調節釋放劑型的製作方法

2023-08-22 22:19:26

專利名稱：：調節釋放劑型的製作方法
技術領域：
：本發明涉及為其中包含的一種或多種活性成分提供調節釋放的劑型。
背景技術：
：調節釋放的藥物藥量裝置早就被用於優化藥物輸送並提高患者順應性，尤其通過減少患者每天必須服用藥物的次數。在一些情況下，還希望藥量裝置能夠以不同速率或在不同時間遞送一種以上的藥物。理想中，調節釋放的藥量裝置應可調，使得釋放速率和釋放曲線符合生理學和時間治療學的要求。因為藥物治療效力的發生和持續時間不同，其吸收、分布、代謝和消除也不同，常常需要以不同方式調節各種藥物的釋放，或者使第一劑量的藥物(活性成分)從藥量裝置立即釋放，而使第二劑量的同一藥物或其它藥物以調節方式釋放，調節方式包括延遲、脈衝、重複起效、控制、持續、長期、延長或推遲方式。藥量裝置(或藥物遞送系統)以控制速率(例如持續、長期、延長或推遲釋放)遞送藥物的公知機制包括擴散、溶蝕和滲透。常常採用上述機制的組合進行藥量裝置設計，以實現特定活性成分具體需要的釋放曲線。調節藥量裝置釋放的一個重要目的是提供所需的血藥濃度-時間(藥動學，或PK)曲線。藥物PK曲線基本上又由藥物吸收入血速率和藥物從血中消除速率控制。為了吸收入血(循環系統)，藥物必須首先溶解在胃腸液中。對於溶解入胃腸液是藥物吸收限速步驟的能較快吸收的藥物來說，控制溶解速率(即藥物從藥量裝置釋放)使配方者能夠控制藥物吸收進入患者循環系統的速率。PK曲線的類型和相應地所需溶解或釋放曲線的類型取決於具體的活性成分和待治療的生理學狀態等因素。一種非常期望的PK曲線通過遞送延遲釋放溶出曲線的藥量裝置實現，其中，藥量裝置接觸液體介質後，例如被患者咽下後，一個或多個劑量的藥物從藥量裝置的釋放延遲預定的時間。延遲期("遲滯時間")之後是活性成分的迅速釋放("延遲的突釋")，或是活性成分的持續(長期、延長或推遲)釋放("延遲，然後持續")。例如，美國專利5,464，633公開了延遲釋放藥量裝置，通過壓制包衣工藝施加外包衣層。包衣重量為核仁重量的105-140%，從而產生具有所需時間延遲釋放曲線的產品o一種非常期望的延遲釋放PK曲線類型由"脈衝"釋放曲線實現，例如，遞送第一劑量的第一藥物，然後是延遲期("遲滯時間")，期間藥量裝置基本上不釋放第一藥物，然後是同一藥物的後續劑量速釋或緩釋。在一個非常期望的脈衝藥物遞送系統類型中，藥量裝置一旦接觸液體介質基本上立即釋放第一劑量。在另一個非常期望的脈衝藥物遞送系統類型中，延遲期約等於治療濃度的第一劑量在血中維持的時間。脈衝遞送系統尤其適用於藥物連續釋放不理想的應用中。此類例子是具有肝臟首過代謝效應的藥物，誘導生物學耐受一即治療效果隨藥物在作用部位的持續存在而降低的藥物，以及療效受到身體功能晝夜節律或疾病的影響藥物。典型的脈衝藥量裝置設計將第一劑量的藥物包含在外包衣或衣殼中，而隨後劑量的藥物包含在下層底衣或中央核仁中。例如，PCT公開W099/62496描述了一種藥量裝置，其中速釋劑量的藥物包含在施加於滲透劑半透膜表面上的外包衣中。美國專利4，857，330和4，801，461描述了一種藥量裝置，其中，藥物外包衣包裹半滲透壁，半滲透壁又包裹含藥物第二劑量的內室，該藥量裝置具有連接藥量裝置內室與應用外環境的排出裝置。這些藥量裝置被設計成藥物從外包衣立即釋放，然後是較短的延遲期，再是藥物從內室的持續釋放。美國專利4，576，604描述了一種滲透裝置(藥量裝置)，其包括被壁(包衣)包裹的藥物內室，壁中具有通道。壁可包含藥物速釋劑，藥物內室可包含藥物緩釋劑。美國專利4,449，983描述了另一種滲透裝置，其包括從裝置中分別釋放的兩種分別放置的藥物。裝置包括兩個腔室，每種藥物一個，由隔離牆分開。每個腔室都有與裝置外界連通的孔口。美國專利5,738,874描述了一種三層藥物壓製片劑，它能夠以不同釋放速率釋放一種或多種藥物，其中，速釋劑量的活性成分可包含在壓制包衣層中，在一個實施方式中，外壓制包衣層可通過溶蝕機制起效，以延遲片核仁中第二劑量活性成分的釋放。諸如此類的系統受到藥量的限制，此時藥物可結合到外包衣或衣殼中，而藥量又反過來受到可實現的外包衣或衣殼厚度的限制。脈衝遞送系統的另一種設計在美國專利4,865,849中闡述，該文描述了一種能夠在相繼的時間釋放活性材料的片劑，其包括含有一部分活性材料的第一層，含有區域部分活性材料的第三層和介於第一和第三層之間的水溶性或遇水成凝膠的屏障層，屏障層和第三層容納在不溶也不可滲透的外殼中。可通過各種方法施加外殼，例如噴霧、壓制或浸漬，或者片劑部分可插入預成形的外殼中。層疊構型的多層壓製片必然需要不可滲透的局部包衣(外殼)以提供脈衝釋放曲線。這些系統受到組裝含有多種不同組分的多個獨立腔室的複雜性和高成本的限制。已有這樣的藥量裝置設計，將多個核仁容納在單個衣殼中以實現給藥方案靈活性的目的。例如，PCT公開的WO0O/18447描述了一種適合口服給藥的多元藥物遞送系統，其包含至少兩種不同的藥物藥量裝置包裝，相互間以及與整個多元藥物遞送單元相比，顯示相同的活性劑溶出曲線，並且基本上被允許多元藥物遞送系統分隔成獨立藥物藥量裝置包裝的有刻痕的壓制包衣包封。在這個例子中，有刻痕的緩釋腔室包封兩個速釋腔室。活性成分僅包含在緩釋腔室中，或者還包含在兩個速釋腔室中。這個例子的多元藥物遞送系統通過壓制包衣緩釋腔室以基本上包封速釋腔室來製備。美國專利公開2003/0235616描述了一種調節釋放的藥量裝置，其包含至少一種活性成分和至少兩個被衣殼包裹的核仁。衣殼包括至少一個開口。美國專利公開2003/0232082描述了一種調節釋放的藥量裝置，其包含至少一種活性成分、具有外表面的核仁、以及位於至少一部分衣殼外表面上的衣殼和半滲透的衣殼，使得液體介質由於滲透能夠擴散通過衣殼進入核仁。本文描述了活性成分調節釋放的改良劑型。該劑型包含至少一種活性成分和至少兩個被衣殼包裹的核仁，其中，所述衣殼僅覆蓋至少一個核仁的一部分並在至少一部分未覆蓋的核仁上提供填充材料。一旦接觸液體介質，核仁、核體或其一部分或組合中的一個或多個中存在的活性成分將以調節方式從劑型釋放。發明概述本發明涉及一種藥物劑型，它包括第一核仁、第二核仁、以及各個核仁上提供的具有符合或限定各核仁第一部分的衣殼。一個或多個核仁上提供填充材料，形成符合或限定至少一個核仁的第二部分的表面。至少一個核仁上提供的填充材料不與另一核仁的任何部分接觸。填充材料和/或衣殼材料基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。第一和第二核仁通過一部分衣殼相互間物理分離。填充材料在衣殼表面區域上延伸。填充材料可以是包含速釋物質的帽，而衣殼材料是包含不溶性聚合材料的引導物(fose)。衣殼可包含至少一種不溶性、半滲透、pH依賴或在水性環境中可溶蝕的材料。核仁可包含藥物活性成分，一旦劑型接觸液體介質，活性成分立即從劑型釋放。而且，衣殼可提供一個或多個核仁中包含的至少一種活性成分的延長、持續、延遲、長期或推遲釋放。或者，第一核仁中的活性成分具有速釋曲線，而第二核仁中的活性成分為調節釋放曲線。而且，在衣殼材料限定的凹口內可形成許多包含藥物活性成分的小珠作為核仁。本發明還涉及一種藥物劑型，其包含至少一個含有藥物活性成分並具有空腔的核仁。至少一個衣殼部分位於核仁上，具有符合或限定至少一個核仁的第一部分的表面。引導材料位於至少一個核仁的空腔內，使得藥物活性成分從核仁的初始釋放受到引導材料的溶出或溶蝕曲線的控制。衣殼部分或其一部分可以不溶於中性水性環境中。或者，所有衣殼部分或其一部分僅在接觸pH大於約5.5或大於約8的水性介質時溶解。空腔可完全穿過核仁中央區域。本發明還涉及一種藥物劑型，該劑型具有至少一個含有藥物活性成分的核仁，其中，均一衣殼部分位於核仁上並具有符合或限定至少一個核仁第一部分的表面。至少一個核仁的空腔中提供模塑塞。模塑塞不包含任何藥物活性成分。核仁可以是具有兩個相對主面的壓製片，均一衣殼部分位於壓製片的兩個主面上。均一衣殼部分在模塑塞上延伸的部分具有一個或多個凹痕或開口。核仁可以是具有開放內部的輪環形狀，引導材料與限定開放內部的核仁表面相接觸。本發明還涉及一種具有至少兩個核仁的藥物劑型，至少一個衣殼部分位於第一部分核仁上，具有符合或限定第一部分核仁的表面，至少一種引導材料位於劑型的至少兩個核仁之間並與這兩個核仁相接觸。在一個實施方式中，只有在與其接觸的至少一個核仁至少相當部分溶出時，引導材料才暴露於溶出介質。本發明還涉及一種製備上述劑型的方法。例如，一種製備劑型的方法包括在第一核仁的第一部分和第二核仁的第一部分上提供衣殼，和在至少一個核仁的第二部分上提供填充材料。在另一個實施方式中，製備一種劑型，該劑型核仁中含有藥物活性成分並具有一個空腔，核仁空腔內具有引導材料，至少一個衣殼部分的表面符合至少一個核仁的第一部分。在另一個實施方式中，製備一種劑型，該劑型具有包含藥物活性成分的至少一個核仁，核仁空腔內具有模塑塞，均一衣殼部分具有符合核仁第一部分的表面。而且，製備的劑型具有至少一個包含藥物活性成分的核仁，至少一種引導材料在劑型的至少兩個核仁之間並與兩個核仁接觸，衣殼部分具有符合或限定核仁第一部分的表面。附圖簡要說明8圖1顯示了本發明的一個實施方式，它具有兩個鑲嵌在衣殼材料中的核仁並且兩個核仁上具有填充材料。圖2顯示了本發明的另一個實施方式，它具有兩個鑲嵌在衣殼材料中的核仁，並且僅在一個核仁上具有填充材料。圖3顯示了本發明的一個實施方式，其中，衣殼材料在兩個核仁之間並與衣殼接觸。圖4顯示了另一個具有三個核仁的實施方式。發明詳述本文所用術語"劑型"，用於指設計用來包含具體預定量(即劑量)某種成分，如以下定義的活性成分的任何固體、半固體或液體組合物。合適的劑型可以是藥物遞送系統，包括口服、口頰給藥、直腸給藥、局部或黏膜遞送、或皮下植入物或其它植入的藥物遞送系統；或遞送礦物質、維生素以及其它營養物、口腔護理劑、香味劑的組合物等。優選地，認為本發明劑型是固體，但是可包含液體或半固體組分。在一個尤其優選的實施方式中，劑型是用於將藥物活性成分遞送至人體胃腸道的口服給藥系統。本發明涉及至少一種活性成分的劑型，它具有第一核仁、第二核仁、以及包裹各核仁第一部分的衣殼和覆蓋第一核仁和/或第二核仁第二部分的填充材料。各核仁第二部分上的填充材料獨立於核仁上的衣殼且與其不同。但是，第一部分或第二部分的填充材料可與另一部分的填充材料重疊或者以暴露下方核仁(和/或底衣層)的方式提供。在一個實施方式中，第一核仁或第二核仁被衣殼材料完全包裹或嵌在衣殼材料中，剩下的核仁則在第一部分上具有衣殼而在第二部分上具有填充材料。在另一個實施方式中，劑型中提供三個或更多核仁，其中沒有或者一個或多個核仁被衣殼包裹，核仁中至少一個僅在其第一部分上被衣殼材料包裹而在第二部分上被填充材料包裹。在一個實施方式中，衣殼應理解為可延展、可流動和可變形的材料，這樣，一旦應用，衣殼材料將具有適應所施加的元件(核仁或其它下方衣殼)形狀的表面。在該實施方式中，相反，核仁具有在引入劑型或劑型中提供時不會顯著改變的固定且基本上單一的形狀。或者，衣殼可被模製成適合容納核仁或許多構成劑型核仁的自由流動顆粒的所需形狀。上述實施方式的特徵都在於，至少一些填充材料與衣殼不同。如果在選定的液體介質中提供速釋，填充材料在這裡可稱為"帽"。如果在選定的液體介質中提供任何形式的緩釋，填充材料在這裡可稱為"引導物"。另一個示例性的劑型如圖1所示。劑型IO包括第一核仁11、第二核仁12和衣殼13。衣殼13以一個或多個部分的形式包裹第一核仁11的第一部分14和第二核仁12的第一部分15。劑型IO在第一核仁11、第二核仁12或兩個核仁上可任選地具有底衣薄膜，下面將更詳細描述。顯示劑型10具有第二部分17的填充材料16a和第二部分18的填充材料16b，它們與衣殼13不重疊同時分別完全覆蓋第二部分17和18。不重疊是指，第二部分17和第二部分18各自的填充材料分別排他性地覆蓋其各自的部分。填充材料16可任選地與衣殼13的外表面平齊、比它低、延伸超出該外表面和/或在其上延伸。填充材料16a和16b的組成可相同或不同。另一種劑型20如圖2所示。另一種劑型20包括第一核仁21、第二核仁22和衣殼23。衣殼23完全包裹第一核仁21和第二核仁22的第一部分25。填充材料26覆蓋第二核仁22的第二部分28。劑型20在第一核仁21、第二核仁22或兩個核仁上可任選地具有底衣薄膜。顯示劑型20中第二部分28的填充材料26a與衣殼23不重疊同時完全覆蓋第二部分28。填充材料26a可任選地與衣殼23的外表面平齊、比它低、延伸超出該外表面和/或在其上延伸。另一種劑型30如圖3所示。劑型30包括第一核仁31、第二核仁32和衣殼33。衣殼33以一個或多個部分的顯示包裹第一核仁31的第一部分34和第二核仁32的第一部分35。劑型30在第一核仁31、第二核仁32或兩個核仁上可任選地具有底衣薄膜。顯示劑型30中第二部分37的填充材料36a和第二部分38的填充材料36b與衣殼33不重疊同時分別完全覆蓋第二部分37和38。相對於劑型10的重要差別在於，第一核仁31和第二核仁32的定位以及兩個核仁間包含的填充材料36c。填充材料36a和36b可任選地與衣殼33的外表面平齊、比它低、延伸超出該外表面和/或在其上延伸。填充材料36a、36b和36c的組成可相同或不同。一個示例性的劑型40如圖4所示。劑型40包括第一核仁41、第二核仁42、第三核仁49和衣殼43。衣殼43以一個或多個部分的形式包裹第一核仁41的第一部分44、第二核仁42的第一部分45和第三核仁49的第一部分50。填充材料46a覆蓋第一核仁41的第二部分47，填充材料46b覆蓋第二核仁42的第二部分48，填充材料46c覆蓋第三核仁49的第二部分51。劑型40在第一核仁41、第二核仁42和第三核仁49中的一個或所有核仁上可具有底衣薄膜。填充材料46可任選地與衣殼43的外表面平齊、比它低、延伸超出該外表面和/或在其上延伸。填充材料46a、46b和46c的組成可相同或不同。其它實施方式也是可能的，其中提供有相互鄰近或以類似於劑型30的方式通過填充材料連接的兩個或多個核仁。活性成分以治療有效量存在於所述劑型中，這種有效劑量口服後產生理想的治療反應，並可以很容易的由本領域的技術人員確定。在確定有效量時，如本領域所知的，必須考慮給予的特定活性成分、活性成分的生物利用度特徵、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素。典型地，所述劑型包含至少約1重量％，例如，劑型包含至少約5重量。/。，如至少約20重量％的一種或多種活性成分的組合。在一個實施方案中，核仁總共包含至少大約25重量％的一種或多種活性成分(以核仁重量計)。活性成分可以任何形式存在於劑型中。例如，活性成分可以分子水平分散，如融化或溶解在劑型中，或者可以是顆粒形式，進一步包衣或不包衣。如果活性成分是顆粒形式，通常顆粒(不論包衣或不包衣)的平均粒徑約為1-2000微米。各個核仁可以是任何固體形式。本文所用術語"核仁"是指至少部分地被另一種材料包封或包裹的材料。優選地，核仁是自包含的單一物體，例如片劑或膠囊。典型地，核仁包括固體，例如，核仁可壓制或模製成片劑、硬膠囊或軟膠囊、栓劑、或諸如糖錠、奶油杏仁糖、焦糖、軟糖的糖果形式、或脂肪基組合物或滲透性膠囊。在某些其它實施方式中，核仁或其一部分在最終劑型中可以是半固體或液體形式。例如，核仁可包含液體填充膠囊，或半固體軟糖物質。在核仁包含流動性組分如許多粒子或顆粒或液體的實施方式中，優選核仁還包含用於容納流動性物質的包封組分，例如膠囊衣殼或模製包衣。在核仁包含包封組分的某些具體的實施方式中，本發明衣殼或衣殼部分與核仁包封組分直接接觸，包封組分分離衣殼與核仁流動性組分。一個或多個核仁至少在所述核仁的第一部分上被衣殼包裹或部分覆蓋或嵌在衣殼中。在一個實施方式中，第一和第二核仁相互間物理接觸。術語"包裹"在本發明應用中表示，所有表面被同一衣殼或其它包衣材料覆蓋。核仁可部分地被包衣殼體材料所覆蓋，而另一些核仁暴露於外部環境。該術語旨在傳遞以下概念衣殼材料為可流動狀態以符合下層元件的表面。或者，本文中稱為"內壁"的衣殼部分分隔一個或多個核仁。核仁間的距離，即內壁厚度取決於所需的劑型釋放特徵，或涉及製造過程的實際考慮。在某些實施方式中，劑型內核仁間的距離(即內壁厚度)近似於核仁的衣殼厚度。例如，內壁厚度約為核仁厚度的10%到約200%。核仁可具有許多不同的形狀。每個核仁的物理尺寸、形狀等與另一個核仁可相同或不同。在某些實施方式中，核仁具有一個或多個主面。例如，在核仁是壓製片的實施方式中，通常核仁表面具有與壓片機中的上下衝頭表面相接觸的相對的上表面和下表面。在該實施方式中，通常核仁表面還包括位於上下表面之間的"腰帶"，所述腰帶是由於接觸壓片機的模具壁而形成的。核仁也可包括多層片。在一個實施方式中，至少一個核仁被壓製成硬度約2-30kp/cr^的壓製片，例如硬度約6-25kp/cm2。"硬度"在本領域中用於描述由常規藥物硬度測試設備(例如Schleuniger硬度測試儀)測定的核仁或包衣固體劑型的徑向斷裂強度。為了比較不同大小片子間的值，必須以斷裂面積歸一化斷裂強度。該歸一化值以kp/cr^表示，本領域中有時稱為片劑拉伸強度。片劑硬度測試的一般論述參見Leiberman等，《藥物劑型-片劑》(PharmaceuticalDosageForms—Tablets),第2巻，第2版，MarcelDekkerlnc.，1990，第213-217，327-329頁。在另一個實施方式中，劑型中的所有核仁包括硬度約為2-30kp/cm2，例如約6-25kp/cm2的壓製片。可採用的的核仁形狀的例子包括由"TheElizabethCompaniesTabletDesignTrainingManual"(ElizabethCarbideDieCo.,Inc.,第7頁(McKeesport，Pa.)(參考包括在此)描述的壓制工具形狀所形成的片劑形狀。核仁可通過任何合適的方法製備，例如包括壓制或模製，取決於其製備方法，通常包含活性成分和各種輔料。在通過壓制製備一個或多個核仁或其一部分的實施方式中，如本領域所知，合適的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等。在壓制製備核仁且所含活性成分調節釋放的實施例中，優選核仁還含有調節釋放的輔料。適用於壓制製備核仁或其一部分的填充劑包括水溶性可壓縮碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖；糖醇，包括甘露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇；澱粉水解物，包括糊精和麥芽糊精等；水不溶性可塑變形物質，如微晶纖維素或其它纖維素衍生物，水不溶性脆碎性材料，如磷酸二鈣、磷酸三鈣等以及上述物質的混合物。適用於壓制製備核仁或其一部分的粘合劑包括幹粘合劑，如聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素等；溼粘合劑，如水溶性聚合物包括水膠體如阿拉伯膠、海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素、tara、阿拉伯膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、膠凝糖、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海帶多糖、膠凝糖、菊粉、whelan、rhamsan、菌膠團、methylan、殼多糖、環糊精、脫乙醯殼多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類、蔗糖、澱粉等；以及它們的衍生物和混合物。適用於壓制製備核仁或其一部分的崩解劑包括澱粉甘醇鈉、交聯聚乙烯吡咯垸酮、交聯羧甲基纖維素、澱粉、微晶纖維素等。適用於壓制製備核仁或其一部分的潤滑劑包括長鏈脂肪酸及其鹽，如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石、甘油酯和蠟。適用於壓制製備核仁或其一部分的助流劑包括膠態二氧化矽等。適用於壓制製備核仁或其一部分的釋放調節輔料包括可溶脹可溶蝕的親水材料、不溶性可食用材料、pH依賴性聚合物等。適合在壓制製備核仁或其一部分中用作調節釋放輔料的可溶脹可溶蝕親水性材料包括水可溶脹的纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環氧垸、丙烯酸聚合物，水膠體、粘土、預膠化澱粉和可溶脹的交聯聚合物以及它們的衍生物、共聚物和組合。適合的水可溶脹的纖維素衍生物包括羧甲基纖維素鈉、交聯的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙丁基纖維素、羥丙乙基纖維素。合適的聚亞烷基二醇的例子包括聚乙烯二醇。合適的熱塑性聚環氧垸的例子包括聚氧乙烷。合適的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基甲丙烯酯、CARBOPOL(高分子量交聯的丙烯酸均聚物和共聚物)等。合適的水膠體的例子包括海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、K-角叉菜膠、t-角叉菜膠、tam、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、明膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊芬、果膠、whelan、rhamsan、菌膠團、methylan、甲殼質、環糊精、脫乙醯殼多糖。合適的粘土的例子包括蒙脫石如膨潤土、高嶺土和鋰皂石；三矽酸鎂、矽酸鎂鋁等，及它們的衍生物和混合物。合適的預膠化澱粉的例子包括酸水解澱粉、可溶脹澱粉如澱粉甘醇酸鈉以及它們的衍生物。合適的溶脹型交聯聚合物的例子包括交聯的聚乙烯吡咯垸酮、交聯瓊脂和交聯的羧甲基纖維素鈉。適合在壓制製備核仁或其一部分中用作調節釋放輔料的不溶性可食用材料包括水不溶性聚合物和低融點疏水材料。合適的水不溶性聚合物的例子包括乙基纖維素、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯、聚己酸內酯、醋酸纖維酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等；以及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的低融點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷酯和蠟。合適的脂肪的例子包括；氫化植物油如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化向日葵油、氫化豆油；以及游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油二十二烷酸酯、棕櫚硬脂醯甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂醯聚乙二醇-32甘油酯和硬脂醯聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇和磷脂酸。適合的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶纖維素蠟和石蠟；含脂肪的混合物如巧克力等。適合在壓制製備核仁或其一部分中用作調節釋放輔料的pH依賴性聚合物包括腸溶性纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，如蟲膠和玉米朊；腸溶性醋酸酯衍生物，如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素醋酸酯；以及腸溶性丙烯酸酯衍生物，如基於聚甲基丙烯酯的聚合物，如以商品名EUDRAGITS購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)h2，和商品名EUDRAGITL購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)l:l等；以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。適用於壓制製備核仁或其一部分中的藥學上可接受的輔助試劑包括防腐劑；高強度增甜劑如天冬甜素、乙醯氨基磺酸鉀、三氯蔗糖和糖精；芳香劑；著色劑；抗氧化劑；表面活性劑；潤溼劑等以及它們的混合物。在通過壓製法製備一個或多個核仁的實施方式中，如本領域所知，採用幹摻混(即直接壓制)或溼顆粒方法。在幹摻混(直接壓制)方法中，將活性成分與輔料在合適的混合機中混合，然後轉移至壓製機壓製成片。在溼顆粒方法中，將活性成分、合適的輔料以及潤溼粘合劑(例如，烹煮的水性澱粉糊劑或聚乙烯吡咯烷酮的溶液)的溶液或分散體混合併制粒。或者，輔料中可包含幹粘合劑，用水或其它合適的溶劑將混合物制粒。合適的溼法制粒設備是本領域己知的，包括低速剪切，例如行星式混合機；高速剪切混合機和流化床，包括旋轉式流化床。將所得成粒物質乾燥，並任選地與其它成分如輔助試劑和/或諸如潤滑劑、著色劑等的輔料幹法混合。最終的幹摻混物適於壓制。直接壓制方法和溼法造粒過程是本領域已知，例如在Lachman等，工業藥學的理論與實踐(TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy),第11章(第3版，1986)中詳細描述。幹摻混或溼法造粒中，通常採用本領域己知的旋轉壓片機將粉末混合物壓製成片，所述壓片機包括FetteAmericaInc,(Rockaway，NJ)或ManestyMachinesLTD(Liverpool，UK)銷售的那些。在旋轉壓片機中，將一計量體積的粉末填充到模具腔中，模具腔作為"模具臺"的一部分從填充位置旋轉至壓制位置，在壓制位置中粉末被壓實在上下衝頭之間，然後再旋轉至彈出位置，在彈出位置所得片劑由下衝頭從模具腔推出並通過固定"掃取"條被引導至彈出斜槽。在一個實施方式中，至少一個核仁通過共同待批美國專利6,767,200中描述的壓制方法和設備製備，該專利的內容參考包括在此。具體地說，採用單個設備中的旋轉壓制模塊製備核仁，所述壓制模塊包括填充區、壓片區和彈出區，該設備包括兩行模具結構，如美國專利美國專利6,767,200的圖6所示。壓制模塊的模具優選在真空條件下進行填充，過濾器位於各個模具中或其附近。壓制製備的核仁可以是單層或多層片，例如雙層片。在另一個實施方式中，核仁由包含至少一種活性成分的許多珠粒構成。劑型中可採用不同活性成分的珠粒的混合物。這些珠粒可用釋放調節劑包衣，以改變活性成分的溶出特徵。珠粒也可用聚合物包衣以保護活性成分避免與其它活性成分、衣殼或填充材料的相互作用。珠粒可作為預先壓制的單一實體添加到劑型中，或者可以鬆散分離珠粒的形式填充到預先模製在包衣衣殼內的核仁腔中。通過將藥物活性成分包裹到惰性基質(例如獨特種子)上，然後再用流化床以常規方式任選地用調節釋放的塗層包衣，製備珠粒。或者，珠粒可以是高剪切力、噴霧流化床或旋轉造粒法製備的粒子化顆粒形式。這種粒子化顆粒任選地具有調節釋放的塗層，該塗層可採用流化床以常規方式完成。而且，珠粒可以噴霧乾燥顆粒的形式製備，然後再在流化床中任選地用調節釋放的塗層包衣。如果珠粒是顆粒的形式，通常顆粒(包衣或未包衣)的平均粒徑約為1-2000微米。在另一個優選的實施方式中，顆粒是平均粒徑約50-2000微米，優選約50-1000微米，最優選約100-800微米的粒子或小丸。在採用包衣顆粒的本發明具體實施方式中，顆粒如本文所述，顆粒包衣包含約10-100重量％(以塗層重量計)的成膜劑；任選地至多約50重量％(以致孔劑塗層的重量計)；以及任選地至多約30重量％的各種輔助試劑或分離如增塑劑等。可採用本領域技術人員公知的常規包衣技術對顆粒進行包衣，這些技術包括微囊化技術如凝聚、噴霧乾燥和流化床包衣，包括切線噴霧旋轉包衣和底部噴射wurster包衣法。合適的顆粒包衣方法的材料的例子參見美國專利5,286,497;4,863,742;4,173,626;4,980,170;4,984,240;5,912,013;6,270,805;和6,322,819。在某些實施方式中，所述包衣顆粒能夠讓其中包含的活性成分控制釋放。顆粒包衣合適的成膜劑包括但不限於膜成形水溶性聚合物、膜成形蛋白質、膜成形水不溶性聚合物和膜成形pH依賴性聚合物。在一個實施方式中，顆粒包衣的成膜劑選自醋酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物B型、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、聚環氧乙垸以及它們的組合。在顆粒包衣能夠讓其中包含的一種或多種活性成分調節釋放的實施方式中，合適的成膜劑選自膜成形水不溶性聚合物；膜成形pH依賴性聚合物；以及它們的共聚物和組合。在顆粒包衣以擴散薄膜形式起作用的實施方式中，釋放調節顆粒包衣優選包含致孔劑。在某些實施方式中，劑型包含組成不同的多個衣殼部分。此外，優選衣殼和填充材料組成和功能不同。本文所用術語"組成不同"表示其特徵通過定性和定量化學分析、物理測試或視覺觀察能夠容易識別。例如，第一和第二衣殼部分可包含不同的成分，或不同水平的相同成分，或者第一和第二衣殼部分具有不同的物理或化學性質，不同的功能性質，或者視覺上獨特。區別的物理或化學性質的例子包括親水性、疏水性、吸溼性、彈性、可塑性、拉伸強度、結晶性和密度。區別的功能特徵的例子包括材料本身或活性成分的溶出速率和/或溶出程度，材料崩解速率、活性成分的滲透性、水或水性介質的滲透性等。視覺上的區別包括大小、形狀、形態或其它幾何特徵、顏色、色調、暗度和光澤性等。在一個實施方式中，一個核仁是固體溶液的形式，包含無定形狀態的活性成分。本發明劑型能夠實現己知無定形狀態的活性成分在一個核仁中而另一種結晶狀態的活性成分在第二核仁中。在另一個實施方式中，兩種不相容的活性成分分別在各自的核仁中，一旦填充材料溶解同時釋放，產生協同治療效果。一個例子是用於治療人免疫缺陷(HIV)病毒的組合療法，該療法將兩種蛋白酶抑制劑組合到一個核仁中，而一種核苷酶抑制劑組合到另一核仁中。另一個例子是用於高血壓治療的組合療法，該療法將一種ACE(血管緊張素轉化酶)抑制劑組合到一個核仁中而另一種ACE抑制劑組合到另一個核仁中。在一個實施方式中，填充材料是速釋材料，一個或多個衣殼部分是腸溶材料或在室溫下中性水性系統中不可滲透的材料。或者，衣殼可實現一個核仁中包含的至少一種活性成分的長期、持續、延遲、延長或推遲釋放，而填充材料位於一個或多個其它核仁上，具有速釋特徵。衣殼也可以是半滲透性的，水可沿一個方向流入核仁部分。而且，衣殼在室溫下不可滲透中性水性系統，而填充材料能夠實現核仁中至少一種活性成分的長期、持續、延遲、延長或推遲釋放，填充材料各自具有相同或不同的釋放特徵。在其它實施方式中，填充材料的組成用於調節一個或多個下層核仁中包含的活性成分的釋放。在一個實施方式中，填充材料用於延緩至少一個下層核仁中活性成分的釋放。在一個實施方式中，填充材料用於持續、延遲、推遲或延長至少一個核仁中至少一種活性成分的釋放。上述實施方式組合到單個劑型中。在某些實施方式中，填充材料包含調節釋放的可模製輔料，例如但不限於可溶脹可溶蝕的親水性材料、不溶性可食用的材料、pH依賴性聚合物、粘土、膠凝澱粉、交聯聚合物以及上文所述藥學上可接受的輔助試劑。在某些實施方式中，填充材料本身，例如其一部分，也可包含活性成分。在一個實施方式中，這種活性成分一旦攝取，或劑型與液體介質接觸時，將立即從劑型釋放。在另一個實施方式中，活性成分一旦攝取，或劑型與液體介質接觸時將以控制、持續、推遲或延遲方式釋放。上述實施方式可組合到單一劑型中。類似地，填充材料可與活性成分組合或不與其組合，也可以是不同釋放特徵的填充材料的組合。在另一個實施方式中，填充材料可完全位於含活性成分的核仁空腔內或超出該空腔。該實施方式適合在單次注射模塑系統中製備均一衣殼包衣的劑型。填充材料可以支持塞或模塑塞的形式起作用，通過其使組合物保留在注射模塑空腔內並允許衣殼材料塗覆核仁和模塑塞。模製衣殼包衣可以具織紋、凹痕或者甚至具有開孔以暴露下方核仁。術語"均一"用於描述沒有任何接縫的模塑衣殼包衣。在這種情況下，衣殼優選可溶解在合適的液體介質中，進一步優選能夠控制核仁中包含的活性成分的釋放特徵。底衣的使用是本領域眾所周知的，例如參見美國專利3,185,626，該專利參考包括在此。適用於薄膜包衣片的任何組合物可用作本發明底衣。合適的底衣的例子參見美國專利4,683,256，4,543,370，4,643,894，4,828,841，4,725,441，4,802,924，5,630,871和6,274,162，它們的內容參考包括在此。其它合適的底衣包括一種或多種以下成分纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚糖，例如黃原膠、澱粉和麥芽糊劑；增塑劑，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、植物油如蓖麻油、表面活性劑如聚山梨酯-80、月桂醇硫酸鈉和磺基丁二酸二辛鈉；聚糖、色素及遮光劑。在一個實施方式中，以底衣總重量計，底衣包含約2%到約8%，例如4°/。到約6%的水溶性纖維素醚和約0.1%到約1%的蓖麻油，在美國專利5,658,589中詳細描述，該專利參考包括在此。在另一個實施方式中，以底衣總重量計，底衣包含約20%到約50%，例如約25%到約40%的HPMC;約45%到約75%,例如約50%到約70%的麥芽糊劑；以及約1%到約10%，例如約5%到約10%的PEG400。在採用底衣的實施方式中，以核仁乾重計，乾燥底衣含量約為0%到約5%。在另一個實施方式中，一個或多個核仁，例如所有核仁基本上不含底衣，衣殼或衣殼部分直接接觸核仁表面。本發明劑型提供了其中包含的一種或多種活性成分的調節釋放。所述活性成分可位於核仁中、衣殼中、填充材料中、或其一部分或組合中。優選地，一種或多種活性成分位於一個或多個核仁中。更優選地，至少一種活性成分位於各個核仁中。衣殼或其一部分能實現劑型中至少一種活性成分的調節釋放。本文所用術語"調節釋放"是指活性成分以非速釋方式從劑型或其一部分釋放，即當劑型或其一部分接觸液體介質時不會立即釋放。"調節釋放"可由調節的溶出特徵來證明。如本領域所知的那樣，調節釋放的類型包括延遲或控制釋放。控釋類型包括pH依賴性、延長、持續、長期、延遲釋放等。結合有延遲釋放特徵的調節釋放曲線包括脈衝式、重複起效等。也是本領域眾所周知的，實現活性成分調節釋放的適當機制包括擴散、溶蝕、通過幾何形狀和/或不透性屏障層實現表面區域控制、半滲透屏障層及其它已知的機制。在一個優選的實施方式中，至少一種活性成分從第一核仁以速釋方式釋放。本文所用術語"速釋"表示活性成分的溶出特徵符合USP中含活性成分的速釋片的規定。例如，對於撲熱息痛片，USP規定，在pH5.8磷酸緩衝液中，用USP裝置2(漿)50rpm下30分鐘，劑型中包含的撲熱息痛釋放至少80%。對於布洛芬，USP規定，在pH7.2磷酸緩衝液中，用USP裝置2(漿)50卬m下60分鐘，劑型中包含的布洛芬釋放至少80%。見USP24，2000版。19-20和856頁，1999。衣殼組成能夠調節下層核仁中包含的活性成分的釋放。在一個實施方式中，衣殼組成能夠延遲活性成分從下層核仁的釋放。在另一個實施方式中，衣殼能使至少一種活性成分從第二(位於遠端)核仁持續、長期、延遲或延長釋放。在一個實施方式中，衣殼包含調節釋放的可模塑輔料，例如但不限於上述可溶脹可溶蝕的親水材料。在另一個實施方式中，劑型基本上不含(即小於1重量％，優選小於約0.1重量％，以衣殼重量計)電荷控制劑。本文所用術語"電荷控制劑"是指具有電荷控制功能的材料，例如基材上使用的靜電積附塗層。這種電荷控制劑包括水楊酸金屬鹽，例如水楊酸鋅、水楊酸鎂和水楊酸鈣；季銨鹽；苯扎氯銨；節索氯銨；三甲基十四垸基溴化銨；以及環糊精及其加合物。在第二個優選的實施方式中，例如上段所述，當劑型接觸液體介質時，第二核仁中包含的一種或多種活性成分最初開始以控制、持續、推遲或延長的方式釋放，沒有明顯的在先遲滯時間，例如至少一種活性成分在劑型接觸液體介質後30分鐘內，例如15分鐘內，如10分鐘內釋放。在某些實施方式中，衣殼本身(例如其一部分)或其上的外部包衣也包含活性成分。在一個實施方式中，這種活性成分一旦攝取，或在劑型接觸液體介質後立即從劑型釋放。在另一個實施方式中，這種活性成分一旦攝取、或在劑型接觸液體介質後將以控制、持續、長期、或延長的方式釋放。在本發明某些優選的實施方式中，模製製備核仁、衣殼、其一部分和/或填充材料。具體地說，通過基於溶劑的模塑或無溶劑的模塑方法製備核仁、衣殼、填充材料或所有這些成分。在該實施方式中，核仁或衣殼由任選地包含活性成分的流動性材料製成。流動性材料可以是任何可食用的材料，該材料在約37'C到25(TC的溫度下可流動，在約-l(TC到約35"C的溫度下為固體、半固體或形成凝膠。當處於流體或可流動狀態下，流動性材料可包含溶解或熔化組分以實現無溶劑模塑，或任選地諸如水或有機溶劑等，或其組合以實現基於溶劑的模塑。所述溶劑可通過乾燥部分或完全去除。在一個實施方式中，採用美國專利申請2003-0124183中描述的方法和設備(其內容參考包括在此)，通過熱固化模塑進行基於溶劑或無溶劑模塑過程。在該實施方式中，通過將流動性材料注射到模塑腔中形成核仁或衣殼。流動性材料優選包含熱固化材料，設定的溫度高於熱固化材料的熔點但低於所有包含的活性成分的分解溫度。流動性材料在模塑腔中冷卻並固化形成一定的形狀(即具有模具的形狀)。根據該方法，流動性材料可包含懸浮在熔化基質(例如聚合物基質)中的固體顆粒。流動性材料可以完全熔化或為糊狀。對於無溶劑模塑過程來說，流動性材料可包含溶解在熔融材料中的活性成分。或者，對於基於溶劑的模塑過程來說，可將固體溶解在溶劑中來製備流動性材料，然後在模塑步驟後蒸發溶劑。在另一個實施方式中，採用美國專利申請US2003-0086973所述的方法和設備(其內容參考包括在此)，通過熱循環模塑法進行基於溶劑或無溶劑模塑過程。熱循環模塑法的過程如下將流動性材料注入經加熱的模塑腔中。所述流動性材料可包含活性成分和熱塑性材料，材料的溫度高於熱塑性材料的凝固溫度但低於活性成分的分解溫度。流動性材料在模塑腔中冷卻並固化成一定形狀(即具有模具的形狀)。在美國專利申請US2003-0086973所述的熱循環模塑法和設備中，採用該申請圖3所示具有一般構型的熱循環模塑模塊。熱循環模塑模塊包括轉子，轉子周圍設置有許多模具元件。熱循環模塑模塊包括容納流動性材料來製備核仁的貯器。此外，熱循環模塑模塊還具有溫度控制系統，以快速加熱和冷卻模具元件。模具元件可包括中央模具組件、上模具組件以及與其匹配而形成一定形狀的模具腔的下模具組件，例如形成核仁或包裹一個或多個核仁的衣殼。隨著轉子的轉動，相對的中央和上模具組件或相對的中央和下模具組件閉合。將在貯器中加熱至可流動狀態的流動性材料注入所得模具腔中。然後降低流動性材料的溫度，使其硬化。模具組件打開並彈出最終產品。在本發明的一個實施方式中，採用美國專利申請US2003-0086973所述的通用型熱循環模塑設備對劑型施加衣殼，所述設備包括可旋轉的中央模具組件、下模具組件和上模具組件。將核仁連續送入模具組件。然後將在貯器中加熱至可流動狀態的流動性衣殼材料注入具有核仁的閉合模具組件所形成的模具腔中。然後降低流動性衣殼材料的溫度，使其圍繞核仁變硬。然後，模具組件打開並彈出最終的劑型。衣殼包衣分兩步進行，每一半劑型獨立地根據美國專利申請2003-0068367的流程圖所示，由中央模具組件的旋轉而實現包衣。具體地說，施加衣殼的模具組件包括兩個或多個能夠容納所需數量劑型核仁的腔。優選由橡膠和金屬構成的壁分隔各腔，腔的總體形狀符合核仁的形狀。在本發明的一個實施方式中，採用2003年10月2日提交的共同待批申請，序列號10/677,984(MCP5018)(其內容參考包括在此)中描述的通用型零循環模塑設備對劑型進行包衣，所述設備包括可旋轉的中央模具組件、下模具組件和上模具組件。核仁被連續送入模具組件。在貯器中加熱至可流動狀態的流動性衣殼材料被注入具有核仁的閉合模具組件所形成的模具腔內。然後，模具組件打開並彈出最終的劑型。衣殼包衣優選分兩步進行，每一半的劑型通過中央模具組件的旋轉分別包衣。具體地說，施加衣殼的模具組件具有兩個或多個能夠容納所需數量劑型核仁的腔。優選由橡膠和金屬構成的壁分隔各腔，腔的總體形狀符合核仁的形狀。在一個實施方式中，採用美國專利6,767,200的壓制模塊製備核仁。採用上述熱循環模塑模塊將衣殼施加到核仁上。用轉運裝置將核仁從壓制模塊轉移到熱循環模塑模塊。這種轉運裝置可具有美國專利申請2003-0068367所示的結構。其包括多個轉移單元，轉移單元以懸臂方式附連於運送帶。轉運裝置與聯結的壓制模塊和熱循環模塑模塊同步旋轉和運行。轉移單元包括保持件，保持件在核仁圍繞轉運裝置運行時保持核仁。每個轉移單元包括多個保持件，從而並排保持多個核仁。在一個實施方式中，當轉移單元圍繞轉運裝置移動時，可通過凸輪軌道/凸輪跟隨機構調節一個轉移元件內各個保持件之間的距離。一旦到達選定的模塑模塊，單個轉移元件內保持的將要設置到單個劑型中的核仁集中到一起，相互間適當間隔，準備好送入模具組件。需要時，核仁組成可相同或不同。核仁可以是單層或多層。或者，如果劑型中採用相同組成的核仁，壓制模塊可配備有多尖端(multi-tip)壓制工具。例如，可採用三個或四個尖端工具以在一個模具內製備三個或四個核仁。核仁可包括單層或多層。在某些優選的實施方式中，採用美國專利申請序列號09/966,497(其內容參考包括在此)所述設備的改良形式來製備劑型。在一個實施方式中，由一個或多個叉件保持核仁片，對劑型施加衣殼材料和填充材料。在模塑相互開始時(轉子處於0度位置)，模具組件處於開放位置。共同待批美國專利申請序列第09/966,497號(其內容參考包括在此)所示的中央模具組件212接納壓制核仁，例如從本發明壓制模塊經本發明轉運裝置轉移的核仁。當轉子繼續旋轉，在一部分核仁上，核仁由一個或多個襯墊包裹的叉件保持在上模具組件214中。上模具組件抵靠中央模具組件212閉合。含襯墊的叉件允許一部分核仁保持未包衣。然後，將流動性材料注入模具組件單元形成的模具腔內，將衣殼施加到核仁上。流動性衣殼材料在模具腔中冷卻。模具組件打開，而核仁保留在上模具組件214內。隨著轉子的進一步旋轉，中央模具組件旋轉180度。隨著轉子轉動超過180度，劑型從襯墊脫出，模具組件再次閉合而先前未包衣的劑型部分被流動性填充材料包裹，形成圖1所示劑型中的填充部分16。隨著填充材料的固化或變硬完成了模塑循環。模具組件再次打開，包衣壓製劑型從熱循環模塑模塊中彈出。在某些優選的實施方式中，採用共同待批美國專利申請序列第09/966,497號所述設備的改良形式製備劑型。在一個實施方式中，分兩步施加衣殼和填充材料，先注入衣殼，然後注入填充材料。模塑循環開始時(轉子處於O度位置)，模具組件處於開放位置。共同待批美國專利申請序列第09/966,497號(其內容參考包括在此)所示中央模具組件212接納壓制核仁，例如從本發明壓制模塊經本發明轉運裝置轉移的核仁。當轉子繼續旋轉，上模具組件214抵靠中央模具組件212閉合。然後，流動性材料注入模具組件單元所形成的模具腔內，對第一半劑型施加衣殼。流動性材料在模具腔中冷卻。模具組件打開，部分包衣劑型仍然在上模具組件214內。隨著轉子的進一步旋轉，中央模具組件旋轉180度。隨著轉子轉動超過180度，模具組件再次閉合，在具有一個或多個凸起以避免一部分核仁被包裹的模具組件中，壓製劑型未包衣部分被流動性材料包裹，從而形成衣殼，衣殼中具有與填充材料對齊的開口。凸起可包括注射填充材料的噴嘴。施加第二部分衣殼後凸起縮回，將流動性填充材料注入劑型未包衣部分，形成圖1所示填充部分16。隨著壓製劑型第二部分上的衣殼和填充材料的固化或變硬完成了模塑循環。模具組件再次打開，包衣壓製劑型從熱循環模塑模塊中彈出。適合用作流動性材料的合適的材料包括水溶性和水不溶性聚合物，它們通常為線性、非交聯且相鄰聚合物鏈間沒有強的氫鍵。合適的熱塑性材料的例子包括熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物、熱塑性不溶於水的纖維素衍生物、熱塑性乙烯聚合物、熱塑性澱粉、熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑性聚亞烷基氧化物和無定形糖玻璃等，以及它們的衍生物、共聚物和組合物。合適的熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)。合適的熱塑不溶於水的纖維素衍生物的例子包括醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、丙酸纖維素。合適的熱塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。合適的熱塑性澱粉的例子在美國專利5,427,614中描述。合適的熱塑性聚亞烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚亞烷基氧化物的例子包括分子量約為100,000-900,000道爾頓的聚環氧乙烷。其它合適的熱塑性材料包括無定形玻璃形式的糖，例如用於製備硬糖果形式的糖。本領域中已知的任何成膜劑適用於本發明流動性材料。合適的成膜劑的例子包括但不限於膜成形水溶性聚合物、膜成形蛋白質、膜成形水不溶性聚合物和膜成形pH依賴性聚合物。在一個實施方式中，通過模塑製備核仁或衣殼或其一部分的成膜劑可選自醋酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物B型、蟲膠、羥丙基甲基纖維素和聚環氧乙烷、以及它們的組合。合適的膜成形水溶性聚合物包括水溶性乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA);水溶性多聚碳水化合物，例如羥丙基澱粉、羥乙基澱粉、支鏈澱粉、甲基乙基澱粉、羧甲基澱粉、預膠化澱粉和膜成形改性澱粉；水可溶脹的纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、和羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC);水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚環氧乙垸和聚乙烯吡咯垸酮共聚物；及其衍生物和組合。合適的膜成形蛋白質可以是天然或化學修飾的，包括明膠、乳清蛋白、肌纖維蛋白、蛋白如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸鹽和酪蛋白分離物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、玉米朊；以及它們的聚合物、衍生物和混合物。合適的膜成形水不溶性聚合物包括例如，乙基纖維素、聚乙烯醇、醋酸聚乙烯酯、聚己酸內酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它們的衍生物、共聚物和組合物。合適的膜成形pH依賴性聚合物包括腸溶纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，例如蟲膠和玉米朊；腸溶醋酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素醋酸酯；和腸溶丙烯酸酯衍生物，例如基於聚甲基丙烯酸酯的聚合物，例如，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，可以商品名EUDRAGITS從RohmPharmaGmbH購得，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸酯)1:1，可以商品名EUDRAGITL從RohmPharmaGmbH購得等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合物。一種可用作熱塑性膜成形水溶性聚合物的合適的羥丙基甲基纖維素化合物是"HPMC2910"，它是取代度約1.9、羥丙基摩爾取代0.23的纖維素醚，以化合物的總重量計，含有約29%-30%甲氧基和約7%-12%羥丙基。HPMC2910從DowChemicalCompany以商品名METHOCELE購得。METHOCELE5是一種適用於本發明的HPMC-2910，其在20'C下2n/。水性溶液中烏氏粘度計測定的粘度約為4-6cps(4陽6毫帕斯卡-秒)。類似地，METHOCELE6是另一種適用於本發明的HPMC-2910，其在2(TC下2%水性溶液中烏氏粘度計測定的粘度約為5-7cps(5-7毫帕斯卡-秒)。METHOCELE15是又一種適用於本發明的HPMC-2910，其在20'C下2%水性溶液中烏氏粘度計測定的粘度約為15000cps(15毫帕斯卡-秒)。本文所用術語"取代度"是指連接於縮水葡萄糖環的取代基的平均數量，"羥丙基摩爾取代"是指每摩爾脫水葡萄糖羥丙基的摩爾數。一種合適的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物以商品名KOLLICOATIR從BASF購得。23本文所用術語"改性澱粉"包括經交聯化學改性的澱粉以改善穩定性或最佳性能，或經物理改性以改善溶解性或最佳性能。化學改性澱粉的例子是本領域眾所周知的，典型地包括經化學處理使一些羥基被酯或醚基團取代的那些澱粉。如本文所用，當相鄰的澱粉分子上兩個羥基化學連接時，改性澱粉發生交聯。本文所用術語"預膠化澱粉"或"糊化澱粉"是指預先潤溼、然後乾燥以提高其冷水溶解性的改性澱粉。合適的改性澱粉可從一些供應商購得，例如A.E.StaleyManufacturingCompany和NationalStarch&ChemicalCompany。一種合適的膜成形改性澱粉包括預膠化蠟狀玉米衍生物澱粉，以商品名PURITYGUM和FILMSET購自NationalStarch&ChemicalCompany,及其衍生物、共聚物和混合物。這種蠟狀玉米澱粉典型地包含約0%到約8%的直鏈澱粉和約100%到約88%支鏈澱粉(以澱粉的總重量計)。其它合適的膜成形改性澱粉包括羥丙基化澱粉，其中一些羥基被羥丙基醚化，通常通過環氧丙烷處理。一種具有成膜性質的合適的羥丙基澱粉是以商品名PURE陽COTEB790購自GrainProcessingCompany。適合用作成膜劑的木薯澱粉糊精包括以商品名CRYSTALGUM或K-4484購自NationalStarch&ChemicalCompany的木薯澱粉糊精及其衍生物，例如從木薯澱粉衍生的改性食物澱粉，以商品名PURITYGUM40得自NationalStarchandChemical及其共聚物和混合物。本領域中已知的任何稠化劑適用於本發明流動性材料。這些稠化劑的例子包括但不限於水膠體(也稱為膠凝聚合物)、粘土、膠化澱粉、和可結晶的碳水化合物、以及它們的衍生物、共聚物和混合物。合適的水膠體(在本文中也稱為膠凝聚合物)的例子包括藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、槐豆、角叉菜膠、他拉膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、果膠、黃原膠、膠凝糖、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊糖、果膠、whelan、rhamsan、菌膠團(zooglan)、methylan、甲殼質、環糊精、殼聚糖。合適的粘土的例子包括蒙脫石，例如膨潤土、高嶺土和鋰皂石(laponite);三矽酸鎂、矽酸鎂鋁等，以及它們的衍生物和混合物。合適的膠化澱粉的例子包括酸水解澱粉及其衍生物和混合物。其它合適的稠化水膠體包括低含水量聚合物溶液，例如含水量至多約30%的明膠和其它水膠體的混合物，例如用於製備"樹膠"糖膏劑的物質。其它合適的稠化劑包括可結晶的碳水化合物等及其衍生物和組合物。合適的可結晶碳水化合物包括單糖和低聚糖。在單糖中，優選己醛糖，例如阿洛糖、阿卓糖葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖的D和L異構體；己酮糖，例如果糖和山梨糖的D和L異構體，以及它們的氫化類似物，例如山梨醇(山梨糖醇)和甘露醇。低聚糖中，優選1，2二糖蔗糖和海藻糖，1,4-二糖麥芽糖、乳糖和纖維二糖，和1，6-二糖龍膽二糖和蜜二糖，以及三糖棉子糖，以及稱為異麥芽酮糖的蔗糖的異構化形式及其氫化類似物異麥芽糖。也優選還原二糖(例如麥芽糖和乳糖)的其它氫化形式，例如麥芽糖醇和乳梨糖醇(lactitol)。此外，還優選戊醛糖的氫化形式，例如D和L型核糖、阿拉伯糖、木糖和來蘇糖；和丁醛糖的氫化形式，例如D和L型赤蘚糖和蘇糖，分別示例為木糖醇和赤蘚糖醇。在本發明的一個實施方式中，流動性材料包括明膠如膠凝聚合物。明膠是天然熱膠凝聚合物。它是白蛋白類衍生蛋白無色無味的混合物，通常可溶於溫水中。一般採用兩種類型的明膠-A型和B型。A型明膠是酸處理原料的衍生物。B型明膠是鹼處理原料的衍生物。明膠的含水量及其Bloom強度、組成和原始明膠加工條件確定其在液體和固體間的轉變溫度。Bloom是明膠凝膠強度的標準量度，粗略地與分子量相關。Bloom被定義為使0.5英寸直徑塑料塞移入已經在l(TC下保持17小時的6.67%明膠凝膠4毫米所需的重量克數。在一個優選的實施方式中，流動性材料是包含20%275Bloom豬皮明膠、20%250Bloom骨明膠和約60%水的含水溶液。合適的黃原膠包括以商品名KELTROL1000、XANTROL180或K9B310購自C.P.KelcoCompany的黃原膠。合適的粘土包括蒙脫石，例如膨潤土、高嶺土和鋰皂石；三矽酸鎂、矽酸鎂鋁等，以及它們的衍生物和混合物。本文所用術語"酸水解澱粉"是一種在低於澱粉膠凝點的溫度下用稀酸處理澱粉懸浮液得到的改性澱粉。在酸水解期間，顆粒形式的澱粉保留在澱粉懸浮液中，一旦達到所需的水解度，經中和、過濾和乾燥終止水解反應。結果，澱粉聚合物的平均分子大小降低。酸水解澱粉(也稱為"稀糊澱粉")比相同天然澱粉的熱粘度要低得多，冷卻時更傾向於發生膠凝。本文所用"膠化澱粉"包括與水組合併加熱至足以形成溶液的溫度，然後冷卻至澱粉膠凝點以下的溫度時形成凝膠的澱粉。膠化澱粉的例子包括但不限於酸水解澱粉，如以商品名PURE-SETB950得自GrainProcessingCorporation的澱粉；羥丙基雙澱粉磷酸鹽，如以商品名PURE-GELB990得自GrainProcessingCorporation的澱粉，以及它們的混合物。合適的低熔點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟。合適的脂肪的例子包括氫化植物油，例如可可豆脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化葵花子油和氫化豆油；和游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二十二烷基甘油酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂醯聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂醯聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷脂酸肌醇和磷脂酸。合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂混合物如巧克力；等等。合適的非結晶性碳水化合物的例子包括非結晶糖如聚葡萄糖，和澱粉水解產物如葡萄糖漿、玉米糖漿和高果糖玉米糖漿；和非結晶糖醇如麥芽糖醇糖漿。任選地用作通過模塑製備核仁或衣殼或其一部分的流動性材料組成成分的合適的溶劑包括水；極性有機溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等；非極性有機溶劑如二氯甲烷等；以及它們的混合物。用於模塑法製備核仁或衣殼的流動性材料可任選地包含輔助試劑或輔料，最多可佔流動性材料重量的30%。合適的輔助試劑或輔料包括增塑劑、減粘劑、保溼劑、表面活化劑、消泡劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、遮光劑等。用於通過模塑製備核仁、衣殼或其一部分的合適的增塑劑包括但不限於聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；枸櫞酸三乙酯；枸櫞酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、菜籽油、橄欖油和芝麻油；表面活性劑如聚山梨酯、月桂硫酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉；甘油單醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；天然樹膠；三醋汀；乙醯基三丁基醋酸酯；醋酸二乙酯；馬來酸二乙酯；富馬酸二乙酯；丙二酸二乙酯；鄰苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；三丁酸甘油酯；氫化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯；等等和/或它們的混合物。在一個實施方式中，增塑劑是枸櫞酸三乙酯。在某些實施方式中，衣殼基本上不含增塑劑，即含有小於約1%，例如小於約0.01%的增塑劑。26在採用無溶劑模塑方法製備衣殼的實施方式中，衣殼通常包含至少30重量％，例如至少約45重量％的熱可逆載體。衣殼任選地還包含一直到約55重量％調節釋放的輔料。衣殼任選地還包含一直到約30重量％的各種增塑劑、輔助試劑和輔料。在某些實施方式中，衣殼通過無溶劑模塑法製備，用於延遲一種或多種活性成分從下層核仁的釋放，調節釋放的輔料優選選自可溶脹、可溶蝕的親水材料。在釆用基於溶劑的模塑法製備衣殼的實施方式中，衣殼通常包含至少約10重量％，例如至少約12重量％或至少約15重量％或至少約20重量％或至少約25重量％的成膜劑。這裡，衣殼任選地還包含一直到約55重量％調節釋放的輔料。衣殼同樣還可任選地包含一直到約30重量％的各種增塑劑、輔助試劑和輔料。在模塑法將衣殼施加於核仁的實施方式中，至少一部分衣殼包裹核仁，使得衣殼內表面基本上適應核仁外表面。本文所用術語"基本上適應"是指衣殼內表面上的峰谷或凹陷凸起大致對應於核仁外表面上的峰谷。在某些實施方式中，通常凹陷凸起的長度、寬度或深度中一個維度大於IO微米，例如大於20微米，且小於約30,000微米，優選小於約2000微米。衣殼總重量優選約為核仁總重量的20-400%。在無溶劑模塑法製備衣殼的實施方式中，衣殼總重量通常約為核仁總重量的50%-400%，例如約75%-400%，或約100%-200%。在基於溶劑的模塑法製備衣殼的實施方式中，衣殼總重量通常約為核仁總重量的20%-100%。衣殼厚度是劑型釋放性質的關鍵。有益地，精確控制本發明劑型的衣殼厚度，具體地上文所述的採用零循環、熱循環或熱固注射模塑法和設備。通常，衣殼厚度約為50-4000微米。在某些優選的實施方式中，衣殼厚度小於800微米。在無溶劑模塑法製備衣殼部分的實施方式中，通常衣殼部分的厚度約為500-4000微米，例如約500-2000微米，例如約500-800微米，或約800-1200微米。在基於溶劑的模塑法製備衣殼部分的實施方式中，通常衣殼部分的厚度小於約800微米，例如約為100-600微米，例如約150-400微米。在一個尤其優選的實施方式中，劑型包括第一和第二核仁以及第一和第二衣殼部分，至少一個衣殼部分的厚度小於約800微米，例如約100-600微米，例如l50-400微米。在某些實施方式中，注射模塑法形成衣殼，衣殼中具有凹陷，隨後將一個或多個核仁或者多個包衣顆粒摻入或加入到對應的凹陷中。其它衣殼材料任選地覆蓋一個或多個核仁或者多個顆粒，然後在一個或多個核仁的至少一部分上覆蓋填充材料。在模塑法製備衣殼和/或填充材料的實施方式中，填充材料和/或衣殼基本上沒有孔。優選地，通常填充或衣殼材料基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孑L，即直徑0.5-5.0微米的孔體積小於約0.02cc/g，優選小於約0.01cc/g，更優選小於約0.005cc/g。通常，壓制材料該直徑範圍的孔體積大於約0.02cc/g。孑L體積、孔直徑和密度可採用QantachromeInstramentsPoremaster60水銀流入孔測量儀和相關的計算機軟體程序"Porowin"進行測定。此方法參見QuomtachromeInstrumentsPoreMaster操作手冊。PoreMaster通過加壓灌入非潤溼液體(水銀)來測定固體或粉末中的孔體積和孔直徑，加壓可排空單個小室(透度計)中的樣品，給該小室填充水銀圍繞此樣品，並通過以下方法向樣品小室施加壓力(i)壓縮空氣(最高達50psi);和(ii)液壓發射器(油泵)(最高達60000psi)。施加加壓下，水銀從樣品外部進入樣品孔後水銀容量的變化來測定流入體積。直接從以下所謂"Washbumd等式"dK4Y(cos9))/p來計算發生水銀流入孔的相應孔徑(d)，其中Y是液體水銀的表面張力，e是水銀和樣品之間的接觸角，P是施加的壓力。在採用無溶劑模塑法的實施方式中，流動性材料包括熱可逆性載體。適用於模塑法製備核仁、衣殼或兩者的熱可逆性載體典型地是熔點低於大約U(TC的熱塑性材料，更優選在約20-10(TC之間。適用於無溶劑模塑法的熱可逆性載體的例子包括熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑聚環氧化垸、低熔點疏水材料、熱塑性聚合物、熱塑性澱粉等等。優選的熱可逆性載體包括聚乙二醇和聚環氧乙烷。適合用作熱可逆性載體的熱塑性聚亞烷基二醇包括分子量為大約100-20000，例如大約1000-8,000道爾頓的聚乙二醇。合適的熱塑聚環氧化烷包括分子量大約100,000-900,000道爾頓的聚環氧乙烷。適合用作熱可逆性載體的低烙點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和室溫下為固體的蠟，含脂肪的混合物如巧克力等。合適的脂肪的例子包括氫化植物油，例如可可豆脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化葵花子油和氫化豆油；和游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二十二烷基甘油酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂醯聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂醯聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷脂酸肌醇和磷脂酸。室溫下為固體的合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟。適合用作熱可逆性載體的熱塑性聚合物包括熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物、熱塑性水不溶性聚合物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性澱粉和熱塑性樹脂及其組合。合適的熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、交聯的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丁基纖維素(HBC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基乙基纖維素以及它們的鹽、衍生物、共聚物和組合。合適的熱塑性水不溶性聚合物包括乙基纖維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚已酸內酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。合適的熱塑性乙烯基聚合物包括聚醋酸乙烯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。適合用作熱可逆性載體的熱塑性澱粉包括那些在美國專利第5,427,614號中揭示的物質，該這裡包括在此供作參考。適合用作熱可逆性載體的熱塑性樹脂包括達瑪樹脂、乳香、松脂、蟲膠、山達脂和松香甘油酯。在一種實施方案中，適用於模塑法製備核仁的熱可逆性載體選自聚亞烷基二醇、聚環氧化垸以及它們的組合。在衣殼包含速釋活性成分的實施方式中，優選通過無溶劑模塑法製備衣殼。在流動性材料中採用熱可逆性載體來製備衣殼的實施方式中，所述熱可逆性載體優選選自平均分子量約1450-20000的聚乙二醇，平均分子量約100,000-900,000的聚環氧乙垸等。在某些實施方式中，衣殼或衣殼部分用作溶蝕基質，活性成分分散在衣殼中，從衣殼表面連續層溶出而釋放。在這些實施方式中，活性成分的釋放速率將取決於衣殼或衣殼部分中基質材料的溶出速率。提供表面溶蝕尤其有用的基質材料包括那些首先吸收液體，然後溶脹和/或凝膠化，再溶解的物質。在某些實施方式中，衣殼或衣殼部分優選包含調節釋放的模塑性輔料，所述輔料包含可溶脹可溶蝕的親水材料。在某些其它實施方式中，衣殼或衣殼部分用作屏障層，以防止下層核仁中包含的活性成分通過其釋放。在該實施方式中，活性成分通常從一部分沒有被衣殼部分覆蓋的核仁釋放，例如從一部分與衣殼中一個或多個開口連通的核仁釋放。該實施方式有益地允許控制活性成分的釋放表面積。在某些實施方式中，例如活性成分的釋放表面積隨時間基本上維持恆定。在尤其優選的實施方式中，至少一種活性成分的釋放基本上符合零級動力學。在該實施方式中，衣殼優選包含調節釋放的組合物，所述組合物包含水不溶性材料如水不溶性聚合物。在其它實施方式中，衣殼或衣殼部分用作延遲釋放包衣，從而延遲下層核仁中包含的一種或多種活性成分的釋放。在這些實施方式中，活性成分的遲滯釋放時間由衣殼的溶蝕、活性成分通過衣殼的擴散或其組合來控制。在某些實施方式中，衣殼優選包含調節釋放的模塑性輔料，所述輔料包含可溶脹可溶脹的親水材料。下面的非限制性實施例進一步闡述了本發明。實施例1:通過下述模塑法製造本發明布洛芬雙脈衝釋放的劑型。雙脈衝由200毫克速釋(IR)布洛芬和預定遲滯時間後100毫克突釋布洛芬構成。步驟A:製備200毫克速釋(IR)布洛芬核仁配方成分商品名製造商毫克/片布洛芬顆粒(115微米)AlbemarleCorp.Orangeburg,SC200.0澱粉羥乙酸鈉ExplotabPe而estPharmaceuticalsCo.Patterson,NJ12.0膠體二氧化矽Cab-O隱SilLM-5CabotCorp.Tuscola,IE1.0忌、.早-213.0製造過程:布洛芬和澱粉羥乙酸鈉篩分通過30目篩網，所述成分在291.雙-衣殼混合機中混合5分鐘。膠體二氧化矽也篩分通過30目篩網並添加到上述混合物中再混合5分鐘。將預先篩分(通過30目篩網)的布洛芬和澱粉羥乙酸鈉在2qt.雙衣殼混合機中混合5分鐘。使用配備有直徑0.250"的圓形衝頭和模具元件的旋轉壓片機來製備第一核仁片。將最終的摻混物(從步驟l)送入壓片機的模具中，在2000lb/ir^的操作壓力下壓製成片。壓製片的重量為213.0毫克，包含200.0毫克布洛芬。步驟B:製備100毫克速釋(IR)布洛芬核仁配方:成分商品名製造商毫克/片布洛芬(115微米)AlbemarleCorp.Orangeburg,SC100.0微晶纖維素AvicelpHlOlFMCCorp.Newark,DE19711106.5澱粉羥乙酸鈉ExplotabPenwestPharmaceuticalsCo.Patterson,NJ6.0膠體二氧化矽Cab-O-SilLM-5CabotCorp.Tuscola,IL0.530tableseeoriginaldocumentpage31製造過程:將布洛芬、微晶纖維素和澱粉羥乙酸鈉篩分通過30篩網，將所述成分在2qt.雙衣殼混合機中混合5分鐘。膠體二氧化矽也篩分通過30篩網並添加到上述混合物中再混合5分鐘。使用配備有直徑0.250"的圓形衝頭和模具元件的旋轉壓片機來製備第二核仁片。將最終的摻混物(從步驟l)送入壓片機的模具中，在2000lb/ir^的操作壓力下壓製成片。壓製片的重量為213.0毫克，包含100.0毫克布洛芬。步驟C:通過基於溶劑的模塑法製備和施加衣殼製備以下適合用作劑型衣殼且具有表A所述配方的聚合物組合物。表A:衣殼部分聚合物組合物的配方tableseeoriginaldocumentpage31基於聚合物組合物的潤溼總重量的活性成分的重量百分比將醋酸纖維素加入到含丙酮、三醋汀、聚乙二醇和水的燒杯中，用混合機混合直到所有粉末溶解。然後在55。C水浴中加熱混合物，從而獲得粘稠溶液。然後將角叉菜膠加入到該熱溶液中，將混合物加熱並攪拌直到獲得均一質地。步驟D:製備第一填充材料用於速釋製備用於施加到步驟A製備的第一核仁部分上的第一填充材料。所述第一填充材料包含用於速釋的紅色明膠，它由以下成分構成純化水，Opatint紅DD-1761和275Bloom豬皮明膠添加到一起作為幹明膠顆粒。由這些成分製備明膠漿液並加熱至55°C以熔化和溶解明膠。使明膠溶液維持在55°C持續約3小時(在該溫度下的保持時間通常約為2-16小時)。然後，混合該溶液直到均勻(約5-15分鐘)。明膠溶液保持在55°C下，在第一熱循環模塑模塊中的使用期間不斷混合。步驟E:製備用於延遲突釋的第二填充材料製備用於施加到步驟B製備的第二核仁部分上的第二填充材料。所述第二填充材料釆用包含以下成分的分散體製備80份羥丙基甲基纖維素(HPMC)，2%水性溶液中的粘度約為4000mPas[以METHOCELK4M購自DowChemical];和20份K角叉菜膠在471份純化水中。該溶液的固體含量為17.5%。首先，用配備有螺旋槳式刀片的電動混合機在室溫下分散角叉菜膠形成液狀載體。然後，將角叉菜膠/水分散體加熱至約80。C不斷混合。然後，用螺旋槳式混合機將HPMC分散到該液狀載體中，繼續混合以使HPMC維持在懸浮狀態。施加衣殼和填充材料的實驗室製備過程採用實驗室規模的熱循環模塑裝置來將衣殼部分施加到核仁上，所述裝置大致是尺寸0.700"X0.350"X0.06"的囊片形狀。模塑裝置包括由上模具組件部分和下模具組件部分構成的單一模具組件，所述上模具組件部分包括上模具腔，所述下模具組件部分包括下模具腔。首先將所述下模具組件部分冷卻至5°C。將步驟C的衣殼材料引入下模具腔中。將上文步驟A和B所述製備的兩個獨立核仁立即插入空腔內兩個位置中。將中間劑型保持在冷模具中20秒以使衣殼材料硬化。下模具腔內兩個核仁的位置分隔1毫米。坯件上模具組件部分與下模具組件部分相匹配。上模具組件腔包括小杆(直徑0.1毫米，長度1毫米)，小杆附連於接觸步驟A(200毫克布洛芬片)一個核仁位置的內表面，以使一部分劑型保持未包衣。將步驟C的衣殼材料引入上模具腔。保持在5'C的下模具組件部分與上模具組件部分相匹配，使得步驟A(200毫克布洛芬片)和步驟B(IOO毫克布洛芬片)的核仁與上模具組件的第一核仁位置相匹配。將步驟C的衣殼材料引入下模具腔並保持在5°C持續30秒以實現硬化。將第一填充材料部分注入上模具部分並覆蓋前述沒有被衣殼覆蓋的第一核仁部分。同時將第二填充材料部分注入上模具部分並覆蓋前述沒有被衣殼覆蓋的第二核仁部分。將上模具組件保持在5°C持續60秒以使第一和第二填充材料部分硬化。然後移去下模具組件部分，最終的劑型，即由衣殼材料和兩種填充材料包衣的模塑囊片從上模具腔彈出。記錄衣殼材料重量的增加(即，最終劑型與核仁間的重量差)。施加衣殼和填充材料的製造過程採用以下設備以連續方式製備本發明劑型，所述設備包括通過轉運裝置串聯的兩個熱循環模塑模塊，如共同待批美國專利申請序列號09/966,939第14-16頁所述，該申請的內容參考包括在此。劑型包括兩個被衣殼及第一和第二填充部分包衣的核仁。熱循環模塑模塊具有共同待批美國專利申請序列號09/966,497的圖3和第27-51頁所述的一般構型，該申請描繪了一種熱循環模塑模塊200，其包括轉子202，圍繞轉子設置有多個模具元件204。每個熱循環模塑模塊包括貯器206(參見圖4)，用來存儲衣殼材料、第一填充材料和第二填充材料。此外，每個熱循環模塑模塊具有一個溫度控制系統，用來快速加熱和冷卻所述模具元件。共同待批美國專利申請系列號09/966,939號的圖55和圖56描述了溫度控制系統600。轉運裝置的結構參見共同待批美國專利申請序列號09/966,414的圖3中300所示和第51-57頁所述，其內容引用於此作為參考。它包括以懸臂方式連接於輸送帶312的多個轉運單元304，如圖68和69所示。該轉運裝置與其連接的壓縮和熱循環模塑模塊同步轉動和運作。轉運單元304包括定位器330，用於在核仁圍繞該轉運裝置運轉時抓持核仁。轉運裝置將上述步驟A和步驟B的核仁轉運至第二模塑模塊，在該模塊中將衣殼施加到核仁上。第二熱循環模塑模塊是共同待批美國專利申請09/966,497圖28A中所示的類型。第二熱循環模塑模塊的模具元件204包括上模具組件214、可轉動中心模具組件212和下模具組件210，如圖28C所示。核仁被連續轉運到模具組件，然後包裹核仁。模塑循環開始時(轉子在O度位置)，模具組件處於開放位置。如共同待批美國專利申請09/966,497(其內容參考包括在此)所示的中央模具組件212接受經本發明轉運裝置轉運的來自本發明壓制模塊的壓制核仁。隨著轉子繼續旋轉，上模具組件214抵靠中央模具組件212閉合。然後，將流動性材料注入模具組件聯合形成的模具腔，以將步驟C的衣殼施加到第一半劑型上。流動性材料在模具腔中冷卻。模具組件打開，部分包衣的劑型保持在上模具組件214中。隨著轉子進一步旋轉，中央模具組件旋轉180度。當轉子旋轉超過180度時，模具組件再次閉合，壓製劑型的未包衣部分被流動性材料包衣，從而在具有一個或多個凸起的模具組件中形成衣殼，所述凸起可防止一部分核仁被覆蓋，使得衣殼中具有與填充材料對齊的開口。凸起還具有用於注入填充材料的噴嘴。施加步驟C的第二部分衣殼之後凸起縮回，在貯器206中加熱至可流動狀態的步驟D的流動性填充材料和步驟E的填充材料注入劑型未包衣部分，在步驟A和步驟B的一部分核仁上形成填充部分16，如圖1所示。衣殼和填充材料在第二半壓製劑型上固化或硬化而完成模塑循環。模具組件再次打開，包衣的壓製劑型從模具模塊中彈出。雖然本發明通過具體實施例進行了闡述，但本領域技術人員懂得可進行各種變化和修改，而這些變化和修改都在本發明的範圍內。權利要求1.一種藥物劑型，所述劑型包括第一核仁、第二核仁以及衣殼和填充材料，衣殼位於每個核仁的第一部分上、並具有貼合或限定每個核仁第一部分的表面，填充材料位於至少一個核仁的第二部分上、並具有貼合或限定至少一個核仁第二部分的表面，其中，所述位於至少一個核仁上的填充材料不與另一個核仁的任何部分相接觸。2.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述填充材料基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。3.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述填充材料和衣殼基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。4.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述填充材料在衣殼表面水平上延伸。5.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述填充材料是包含速釋材料的帽，所述衣殼材料是包含不溶性聚合材料的引導物。6.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一和第二核仁被一部分衣殼相互間物理分離。7.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述劑型還包含第三核仁，它包括在其上提供且具有符合於其的表面或限定其中的陷凹的衣殼材料的第一部分和具有符合於其的表面的填充材料的第二部分。8.如權利要求l所述的劑型，其特徵在於，所述衣殼基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。9.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一核仁包含藥物活性成分，一旦劑型接觸液體介質，活性成分立即從劑型釋放。10.如權利要求l所述的劑型，其特徵在於，所述衣殼提供第二核仁中包含的至少一種活性成分的延遲、持續、延長、長期或推遲釋放。11.如權利要求l所述的劑型，其特徵在於，所述第一核仁中的活性成分具有速釋曲線，所述第二核仁中的活性成分具有調節釋放曲線。12.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述衣殼包含至少一種不溶性、半滲透、pH依賴性或在水性環境中可溶蝕的材料。13.如權利要求l所述的劑型，其特徵在於，一個填充材料部分用作帽，提供下層活性成分的迅速釋放，第二核仁上的第二填充材料用作引導物，提供其中包含的至少一種活性成分的延遲、持續、延長、長期、pH-依賴性或推遲釋放。14.如權利要求l所述的劑型，其特徵在於，一個填充材料用作引導物並包含不溶性、半滲透、pH依賴性或在液體環境中可溶蝕的材料。15.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，在衣殼限定的陷凹內形成許多包含藥物活性成分的小珠作為核仁。16.—種藥物劑型，其包含至少一個含有藥物活性成分並具有空腔的核仁，位於至少一個核仁的第一部分上、且具有貼合或限定所述至少一個核仁的第一部分的表面的至少一個衣殼部分，和位於至少一個核仁空腔內的至少一種引導材料，其中，所述藥物活性成分從核仁的初始釋放受到引導材料溶出或溶蝕曲線的控制。17.如權利要求16所述的藥物劑型，其特徵在於，所有一個或多個衣殼部分在中性水性環境中不溶解。18.如權利要求16所述的藥物劑型，其特徵在於，所有一個或多個衣殼部分僅在接觸pH大於5.5的水性介質時可溶解。19.如權利要求16所述的藥物劑型，其特徵在於，所述空腔完全穿過核仁中央區域。20.如權利要求18所述的藥物劑型，其特徵在於，所述水性介質的pH大於約8。21.—種藥物劑型，其包括含有藥物活性成分的至少一個核仁，位於至少一個核仁的第一部分上、且具有貼合或限定至少一個核仁的第一部分的表面的均一衣殼部分，和位於至少一個核仁空腔內的模塑塞，其中，所述模塑塞不包含任何藥物活性成分。22.如權利要求21所述的藥物劑型，其特徵在於，所述核仁是具有兩個相對主面的壓製片，所述均一衣殼部分位於所述壓製片的兩個主面上。23.如權利要求21所述的藥物劑型，其特徵在於，均一衣殼部分在模塑塞上延伸的部分中具有至少一個凹痕或開口。24.如權利要求21所述的藥物劑型，其特徵在於，所述核仁是具有開放內部的輪環形狀，引導材料與限定開放內部的核仁表面相接觸。25.—種藥物劑型，其包括至少兩個核仁，位於核仁的第一部分上且具有符合或限定核仁第一部分的表面的至少一個衣殼部分，位於劑型至少兩個核仁之間且與該至少兩個核仁相接觸的至少一個引導材料。26.如權利要求25所述的藥物劑型，其特徵在於，所述引導材料只有在與其接觸的至少一個核仁的至少相當部分溶出時才暴露於溶出介質。27.—種製備如權利要求1所述的劑型的方法，其包括a)在第一核仁的第一部分和第二核仁的第一部分上提供衣殼；b)在至少一個核仁的第二部分上提供填充材料。27.—種製備如權利要求16所述劑型的方法，所述劑型包括含有藥物活性成分且具有空腔的核仁，所述方法包括a)提供在核仁空腔內具有引導材料的核仁；b)提供具有貼合至少一個核仁第一部分的表面的至少一個衣殼部分。28.—種製備如權利要求21所述劑型的方法，所述劑型包括至少一個含有藥物活性成分的核仁，所述方法包括a)提供核仁空腔內具有模塑塞的核仁；b)提供具有貼合核仁第一部分的表面的均一衣殼部分。28.—種製備如權利要求25所述劑型的方法，所述劑型包括至少一個含有藥物活性成分的核仁，所述方法包括a)在劑型的至少兩個核仁之間提供至少一種引導材料並與這兩個核仁相接觸；和b)提供具有貼合或限定核仁第一部分的表面的衣殼部分。全文摘要本發明涉及一種藥物劑型，其包括第一核仁、第二核仁和圍繞每個核仁第一部分的衣殼以及覆蓋至少一個核仁的第二部分的填充材料，其中，所述位於至少一個核仁上的填充材料不與另一個核仁的任何部分相接觸。本發明劑型可提供其中包含的一種或多種活性成分的調節釋放。本發明還涉及這些藥物劑型的製備方法。文檔編號A61K9/22GK101500543SQ200680017372公開日2009年8月5日申請日期2006年5月8日優先權日2006年5月8日發明者H·S·索登申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司