三腔袋包裝的結構脂肪乳、胺基酸和葡萄糖注射液組合物及其製備方法
2023-09-21 18:49:45 3
專利名稱：三腔袋包裝的結構脂肪乳、胺基酸和葡萄糖注射液組合物及其製備方法
技術領域：
本發明公開了一種三腔袋獨立包裝的脂肪乳、胺基酸和葡萄糖注射液組合物，並且公開了該注射液的製備方法，其中結構脂肪乳的主要成分為結構甘油三酸酯。
背景技術：
脂肪、蛋白質和糖是人體需求量最大的三類基本營養物質。在人體胃腸道功能不全或無法滿足吸收足夠的上述營養物質時，必須以靜脈輸液的方式提供。因此，脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液廣泛地用於臨床以分別提供脂肪、蛋白質和糖，這就是所謂的腸外營養。從營養物質代謝機理上講，這三種營養素的利用相互依賴，從生理上講，人體攝入食物時同時攝入了脂肪、蛋白質和糖。因此，理論和實踐都證明了同時向人體靜脈輸入脂肪乳、胺基酸和葡萄糖，最符合人體生理代謝需要，尤其在需要長期使用腸外營養時，對維持人體內各營養素的平衡，維持正常的人體生理機能都有非常重要的意義。在臨床實踐中，實現脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液同時輸入人體的方式為在使用前將這三種產品通過混合管道灌入一特別設計的無菌塑膠袋中，混合以後通過無菌塑膠袋的輸液口輸入人體。這種輸液方式的最大缺陷在於需要採用一個帶有四個針頭的混合管，將其中三個針頭分別穿過待混合的三種產品的膠塞進入藥液中，第四個針頭插入混合袋，藥液通過導管流入混合袋中，混合均勻。顯然，由於整個混合過程為手工操作，多次穿刺行為破壞了產品的密封，稍有失誤，很容易給產品造成微生物的汙染，從而給患者帶來輸液反應、血液感染、敗血症等嚴重的後果。為此，大醫院通常設立專門的無菌配製室，用於在無菌條件下進行混合操作。然而，即使採用了無菌操作條件，汙染微生物的概率也在千分之一以上。此外，無菌配製室的建造、維護費用相當高，非中小醫院和經濟欠發達地區能承擔得起，很大程度上阻礙了混合輸液方式地推廣。這種混合方式的另一個缺點在於多次穿刺膠塞，不可避免地產生大量的膠塞微粒，進入血液後容易堵塞毛細血管，造成微循環栓塞。
發明內容
本發明的目的在於提供一種工業化生產的、能在完全封閉的條件下不破壞產品的密封系統，即能混合脂肪乳、胺基酸和葡萄糖溶液的三腔袋包裝的脂肪乳、胺基酸和葡萄糖注射液，其中脂肪乳為結構脂肪乳，與其混合使用的另外兩個腔室的複方胺基酸和葡萄糖注射液，三個產品的處方能夠滿足全合一穩定性的要求，並且能夠同時滿足患者對脂肪、蛋白質和糖的需求，尤其適用於分解代謝的患者。
本發明的另一目的在於提供一種上述注射液的製備方法。
按照本發明提供的技術方案，它採用隔膜分開的三個腔室中分別獨立地裝入脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液，其中脂肪乳注射液的主要成分為每1000ml含150-250克結構甘油三酸酯；葡萄糖注射液的主要成分為每1000ml含129-157克一水葡萄糖；複方胺基酸注射液的主要成分為每1000ml含有下述物質成分含量L-丙氨酸11.2-16.8克L-精氨酸9.6-14.4克甘氨酸 8.8-13.2克L-組氨酸2.4-3.6克L-異亮氨酸 4.0-6.0克L-亮氨酸5.92-8.88克L-醋酸賴氨酸7.44-11.16克L-蛋氨酸3.44-5.16克L-苯丙氨酸 4.08-6.12克L-脯氨酸8.96-13.44克L-絲氨酸5.2-7.8克牛磺酸 0.8-1.2克L-蘇氨酸3.52-5.28克L-色氨酸1.6-2.4克L-酪氨酸0.32-0.48克L-纈氨酸4.96-7.44克二水氯化鈣 0.592-0.888克甘油磷酸鈉(無水)3.344-5.016克七水硫酸鎂 1.976-2.964克氯化鉀 3.584-5.376克三水醋酸鈉 4.496-6.744克七水硫酸鋅 0.0184-0.0276克餘量為注射用水。
上述甘油磷酸鈉(無水)是指折幹水分後的甘油磷酸鈉，實際上其中是含有結晶水的。
每1000ml脂肪乳注射液中含有11-13克的精製蛋黃卵磷脂，20-24克的無水甘油，以及能將該脂肪乳注射液pH調節至8-9的氫氧化鈉。
所述的複方胺基酸注射液含有能將該注射液pH值至5-7的冰醋酸。
上述的三腔袋包裝的結構脂肪乳、胺基酸和葡萄糖注射液製備方法如下步驟一制袋；取內袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形並接上灌裝口；取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形，留出一邊敞開；步驟二配液；
a、脂肪乳注射液配製；取結構甘油三酸酯、精製蛋黃卵磷脂、無水甘油、氫氧化鈉和注射用水；將結構甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續攪拌下加入精製蛋黃卵磷脂，此為油相；在注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相；將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，繼續強烈攪拌，此為初乳；取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調節pH至8-9；將初乳經高壓勻化機勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反覆數次，得到均勻乳劑，製得每1000ml溶液含150-250克結構甘油三酸酯、11-13克的精製蛋黃卵磷脂和20-24克的無水甘油脂肪乳注射液；b、複方胺基酸注射液配製；準備下述各原料成分每1000ml中的含量L-丙氨酸11.2-16.8克L-精氨酸9.6-14.4克甘氨酸 8.8-13.2克L-組氨酸2.4-3.6克L-異亮氨酸 4.0-6.0克L-亮氨酸5.92-8.88克L-醋酸賴氨酸7.44-11.16克L-蛋氨酸3.44-5.16克L-苯丙氨酸 4.08-6.12克L-脯氨酸8.96-13.44克L-絲氨酸5.2-7.8克牛磺酸 0.8-1.2克L-蘇氨酸3.52-5.28克L-色氨酸1.6-2.4克L-酪氨酸0.32-0.48克L-纈氨酸4.96-7.44克二水氯化鈣 0.592-0.888克甘油磷酸鈉(無水)3.344-5.016克七水硫酸鎂 1.976-2.964克氯化鉀 3.584-5.376克三水醋酸鈉 4.496-6.744克七水硫酸鋅 0.0184-0.0276克將上述成分按要求的含量逐一加入預先除氧氣的60-90℃的注射用水中，在氮氣保護下攪拌至溶解，加入冰醋酸將溶液pH值調節至5-7，控制藥液中溶解氧濃度不得高於100ppm；c、葡萄糖注射液配製；
取一水葡萄糖溶解於注射用水中，製得每1000ml溶液含129-157克一水葡萄糖的葡萄糖注射液；步驟三灌裝、密封和裝外袋將已配製好的脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液分別通過藥液過濾器連接在一臺有三條管路和灌裝單元的灌裝機上，該灌裝機安裝有抽真空—充氮氣系統、藥液計量系統、加熱密封系統，分別完成對內袋的抽真空—充氮氣、藥液質量計量與裝量控制、內袋密封等功能，根據需要調節好各藥液的灌裝體積，將預先制好的內袋裝上灌裝機，灌裝並密封，灌裝過程在氮氣保護下進行；將灌封好的內袋裝入外袋，內、外袋間加入吸氧劑，通過具有給外袋抽真空—充氮氣功能的熱封機將內、外袋間的氧氣除去並熱封；步驟四滅菌滅菌設備為過熱水循環噴淋式滅菌器，封裝好的產品平鋪在滅菌器的貨架上，將滅菌用循環水加壓加熱到高溫並噴淋到產品上，最終使產品在高溫下保持12-18分鐘，以徹底殺滅產品中的微生物，達到滅菌的效果。
脂肪乳的應用是臨床營養領域一個裡程碑式的革命。從1963年長鏈脂肪乳注射液首次問世以來，脂肪乳已廣泛應用於臨床各科的營養治療中。在不斷的臨床使用和研究過程中，脂肪乳本身也得到了長足的發展。在開發出了物理混合的中/長鏈脂肪乳的基礎上，近年來推出了結構脂肪乳，其主要成分為結構甘油三酸酯。
結構甘油三酸酯是將一定比例的長鏈甘油三酸酯(LCT)和中鏈甘油三酸酯(MCT)混合後，在一定的條件下，進行水解和酯化反應後形成的混合物，其產物的75％為混合鏈甘油三酸酯，即甘油所結合的三分子脂肪酸，既有長鏈脂肪酸(LCFA)，又有中鏈脂肪酸(MCFA)，LCFA和MCFA呈隨機分布，其餘約25％為LCT和MCT。
結構脂肪乳注射液的乳粒粒徑及生物學特性類似於人體內源性乳糜微粒。與乳糜微粒不同的是，結構脂肪乳的乳粒表面不含膽固醇酯及載脂蛋白，其中大部分甘油三酯的結構為同一甘油分子既結合MCFA又結合LCFA。
結構脂肪乳注射液通過LCFA提供亞油酸和亞麻酸，防止必需胺基酸缺乏症；通過LCFA和MCFA作為代謝底物，提供能量。
臨床前常規性安全性藥理試驗、重複劑量毒性試驗以及遺傳毒性試驗結果提示，本品對人類無特殊毒性。
這種三腔袋包裝的產品，採用隔膜分開的三個腔室中分別裝入脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液。使用時只需依次用力擠壓各腔室，或撕開各腔室間的隔離條，即可將三種注射液混勻，隨即給人體靜脈輸注。三個腔室中藥液的體積可以有多種規格，以適應不同病人的代謝需求量。
本發明產品採用的包裝袋分內袋和外袋，分別由兩種多層結構的透明塑料膜製成。內袋用於灌裝藥液。內袋通過熱壓分隔形成三個腔室，能耐受油脂、胺基酸和葡萄糖溶液的長期接觸而不發生化學反應，也無任何物質溶解於上述三種溶液。這三種藥液分別裝入三個腔室中。裝好藥液並密封的內袋整體裝入外袋中。外袋對氧氣、二氧化碳和其他氣體有極佳的物理屏障作用，能阻止這些氣體的穿透，保證產品在滅菌和儲存期間的穩定性。內袋與外袋都能耐受121攝氏度的高溫滅菌。完成包裝的產品放入121攝氏度的熱水噴淋式滅菌器中滅菌以徹底殺滅微生物。內袋在經受一定大小的與封條垂直的拉力時能打開，使內容物相互混合。混合液能保證汙染微生物的概率低於一百萬分之一。
本發明的有益效果是1.與傳統的長鏈脂肪乳相比，結構脂肪乳因含有不依賴於肉毒鹼代謝的中鏈脂肪酸，能被機體迅速代謝利用並提供能量，從而滿足分解代謝患者(尤其是肝功能不全、高膽紅素血症以及黃疸等某些特殊患者)對能量的代謝需求。
2.與中鏈長鏈物理混合脂肪乳相比，其MCT與LCT重量比為36％∶64％，MCT含量低於物理混合的脂肪乳(MCT與LCT重量比為50％∶50％)；另外結構脂肪乳的中鏈脂肪酸的水解釋放速率較慢，這樣就有效避免了因中鏈脂肪酸過多過快地代謝而導致的代謝性酸中毒、以及因過高的血漿中鏈脂肪酸濃度導致的神經系統的副反應。
3.與中/長鏈物理混合脂肪乳相比，中/長鏈物理混合脂肪乳的MCT(中鏈甘油三酸酯)與LCT(長鏈甘油三酸酯)重量比為50％∶50％，MCT含量較高，可能產生一些由MCT導致的中樞神經系統毒性反應；而結構脂肪乳中MCT與LCT重量比為36％∶64％，MCT含量降低，減少了可能產生的毒性反應，此外其必需脂肪酸(EFA)的含量更高，因此能夠較中/長鏈物理混合脂肪乳更好地滿足患者對EFA的代謝需求。
此外，與結構脂肪乳相鄰的另外兩個腔室的產品胺基酸輸液和葡萄糖輸液與其同時使用，能夠滿足患者對蛋白質和糖的需要，臨床使用科學合理，並且配伍穩定、使用方便。
三腔袋的包裝形式能徹底避免傳統混合操作易導致產品微生物和微粒汙染的風險，並且能在任何環境條件下進行混合操作，使不具備無菌配製條件的中小醫院也能方便地使用符合人體營養代謝特點的腸外營養，能給患者帶來巨大的利益，極大地降低傳統混合操作因易汙染微生物而導致的輸液熱源反應、血液感染、敗血症等嚴重不良反應。
三腔袋是一種工業化生產的、能在完全封閉的條件下不破壞產品的密封系統，能在臨床使用時混合三個腔室內獨立包裝的產品。三個腔室內可以根據患者的臨床需要，灌裝不同類型、不同裝量的脂肪乳、胺基酸和葡萄糖輸液。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步地說明。
實施例1步驟一，制袋。
取內袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形並接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配製設備上配製結構脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結構脂肪乳注射液的配製取結構甘油三酸酯250克，精製蛋黃卵磷脂13克，無水甘油24克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結構甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續攪拌下加入精製蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，繼續強烈攪拌10分鐘，此為初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調節pH至8～9。
將初乳經高壓勻化機勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反覆勻化6次，得到均勻乳劑。
b、複方胺基酸注射液的配製取下述各原料L-丙氨酸14.0g；L-精氨酸12.0g；甘氨酸11.0g；L-組氨酸3.0g；L-異亮氨酸5.0g；L-亮氨酸7.4g；L-醋酸賴氨酸9.3g；L-蛋氨酸4.3g；L-苯丙氨酸5.1g；L-脯氨酸11.2g；L-絲氨酸6.5g；牛磺酸；1.0g；L-蘇氨酸4.4g；L-色氨酸2.0g；L-酪氨酸0.40g；L-纈氨酸6.2g；二水氯化鈣0.74g；甘油磷酸鈉(無水)4.18g；七水硫酸鎂2.47g；氯化鉀4.48g；三水醋酸鈉5.62g；七水硫酸鋅0.023g。
將上述原料逐一加入預先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮氣保護下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調節pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高於100ppm。
c、葡萄糖注射液的配製取一水葡萄糖143克，溶解於注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三灌裝、密封和裝外袋將已配製好的脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液分別通過藥液過濾器連接在一臺有三條管路和灌裝單元的灌裝機上。該灌裝機安裝有抽真空—充氮氣系統、藥液計量系統、加熱密封系統，分別完成對內袋的抽真空—充氮氣、藥液質量計量與裝量控制、內袋密封等功能。根據需要調節好各藥液的灌裝體積。將預先制好的內袋裝上灌裝機，灌裝並密封。灌裝過程在氮氣保護下進行。
將灌封好的內袋裝入外袋，內外袋間加入吸氧劑。通過具有給外袋抽真空—充氮氣功能的熱封機將內外袋間的氧氣除去並熱封。
步驟四滅菌滅菌設備為過熱水循環噴淋式滅菌器。封裝好的產品平鋪在滅菌器的貨架上，將滅菌用循環水加壓加熱到121攝氏度並噴淋到產品上。最終使產品在121攝氏度下保持12-18分鐘，以徹底殺滅產品中的微生物，達到滅菌的效果。
實施例2步驟一，制袋。
取內袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形並接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配製設備上配製結構脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結構脂肪乳注射液的配製取結構甘油三酸酯200克，精製蛋黃卵磷脂12克，無水甘油22克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結構甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續攪拌下加入精製蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，繼續強烈攪拌10分鐘，此為初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調節pH至8-9。
將初乳經高壓勻化機勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反覆勻化6次，得到均勻乳劑。
b、複方胺基酸注射液的配製取下述各原料L-丙氨酸12.8g；L-精氨酸13.5g；甘氨酸10.5g；L-組氨酸2.6g；L-異亮氨酸4.8g；L-亮氨酸6.98g；L-醋酸賴氨酸10.04g；L-蛋氨酸5.02g；L-苯丙氨酸5.55g；L-脯氨酸12.98g；L-絲氨酸7.3g；牛磺酸；0.95g；L-蘇氨酸4.56g；L-色氨酸1.8g；L-酪氨酸0.35g；L-纈氨酸5.77g；二水氯化鈣0.798g；甘油磷酸鈉(無水)3.945g；七水硫酸鎂2.035g；氯化鉀5.102g；三水醋酸鈉6.523g；七水硫酸鋅0.0183g。
將上述原料逐一加入預先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮氣保護下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調節pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高於100ppm。
c、葡萄糖注射液的配製取一水葡萄糖140克，溶解於注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實施例一。
實施例3步驟一，制袋。
取內袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形並接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配製設備上配製結構脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結構脂肪乳注射液的配製取結構甘油三酸酯150克，精製蛋黃卵磷脂11克，無水甘油20克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結構甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續攪拌下加入精製蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，繼續強烈攪拌10分鐘，此為初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調節pH至8～9。
將初乳經高壓勻化機勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反覆勻化6次，得到均勻乳劑。
b、複方胺基酸注射液的配製取下述各原料L-丙氨酸16.3g；L-精氨酸12.7g；甘氨酸11.9g；L-組氨酸3.2g；L-異亮氨酸5.2g；L-亮氨酸7.88g；L-醋酸賴氨酸10.88g；L-蛋氨酸4.53g；L-苯丙氨酸5.98g；L-脯氨酸13.22g；L-絲氨酸7.1g；牛磺酸；1.05g；L-蘇氨酸5.12g；L-色氨酸2.05g；L-酪氨酸0.42g；L-纈氨酸6.78g；二水氯化鈣0.874g；甘油磷酸鈉(無水)4.523g；七水硫酸鎂2.875g；氯化鉀5.144g；三水醋酸鈉6.587g；七水硫酸鋅0.0193g。
將上述原料逐一加入預先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮氣保護下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調節pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高於100ppm。
c、葡萄糖注射液的配製取一水葡萄糖153克，溶解於注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實施例一。
實施例4步驟一，制袋。
取內袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形並接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配製設備上配製結構脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結構脂肪乳注射液的配製取結構甘油三酸酯200克，精製蛋黃卵磷脂12克，無水甘油22克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結構甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續攪拌下加入精製蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，繼續強烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調節pH至8-9。
將初乳經高壓勻化機勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反覆勻化6次，得到均勻乳劑。
b、複方胺基酸注射液的配製取下述各原料L-丙氨酸16.8克；L-精氨酸；14.4克；甘氨酸13.2克；L-組氨酸3.6克；L-異亮氨酸6.0克；L-亮氨酸8.88克；L-醋酸賴氨酸11.16克；L-蛋氨酸5.16克；L-苯丙氨酸6.12克；L-脯氨酸13.44克；L-絲氨酸7.8克；牛磺酸1.2克；L-蘇氨酸5.28克；L-色氨酸2.4克；L-酪氨酸0.48克；L-纈氨酸7.44克；二水氯化鈣0.888克；甘油磷酸鈉(無水)5.016克；七水硫酸鎂2.964克；氯化鉀5.376克；三水醋酸鈉6.744克；七水硫酸鋅0.0276克。
將上述原料逐一加入預先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮氣保護下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調節pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高於100ppm。
c、葡萄糖注射液的配製取一水葡萄糖143克，溶解於注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實施例一。
實施例5步驟一，制袋。
取內袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形並接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配製設備上配製結構脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結構脂肪乳注射液的配製取結構甘油三酸酯220克，精製蛋黃卵磷脂12.5克，無水甘油23克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結構甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續攪拌下加入精製蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，繼續強烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調節pH至8-9。
將初乳經高壓勻化機勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反覆勻化6次，得到均勻乳劑。
b、複方胺基酸注射液的配製取下述各原料L-丙氨酸11.2克；L-精氨酸；9.6克；甘氨酸8.8克；L-組氨酸2.4克；L-異亮氨酸4.0克；L-亮氨酸5.92克；L-醋酸賴氨酸7.44克；L-蛋氨酸3.44克；L-苯丙氨酸4.08克；L-脯氨酸8.96克；L-絲氨酸5.2克；牛磺酸0.8克；L-蘇氨酸3.52克；L-色氨酸1.6克；L-酪氨酸0.32克；L-纈氨酸4.96克；二水氯化鈣0.592克；甘油磷酸鈉(無水)3.344克；七水硫酸鎂1.976克；氯化鉀3.584克；三水醋酸鈉4.496克；七水硫酸鋅0.0184克。
將上述原料逐一加入預先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮氣保護下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調節pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高於100ppm。
c、葡萄糖注射液的配製取一水葡萄糖135克，溶解於930克注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實施例一。
實施例6步驟一，制袋。
取內袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形並接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配製設備上配製結構脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結構脂肪乳注射液的配製取結構甘油三酸酯200克，將結構甘油三酸酯加熱至約80℃並攪拌，此為油相。
將油相緩慢加入強烈攪拌的注射用水中，繼續強烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
將初乳經高壓勻化機勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反覆勻化6次，得到均勻乳劑。
b、複方胺基酸注射液的配製取下述各原料L-丙氨酸14.0g；L-精氨酸12.0g；甘氨酸11.0g；L-組氨酸3.0g；L-異亮氨酸5.0g；L-亮氨酸7.4g；L-醋酸賴氨酸9.3g；L-蛋氨酸4.3g；L-苯丙氨酸5.1g；L-脯氨酸11.2g；L-絲氨酸6.5g；牛磺酸；1.0g；L-蘇氨酸4.4g；L-色氨酸2.0g；L-酪氨酸0.40g；L-纈氨酸6.2g；二水氯化鈣0.74g；甘油磷酸鈉(無水)4.18g；七水硫酸鎂2.47g；氯化鉀4.48g；三水醋酸鈉5.62g；七水硫酸鋅0.023g。
將上述原料逐一加入預先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮氣保護下攪拌至溶解，並控制藥液中溶解氧濃度不得高於100ppm。
c、葡萄糖注射液的配製取一水葡萄糖157克，溶解於注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實施例一。
實施例7步驟一，制袋。
取內袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形並接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配製設備上配製結構脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、結構脂肪乳注射液的配製取結構甘油三酸酯220克，精製蛋黃卵磷脂11.8克，無水甘油21.6克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將結構甘油三酸酯加熱至約80℃，在持續攪拌下加入精製蛋黃卵磷脂，此為油相。
在750克注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，繼續強烈攪拌10分鐘，此為初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調節pH至8-9。
將初乳經高壓勻化機勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反覆勻化6次，得到均勻乳劑。
b、複方胺基酸注射液的配製取下述各原料L-丙氨酸15.8g；L-精氨酸12.3g；甘氨酸11.5g；L-組氨酸3.25g；L-異亮氨酸5.56g；L-亮氨酸8.73g；L-醋酸賴氨酸9.88g；L-蛋氨酸4.78g；L-苯丙氨酸5.64g；L-脯氨酸12.58g；L-絲氨酸7.1g；牛磺酸；1.05g；L-蘇氨酸5.03g；L-色氨酸1.98g；L-酪氨酸0.35g；L-纈氨酸6.23g；二水氯化鈣0.658g；甘油磷酸鈉(無水)4.589g；七水硫酸鎂2.564g；氯化鉀5.147g；三水醋酸鈉6.385g；七水硫酸鋅0.0257g。
將上述原料逐一加入預先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮氣保護下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調節pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高於100ppm。
c、葡萄糖注射液的配製取一水葡萄糖139克，溶解於注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實施例一。
權利要求
1.一種三腔袋包裝的結構脂肪乳、胺基酸和葡萄糖注射液組合物，其特徵是它採用隔膜分開的三個腔室中分別獨立地裝入脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液，其中脂肪乳注射液的主要成分為每1000ml含150-250克結構甘油三酸酯；葡萄糖注射液的主要成分為每1000ml含129-157克一水葡萄糖；複方胺基酸注射液的主要成分為每1000ml含有下述物質成分 含量L-丙氨酸 11.2-16.8克L-精氨酸 9.6-14.4克甘氨酸 8.8-13.2克L-組氨酸 2.4-3.6克L-異亮氨酸 4.0-6.0克L-亮氨酸 5.92-8.88克L-醋酸賴氨酸 7.44-11.16克L-蛋氨酸 3.44-5.16克L-苯丙氨酸 4.08-6.12克L-脯氨酸 8.96-13.44克L-絲氨酸 5.2-7.8克牛磺酸 0.8-1.2克L-蘇氨酸 3.52-5.28克L-色氨酸 1.6-2.4克L-酪氨酸 0.32-0.48克L-纈氨酸 4.96-7.44克二水氯化鈣 0.592-0.888克甘油磷酸鈉折幹水分 3.344-5.016克七水硫酸鎂 1.976-2.964克氯化鉀 3.584-5.376克三水醋酸鈉 4.496-6.744克七水硫酸鋅 0.0184-0.0276克餘量為注射用水。
2.根據權利要求1所述的三腔袋包裝的結構脂肪乳、胺基酸和葡萄糖注射液，其特徵是所述結構脂肪乳注射液每1000ml中含有11-13克的精製蛋黃卵磷脂，20-24克的無水甘油，以及能將該脂肪乳注射液pH調節至8-9的氫氧化鈉。
3.根據權利要求1所述的三腔袋包裝的結構脂肪乳、胺基酸和葡萄糖注射液，其特徵是所述的複方胺基酸注射液含有能將該注射液pH值至6的冰醋酸。
4.權利要求1所述的三腔袋包裝的結構脂肪乳、胺基酸和葡萄糖注射液的製備方法如下步驟一制袋；取內袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形並接上灌裝口；取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機上壓製成形，留出一邊敞開；步驟二配液；a、脂肪乳注射液配製；取結構甘油三酸酯、精製蛋黃卵磷脂、無水甘油、氫氧化鈉和注射用水；將結構甘油三酸酯加熱至70-85℃，在持續攪拌下加入精製蛋黃卵磷脂，此為油相；在注射用水中加入無水甘油，攪拌溶解，此為水相；將油相緩慢加入強烈攪拌的水相中，繼續強烈攪拌，此為初乳；取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調節pH至8-9；將初乳經高壓勻化機勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反覆數次，得到均勻乳劑，製得每1000ml溶液含150-250克結構甘油三酸酯、11-13克的精製蛋黃卵磷脂和20-24克的無水甘油脂肪乳注射液；b、複方胺基酸注射液配製；準備下述各原料成分 每1000ml中的含量L-丙氨酸 11.2-16.8克L-精氨酸 9.6-14.4克甘氨酸 8.8-13.2克L-組氨酸 2.4-3.6克L-異亮氨酸 4.0-6.0克L-亮氨酸 5.92-8.88克L-醋酸賴氨酸 7.44-11.16克L-蛋氨酸 3.44-5.16克L-苯丙氨酸 4.08-6.12克L-脯氨酸 8.96-13.44克L-絲氨酸 5.2-7.8克牛磺酸 0.8-1.2克L-蘇氨酸 3.52-5.28克L-色氨酸 1.6-2.4克L-酪氨酸 0.32-0.48克L-纈氨酸 4.96-7.44克二水氯化鈣 0.592-0.888克甘油磷酸鈉折幹水分 3.344-5.016克七水硫酸鎂 1.976-2.964克氯化鉀 3.584-5.376克三水醋酸鈉 4.496-6.744克七水硫酸鋅 0.0184-0.0276克將上述成分按要求的含量逐一加入預先除氧氣的60-90℃的注射用水中，在氮氣保護下攪拌至溶解，加入冰醋酸將溶液pH值調節至5-7，控制藥液中溶解氧濃度不得高於100ppm；c、葡萄糖注射液配製；取一水葡萄糖溶解於注射用水中，製得每1000ml溶液含129-157克一水葡萄糖的葡萄糖注射液；步驟三灌裝、密封和裝外袋將已配製好的脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液分別通過藥液過濾器連接在一臺有三條管路和灌裝單元的灌裝機上，該灌裝機安裝有抽真空-充氮氣系統、藥液計量系統、加熱密封系統，分別完成對內袋的抽真空-充氮氣、藥液質量計量與裝量控制、內袋密封等功能，根據需要調節好各藥液的灌裝體積，將預先制好的內袋裝上灌裝機，灌裝並密封，灌裝過程在氮氣保護下進行；將灌封好的內袋裝入外袋，內、外袋間加入吸氧劑，通過具有給外袋抽真空-充氮氣功能的熱封機將內、外袋間的氧氣除去並熱封；步驟四滅菌滅菌設備為過熱水循環噴淋式滅菌器，封裝好的產品平鋪在滅菌器的貨架上，將滅菌用循環水加壓加熱到高溫並噴淋到產品上，最終使產品在高溫下保持12-18分鐘，以徹底殺滅產品中的微生物，達到滅菌的效果。
全文摘要
本發明為一種三腔袋包裝的注射液組合物，採用隔膜分開的三個腔室中分別裝入結構脂肪乳注射液、複方胺基酸注射液和葡萄糖注射液。使用時，只需依次用力擠壓各腔室，或撕開各腔室間的隔離條，即可將三種注射液混勻供靜脈輸注，能徹底避免傳統混合操作易導致產品微生物和微粒汙染的風險，並且對混合操作的環境無要求。本品的結構脂肪乳注射液尤其適用於分解代謝障礙的患者，並且能有效避免代謝性酸中毒等副反應。該脂肪乳與另兩個腔室的胺基酸以及葡萄糖輸液混合使用，能滿足患者同時對蛋白質和糖的需求，其處方穩定，使用方便。
文檔編號A61P3/02GK101019823SQ200710020740
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月23日 優先權日2007年3月23日
發明者馬濤 申請人:華瑞製藥有限公司