd，2H，J＝4.1，4.7Hz)，4.27(m，4H)，4.84(m，1H)，4.93(m，1H)，6.50(s，1H)，7.15(dd，2H，J＝8.8，16.5Hz)，8.02(s，1H)，8.18(dd，2H，J＝1.7，5.0Hz)，8.47(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)。LRMS(ESI)413.1[M+H]+。
實施例24 4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯氧基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
在150℃下，在微波中，在密封小瓶中，將實施例20A(34mg，0.10mmol)、4-甲基磺醯基苯酚(19mg，0.10mmol)及Cs2CO3(65mg，0.20mmol)在甲苯(1mL)中的混合物加熱7h。該時期結束時，將反應混合物用EtOAc稀釋，通過水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，隨後在真空中濃縮以產生殘餘物。通過矽膠快速色譜法(以0-100％EtOAc/己烷洗脫)純化殘餘物，得到19mg(42％)呈蒼白色固體狀的實施例24。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(m，6H)，1.60-1.76(m，4H)，2.90(寬峰s，2H)，3.05(s，3H)，3.51(t，2H，J＝4.4Hz)，4.28(m，4H)，4.94(m，2H)，7.31(m，2H)，7.95(m，3H)。LRMS(ESI)477.0[M+H]+。
實施例25 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
在150℃下，在微波中，在密封小瓶中，將實施例20A(52mg，0.15mmol)、3-羥基-2-甲基吡啶(25mg，0.23mmol)及KOH粉末(17mg，0.30mmol)在DME(1.5mL)中的混合物加熱1.5h。該時間後，通過快速色譜法(以0-100％EtOAc/己烷洗脫)純化反應混合物，得到19mg(30％)呈蒼白色固體狀的實施例25。1H NMR(400MHz，CDCl3)

1.26(m，6H)，1.60-1.76(m，4H)，2.47(s，3H)，2.90(寬峰s，2H)，3.51(t，2H，J＝4.4Hz)，4.30(m，4H)，4.85-4.95(m，2H)，7.18(dd，1H，J＝4.4，7.7Hz)，7.40(d，1H，J＝8.2Hz)，7.90(s，1H)，8.38(s，1H)。LRMS(ESI)414.1[M+H]+。
實施例26 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
實施例26A.4-(4-氯-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向實施例3B(1.48g，4.50mmol)及Cs2CO3(1.76g，5.40mmol)在DMF(25mL)中的混合物中添加溴乙酸甲酯(0.50mL，5.40mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪拌3h，隨後在65℃下攪拌約16h。該時期結束時，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，隨後濃縮以產生殘餘物。通過矽膠快速色譜法(以0-100％EtOAc/己烷洗脫)純化殘餘物，得到0.44g(27％)呈蒼白色固體狀的實施例26A。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.63(m，2H)，2.70(m，2H)，2.80(寬峰s，2H)，4.25(寬峰s，2H)，4.79(s，2H)，5.04(m，1H)，8.39(s，1H)。LRMS(ESI)369.1/313.1[M+H]+。
實施例26. 使用與上文關於實施例3所述類似的方法自實施例26A製備實施例26。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.65(d，2H，J＝11.6Hz)，2.66-2.90(m，4H)，3.05(s，3H)，4.29(m，1H)，4.76(s，2H)，5.03(m，1H)，7.40(d，1H，J＝4.3Hz)，7.70(dd，1H，J＝2.2，10.4Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，8.34(s，1H)，8.97(dd，1H，J＝8.3，8.8Hz)。LRMS(ESI)522.1[M+H]+。
實施例27 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例26製備實施例27。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(m，6H)，1.69(d，2H，J＝11.5Hz)，2.70(m，2H)，2.85(寬峰s，2H)，3.07(s，3H)，4.33(寬峰s，2H)，4.76(s，2H)，4.94(m，1H)，5.05(m，1H)，7.40(d，1H，J＝3.9Hz)，7.70(dd，1H，J＝2.2，10.4Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，8.34(s，1H)，8.93(dd，1H，J＝7.9，8.6Hz)。LRMS(ESI)508.0[M+H]+。
實施例28 4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸2-甲氧基苯酯
實施例28A.3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈，HCl鹽
在環境溫度下，將實施例6(540mg，1.19mmol)在10mL的4MHCl/1，4-二噁烷中的混合物攪拌1h。該時間後，在真空中蒸發反應混合物，得到實施例28A，其不經進一步純化即使用。355.1[M+H]+。
實施例28. 向實施例28A(30mg，0.077mmol)及三乙胺(32μL，0.23mmol)在2mL的CH2Cl2中的混合物中添加氯甲酸2-甲氧基苯酯(12μL，0.077mmol)。完成添加後，在環境溫度下使反應混合物攪拌10min。該時期結束時，通過快速色譜法(以0-100％EtOAc/己烷洗脫)純化反應混合物，得到23mg(59％)呈灰白色固體狀的實施例28。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(寬峰s，4H)，3.03(寬峰s，1H)，3.18(寬峰s，1H)，3.51(dd，2H，J＝3.8，5.0Hz)，3.85(s，3H)，4.30(dd，2H，J＝3.9，4.4Hz)，4.40(m，2H)，4.95(m，1H)，6.95(m，1H)，7.09(dd，2H，J＝1.6，8.2Hz)，7.20(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝1.7，11.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.2Hz)，8.10(s，1H)，8.86(dd，1H，J＝8.2，8.6Hz)。LRMS(ESI)505.1[M+H]+。
實施例29 4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸對甲苯酯
使用與上文關於實施例28所述類似的方法製備實施例29，不同之處在於以氯甲酸對甲苯酯置換氯甲酸2-甲氧基苯酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78(m，4H)，2.34(s，3H)，3.00(寬峰s，1H)，3.15(寬峰s，1H)，3.51(d，2H，J＝4.4Hz)，4.30(t，2H，J＝4.4Hz)，4.45(寬峰s，2H)，4.91(m，1H)，6.99(d，2H，J＝8.2Hz)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(dd，1H，J＝1.7，11.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，8.10(s，1H)，8.86(dd，1H，J＝8.3，8.8Hz)。LRMS(ESI)489.1[M+H]+。
實施例30 4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸環戊酯
使用與上文關於實施例28所述類似的方法製備實施例30，不同之處在於以氯甲酸環戊酯置換氯甲酸2-甲氧基苯酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.80(m，10H)，1.90(m，2H)，2.90(m，2H)，3.46(n，2H)，4.27(m，4H)，4.85(m，1H)，5.12(m，1H)，7.20(d，1H，J＝3.8Hz)，7.35(dd，1H，J＝1.6，11.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，8.08(s，1H)，8.85(t，1H，J＝8.2Hz)。LRMS(ESI)467.1[M+H]+。
實施例31 4-(4-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯
使用與上文關於實施例28所述相同的方法製備實施例31，不同之處在於以氯甲酸4-甲氧基苯酯置換氯甲酸2-甲氧基苯酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.70-1.83(m，4H)3.00(s，1H)3.14(s，1H)3.46-3.52(m，2H)3.76-3.81(m，3H)4.25-4.30(m，2H)4.43(s，2H)4.86-4.95(m，1H)6.83-6.91(m，2H)6.99-7.04(m，2H)7.21(d，J＝4.40Hz，1H)7.31-7.37(m，1H)7.43(d，J＝8.80Hz，1H)8.09(s，1H)8.85(t，J＝8.52Hz，1H)。LRMS(ESI)505.5[M+H]+。
實施例32 3-氟-4-(8-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈
在160℃下，在微波中，在密封小瓶中，將來自實施例29A的3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈、HCl鹽(65mg，0.167mmol)、2-氯嘧啶(23mg，0.20mmol)及K2CO3(35mg，0.25mmol)在1mL的DMF中的反應混合物加熱30min。通過矽膠快速色譜法(以0-100％EtOAc/己烷洗脫)純化反應，得到26mg(36％)呈蒼白色固體狀的實施例32。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.68(dd，J＝12.65，4.40Hz，2H)1.80(d，J＝9.90Hz，2H)2.98-3.08(m，2H)3.40-3.48(m，2H)4.20-4.28(m，2H)4.88-5.05(m，3H)6.48(t，J＝4.67Hz，1H)7.19(d，J＝3.85Hz，1H)7.34(d，J＝11.00Hz，1H)7.42(d，J＝8.80Hz，1H)8.09(s，1H)8.31(d，J＝4.95Hz，2H)8.85(t，J＝8.52Hz，1H)。LRMS(ESI)433.1[M+H]+。
實施例33 3-氟-4-(8-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈
使用與上文關於實施例32所述相同的方法製備實施例33，不同之處在於以2-氯-4-甲基嘧啶置換2-氯嘧啶。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.68(dd，J＝12.10，4.40Hz，2H)1.79(d，J＝9.35Hz，2H)2.32(s，3H)2.93-3.05(m，2H)3.41-3.48(m，2H)4.21-4.28(m，2H)4.97(dd，J＝12.65，3.30Hz，3H)6.37(d，J＝4.95Hz，1H)7.19(d，J＝4.40Hz，1H)7.34(dd，J＝11.00，2.20Hz，1H)7.42(d，J＝8.80Hz，1H)8.10(s，1H)8.16(d，J＝4.95Hz，1H)8.85(t，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)447.5[M+H]+。
實施例34 4-(8-(1-(苯並[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)-3-氟苯甲腈
使用與上文關於實施例32所述相同的方法製備實施例34，不同之處在於以2-氯苯並噁唑置換2-氯嘧啶。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.77-1.89(m，4H)3.21-3.30(m，2H)3.41-3.50(m，2H)4.22-4.30(m，2H)4.47(d，J＝13.20Hz，2H)4.91-5.03(m，1H)7.03(t，J＝7.15Hz，1H)7.18-7.21(m，1H)7.25-7.28(m，1H)7.31-7.37(m，2H)7.43(d，J＝8.80Hz，1H)8.06-8.12(m，1H)8.85(t，J＝8.52Hz，1H)。LRMS(ESI)472.5[M+H]+。
實施例35 4-(4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例20所述相同的方法製備實施例35，不同之處在於以2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯胺置換4-氨基-3-氟苯甲腈。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.30(m，6H)1.58-1.73(m，4H)2.90(s，2H)3.40-3.48(m，2H)3.75(s，3H)4.20-4.35(m，4H)4.83(s，1H)4.89-4.96(m，1H)6.94(s，1H)7.03(d，J＝3.85Hz，1H)7.09(s，1H)7.35(d，J＝8.80Hz，1H)7.41-7.47(m，1H)8.07(s，1H)8.64(t，J＝8.52Hz，1H)。LRMS(ESI)496.2[M+H]+。
實施例36 N-(2-氯-4-(甲基磺醯基)苯基)-8-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
使用與上文關於實施例32所述相同的方法製備實施例36，不同之處在於以N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-8-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺HCl鹽置換3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈HCl鹽。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.65-1.72(m，2H)1.81(d，J＝9.35Hz，2H)3.01-3.08(m，5H)3.42-3.50(m，2H)4.23-4.32(m，2H)4.91-5.01(m，3H)6.48(t，J＝4.67Hz，1H)7.63(s，1H)7.74-7.81(m，1H)7.93(d，J＝2.20Hz，1H)8.11(s，1H)8.30(d，J＝4.40Hz，2H)8.96(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)502.1[M+H]+。
實施例37 4-(4-(4-氰基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例20所述相同的方法製備實施例37，不同之處在於以4-氨基苯甲腈置換4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.23(d，J＝6.05Hz，6H)1.60(d，J＝9.90Hz，2H)1.65-1.72(m，2H)2.87(s，2H)3.39-3.47(m，2H)4.15-4.35(m，4H)4.81(t，J＝4.12Hz，1H)4.87-4.95(m，1H)6.93(s，1H)7.53(d，J＝8.80Hz，2H)7.74(d，J＝8.80Hz，2H)8.03(s，1H)。LRMS(ESI)423.2[M+H]+。
實施例38 4-(4-(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例20所述相同的方法製備實施例38，不同之處在於以4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯置換4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.24(d，J＝6.05Hz，6H)1.61(s，2H)1.67-1.78(m，2H)2.90(s，2H)3.41-3.49(m，2H)3.88(s，3H)4.19-4.40(m，4H)4.79-4.87(m，1H)4.89-4.96(m，1H)7.59(s，1H)7.92(d，J＝8.80Hz，1H)8.04(s，1H)8.08(s，1H)8.79(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)490.2[M+H]+。
實施例39 4-(4-(2-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述相同的方法製備實施例39，不同之處在於以4-氨基-3-氯-N，N-二甲基苄醯胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.61(d，J＝9.35Hz，2H)1.65-1.74(m，2H)2.86(s，2H)3.05(s，6H)3.45(s，2H)4.26(d，J＝3.30Hz，4H)4.81(s，1H)7.32(d，J＝8.25Hz，1H)7.42(s，1H)7.49(s，1H)8.06(s，1H)8.68(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)517.3[M+H]+。
實施例40 4-(4-(2-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例39製備實施例40。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.24(d，J＝6.05Hz，6H)1.59-1.66(m，2H)1.67-1.74(m，2H)2.89(s，2H)3.05(s，6H)3.39-3.46(m，2H)4.19-4.37(m，4H)4.83(s，1H)4.87-4.96(m，1H)7.32(d，J＝10.45Hz，1H)7.43(s，1H)7.49(s，1H)8.06(s，1H)8.69(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)503.2[M+H]+。
實施例41 4-(4-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例20所述相同的方法製備實施例41，不同之處在於以2，6-二氟-4-甲氧基苯胺置換4-氨基-3-氟苯甲腈。NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，J＝6.32Hz，6H)1.60(s，2H)1.65-1.74(m，2H)2.88(s，2H)3.36-3.44(m，2H)3.76(s，3H)4.17-4.35(m，4H)4.79(s，1H)4.86-4.94(m，1H)5.92(s，1H)6.52(d，J＝8.80Hz，2H)7.93(s，1H)。LRMS(ESI)464.2[M+H]+。
實施例42 4-(4-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例20所述相同的方法製備實施例42，不同之處在於以3-氟-4-甲氧基苯胺置換4-氨基-3-氟苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，J＝6.05Hz，6H)1.60(s，2H)1.69(d，J＝10.45Hz，2H)2.88(s，2H)3.36-3.44(m，2H)3.84(s，3H)4.17-4.36(m，4H)4.80(s，1H)4.87-4.96(m，1H)6.55(s，1H)6.89(t，J＝9.07Hz，1H)7.13(d，J＝8.80Hz，1H)7.53(dd，J＝13.20，2.75Hz，1H)8.00(s，1H)。LRMS(ESI)446.2[M+H]+。
實施例43 4-(4-(2，6-二氯-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述相同的方法製備實施例43，不同之處在於以2，6-二氯-4-(甲基磺醯基)苯胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.57-1.65(m，2H)1.68-1.75(m，2H)2.85(s，2H)3.07(s，3H)3.44-3.53(m，2H)4.17-4.31(m，4H)4.74-4.86(m，1H)6.53(s，1H)7.88-7.98(m，3H)。LRMS(ESI)558.2[M+H]+。
實施例44 4-(4-(2，6-二氯-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例43製備實施例44。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.29(m，6H)1.64(s，2H)1.69-1.78(m，2H)2.89(s，2H)3.08(s，3H)3.42-3.50(m，2H)4.23-4.37(m，4H)4.79-4.86(m，1H)4.89-4.96(m，1H)6.55(s，1H)7.89-7.96(m，3H)。LRMS(ESI)544.2[M+H]+。
實施例45 4-(4-(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述相同的方法製備實施例45，不同之處在於以4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.42(s，9H)1.53-1.61(m，2H)1.63-1.69(m，2H)2.82(s，2H)3.36-3.41(m，2H)3.82(s，3H)4.14-4.26(m，4H)4.70-4.82(m，1H)7.53(s，1H)7.85(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.97(s，1H)8.02(s，1H)8.75(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)504.3[M+H]+。
實施例46 4-(8-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)-3-氯苯甲酸
向THF(5ml)及水(5ml)中的來自實施例45的4-(4-(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(315mg，0.625mmol)中添加LiOH(29.9mg，1.250mmol)。在室溫下將反應攪拌過夜。將反應用1M NaOH水溶液稀釋，用EtOAc洗滌。將水性層用1M HCl水溶液調整至pH＝5～6，隨後用EtOAc萃取，將有機層在真空中蒸發且乾燥過夜以產生302mg(99％)呈灰白色固體狀的粗實施例46。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)1.66(dd，J＝12.37，8.52Hz，2H)2.91(s，2H)3.44-3.60(m，2H)4.00-4.16(m，2H)4.18-4.42(m，4H)4.71-4.90(m，1H)7.90-8.00(m，1H)8.02-8.23(m，2H)8.67-8.87(m，1H)。LRMS(ESI)490.3[M+H]+。
實施例47 4-(4-(4-胺甲醯基-2-氯苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在DCM(2ml)中的來自實施例46的4-(8-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)-3-氯苯甲酸(34mg，0.069mmol)及TEA(0.029ml，0.208mmol)中添加氯甲酸異丙酯(1M，在甲苯中，0.15mL，0.15mmol)，在室溫下將混合物攪拌15分鐘，添加2M在甲醇中的NH3(0.22ml，0.44mmol)，在室溫下將所得懸浮液攪拌30分鐘，在真空中蒸發反應，再通過快速柱(以0-100％EtOAc/己烷洗脫)純化殘餘物以產生13mg(38％)呈白色固體狀的實施例47。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.58-1.66(m，2H)1.66-1.74(m，2H)2.86(s，2H)3.41-3.50(m，2H)4.15-4.32(m，4H)4.77-4.89(m，1H)7.55(s，1H)7.64(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.91(d，J＝2.20Hz，1H)8.08(s，1H)8.78(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)489.2[M+H]+。
實施例48 4-(4-(2-氯-4-(甲基胺甲醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在DCM(2ml)中的來自實施例46的4-(8-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)-3-氯苯甲酸(33mg，0.067mmol)及TEA(0.028ml，0.202mmol)中添加氯甲酸異丙酯(1M，在甲苯中，0.15mL，0.15mmol)，在室溫下將混合物攪拌30分鐘，添加40％在水中的甲胺(15.69mg，0.202mmol)，在室溫下將所得懸浮液攪拌30分鐘，將反應負載在快速柱上，並通過0-100％EtOAc/己烷洗脫，以產生12mg(35％)呈灰白色固體狀的實施例48。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.59-1.64(m，2H)1.66-1.73(m，2H)2.81-2.93(m，2H)2.99(d，J＝4.95Hz，3H)3.41-3.48(m，2H)4.18-4.32(m，4H)4.75-4.88(m，1H)6.08(d，J＝4.95Hz，1H)7.50(s，1H)7.58(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.86(d，J＝2.20Hz，1H)8.07(s，1H)8.74(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)503.3[M+H]+。
實施例49 4-(4-(4-胺甲醯基-2-氯苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例47製備實施例49。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝6.05Hz，6H)1.62(s，2H)1.66-1.76(m，2H)2.90(t，J＝12.10Hz，2H)3.40-3.50(m，2H)4.22-4.36(m，4H)4.80-4.87(m，1H)4.89-4.97(m，1H)7.55(s，1H)7.61-7.68(m，1H)7.91(d，J＝2.20Hz，1H)8.08(s，1H)8.78(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)475.3[M+H]+。
實施例50 4-(4-(2-氯-4-(甲基胺甲醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例48製備實施例50。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.29(m，6H)1.57-1.67(m，2H)1.67-1.76(m，2H)2.89(t，J＝11.27Hz，2H)2.99(d，J＝4.95Hz，3H)3.40-3.50(m，2H)4.23-4.36(m，4H)4.80-4.85(m，1H)4.88-4.95(m，1H)6.09(d，J＝4.95Hz，1H)7.50(s，1H)7.54-7.62(m，1H)7.86(d，J＝2.20Hz，1H)8.07(s，1H)8.74(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)489.3[M+H]+。
實施例51 4-(4-(2-氯-4-(2-嗎啉基乙基胺甲醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例48所述相同的方法製備實施例51，不同之處在於以2-嗎啉基乙胺置換甲胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.64-1.70(m，2H)1.75(s，2H)2.50(s，4H)2.59(t，J＝6.05Hz，2H)2.86(s，2H)3.43-3.48(m，2H)3.53(q，J＝5.50Hz，2H)3.69-3.76(m，4H)4.18-4.32(m，4H)4.76-4.87(m，1H)6.71(t，J＝4.67Hz，1H)7.59(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.88(d，J＝2.20Hz，1H)8.07(s，1H)8.75(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)602.4[M+H]+。
實施例52 4-(4-(2-氯-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基胺甲醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例48所述相同的方法製備實施例52，不同之處在於以3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺置換甲胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.34-1.43(m，9H)1.54-1.63(m，2H)1.68(d，J＝9.90Hz，2H)1.98-2.10(m，2H)2.11-2.19(m，2H)3.05-3.13(m，8H)3.15(t，J＝6.60Hz，2H)3.32(q，J＝6.23Hz，2H)3.41-3.49(m，2H)3.62(q，J＝6.05Hz，2H)4.23-4.32(m，2H)4.75-4.88(m，1H)7.50(s，1H)7.93(d，J＝8.80Hz，1H)8.02-8.11(m，1H)8.31(t，J＝5.77Hz，1H)8.76(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)600.4[M+H]+。
實施例53 4-(4-(2-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基胺甲醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例48所述相同的方法製備實施例53，不同之處在於以2-(吡咯烷-1-基)乙胺置換甲胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.45(s，9H)1.55-1.63(m，2H)1.65-1.72(m，2H)2.07-2.19(m，4H)3.09(q，J＝7.33Hz，8H)3.35(s，2H)3.41-3.48(m，2H)3.61(d，J＝4.95Hz，1H)3.87(s，1H)4.22-4.29(m，2H)4.77-4.91(m，1H)7.51(s，1H)8.00(d，J＝8.25Hz，1H)8.05(s，1H)8.13(s，1H)8.57(s，1H)8.79(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)586.4[M+H]+。
實施例54 4-(4-(2-氯-4-(2-嗎啉基乙基胺甲醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例51製備實施例54。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.31(m，6H)1.67-1.74(m，2H)1.79(s，2H)2.51(s，4H)2.60(t，J＝6.05Hz，2H)2.90(s，2H)3.41-3.49(m，2H)3.53(q，J＝5.50Hz，2H)3.73(t，J＝4.40Hz，4H)4.20-4.39(m，4H)4.79-4.87(m，1H)4.88-4.98(m，1H)6.73(s，1H)7.51(s，1H)7.60(d，J＝8.80Hz，1H)7.88(s，1H)8.07(s，1H)8.75(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)588.3[M+H]+。
實施例55 4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述相同的方法製備實施例55，不同之處在於以3，5-二氯吡啶-4-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.56-1.67(m，2H)1.70(s，2H)2.85(s，2H)3.44-3.51(m，2H)4.15-4.29(m，4H)4.75-4.88(m，1H)6.53(s，1H)7.95(s，1H)8.46(s，2H)。LRMS(ESI)481.2[M+H]+。
實施例56 4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例55製備實施例56。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.30(m，6H)1.59-1.67(m，2H)1.69-1.75(m，2H)2.89(t，J＝11.55Hz，2H)3.42-3.51(m，2H)4.19-4.38(m，4H)4.80-4.87(m，1H)4.89-4.95(m，1H)6.52(s，1H)7.96(s，1H)8.46(s，2H)。LRMS(ESI)467.2[M+H]+。
實施例57 4-(4-(4-(甲基硫基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述相同的方法製備實施例57，不同之處在於以4-(甲基硫基)苯胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.40-1.48(m，9H)1.54-1.62(m，2H)1.65-1.71(m，2H)2.43(s，3H)2.84(s，2H)3.35-3.43(m，2H)4.14-4.30(m，4H)4.74-4.82(m，1H)6.63(s，1H)7.21-7.26(m，2H)7.51(d，J＝8.80Hz，2H)8.01(s，1H)。LRMS(ESI)458.3[M+H]+。
實施例58 4-(4-(2-氯-4-(甲基亞磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室溫下，向在THF(2mL)中的來自實施例57的4-(4-(4-(甲基硫基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.245mmol)中添加NCS(39.2mg，0.294mmol)，在室溫下將反應混合物攪拌15min。在真空中濃縮反應，將殘餘物通過矽膠快速柱純化，通過20-100％EtOAc/己烷洗脫，得到33mg(26.5％)呈灰白色固體狀的實施例58。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.54-1.65(m，2H)1.67-1.74(m，2H)2.71(s，3H)2.86(d，J＝9.35Hz，2H)3.40-3.51(m，2H)4.17-4.33(m，4H)4.76-4.87(m，1H)7.45(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.49(s，1H)7.72(d，J＝2.20Hz，1H)8.04-8.10(m，1H)8.84(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)508.3[M+H]+。
實施例59 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述相同的方法製備實施例59，不同之處在於以2-甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)1.58-1.65(m，2H)1.66-1.72(m，2H)2.53(s，3H)2.86(d，J＝2.20Hz，2H)3.43(d，J＝3.30Hz，2H)4.14-4.29(m，4H)4.72-4.86(m，1H)6.47(s，1H)7.13(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)8.00(s，1H)8.16(d，J＝4.40Hz，1H)8.45(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)427.2[M+H]+。
實施例60 4-(4-(4-甲基吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述相同的方法製備實施例60，不同之處在於以4-甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)1.55-1.73(m，4H)2.27(s，3H)2.85(s，2H)3.38-3.48(m，2H)4.16-4.30(m，4H)4.73-4.86(m，1H)6.33(s，1H)7.10(d，J＝4.95Hz，1H)7.96(s，1H)8.21(d，J＝4.95Hz，1H)9.02(s，1H)。LRMS(ESI)427.3[M+H]+。
實施例61 (S)-4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸仲丁酯
在室溫下，向THF(1.5mL)中的(S)-丁-2-醇(9.02mg，0.122mmol)及光氣(60.2mg，0.122mmol)逐滴添加TEA(0.034mL，0.243mmol)，將反應攪拌15分鐘，隨後添加來自實施例8A的N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-8-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺，HCl(45mg，0.101mmol)，在室溫下將所得反應混合物攪拌15分鐘。將反應以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，在真空中蒸發。將殘餘物通過矽膠快速柱純化，通過0-50％EtOAc/己烷洗脫以產生44mg(82％)呈蒼白色固體狀的實施例61。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.90(t，J＝7.42Hz，3H)1.18-1.24(m，3H)1.51-1.64(m，4H)1.67-1.75(m，2H)2.90(s，2H)3.02(s，3H)3.39-3.49(m，2H)4.22-4.35(m，4H)4.68-4.78(m，1H)4.84(s，1H)7.20(d，J＝4.40Hz，1H)7.63(d，J＝11.00Hz，1H)7.68(d，J＝8.80Hz，1H)8.07(s，1H)8.88(t，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)508.2[M+H]+。
實施例62 (R)-4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸仲丁酯
使用與上文關於實施例61所述相同的方法製備實施例62，不同之處在於以(R)-丁-2-醇置換(S)-丁-2-醇。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.90(t，J＝7.42Hz，3H)1.17-1.26(m，3H)1.49-1.64(m，4H)1.70(d，J＝13.20Hz，2H)2.86-2.91(m，2H)3.02(s，3H)3.40-3.48(m，2H)4.20-4.37(m，4H)4.69-4.77(m，1H)4.83(t，J＝4.12Hz，1H)7.20(d，J＝3.85Hz，1H)7.63(d，J＝10.45Hz，1H)7.68(d，J＝8.80Hz，1H)8.07(s，1H)8.88(t，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)508.2[M+H]+。
實施例63 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例26所述相同的方法製備實施例63，不同之處在於以2-甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.42-1.53(m，9H)1.59-1.70(m，2H)2.55(s，3H)2.64-2.86(m，4H)4.25(d，J＝3.85Hz，2H)4.72(s，2H)4.96-5.04(m，1H)6.69(s，1H)7.19(dd，J＝8.25，4.95Hz，1H)8.20(s，1H)8.27(d，J＝4.40Hz，1H)8.39(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)441.1[M+H]+。
實施例64 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例63製備實施例64。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.32(m，6H)1.65(d，J＝11.55Hz，2H)2.56(s，3H)2.65-2.77(m，2H)2.82(s，2H)4.32(s，2H)4.72(s，2H)4.88-4.97(m，1H)4.97-5.06(m，1H)6.69(s，1H)7.20(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)8.20(s，1H)8.27(d，J＝3.30Hz，1H)8.41(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)427.2[M+H]+。
實施例65 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在140℃下，在微波中，在密封小瓶中，將實施例26A(74mg，0.2mmol)、3-羥基-2-甲基嘧啶(26mg，0.24mmol)及K2CO3(33mg，0.24mmol)在1.5mL的DMF中的反應混合物加熱10min。通過矽膠快速色譜法(以0-100％EtOAc/己烷洗脫)純化反應，得到25mg(28％)呈蒼白色泡沫狀的實施例65。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.42-1.52(m，9H)1.65(d，J＝11.55Hz，2H)2.39-2.45(m，3H)2.64-2.88(m，4H)4.22(s，2H)4.76(s，2H)4.97-5.05(m，1H)7.20(s，1H)7.40(d，J＝6.60Hz，1H)8.12(s，1H)8.42(d，J＝3.30Hz，1H)。LRMS(ESI)442.1[M+H]+。
實施例66 4-(4-(2-氯-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例26所述相同的方法製備實施例66，不同之處在於以2-氯-4-(甲基磺醯基)苯胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.38-1.45(m，9H)1.60(d，J＝11.00Hz，2H)2.55-2.69(m，2H)2.75(s，2H)2.98-3.06(m，3H)3.22(s，2H)4.17(s，2H)4.68-4.78(m，2H)4.90-5.01(m，1H)7.74-7.81(m，1H)7.91(d，J＝2.20Hz，1H)8.26(s，1H)8.92(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)538.1[M+H]+。
實施例67 4-(4-(2-氯-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例66製備實施例67。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.26(d，J＝5.50Hz，6H)1.66(d，J＝11.55Hz，2H)2.64-2.76(m，2H)2.83(s，2H)3.06(s，3H)4.34(s，2H)4.77(s，2H)4.89-4.97(m，1H)4.98-5.09(m，1H)7.78-7.89(m，2H)7.98(d，J＝2.20Hz，1H)8.33(s，1H)8.99(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)524.1[M+H]+。
實施例68 4-(2-氯-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-8-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
使用與上文關於實施例32所述相同的方法製備實施例68，不同之處在於以4-(2-氯-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-8-(哌啶-4-基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮HCl鹽置換3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈HCl鹽。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.64-1.75(m，2H)1.81(d，J＝9.35Hz，2H)3.00-3.07(m，3H)3.41-3.50(m，2H)4.24-4.33(m，2H)4.89-5.04(m，3H)6.48(t，J＝4.95Hz，1H)7.63(s，1H)7.75-7.82(m，1H)7.93(d，J＝2.20Hz，1H)8.11(s，1H)8.30(d，J＝4.40Hz，2H)8.96(d，J＝9.35Hz，1H)。LRMS(ESI)516.1[M+H]+。
實施例69 4-(4-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例26所述相同的方法製備實施例69，不同之處在於以6-甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.56-1.67(m，2H)2.51(s，3H)2.62-2.71(m，2H)2.72-2.90(m，2H)4.28(s，2H)4.68(s，2H)4.91-5.04(m，1H)6.88(s，1H)7.14(d，J＝8.25Hz，1H)8.13(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)8.20(s，1H)8.53(d，J＝2.75Hz，1H)。LRMS(ESI)441.3[M+H]+。
實施例70 4-(4-(5-甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例26所述相同的方法製備實施例70，不同之處在於以5-甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.59-1.67(m，2H)2.36(s，3H)2.63-2.73(m，2H)2.82(d，2H)4.27(d，J＝17.05Hz，2H)4.69(s，2H)4.94-5.04(m，1H)6.89(s，1H)8.10(s，1H)8.15(s，1H)8.24(s，1H)8.49(d，J＝2.75Hz，1H)。LRMS(ESI)441.3[M+H]+。
實施例71 4-(4-(2，6-二甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例26所述相同的方法製備實施例71，不同之處在於以2，6-二甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.50(m，9H)1.59-1.67(m，2H)2.50(s，6H)2.62-2.74(m，2H)2.75-2.89(m，2H)4.29(s，2H)4.71(s，2H)4.92-5.04(m，1H)6.57(s，1H)7.04(d，J＝8.25Hz，1H)8.09(d，J＝7.70Hz，1H)8.16(s，1H)。LRMS(ESI)455.3[M+H]+。
實施例72 4-(4-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例69製備實施例72。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，J＝7.15Hz，6H)1.66(s，2H)2.72(d，J＝20.89Hz，3H)2.82(s，2H)4.26(s，2H)4.61-4.89(m，2H)4.88-5.07(m，4H)7.29-7.57(m，2H)8.23(s，2H)8.78(s，1H)。LRMS(ESI)427.2[M+H]+。
實施例73 4-(4-(2，6-二甲基吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例71製備實施例73。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.29(m，6H)1.66(d，J＝9.90Hz，2H)2.45-2.55(m，6H)2.63-2.77(m，2H)2.83(s，2H)4.27(dd，J＝12.10，4.40Hz，2H)4.71(s，2H)4.87-4.96(m，1H)4.96-5.05(m，1H)6.58(s，1H)7.05(d，J＝8.25Hz，1H)8.09(d，J＝8.25Hz，1H)8.17(s，1H)。LRMS(ESI)441.2[M+H]+。
實施例74 4-(8-(2-氯-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例1所述相同的方法製備實施例74，不同之處在於以2-氯-4-(甲基磺醯基)苯胺置換4-氨基苯基甲基碸。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.45-1.52(m，9H)1.60-1.67(m，2H)1.80(d，J＝12.65Hz，2H)2.81(s，2H)2.99-3.07(m，3H)3.25-3.32(m，2H)3.71-3.82(m，1H)4.21-4.37(m，4H)6.59(d，J＝8.25Hz，1H)6.66-6.75(m，2H)6.84(t，J＝8.25Hz，1H)7.30(d，J＝8.80Hz，1H)7.59-7.66(m，1H)7.89(d，J＝2.20Hz，1H)。LRMS(ESI)538.1[M+H]+。
實施例75 4-(8-(2-氯-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例74製備實施例75。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.28(m，6H)1.61(d，J＝8.80Hz，2H)1.79(d，J＝12.10Hz，2H)2.83(t，J＝12.37Hz，2H)3.01(s，3H)3.22-3.30(m，2H)3.72-3.81(m，1H)4.19-4.40(m，4H)4.85-4.97(m，1H)6.57(d，J＝7.70Hz，1H)6.65-6.72(m，2H)6.82(t，J＝7.97Hz，1H)7.28(d，J＝8.80Hz，1H)7.60(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.87(d，J＝2.20Hz，1H)。LRMS(ESI)524.1[M+H]+。
實施例76 4-(8-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例1所述相同的方法製備實施例76，不同之處在於以2-甲基吡啶-3-胺置換4-氨基苯基甲基碸。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)1.63-1.70(m，2H)1.80(d，J＝12.10Hz，2H)2.53(s，3H)2.80(s，2H)3.25-3.34(m，2H)3.76(t，J＝3.30Hz，1H)4.18-4.34(m，4H)5.75(s，1H)6.40(d，J＝8.25Hz，1H)6.48(d，J＝7.70Hz，1H)6.75(t，J＝7.97Hz，1H)7.05(dd，J＝8.25，4.40Hz，1H)7.58(d，J＝7.15Hz，1H)8.10(d，J＝3.30Hz，1H)。LRMS(ESI)425.2[M+H]+。
實施例77 4-(8-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例76製備實施例77。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝6.60Hz，6H)1.58-1.69(m，2H)1.79(d，J＝12.10Hz，2H)2.51(s，3H)2.82(t，J＝12.37Hz，2H)3.22-3.31(m，2H)3.72-3.81(m，1H)4.22-4.39(m，4H)4.86-4.97(m，1H)5.74(s，1H)6.39(d，J＝8.25Hz，1H)6.46(d，J＝8.25Hz，1H)6.73(t，J＝8.25Hz，1H)7.04(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)7.56(d，J＝7.15Hz，1H)8.08(d，J＝3.30Hz，1H)。LRMS(ESI)411.3[M+H]+。
實施例78 N-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-8-胺
使用與上文關於實施例32所述相同的方法製備實施例78，不同之處在於以N-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-8-胺HCl鹽置換3-氟-4-(8-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯甲腈HCl鹽。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.65-1.75(m，2H)1.91(d，J＝12.10Hz，2H)2.53(s，3H)2.90-3.01(m，2H)3.26-3.34(m，2H)3.93(t，J＝3.57Hz，1H)4.24-4.32(m，2H)4.97(d，J＝13.75Hz，2H)5.75(s，1H)6.43-6.54(m，3H)6.77(t，J＝7.97Hz，1H)7.05(dd，J＝8.25，4.95Hz，1H)7.59(d，J＝8.25Hz，1H)8.10(d，J＝3.30Hz，1H)8.32(d，J＝4.95Hz，2H)。LRMS(ESI)403.3[M+H]+。
實施例79 4-(8-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例1所述相同的方法製備實施例79，不同之處在於以3，5-二氯吡啶-4-胺置換4-氨基苯基甲基碸。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.55-1.64(m，2H)1.78(d，J＝12.10Hz，2H)2.79(s，2H)3.22-3.30(m，2H)3.68-3.80(m，1H)4.17-4.35(m，4H)6.15(d，J＝7.70Hz，1H)6.34(s，1H)6.52(d，J＝7.70Hz，1H)6.72(t，J＝7.97Hz，1H)8.32(s，2H)。LRMS(ESI)479.2[M+H]+。
實施例80 4-(8-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例79製備實施例80。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝6.60Hz，6H)1.61(d，J＝9.90Hz，2H)1.79(d，J＝12.10Hz，2H)2.75-2.88(m，2H)3.20-3.32(m，2H)3.69-3.82(m，1H)4.21-4.39(m，4H)4.86-4.97(m，1H)6.15(d，J＝7.70Hz，1H)6.34(s，1H)6.52(d，J＝8.25Hz，1H)6.72(t，J＝7.97Hz，1H)8.32(s，2H)。LRMS(ESI)465.2[M+H]+。
實施例81 4-(8-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-3-氧代-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例2所述相同的方法製備實施例81，不同之處在於以2-甲基吡啶-3-胺置換4-氨基苯基甲基碸。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)1.76(d，J＝11.42Hz，2H)2.47-2.54(m，3H)2.53-2.63(m，2H)2.78(d，J＝7.91Hz，2H)3.46(t，J＝7.03Hz，1H)4.20-4.42(m，2H)4.57(s，2H)5.76(s，1H)6.69(t，J＝9.45Hz，2H)6.89(t，J＝8.35Hz，1H)7.10(dd，J＝7.91，4.83Hz，1H)7.55(d，J＝7.91Hz，1H)8.20(d，J＝4.39Hz，1H)。LRMS(ESI)439.3[M+H]+。
實施例82 4-(8-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-3-氧代-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例81製備實施例82。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.31(m，6H)1.78(d，J＝12.10Hz，2H)2.52(s，3H)2.56(dd，J＝12.65，4.40Hz，2H)2.82(s，2H)4.21-4.44(m，3H)4.57(s，2H)4.86-4.99(m，1H)5.77(s，1H)6.69(dd，J＝14.30，8.25Hz，2H)6.89(t，J＝8.25Hz，1H)7.10(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)7.55(d，J＝6.60Hz，1H)8.20(d，J＝4.95Hz，1H)。LRMS(ESI)425.3[M+H]+。
實施例83 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
實施例83A.4-(4-氯-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在DMF(13ml)中的實施例3B(440mg，1.34mmol)及K2CO3(555mg，4.01mmol)中添加1-溴-3-氯丙烷(421mg，2.68mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌60分鐘，隨後在50℃下攪拌過夜，隨後在100℃下攪拌直至完成。將反應用EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，在真空中濃縮。通過快速柱層析(以0-25％EtOAc/己烷洗脫)純化殘餘物，得到208mg(42％)呈蒼白色固體狀的實施例83A。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)1.58(d，J＝8.25Hz，2H)1.72(d，J＝10.45Hz，2H)2.02-2.11(m，2H)2.82(s，2H)3.51-3.59(m，2H)4.20(t，2H)4.31(t，J＝6.60Hz，2H)4.59-4.70(m，1H)8.05(s，1H)。LRMS(ESI)369.2[M+H]+。
實施例83B.4-(4-氯-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例20A所述相同的方法製備實施例83B，不同之處在於以實施例83A置換實施例3C。ES+實驗值355.2 實施例83.4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述相同的方法製備實施例83，不同之處在於以實施例83B置換實施例3C。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.58(d，J＝7.15Hz，2H)1.74(d，J＝10.45Hz，2H)2.03-2.12(m，2H)2.77-2.93(m，2H)3.03(s，3H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.21(s，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.56-4.68(m，J＝12.03，12.03，3.99，3.85Hz，1H)7.53(d，J＝3.85Hz，1H)7.64(dd，J＝10.45，2.20Hz，1H)7.69(d，J＝8.80Hz，1H)8.08(s，1H)8.90(t，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)522.2[M+H]+。
實施例84 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例83製備實施例84。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，J＝6.32Hz，6H)1.59(d，J＝9.90Hz，2H)1.76(d，J＝10.45Hz，2H)2.03-2.10(m，2H)2.80-2.94(m，2H)2.99-3.06(m，3H)3.53(t，J＝5.77Hz，2H)4.31(s，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.61-4.69(m，1H)4.86-4.96(m，1H)7.52(t，J＝4.40Hz，1H)7.63(dd，J＝10.45，2.20Hz，1H)7.68(d，J＝8.80Hz，1H)8.08(s，1H)8.90(t，J＝8.52Hz，1H)。 LRMS(ESI)508.2[M+H]+。
實施例85 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例85，不同之處在於以2-甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.42-1.49(m，9H)1.58(d，J＝9.35Hz，2H)1.75(d，J＝12.10Hz，2H)2.01-2.11(m，2H)2.53(s，3H)2.83(s，2H)3.53(t，J＝6.05Hz，2H)4.21(s，2H)4.36(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.65(m，1H)6.82(s，1H)7.15(dd，J＝8.25，4.95Hz，1H)8.01(s，1H)8.17(d，J＝3.30Hz，1H)8.46(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)441.2[M+H]+。
實施例86 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例85製備實施例86。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝6.87Hz，6H)1.59(s，2H)1.76(d，J＝11.55Hz，2H)2.00-2.10(m，2H)2.53(s，3H)2.87(s，2H)3.53(t，J＝6.05Hz，2H)4.27(d，J＝18.15Hz，2H)4.35(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.67(m，1H)4.84-4.96(m，1H)6.82(s，1H)7.14(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)8.00(s，1H)8.16(d，J＝3.30Hz，1H)8.46(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)427.3[M+H]+。
實施例87 4-(4-(2，6-二甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例87，不同之處在於以2，6-二甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.58(d，J＝8.80Hz，2H)1.68(s，2H)1.99-2.14(m，2H)2.48(d，J＝6.60Hz，6H)2.84(s，2H)3.53(t，J＝5.77Hz，2H)4.21(t，2H)4.35(t，J＝6.32Hz，2H)4.52-4.69(m，1H)6.68(s，1H)7.00(d，J＝8.25Hz，1H)7.98(s，1H)8.17(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)455.3[M+H]+。
實施例88 4-(4-(2，6-二甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例87製備實施例88。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝6.05Hz，6H)1.59(d，J＝8.80Hz，2H)1.76(d，J＝10.45Hz，2H)2.00-2.14(m，2H)2.53(d，J＝8.25Hz，6H)2.87(s，2H)3.53(t，J＝5.77Hz，2H)4.15-4.41(m，4H)4.56-4.70(m，1H)4.85-4.99(m，1H)6.72(s，1H)7.04(d，J＝8.25Hz，1H)7.98(s，1H)8.27(d，J＝7.70Hz，1H)。LRMS(ESI)441.3[M+H]+。
實施例89 4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例89，不同之處在於以3，5-二氯吡啶-4-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.60(s，4H)2.04-2.18(m，2H)2.83(s，2H)3.50-3.64(m，2H)4.21(s，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.55-4.70(m，1H)6.77(s，1H)7.96(s，1H)8.48(s，2H)。LRMS(ESI)495.2[M+H]+。
實施例90 4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
實施例90A N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-9-(哌啶-4-基)-6，7，8，9-四氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-4-胺，HCl鹽
使用與上文關於實施例8A所述相同的方法，從實施例89製備實施例90A。LRMS(ESI)395.1[M+H]+。
實施例90.4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例8所述相同的方法，從實施例90A製備實施例90。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝6.60Hz，6H)1.63(s，2H)1.76(d，J＝11.00Hz，2H)2.04-2.18(m，2H)2.87(s，2H)3.52-3.60(m，2H)4.24(t，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.58-4.71(m，1H)4.86-4.99(m，1H)6.77(s，1H)7.96(s，1H)8.48(s，2H)。LRMS(ESI)481.2[M+H]+。
實施例91 4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯
使用與上文關於實施例31所述相同的方法，從實施例90A製備實施例91。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.73(d，J＝8.80Hz，2H)1.85(s，2H)2.11(s，2H)2.97(d，1H)3.12(d，2H)3.62(d，J＝3.30Hz，2H)3.79(s，3H)4.30-4.51(m，4H)4.73(s，1H)6.87(d，J＝9.35Hz，2H)7.02(d，J＝9.35Hz，2H)8.00(s，1H)8.49(s，2H)。LRMS(ESI)545.2[M+H]+。
實施例92 4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)-N，N-二乙基哌啶-1-甲醯胺
向在DCM(0.5mL)中的三光氣(20.78mg，0.070mmol)及TEA(0.039mL，0.280mmol)中添加2，2，2-三氟乙醇(21.02mg，0.210mmol)，在室溫下將反應混合物攪拌30min，隨後添加實施例90A(21mg，純度72％，0.035mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑。通過PREP-HPLC純化殘餘物。將洗脫份用K2CO3中和，用水稀釋並用AcOEt萃取，將有機層經MgSO4乾燥，蒸發，產生14mg(81％)呈白色固體狀的實施例92。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.12(t，J＝6.87Hz，6H)1.60-1.79(m，4H)2.04-2.14(m，2H)2.83-2.94(m，2H)3.20(q，J＝7.15Hz，4H)3.52-3.62(m，2H)3.73(d，J＝13.20Hz，2H)4.35(t，J＝6.60Hz，2H)4.61(s，1H)6.78(s，1H)7.96(s，1H)8.47(s，2H)。LRMS(ESI)494.2[M+H]+。
實施例93 N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-9-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6，7，8，9-四氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-4-胺
使用與上文關於實施例32所述相同的方法製備實施例93，不同之處在於以實施例90A置換實施例29A，且以2-氯-5-丙基嘧啶置換2-氯嘧啶。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.93(t，J＝7.15Hz，3H)1.50-1.61(m，2H)1.61-1.77(m，2H)1.85(d，J＝9.90Hz，2H)1.99-2.08(m，2H)2.39(t，J＝7.42Hz，2H)2.99(t，J＝11.82Hz，2H)3.49-3.61(m，2H)4.36(t，J＝6.32Hz，2H)4.77(s，1H)4.86(d，J＝13.75Hz，2H)6.78(s，1H)7.99(s，1H)8.15(s，2H)8.48(s，2H)。LRMS(ESI)515.2[M+H]+。
實施例94 4-(4-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例94，不同之處在於以3-氨基吡啶-2(1H)-酮置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)1.68(s，2H)1.76(d，J＝11.00Hz，2H)2.02-2.08(m，2H)2.86(s，2H)3.53(t，J＝5.77Hz，2H)4.24(s，2H)4.38(t，J＝6.60Hz，2H)4.54-4.72(m，1H)6.30-6.42(m，1H)6.98(d，J＝5.50Hz，1H)8.08(s，1H)8.23(s，1H)8.66(d，J＝7.70Hz，1H)。LRMS(ESI)443.3[M+H]+。
實施例95 4-(4-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例94製備實施例95。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.27(m，6H)1.61(s，2H)1.76(d，J＝11.00Hz，2H)2.00-2.09(m，2H)2.88(s，2H)3.52(t，J＝5.77Hz，2H)4.25(t，2H)4.36(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.66(m，1H)4.86-4.96(m，1H)6.29-6.38(m，1H)6.94(d，J＝4.95Hz，1H)8.06(s，1H)8.22(s，1H)8.64(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)429.3[M+H]+。
實施例96 4-(4-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例96，不同之處在於以5-氨基-6-甲基2-氰基吡啶(5-amino-6-methylpicolinonitrile)置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.42-1.51(m，9H)1.60(s，2H)1.75(d，J＝11.00Hz，2H)2.04-2.20(m，2H)2.57(s，3H)2.84(s，2H)3.55(t，J＝6.05Hz，2H)4.23(s，2H)4.38(t，J＝6.60Hz，2H)4.56-4.73(m，1H)7.19(s，1H)7.53(d，J＝8.80Hz，1H)8.06(s，1H)8.97(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)466.4[M+H]+。
實施例97 4-(4-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例96製備實施例97。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.30(m，6H)1.55-1.66(m，2H)1.76(d，J＝10.45Hz，2H)2.04-2.14(m，2H)2.57(s，3H)2.87(s，2H)3.55(t，J＝5.77Hz，2H)4.26(t，2H)4.38(t，J＝6.60Hz，2H)4.58-4.70(m，1H)4.85-4.99(m，1H)7.20(s，1H)7.53(d，J＝8.80Hz，1H)8.06(s，1H)8.96(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)452.3[M+H]+。
實施例98 4-(4-(4-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例98，不同之處在於以4-甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.44-1.52(m，9H)1.58-1.66(m，2H)1.77(d，J＝10.45Hz，2H)2.01-2.12(m，2H)2.29(s，3H)2.86(s，2H)3.50-3.58(m，2H)4.23(t，2H)4.36(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.71(m，1H)6.65(s，1H)7.13(d，J＝4.95Hz，1H)7.99(s，1H)8.24(d，J＝4.95Hz，1H)9.04(s，1H)。LRMS(ESI)441.4[M+H]+。
實施例99 4-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例99，不同之處在於以2-甲氧基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.58(d，J＝10.45Hz，2H)1.74(d，J＝10.45Hz，2H)1.99-2.13(m，2H)2.84(s，2H)3.52(t，J＝5.77Hz，2H)4.03(s，3H)4.13-4.30(m，2H)4.35(t，J＝6.32Hz，2H)4.53-4.68(m，1H)6.88(dd，J＝7.70，4.95Hz，1H)7.54(s，1H)7.72(d，J＝3.30Hz，1H)8.05(s，1H)8.78(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)457.4[M+H]+。
實施例100 4-(4-(吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例100，不同之處在於以吡啶-4-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.57(d，J＝12.10Hz，2H)1.70-1.78(m，2H)1.98-2.14(m，2H)2.84(s，2H)3.52(t，J＝5.77Hz，2H)4.20(t，2H)4.33(t，J＝6.60Hz，2H)4.56-4.69(m，1H)7.16(s，1H)7.59(d，J＝6.60Hz，2H)8.08(s，1H)8.40(d，J＝6.60Hz，2H)。LRMS(ESI)427.3[M+H]+。
實施例101 4-(4-(3-氟吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例101，不同之處在於以3-氟吡啶-4-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.58(d，J＝9.90Hz，2H)1.74(d，J＝11.00Hz，2H)1.99-2.14(m，2H)2.84(s，2H)3.53(t，J＝5.77Hz，2H)4.22(s，2H)4.35(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.70(m，1H)7.47(d，J＝3.30Hz，1H)8.09(s，1H)8.26(d，J＝5.50Hz，1H)8.33(d，J＝2.75Hz，1H)8.63-8.72(m，1H)。LRMS(ESI)445.3[M+H]+。
實施例102 4-(4-(3-氟吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例101製備實施例102。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，J＝6.05Hz，6H)1.60(s，2H)1.76(dd，J＝11.55Hz，2H)1.99-2.11(m，2H)2.88(s，2H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.24(t，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.59-4.70(m，1H)4.85-4.97(m，1H)7.48(d，J＝3.30Hz，1H)8.10(s，1H)8.26(d，J＝5.50Hz，1H)8.34(d，J＝2.75Hz，1H)8.62-8.74(m，1H)。LRMS(ESI)431.3[M+H]+。
實施例103 4-(4-(3-氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例103，不同之處在於以3-氯吡啶-4-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.43-1.50(m，9H)1.58(d，J＝7.70Hz，2H)1.75(d，J＝10.45Hz，2H)2.04-2.16(m，2H)2.85(d，J＝13.20Hz，2H)3.55(t，J＝5.77Hz，2H)4.23(t，2H)4.37(t，J＝6.60Hz，2H)4.58-4.70(m，1H)7.89(s，1H)8.10(s，1H)8.32(d，J＝5.50Hz，1H)8.43(s，1H)8.70(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)461.3[M+H]+。
實施例104 4-(4-(3-氯吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例103製備實施例104。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.24(t，J＝6.05Hz，6H)1.60(s，2H)1.70-1.81(m，2H)2.04-2.17(m，2H)2.87(s，2H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.24(t，2H)4.37(t，J＝6.60Hz，2H)4.58-4.72(m，1H)4.84-5.02(m，1H)7.89(s，1H)8.10(s，1H)8.32(d，J＝5.50Hz，1H)8.43(s，1H)8.70(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)447.2[M+H]+。
實施例105 4-(4-(3，5-二氟吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例105，不同之處在於以3，5-二氟吡啶-4-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.58(d，J＝8.25Hz，2H)1.74(d，J＝10.45Hz，2H)1.99-2.14(m，2H)2.83(s，2H)3.54(t，J＝6.05Hz，2H)4.21(s，2H)4.35(t，J＝6.32Hz，2H)4.57-4.69(m，1H)6.60(s，1H)7.99(s，1H)8.32(s，2H)。LRMS(ESI)463.3[M+H]+。
實施例106 N-(3，5-二氟吡啶-4-基)-9-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6，7，8，9-四氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-4-胺
使用實施例8A及32中所述的方法，從實施例105製備實施例106。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.93(t，J＝7.42Hz，3H)1.57-1.69(m，4H)1.84(d，J＝9.35Hz，2H)1.99-2.10(m，2H)2.34-2.45(m，2H)2.90-3.08(m，2H)3.50-3.58(m，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.76(s，1H)4.86(d，J＝13.75Hz，2H)6.61(s，1H)8.02(s，1H)8.15(s，2H)8.32(s，2H)。LRMS(ESI)483.3[M+H]+。
實施例107 4-(4-(3-甲基吡啶-4-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例107，不同之處在於以3-甲基吡啶-4-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.59(s，2H)1.75(d，J＝11.00Hz，2H)1.99-2.13(m，2H)2.25(s，3H)2.84(s，2H)3.54(t，J＝6.05Hz，2H)4.22(s，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.56-4.70(m，1H)7.12(s，1H)8.09(s，1H)8.27(s，1H)8.34(d，J＝5.50Hz，1H)8.45(d，J＝6.05Hz，1H)。LRMS(ESI)441.3[M+H]+。
實施例108 4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例108，不同之處在於以2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.74(d，J＝10.45Hz，2H)2.05-2.18(m，2H)2.60(s，3H)2.84(s，2H)3.15(s，3H)3.55(t，J＝5.77Hz，2H)4.10(q，J＝7.15Hz，2H)4.23(t，2H)4.38(t，J＝6.60Hz，2H)4.57-4.69(m，1H)7.18(s，1H)7.92(d，J＝8.25Hz，1H)8.06(s，1H)9.01(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)519.3[M+H]+。
實施例109 4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例108製備實施例109。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝6.15Hz，6H)1.60(s，2H)1.76(d，J＝10.11Hz，2H)2.02-2.13(m，2H)2.61(s，3H)2.79-2.94(m，2H)3.11-3.19(m，3H)3.55(t，J＝5.71Hz，2H)4.38(t，J＝6.37Hz，4H)4.58-4.70(m，1H)4.85-5.00(m，1H)7.18(s，1H)7.92(d，J＝8.79Hz，1H)8.07(s，1H)9.02(d，J＝8.79Hz，1H)。LRMS(ESI)505.3[M+H]+。
實施例110 4-(4-(2-氯吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例83及實施例8所述相同的方法從實施例83A製備實施例110，不同之處在於以2-氯吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝6.05Hz，6H)1.63(s，2H)1.76(d，J＝11.55Hz，2H)2.01-2.12(m，2H)2.80-2.95(m，2H)3.54(t，J＝5.50Hz，2H)4.25(t，2H)4.37(t，J＝6.32Hz，2H)4.58-4.69(m，1H)4.85-4.97(m，1H)7.22(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)7.66(s，1H)7.96(d，J＝4.95Hz，1H)8.05(s，1H)9.00(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)447.1[M+H]+。
實施例111 4-(4-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用與上文關於實施例83及實施例8所述相同的方法從實施例83A製備實施例111，不同之處在於以2-氯-4-甲基吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝6.60Hz，6H)1.59(d，J＝7.15Hz，2H)1.76(d，J＝12.10Hz，2H)2.05-2.14(m，2H)2.33(s，3H)2.86(s，2H)3.50-3.60(m，2H)4.24(t，2H)4.36(t，J＝6.60Hz，2H)4.57-4.68(m，1H)4.87-4.98(m，1H)6.59(s，1H)7.15(d，J＝4.40Hz，1H)7.90(s，1H)8.12(d，J＝4.95Hz，1H)。LRMS(ESI)461.1[M+H]+。
實施例112 4-(4-(2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例112，不同之處在於以2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.58(d，J＝6.60Hz，2H)1.69-1.80(m，2H)2.03-2.12(m，2H)2.55(s，3H)2.84(s，2H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.14-4.28(m，2H)4.37(t，J＝6.60Hz，2H)4.56-4.69(m，1H)6.88(s，1H)7.71(d，J＝8.80Hz，1H)8.02(s，1H)8.05(s，1H)8.68(d，J＝8.80Hz，1H)9.07(s，1H)。LRMS(ESI)508.3[M+H]+。
實施例113 4-(4-(2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例112製備實施例113。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝6.60Hz，6H)1.61(s，2H)1.77(d，J＝11.00Hz，2H)2.04-2.12(m，2H)2.55(s，3H)2.88(s，2H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.26(t，2H)4.37(t，J＝6.60Hz，2H)4.64(s，1H)4.86-4.97(m，1H)6.88(s，1H)7.71(d，J＝8.80Hz，1H)8.03(s，1H)8.05(s，1H)8.69(d，J＝8.80Hz，1H)9.08(s，1H)。LRMS(ESI)494.2[M+H]+。
實施例114 4-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例83所述相同的方法製備實施例114，不同之處在於以2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.58(d，J＝7.15Hz，2H)1.75(d，J＝11.00Hz，2H)2.03-2.12(m，2H)2.59(s，3H)2.84(s，2H)3.54(t，J＝5.77Hz，2H)4.13-4.29(m，2H)4.37(t，J＝6.32Hz，2H)4.56-4.68(m，1H)7.07(s，1H)7.51(d，J＝8.80Hz，1H)8.04(s，1H)8.86(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)509.1[M+H]+。
實施例115 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7，8-二氫嘧啶並[5，4-b][1，4]氧氮雜環庚烷-9(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例65所述相同的方法製備實施例115，不同之處在於以實施例83A置換實施例26A。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.47(s，9H)1.57-1.66(m，2H)1.76(d，J＝10.45Hz，2H)2.04-2.15(m，2H)2.43(s，3H)2.76-2.86(m，2H)3.56-3.67(m，2H)4.23(t，2H)4.37(t，J＝6.60Hz，2H)4.64(s，1H)7.18(dd，J＝8.25，4.95Hz，1H)7.37(d，J＝9.35Hz，1H)7.90(s，1H)8.36(d，J＝3.30Hz，1H)。LRMS(ESI)442.3[M+H]+。
實施例116 4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7-氧代吡啶並[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
實施例116A.(Z)-3-(4，6-二氯嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯
在-78℃下，向2-(雙(2，2，2-三氟乙氧基)磷醯基)乙酸甲酯(2.460mL，11.63mmol)在70mL的THF中的溶液中添加18-冠-6(9.14g，34.6mmol)。經15min逐滴添加KHMDS (23.05mL，11.53mmol)，並在-78℃下，使所得混合物攪拌30min。隨後在20mL的THF中添加4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.7g，9.61mmol)，並在-78℃下，使所得混合物攪拌1.5h。將反應用約25mL飽和NH4Cl中止，使其溫至室溫，隨後通過旋轉蒸發器移除大多數THF。將所得混合物用1∶1己烷/乙酸乙酯稀釋，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，通過矽膠墊過濾，再在真空中濃縮，得到油(2.8g)。通過矽膠色譜法(80g ISCO濾筒，0-80％乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈油狀的實施例116A(1.55g，69％)，其汙染有約10％的(E)烯烴異構體。該物質不經進一步純化即使用。LRMS(ESI)233.1[M+H]+。
實施例116B.4-(4-氯-7-氧代吡啶並[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

向來自實施例116A的(Z)-3-(4，6-二氯嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯(1.2g，5.15mmol)在40mL的THF中的溶液中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.08g，5.41mmol)及三乙胺(1.08mL，7.72mmol)。在65℃下，使所得混合物攪拌18h。將反應冷卻，用1∶1己烷/乙酸乙酯稀釋，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，通過矽膠墊過濾，再在真空中濃縮，得到油(1.5g)。將殘餘物溶於15mL的DMF中，隨後添加碳酸鉀(1.42g，10.3mmol)，且在100℃下將反應混合物攪拌1.5h。將反應冷卻，用1∶2己烷/乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，通過矽膠墊過濾，再在真空中濃縮，得到油。通過矽膠色譜法(80g ISCO濾筒，0-100％乙酸乙酯/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀的實施例116B(0.30g，16％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)1.57(m，2H)2.78-2.96(m，4H)4.12-4.39(m，2H)5.51-5.63(m，1H)6.77(d，J＝9.90Hz，1H)7.95(d，J＝9.35Hz，1H)8.76(s，1H)。LRMS(ESI)309.2[M+H-C4H8]+，265.2[M+H-BOC]+。
實施例116C.4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7-氧代吡啶並[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

向來自實施例116B的4-(4-氯-7-氧代吡啶並[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.21mmol)在2mL的DMF中的溶液中添加2-甲基吡啶-3-醇(23mg，0.21mmol)及碳酸鉀(58mg，0.42mol)。在100℃下，在密封小瓶中，使所得混合物攪拌1h。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，通過矽膠墊過濾，再濃縮。用乙醚研磨殘餘物，得到20mg(21％)呈淺黃色固體狀的實施例116C。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)1.57-1.64(m，2H)2.42(s，3H)2.74-2.99(m，4H)4.10-4.38(m，2H)5.54-5.67(m，1H)6.74(d，J＝9.90Hz，1H)7.26(dd，J＝8.25，4.95Hz，1H)7.45(d，J＝8.25Hz，1H)8.07(d，J＝9.90Hz，1H)8.47(d，J＝3.30Hz，1H)8.50(s，1H)。LRMS(ESI)438.3[M+H]+。
實施例116.4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7-氧代吡啶並[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯。

向來自實施例116C的4-(4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-7-氧代吡啶並[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(56mg，0.13mmol)在4mL二氯甲烷中的溶液中添加4mL三氟乙酸。在室溫下將所得混合物攪拌1h，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶於4mL二氯甲烷中，隨後添加三乙胺(0.054mL，0.38mmol)及氯甲酸異丙酯(0.13mL的在甲苯中的1M溶液，0.13mmol)。在室溫下，使所得混合物攪拌18h。將反應用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，通過矽膠墊過濾，再濃縮。通過矽膠色譜法(12g ISCO濾筒，0-100％乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到28mg(49％)呈灰白色固體狀的實施例116。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.21(d，J＝6.05Hz，6H)1.55-1.61(m，2H)2.37(s，3H)2.80-2.93(m，4H)4.20-4.36(m，2H)4.85-4.92(m，1H)5.57(s，1H)6.70(d，J＝9.35Hz，1H)7.21(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)7.40(d，J＝6.60Hz，1H)8.02(d，J＝9.35Hz，1H)8.42(d，J＝4.95Hz，1H)8.46(s，1H)。LRMS(ESI)424.3[M+H]+。
實施例117 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-7-氧代吡啶並[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
通過實施例3及實施例116中所述的程序，將來自實施例116B的4-(4-氯-7-氧代吡啶並[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯轉化成實施例117。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.21(d，J＝5.50Hz，6H)1.53-1.59(m，2H)2.79-2.95(m，4H)3.02(s，3H)4.20-4.36(m，2H)4.86-4.92(m，1H)5.54-5.69(m，1H)6.68(d，J＝9.35Hz，1H)7.45(d，J＝3.30Hz，1H)7.66-7.70(m，2H)7.73(d，J＝8.80Hz，1H)8.61(s，1H)8.71-8.76(m，1H)。LRMS(ESI)504.2[M+H]+。
實施例118 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-7-氧代-6，7-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-8(5H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
向來自實施例117的4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-7-氧代吡啶並[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(53mg，0.105mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加20％Pd(OH)2/C(20mg，0.057mmol)。使用三通旋塞，交替抽空反應混合物並用來自氣球的氫淨化若干次。隨後，在環境溫度下，在1atm的H2下，將反應混合物攪拌18h。通過

545助濾劑墊過濾混合物，再濃縮成油。通過快速色譜法(12g ISCO柱，以0-100％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化殘餘物，得到5mg(9％)呈灰白色固體狀的實施例118。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J＝5.50Hz，6H)1.54-1.61(m，4H)2.65-2.81(m，6H)3.05(s，3H)4.18-4.32(m，2H)，4.87-4.95(m，1H)5.02-5.09(m，1H)6.83(s，1H)7.69(d，J＝10.45Hz，1H)7.74(d，J＝8.80Hz，1H)8.53(s，1H)8.76-8.81(m，1H)。LRMS(ESI)506.2[M+H]+。
實施例119 4-(4-(2-氯-4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
實施例119A.2-氯-4-(噁唑-5-基)苯胺
向4-(噁唑-5-基)苯胺(1.2g，7.49mmol)在25mL乙腈中的溶液中添加呈在15mL乙腈中的溶液形式的N-氯丁二醯亞胺(1.25g，9.36mmol)。在回流下，將所得混合物攪拌4h。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，通過矽膠墊過濾，再濃縮。通過矽膠色譜法(40g ISCO濾筒，0-100％乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到0.53g(36％)呈黃色固體狀的實施例119A。LRMS(ESI)195.1/197.1[M+H]+。
實施例119.4-(4-(2-氯-4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
通過實施例3中所述的程序，不同之處在於，使用實施例119A替代2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺，將來自實施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯轉化成實施例119。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.27(d，J＝6.05Hz，6H)1.59-1.76(m，4H)2.88-2.98(m，2H)3.46-3.49(m，2H)4.28-4.31(m，4H)4.83-4.90(m，1H)4.90-4.97(m，1H)7.29(s，1H)7.44(s，1H)7.55(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.68(d，J＝2.20Hz，1H)7.90(s，1H)8.10(s，1H)8.73(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)499.2/501.2[M+H]+。
實施例120 4-(4-(3-氯吡啶-4-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
通過實施例3中所述的程序，不同之處在於，使用3-氯-4-氨基吡啶替代2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺，將來自實施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯轉化成實施例120。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.24(d，J＝6.60Hz，6H)1.59-1.64(m，2H)1.66-1.74(m，2H)2.85-2.93(m，2H)3.44-3.47(m，2H)4.25-4.29(m，4H)4.80-4.87(m，1H)4.87-4.94(m，1H)7.60(s，1H)8.09(s，1H)8.31(d，J＝6.05Hz，1H)8.44(s，1H)8.75(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)433.3/435.2[M+H]+。
實施例121 4-(4-(3-氟吡啶-4-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
通過實施例3中所述的程序，不同之處在於，使用3-氟-4-氨基吡啶替代2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺，將來自實施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯轉化成實施例121。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.23(d，J＝6.60Hz，6H)1.62(s，2H)1.66-1.73(m，2H)2.84-2.93(m，2H)3.43-3.46(m，2H)4.23-4.31(m，4H)4.79-4.87(m，1H)4.87-4.94(m，1H)7.19(d，J＝3.30Hz，1H)8.08(s，1H)8.25(d，J＝6.05Hz，1H)8.33(d，J＝2.20Hz，1H)8.65-8.70(m，1H)。LRMS(ESI)417.2[M+H]+。
實施例122 4-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-6H-嘧啶並[5][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
通過實施例3中所述的程序，不同之處在於，使用3-三氟甲基-4-氨基吡啶替代2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺，將來自實施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯轉化成實施例122。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.19(d，J＝6.60Hz，6H)1.53-1.61(m，2H)1.62-1.69(m，2H)2.79-2.89(m，2H)3.40-3.43(m，2H)4.21-4.25(m，4H)4.76-4.82(m，1H)4.82-4.89(m，1H)7.57(寬峰s，1H)8.05(s，1H)8.47-8.51(m，1H)8.62(寬峰s，1H)8.86(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)467.3[M+H]+。
實施例123 4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通過實施例3中所述的程序，不同之處在於，使用2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-胺替代2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺，將來自實施例3C的4-(4-氯-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯轉化成實施例123。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)1.55-1.65(m，2H)1.66-1.72(m，2H)2.61(s，3H)2.82-2.90(m，2H)3.15(s，3H)3.45-3.48(m，2H)4.25-4.28(m，4H)4.79-4.88(m，1H)6.86-7.00(m，1H)7.91(d，J＝8.25Hz，1H)8.06(s，1H)8.91(m，1H)。LRMS(ESI)505.3[M+H]+。
實施例124 4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例123製備實施例124。1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.26(d，J＝6.60Hz，6H)1.69-1.76(m，4H)2.59(s，3H)2.86-2.99(m，2H)3.19(s，3H)3.54-3.57(m，2H)4.23-4.31(m，4H)4.84-4.87(m，2H)7.88-7.91(m，2H)8.54(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)491.2[M+H]+。
實施例125 4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
實施例125A.4-(4-氯-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯。

按照實施例116中所述的程序，從實施例26A製備實施例125A。LRMS(ESI)355.1[M+H]+。
實施例125.4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
向來自實施例125A的4-(4-氯-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(33mg，0.093mmol)在脫氣甲苯(2mL)中的溶液中添加2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-胺(17.32mg，0.093mmol)、Cs2CO3(42.4mg，0.130mmol)、Xantphos(8.07mg，0.014mmol)及Pd2(dba)3(8.52mg，9.30μmol)。用氬氣流淨化2min，在110℃下，在密封小瓶中攪拌18h。將反應冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，通過矽膠墊過濾，再在真空中濃縮，得到油。通過矽膠色譜法(12g ISCO濾筒，0-80％乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到8mg(17％)呈淺黃色固體狀的實施例125。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.00(1H，d，J＝8.35Hz)，8.29(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.35Hz)，6.97(1H，s)，4.96-5.06(1H，m)，4.93(1H，五重峰，J＝6.15Hz)，4.76(2H，s)，4.19-4.41(2H，m)，3.18(3H，s)，2.75-2.89(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)，2.64(3H，s)，1.61-1.69(2H，m)，1.25(6H，d，J＝5.71Hz)。LRMS(ESI)505.1[M+H]+。
實施例126 4-(4-(2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
按照實施例125中所述的程序從實施例125A製備實施例126，不同之處在於使用2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-胺替代2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.10(1H，s)，8.60(1H，d，J＝8.25Hz)，8.22(1H，s)，8.06(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.80Hz)，6.71(1H，s)，4.96-5.04(1H，m)，4.89-4.96(1H，m)，4.73(2H，s)，4.20-4.40(2H，m)，2.76-2.88(2H，m)，2.69(2H，qd，J＝12.28，4.40Hz)，2.57(3H，s)，1.62-1.69(2H，m)，1.25(6H，d，J＝6.05Hz)。LRMS(ESI)494.1[M+H]+。
實施例127 4-(4-(2-氯吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
按照實施例125中所述的程序從實施例125A製備實施例126，不同之處在於使用2-氯吡啶-3-胺替代2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.00(1H，dd，J＝8.13，1.54Hz)，8.26(1H，s)，8.05(1H，dd，J＝4.61，1.54Hz)，7.50(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.13，4.61Hz)，4.95-5.04(1H，m)，4.89-4.95(1H，m)，4.75(2H，s)，4.21-4.40(2H，m)，2.75-2.88(2H，m)，2.62-2.75(2H，m)，1.60-1.69(2H，m)，1.25(6H，d，J＝6.15Hz)。LRMS(ESI)447.2/449.2[M+H]+。
實施例128至138 通過以下程序，以庫存格式從來自實施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯製備實施例128至138。直接在0.5-2mL BIOTAGE微波小瓶中稱重所需苯胺試劑(1.0當量)。將來自實施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(688mg，2.02mmol，1當量)溶解於20.2mL甲苯中且攪動。向該核心溶液中添加BINAP(59mg，0.06當量)及NaOt-Bu(192mg，1.0當量)。向每一試劑小瓶中添加1.0mL核心溶液。將Pd2(dba)2(大約4mg，0.04當量)添加至各小瓶中。在微波下，將反應加熱至130℃歷時15分鐘。濃縮反應，將殘餘物再溶解在1ml的DMF中，並通過0.45微米注射器過濾器過濾。使用製備型LCMS將其純化。
實施例128 4-(4-(4-甲氧基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS(ESI)428.1[M+H]+。
實施例129 4-(4-(4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS(ESI)465.1[M+H]+。
實施例130 4-(4-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS(ESI)495.3[M+H]+。
實施例131 4-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS(ESI)464.2[M+H]+。
實施例132 4-(4-(苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS(ESI)442.2[M+H]+。
實施例133 4-(4-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS(ESI)470.2[M+H]+。
實施例134 4-(4-(4-氰基-2-甲基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS(ESI)437.2[M+H]+。
實施例135 4-(4-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS(ESI)442.2[M+H]+。
實施例136 4-(4-(2，6-二氟苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS(ESI)434.1[M+H]+。
實施例137 4-(4-(2-氯-5-氰基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS(ESI)457/459[M+H]+。
實施例138 4-(4-(3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
LRMS(ESI)470.2[M+H]+。
實施例139 N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-8-(1-(5-甲基苯並[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
按照實施例17中所述的程序從實施例8A製備實施例139，不同之處在於以2-氯-5-甲基苯並[d]噁唑置換2-氯苯並[d]噁唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.89(t，J＝8.1Hz，1H)8.10(s，1H)7.67-7.75(m，1H)7.64(dd，J＝10.3，2.0Hz，1H)7.25(s，1H)7.19-7.24(m，1H)7.14(d，J＝8.4Hz，1H)6.86(d，J＝7.5Hz，2H)4.91-5.03(m，1H)4.51(d，J＝12.7Hz，2H)4.22-4.31(m，2H)3.42-3.50(m，2H)3.23-3.36(m，2H)3.03(s，3H)2.39(s，3H)1.83-1.93(m，3H)。
實施例140 N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-8-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
按照類似於實施例17中所述的程序從實施例8A製備實施例140，不同之處在於以2-氯-4-甲基嘧啶置換2-氯苯並[d]噁唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.90(t，J＝8.1Hz，1H)8.20(d，J＝5.3Hz，1H)8.11(s，1H)7.70(d，J＝8.8Hz，1H)7.62-7.68(m，1H)7.24(d，J＝4.0Hz，1H)6.46(d，J＝4.8Hz，1H)4.93-5.13(m，3H)4.21-4.30(m，2H)3.42-3.48(m，2H)3.05-3.16(m，2H)3.04(s，3H)2.38-2.49(m，3H)1.86(d，J＝11.0Hz，2H)1.65-1.80(m，2H)。
實施例141 8-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺
按照類似於實施例17中所述的程序從實施例8A製備實施例141，不同之處在於以2-氯-5-乙基嘧啶置換2-氯苯並[d]噁唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.88(t，J＝8.4Hz，1H)8.22(s，2H)8.10(s，1H)7.69(d，J＝8.8Hz，1H)7.63(dd，J＝10.6，1.8Hz，1H)7.22(d，J＝4.4Hz，1H)4.86-5.02(m，3H)4.21-4.27(m，2H)3.40-3.48(m，2H)3.03-3.15(m，2H)3.03(s，3H)2.49(q，J＝7.8Hz，2H)1.78-1.87(m，2H)1.62-1.77(m，2H)1.20(t，J＝7.8Hz，3H)。
實施例142 1，1，1-三氟丙-2-基4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯TFA鹽
實施例142A.1，1，1-三氟丙-2-基氯甲酸酯 在-40℃下，向1，1，1-三氟-2-丙醇(114.1mg，1.0mmol，MatrixScientific)及三光氣(98mg，0.33mmol，Aldrich)在乙醚(10mL)中的混合物中逐滴添加在乙醚(1.0mL)中的吡啶(80μL，1.0mmol，EMD)。將反應混合物溫熱至0℃並攪拌6h。將含有上述反應混合物的燒瓶放入冰箱中過夜，隨後過濾。將濾液在冰中在真空中濃縮，得到無色油，其直接用於下一步驟中。
實施例142.1，1，1-三氟丙-2-基4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯 向來自實施例8A的N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-8-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺鹽酸鹽(35.5mg，0.08mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的懸浮液中添加DIEP(70μL，0.40mmol，Aldrich)，繼而添加在CH2Cl2(0.5mL)中的1，1，1-三氟丙-2-基氯甲酸酯(來自步驟A的物質的1/3，0.33mmol)。將反應混合物攪拌30min，隨後在減壓下蒸發以產生粗產物，將其通過製備型HPLC(C18柱；在含有0.05％三氟乙酸的水中的10-100％乙腈)純化以在凍幹後得到所要產物(33.9mg，灰白色固體，51％)。1H NMR(500MHz，CDCl3，50℃).δ8.42(t，J＝8.25Hz，1H)，8.31(brs，1H)，8.14(s，1H)，7.59-7.78(m，2H)，5.18-5.34(m，1H)，4.78-4.93(m，1H)，4.22-4.41(m，4H)，3.47-3.55(m，2H)，3.04(s，3H)，2.88-3.07(m，2H)，1.79(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.42(d，J＝6.60Hz，3H)。LRMS(ESI)548(M+H)+。
實施例143 1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯
根據實施例142中所述的程序，以2-(三氟甲基)丙-2-醇取代1，1，1-三氟-2-丙醇來製備實施例143。通過矽膠快速色譜法(0-100％EtOAc/己烷)純化標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.87-8.94(m，1H)，8.10(s，1H)，7.71(d，J＝8.80Hz，1H)，7.66(dd，J＝10.45，2.20Hz，1H)，7.23(d，J＝4.40Hz，1H)，4.79-4.94(m，1H)，4.22-4.37(m，3H)，4.09-4.22(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.05(s，3H)，2.83-3.04(m，2H)，1.61-1.81(m，10H)。LRMS(ESI)562(M+H)+。
實施例144 1，3-二氟-2-甲基丙-2-基4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯
根據實施例141中所述的程序，以1，3-二氟-2-甲基丙-2-醇取代1，1，1-三氟-2-丙醇來製備實施例144。通過矽膠快速色譜法(0-100％EtOAc/己烷)純化標題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.90(t，J＝8.52Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.71(d，J＝8.80Hz，1H)，7.66(dd，J＝10.45，2.20Hz，1H)，7.23(d，J＝3.85Hz，1H)，4.78-4.92(m，1H)，4.67-4.79(m，1H)，4.63(d，J＝7.70Hz，1H)，4.54(d，J＝7.70Hz，1H)，4.14-4.33(m，4H)，2.83-3.08(m，2H)，1.60-1.80(m，4H)，1.55(d，J＝15.40Hz，3H)。LRMS(ESI)544(M+H)+。
實施例145 2，2，2-三氟乙基4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯，TFA鹽
根據實施例142中所述的程序，以2，2，2-三氟乙醇取代1，1，1-三氟-2-丙醇來製備實施例145。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.95(brs，1H)，8.19-8.29(m，1H)，8.15(s，1H)，7.63-7.75(m，2H)，4.81-4.96(m，1H)，4.51-4.62(m，1H)，4.41-4.51(m，1H)，4.33-4.41(m，1H)，4.24-4.33(m，1H)，4.21(t，J＝4.40Hz，2H)，3.52(t，J＝4.40Hz，2H)，3.07(s，1H)，2.82-3.11(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，1.70(s，2H)。LRMS(ESI)534(M+H)+。
實施例146 (±)-4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸仲丁酯，TFA鹽
根據實施例142中所述的程序，以(±)-2-丁醇取代1，1，1-三氟-2-丙醇來製備實施例146。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.05(brs，1H)，8.19(t，J＝7.97Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.64-7.74(m，2H)，4.81-4.92(m，1H)，4.71-4.81(m，1H)，4.33(app brs，2H)，4.19(t，J＝4.40Hz，2H)，3.52(t，J＝4.40Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.85-2.99(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.50-1.72(m，4H)，1.24(d，J＝6.60Hz，3H)，0.92(t，J＝7.42Hz，3H)。LRMS(ESI)508(M+H)+。
實施例147 1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸酯，TFA鹽
根據實施例142中所述的程序，以1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇取代1，1，1-三氟-2-丙醇製備實施例147。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.13(brs，1H)，8.11-8.22(m，2H)，7.70(dd，J＝15.40，9.35Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.84-4.98(m，1H)，4.37-4.52(m，2H)，4.21(t，J＝4.40Hz，2H)，-3.92(s，3H)，3.55(t，J＝4.40Hz，2H)，3.17(m，1H)，3.07(s，3H)，2.99-3.09(m，1H)，1.73-1.89(m，4H)。LRMS(ESI)600(M+H)+。
實施例148 4-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
向來自實施例20A的4-(4-氯-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(10.0mg，0.029mmol)及3-氟-4-羥基苯甲腈(12.07mg，0.088mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液中添加K2CO3(12.17mg，0.088mmol)。在120℃下，在密封小瓶中將反應混合物攪拌3天。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物用MeOH稀釋，過濾，再通過反相HPLC(H2O/CH3CN)純化，得到呈灰白色固體狀的作為實施例148的4-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯(1.0mg，2.265μmol，產率7.72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.27(d，J＝6.05Hz，6H)1.55-1.79(m，4H)2.85-2.95(m，2H)3.44-3.54(m，2H)4.05-4.15(m，2H)4.24-4.35(m，2H)4.84-4.95(m，2H)7.29-7.40(m，1H)7.45-7.52(m，2H)7.88(s，1H)。LRMS(ESI)442.5[M+H]+。
實施例149 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸3-甲氧基苯酯，TFA鹽
實施例149A.4-硝基苯基碳酸3-甲氧基苯酯 向3-甲氧基苯酚(0.11mL，1.0mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.21mL，1.2mmol)，繼而添加氯甲酸4-硝基苯酯(241.8mg，1.2mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌30min，用CH2Cl2稀釋，再用飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，再在減壓下蒸發，得到呈黃色固體狀的所要產物(0.294g)，其直接用於下一步驟中。MS(ESI)290(M+H)+。
實施例149.4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸3-甲氧基苯酯，TFA鹽
向來自實施例8A的N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-8-(哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-4-胺鹽酸鹽(35.5mg，0.08mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的懸浮液中添加DIEA(42μL，0.24mmol，Aldrich)，繼而添加來自實施例149A的4-硝基苯基碳酸3-甲氧基苯酯(27.8mg，0.096mmol)。將反應混合物攪拌2hr，用CH2Cl2稀釋並用0.5N NaOH水溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，再在減壓下蒸發以產生粗產物，將其通過製備型HPLC(C18柱；於含有0.05％三氟乙酸的水中的0-100％乙腈)純化，在凍幹後得到實施例149(22.6mg，灰白色固體，50％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.75(brs，1H)，8.27-8.41(m，1H)，8.15(s，1H)，7.61-7.80(m，2H)，7.19-7.37(m，1H)，6.77(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)，6.71(d，J＝7.15Hz，1H)，6.68(d，J＝2.20Hz，1H)，4.87-4.98(m，1H)，4.46(appbrs，2H)，4.24(t，J＝4.12Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.56(t，J＝4.12Hz，2H)，3.12-3.23(m，1H)，3.07(s，3H)，2.97-3.12(m，1H)，1.71-1.92(m，4H)。LRMS(ESI)558(M+H)+。
實施例150 4-(4-(2，4-二氯吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在DMF(1.5mL)中的2，4-二氯吡啶-3-胺(19.20mg，0.118mmol)添加NaH(4.28mg，0.107mmol)，在室溫下將反應攪拌30分鐘，隨後添加來自實施例3C的4-(4-氯-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38mg，0.107mmol)，在140℃下、在微波照射下將反應混合物加熱60分鐘。無反應。添加額外2當量的NaH，在140℃下、在微波照射下將反應混合物加熱60分鐘。將反應通過矽膠墊過濾，濃縮，通過矽膠快速柱純化，通過0-50％EtOAc/己烷洗脫，得到呈蒼白色固體狀的實施例150(6mg，0.012mmol，產率11.06％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.62(d，J＝15.95Hz，2H)1.69(s，2H)2.86(s，2H)3.42-3.51(m，2H)4.14-4.31(m，4H)4.74-4.87(m，1H)6.28(s，1H)7.36(d，J＝4.95Hz，1H)7.92(s，1H)8.16(d，J＝5.50Hz，1H)。LRMS(ESI)481.1(M+H)+。
實施例151 4-(4-(2，6-二氯吡啶-3-基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通過實施例150中所述的程序從實施例3C製備實施例151，不同之處在於以2，6-二氯吡啶-3-胺置換2，4-二氯吡啶-3-胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.57-1.63(m，2H)1.68(s，2H)2.86(s，2H)3.42-3.49(m，2H)4.16-4.33(m，4H)4.75-4.87(m，1H)7.23-7.28(m，2H)8.03(s，1H)9.05(d，J＝8.80Hz，1H)。LRMS(ESI)481.1(M+H)+。
實施例152 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-2-甲基-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
實施例152A.5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4，6-二醇
在冰浴冷卻下將MeOH(100mL)添加至叔丁醇鈉(12.22g，127mmol)中。當混合物已冷卻至低於20℃時，添加2-甲氧基丙二酸二甲酯(8.25g，50.9mmol)，隨後添加固體乙醯胺醯胺，HCl(4.81g，50.9mmol)，在冰浴中將混合物攪拌30分鐘，隨後回流1小時。在冷水浴中將混合物冷卻，隨後添加濃HCl(約35ml)直至混合物在pH試紙上呈強酸性。將沉澱物過濾，懸浮於冷水(約50ml)中，隨後再次過濾。在真空中乾燥白色粉末，不經進一步純化即可繼續進行(7.22g，46.2mmol，產率91％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.33(s，3H)，3.72(s，3H)。LRMS(ESI)157.1[M+H]+。
實施例152B.4，6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶
在100℃下，在微波照射下，將實施例152A(3.80g，24.34mmol)及N，N-二乙基苯胺(1.5mL，24.34mmol)在POCl3(20ml，215mmol)中的混合物加熱60分鐘。過濾反應，再在真空中濃縮液體。將殘餘物通過矽膠快速柱純化並通過0-30％EtOAc/己烷洗脫，得到呈針狀晶體狀的實施例152B(2.24g，11.60mmol，產率47.7％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.63(s，3H)，3.92(s，3H)。LRMS(ESI)193/195[M+H]+。
實施例152C.4-(6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3A所述相同的方法製備實施例152C，不同之處在於以實施例152B置換4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)1.90-2.04(m，2H)2.41(s，3H)2.89(s，2H)3.77(s，3H)3.98-4.16(m，4H)5.15(d，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)357.1[M+H]+。
實施例152D.4-(6-氯-5-羥基-2-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3B所述相同的方法製備實施例152D，不同之處在於以實施例152C置換實施例3A。LRMS(ESI)343.1[M+H]+。
實施例152E.4-(4-氯-2-甲基-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3C所述相同的方法製備實施例152E，不同之處在於以實施例152D置換實施例3B。LRMS(ESI)369.1[M+H]+。
實施例152.4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-2-甲基-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述相同的方法製備實施例152，不同之處在於以實施例152E置換實施例3C。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)1.53-1.74(m，4H)2.43(s，3H)2.87(d，J＝11.55Hz，2H)3.02(s，3H)3.36-3.45(m，2H)4.12-4.31(m，4H)4.85(t，J＝4.12Hz，1H)7.16(d，J＝4.40Hz，1H)7.55-7.64(m，1H)7.68(d，J＝8.80Hz，1H)8.94(t，J＝8.25Hz，1H)。LRMS(ESI)522.2[M+H]+。
實施例153 4-(4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-2-甲基-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸異丙酯
使用實施例8A及8中所述的方法，從實施例152製備實施例153。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.17-1.30(m，6H)1.50-1.75(m，4H)2.44(s，3H)2.89(s，2H)3.02(s，3H)3.35-3.46(m，2H)4.12-4.38(m，4H)4.82-4.97(m，2H)7.16(d，J＝4.39Hz，1H)7.61(dd，J＝10.55，2.20Hz，1H)7.68(dd，J＝8.79，2.64Hz，1H)8.93(t，J＝8.35Hz，1H)。LRMS(ESI)508.2[M+H]+。
實施例154 4-(4-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
實施例154A.2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺
向DMF(5ml)中的4-(1H-咪唑-1-基)苯胺(800mg，5.03mmol)中添加NCS(671mg，5.03mmol)，在室溫下將反應混合物攪拌1小時，隨後在50℃下攪拌過夜，隨後在100℃下攪拌過夜。將反應用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，再在真空中濃縮。將殘餘物通過矽膠快速柱純化且通過0-40％EtOAc/己烷洗脫，得到呈淺黃色固體狀的實施例154A(121mg，0.625mmol，產率12.43％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.31(s，2H)6.79(d，J＝8.80Hz，1H)7.04(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)7.12(d，J＝3.85Hz，2H)7.25(t，J＝3.02Hz，1H)7.68(s，1H)。LRMS(ESI)194.1[M+H]+。
實施例154.4-(4-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噁嗪-8(7H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用與上文關於實施例3所述相同的方法從實施例3C製備實施例154，不同之處在於以來自實施例154A的2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺置換2-氟-4-(甲基磺醯基)苯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(s，9H)1.50-1.57(m，2H)1.58-1.66(m，2H)2.80(s，2H)3.35-3.42(m，2H)4.08-4.25(m，4H)4.68-4.82(m，1H)7.12(d，J＝8.79Hz，2H)7.17-7.21(m，1H)7.25(s，1H)7.33(d，J＝2.20Hz，1H)7.71(s，1H)7.98(s，1H)8.68(d，J＝8.79Hz，1H)。LRMS(ESI)512.3[M+H]+。
數據實施例 與本發明化合物的活性範圍相關的數據包括表1中的以下數據。
表1




權利要求
1.式I的化合物及其對映異構體、非對映異構體及藥學上可接受鹽
式I
其中
A、B及D各自獨立地選自CR4b或N；
E為CH2、O或NH，其條件是當E為CH2時，A、B或D中的至少一個為N；
G為CH或N；
Y為-NR3、O或S；
Z不存在或為＝O；
n1為1或2；
n2及n3各自獨立地選自0-2；
n4為0-3；
R1為芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；
R2選自環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中該環烷基、芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代；
R3選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基；
R4在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中該烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代；
R4b在每次出現時獨立地選自氫、烷基、滷烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中該烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代；
R5選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基，其各自可任選被一個或多個R6取代；
R6在每次出現時獨立地選自烷基、滷烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、滷素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基；
R9在每次出現時獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中該芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立地選自烷基、滷烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、滷素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(＝O)NR14S(O)2R10、-S(O)2NR14C(＝O)OR10、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2CF3、-C(＝O)R14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O2)R8及芳基烷基；
R10在每次出現時獨立地選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中該芳基、芳基烷基、雜環基及雜環基烷基可各自任選被0-5個R10a取代，且該雜環基及雜環基烷基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立地選自烷基、滷烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、滷素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14、-OH、-SH、-SR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2CF3、-C(＝O)NR14S(O)2R9、-S(O)2NR14C(＝O)OR9、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2CF3、-C(＝O)R14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R14、-S(O)2R14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O2)R8及芳基烷基；且
R14在每次出現時獨立地選自氫、烷基、環烷基及芳基。
2.權利要求1的化合物，其中A及D各自獨立地為CR4b或N，且B為CH。
3.權利要求2的化合物，其中A及D各自獨立地為CR4b或N，B為CH，且E為O或NH。
4.權利要求1的化合物，其選自
a)權利要求1的化合物，其中A、B及D各自為CR4；
b)權利要求1的化合物，其中A、B及D各自為CR4b，且E為O或NH；
c)權利要求1的化合物，其中A及D各自為N，且B為CR4b；
d)權利要求1的化合物，其中A及D各自為N，B為CR4b，且E為O或NH；
e)權利要求1的化合物，其中A為N，且B及D各自為CR4b；及
f)權利要求1的化合物，其中A為N，B及D各自為CR4b，且E為O或NH。
5.權利要求1的化合物，其中
Y為-NR3、O或S；
Z不存在或為＝O；
n1為1或2；
n2及n3各自獨立地為1或2；
n4為0-3；
R1為芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；
R2選自環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-C(＝O)R5及-C(＝O)OR5，其中該環烷基、芳基、雜芳基及雜環基可任選被一個或多個R6取代；
R3為氫、烷基或環烷基；
R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中該烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代；
R4b在每次出現時獨立地選自氫、烷基、滷烷基、環烷基、滷素、CN、-OH、-OR10、-SR10、芳基、雜芳基及雜環基，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代；
R5為烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基，其各自可任選被一個或多個R6取代；
R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出現時獨立地選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基；
R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基及雜環基，其中該芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基及雜環基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出現時獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基，其中該芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被0-5個R10a取代，且該雜芳基及雜環基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基及C6-10芳基。
6.權利要求1的化合物，其中
Y為-NR3、O或S；
Z不存在或為＝O；
n1為1或2；
n2及n3各自獨立地為1或2；
n4為0-3；
R1為芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；
R2為芳基、雜芳基、雜環基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中該芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代；
R3為氫或烷基；
R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中該烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代；
R4b在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、滷素、CN、-OH、-OR10及-SR10，其中該烷基、環烷基及芳基可各自任選被一個或多個R6取代；
R5選自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基及雜環基，其各自可任選被一個或多個R6取代；
R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基及雜環基；
R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基及雜環基，其中該芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基及雜環基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C3-6環烷基，C6-10芳基、雜芳基及雜環基，其中該芳基、雜芳基及雜環基可各自任選被0-5個R10a取代，且該雜芳基及雜環基各自含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C6-10芳基。
7.權利要求1的化合物，其中
Y為-NR3、O或S；
Z不存在或為＝O；
n1為1或2；
n2及n3獨立地為1或2；
n4為0或2；
R1為C6-10芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；
R2為C6-10芳基、雜芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中該芳基及雜芳基可各自任選被一個或多個R6取代；
R3為氫或C1-4烷基；
R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中該烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代；
R4b在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、滷素、CN、-OH、-OR10及-SR10，其中該烷基、環烷基及芳基可各自任選被一個或多個R6取代；
R5為C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基或雜芳基，其各自可任選被一個或多個R6取代；
R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基及雜芳基；
R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基，C6-10芳基及雜芳基，其中該芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基，C6-10芳基及雜芳基，其中該芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R10a取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C6-10芳基。
8.權利要求1的化合物，其中
Y為-NR3、O或S；
Z不存在或為＝O；
n1為1或2；
n2及n3獨立地為1或2；
n4為0或2；
R1為C6-10芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；
R2為雜芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中該雜芳基可任選被一個或多個R6取代；
R3為氫；
R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中該烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代；
R4b在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基及C3-6環烷基，其中該烷基、環烷基及芳基可各自任選被一個或多個R6取代；
R5為C1-6烷基、C6-10芳基或C3-6環烷基，其各自可任選被一個或多個R6取代；
R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2CF3、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2CF3、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出現時獨立地為C1-6烷基或C6-10芳基；
R9在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R9a取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基，C6-10芳基及雜芳基，其中該芳基及雜芳基可各自任選被0-5個R10a取代，且該雜芳基含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C6-10芳基。
9.權利要求1的化合物，其中
Y為-NR3、O或S；
Z不存在或為＝O；
n1為1或2；
n2及n3獨立地為1或2；
n4為0；
R1為C6-10芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自R4的取代基取代；
R2為雜芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中該雜芳基可任選被一個或多個R6取代；
R3為氫；
R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中該烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環基可各自任選被一個或多個R6取代；
R4b在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C3-6環烷基，其中該烷基及環烷基可各自任選被一個或多個R6取代；
R5為C1-6烷基、C6-10芳基或C3-6環烷基，其各自可任選被一個或多個R6取代；
R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、雜環基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出現時獨立地為C1-6烷基或C6-10芳基；
R9在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或C6-10芳基，其中該芳基可任選被0-5個R9a取代；
R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或C6-10芳基，其中該芳基可任選被0-5個R10a取代；
R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及C6-10芳基。
10.權利要求1的化合物，其中
A及D獨立地為CH或N；
B為CH；
E為O或NH；
G為CH或N；
Y為-NR3或O；
Z不存在或為＝O；
n1為1或2；
n2及n3為1；
n4為0；
R1為苯基或雜芳基，其各自可任選被1-5個R4取代；
R2為雜芳基、-C(＝O)R5或-C(＝O)OR5，其中該雜芳基可任選被1-5個R6取代；
R3為氫；
R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C3-6環烷基、苯基、雜芳基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中該烷基、苯基及雜芳基可各自任選被1-5個R6取代；
R4b在每次出現時獨立地選自氫及C1-6烷基；
R5為C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其各自可任選被1-5個R6取代；
R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C3-6環烷基、苯基、雜芳基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出現時獨立地為C1-6烷基或苯基；
R9在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其中該苯基可任選被0-5個R9a取代；
R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其中該苯基可任選被0-5個R10a取代；
R10a在每次出現時獨立地選自C 1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基及苯基。
11.權利要求1的化合物，其中
A及D獨立地為CH或N；
B為CH；
E為O；
G為N；
Y為-NR3或O；
Z不存在或為＝O；
n1為1或2；
n2及n3為1；
n4為0；
R1為苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自可任選被1-5個R4取代；
R2為-C(＝O)OR5或選自以下的雜芳基嘧啶基、吡啶基、噁二唑基及苯並噁唑，其中該雜芳基可任選被1-5個R6取代；
R3為氫；
R4在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C3-6環烷基、苯基、具有6個原子且其中1-3個原子選自O、S及N的單環的雜芳基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8，其中該烷基、苯基及雜芳基可各自任選被1-5個R6取代；
R4b在各次出現時為氫；
R5為C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其各自可任選被1-5個R6取代；
R6在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C1-4滷烷基、C3-6環烷基、苯基、雜芳基、滷素、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR10、-OCF3、-OR10、-OH、-SR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2R9、-S(O)2NR9C(＝O)OR9、-C(＝O)R10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)R10、-OC(＝O)NR9R9、-S(＝O)R10、-S(O)2R10、-NR9C(＝O)OR8及-NR9S(O2)R8；
R8在每次出現時獨立地為C1-6烷基或苯基；
R9在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基，其中該苯基可任選被0-5個R9a取代；
R9a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；
R10在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、C3-6環烷基及苯基，其中該苯基可任選被0-5個R10a取代；
R10a在每次出現時獨立地選自C1-6烷基、滷素、-NH2、-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR14、-OCF3、-OR14及-OH；且
R14在每次出現時獨立地選自氫及C1-6烷基。
12.權利要求11的化合物，其中A及D各自為N。
13.權利要求1的化合物，其選自

14.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物。
15.權利要求14的藥物組合物，其進一步包含藥學上可接受的載體。
16.權利要求14的藥物組合物，其進一步包含至少一種另外的治療活性劑。
17.權利要求16的藥物組合物，其中該另外的治療活性劑為胰高血糖素樣肽-1受體激動劑或其片段。
18.一種調節GPR119G蛋白-偶合受體的活性的方法，其包括向有需要的哺乳動物患者投與治療有效量的至少一種權利要求1的化合物及任選的至少一種其它治療劑。
19.權利要求18的方法，其中可預防或治療與調節GPR119G蛋白偶合受體的活性相關的疾病或病症選自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性降低、抗胰島素症、高胰島素血症、視網膜病、神經病、腎病、創傷癒合延遲、動脈粥樣硬化及其續發症、心臟功能異常、心肌局部缺血、中風、代謝症候群、高血壓、肥胖、脂代謝紊亂、血脂異常、高脂質血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL、高LDL、非心臟局部缺血、感染、癌症、血管再狹窄、胰腺炎、神經退化性疾病、脂質失調、認知損傷及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相關脂質營養不良及青光眼。
20.一種預防、調節或治療選自糖尿病、高血糖症、肥胖、血脂異常、高血壓及認知損傷的疾病或病狀的進展或發作的方法，其包括向需要所述預防、調節或治療的哺乳動物患者投與治療有效量的權利要求1的化合物及任選的治療有效量的另外的治療劑。
全文摘要
提供了一種新化合物，其為GPR119 G蛋白-偶合受體調節劑。GPR119 G蛋白-偶合受體調節劑適用於治療、預防或減緩需要GPR119 G蛋白-偶合受體調節劑治療的疾病的進展。此類新穎化合物具有如下結構式或其立體異構體或前藥或醫藥學上可接受的鹽，其中n1、n2、n3、n4、A、B、D、E、G、Y、Z、R1及R2系如本文中定義。
文檔編號C07D413/00GK101668756SQ200880014028
公開日2010年3月10日 申請日期2008年4月30日 優先權日2007年5月4日
發明者J·M·菲維格, D·A·瓦克 申請人:百時美施貴寶公司