經皮輸送用含活性劑的水可分散貼劑的製作方法

2023-09-13 16:51:55 2

專利名稱：經皮輸送用含活性劑的水可分散貼劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於將活性劑輸送到佩戴者的表皮或皮膚的器具。
更具體地說，本發明涉及一種有至少2層的皮膚貼劑，其中各該層中至 少一層包括一種活性劑。
背景技術：
大多數皮膚或黏膜疾病或異常例如溼滲、牛皮癬、皮炎、以及桿菌 劑、真菌劑、寄生蟲劑、過敏劑、激素劑或其它環境劑引起的感染產生 一種炎性反應。皮膚或黏膜治療用的 一種或多種藥物或其它活性劑的一 條重要給藥路線是將該活性劑局部施用到該皮膚上。身體組織、疾病和 《'j傷的局域化治療要求將特定有效成分或活性劑在該治療部位保持一 l殳有效時間。
使得有效成分能受控釋放到皮膚上的透皮貼劑是眾所周知的。用於 皮膚施用的2種貼劑類型在文獻上已有描述。第一種貼劑類型有多層結 構，其中有效成分是溶解或分散於各層中的。多層貼劑有一種包含若干 個相繼層的結構。例如，這樣的貼劑有一個載體層，該層典型地是閉塞 性的，而且可以由一種對該活性化合物不可滲透的材料組成，以防止蒸 發和便利透皮滲移； 一個貯藏層，該層含有活性化合物而且能直接放置 得與皮膚接觸； 一個粘合層，該層施用到貯藏層的表面上而且是活性化 合物可滲透的，用於使該貼劑附著到皮膚上；和一個可脫離保護層，以 保護該層壓結構免於在該貼劑使用之前的貯存期間受到任何外部汙染。
人們日益感興趣的是第二種貼劑類型，其中該活性劑例如一種透皮
藥物是溶解或分散到一種壓敏粘合劑層中的，該層不僅用來載帶該生物
活性物質，而且也用來使該貼劑附著到皮膚上。在該壓敏粘合貼劑中，
該生物活性物質是混合併配製到 一種壓敏粘合劑基體中的，該基體隨後
可以塗布成一個單一壓敏粘合劑層，這一層不僅用來載帶該生物活性物
質而且也用來使該貼劑附著到皮膚上。該粘合基體型皮膚或透皮貼劑典
型地具有一種簡單設計，該設計有一個不可滲透的、 一般閉塞式的背襯 層， 一種單一壓敏粘合劑層即該粘合基體、並在該粘合劑層上附著一個可去除脫^莫襯裡。
化妝品活性物質透皮輸送用貼劑的先有技術實例包括Gould等的美 國專利No. 3,577,516,該專利公開一種用於保護皮膚傷口的噴塗繃帶， 包含一種選自丙烯酸羥基低級烷酯的聚合物、曱基丙烯酸羥基低級烷酯 的聚合物、和這些單體的共聚物的聚合物粉末和一種高沸點增塑劑溶劑 的凝膠化增塑溶膠混合物。該專利進一步公開，該增塑溶膠可以包括一 種能在一段長時間內從該薄膜擴散到傷口區域的醫藥有效成分。該醫藥 有效成分可以通過如下方法摻入該薄力莫中用該活性劑浸漬該聚合物； 使該活性劑與該聚合物粉末混合；或者使該有效成分溶解或分散於該高 沸點增塑劑溶劑中。
Ebert等的美國專利No. 5,626，866公開一種透皮或透黏膜藥物lt送 器具，該器具有一個含藥物的粘合劑複合層。該粘合劑.複合層有呈凝膠 形式的第 一和第二藥物可滲透的含藥物粘合劑層。該含藥物粘合劑複合 層形成如下將呈凝膠形式的藥物擠塑到要麼第 一要麼第二粘合劑層的 至少一個棵露表面上，然後將該第一和第二粘合劑層合在一起。
Haralambopoulos的美國專利No. 5,965,154公開一種用於粘合劑基 體型透皮貼劑製造的改進方法，其中普通、預製、商業上可得的、有皮 膚可兼容粘合劑、作為該貼劑的結構部件的壓敏粘合劑帶隨後加入所希 望的生物活性物質和佐藥。該生物活性物質可以是一種粉末、液體、或 半液體，例如凝力交或乳狀液。在製造該粘合劑基體型透皮貼劑時，將一 薄層生物活性物質置於膠帶的粘合劑表面與其脫模襯裡(或其背襯層， 用於轉移帶)之間，並對該組件施加中等熱量和/或壓力以使該組件層壓。 作為結果，該生物活性物質變得摻入該膠帶的粘合基體中，同時該膠帶 將粘合劑保留在其整個輸送表面上。
Saunal等的美國專利No. 6,010,716 7>開一種醫藥組合物，用於雌二 醇或其它醫藥物質從在皮膚上形成的薄膜的透皮給藥。用於透皮給藥的 醫藥組合物包含1 )能在乾燥後形成一種可撓曲薄膜、選自纖維素聚 合物或共聚物或選自乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物的聚合物釋放 基體；2) —種有效成分、尤其雌二醇；3)該有效成分透皮吸收的促進 劑；和4) 一種能溶解該釋放基體，該有效成分和該透皮吸收促進劑而 且也能通過與皮膚接觸時的蒸發迅速去除的生理上可接受非水溶劑。
Meconi等的美國專利No. 6,143,319 ^開一種用於辦t二醇或其醫藥上可接受衍生物單獨的受控釋放的透皮治療系統，其組成為 一個背襯 保護層。壓敏粘合劑包括松香的酯類和非活性組合。含雌二醇壓敏粘合
劑還可以包括選自下列組成的 一組的聚合物苯乙烯-丁二烯—苯乙烯嵌 段共聚物，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-乙烯-丁烯-苯 乙烯嵌段共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮，纖維素 衍生物，和基於丙烯酸與甲基丙烯酸衍生物的聚合物。
Hemecke等的美國專利No. 6,685,682公開了有服貼背襯的壓敏粘
且由一種附著於該背襯頂面可去除載體支撐。該載體非永久性地熱合到 該背襯上，且該載體上一個實質上界定一種窗口的切口靠近該載體的中 心，該載體進一步由一種實質上比該背襯更剛性的材料形成，以提供該 粘合劑複合體以剛性。
Pugliese等的美國專利申請公報No. 2003/0152612公開一種多層透 皮貼劑。該貼劑必須有至少2層第一層包含一個壓敏粘合劑層，該層 含有足量的、均勻分布於其中的所選擇黃嘌呤，用於在該貼劑施用持續 時間內輸送到皮膚上；第二層由一種背襯薄膜或一種織物組成，以在施 用到皮膚上時給該含黃嘌呤的粘合劑第 一層提供保護。該貼劑可以藉助 於能牢固粘附到皮膚上的粘合劑第 一層施用到所希望的皮膚部位上。然 後，該貼劑中的黃噤呤經由皮膚不斷地擴散到下面的組織包括脂肪組織 中。含黃。票呤的粘合劑可以選自丙烯酸酯共聚物、乙烯醚聚合物、或矽 酮粘合劑聚合物。
Emi等的美國專利申請公報No. 2003/0157138公開一種醫藥或化妝 品載體，其中包含1 ~ 25 wt。/。一種凝固劑和75 ~ 99 wt。/。一種疏水溶劑， 且該溶劑在常溫下典型地是液體。該凝固劑包括至少一種在其碳主鏈上 有至少15碳原子的長鏈脂肪醇和/或至少一種在其碳主鏈上有至少18碳 原子的脂肪酸。該疏水溶劑包括至少一種海洋動物衍生的油、至少一種 陸生動物書f生的油、至少一種礦物油、至少一種石圭油和/或至少一種糹直物 衍生的植物。
Shefer等的美國專利申請公寺艮No. 2003/0175333公開一種由單一基 體層形成的、用於化妝品、皮膚病學、和醫藥有效成分向皮膚的受控輸 送的不可見貼劑。該貼劑是一種單層水溶性基體，包含一種或多種水敏生物粘合性聚合物、 一種水溶性低聚物、和一種表面活性劑。當施用到 溼潤的皮膚表面上時，該貼劑溶解或崩解並在一段長時間內給該治療部 位提供一個實質性治療層。
Song等的美國專利申請公報No. 2004/0033254公開一種用於親水 藥物透皮輸送的含活性劑粘合劑組合物。該基體層由外粘合劑層構成， 包含一種有效成分、 一種疏水性丙烯酸類粘合劑聚合物、高分子量和低 分子量水溶性聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)聚合物的混合物、和膠態二氧 化矽。在這些粘合劑層之間夾持的是一個吸收增強層，包含選自非離子
型表面活性劑、薛烯和助溶劑組成的一ia的組分。
Lu等的美國專利申請公報No. 2004/0127531公開一種有可撓曲背 襯片材的醫藥組合物，當施用時有離皮膚遠和離皮膚近的相反2個表面， 且在該背襯片材的近表面上有一個塗層。該塗層包含(a) —種粘合劑 和(b) —種活性劑，包含valdecoxib或其藥物前體，以其治療有效總 量存在並分散於一種基體中，該基體包含以除粘合劑外的一種或多種溶 劑之和計零~ <活性劑增溶有效量。
意在局部施用的^艮多組藥物例如抗生素、抗真菌劑、抗炎藥、麻醉 劑、典型地包括一種疏水載體例如凡士林、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、 植物油、甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇，且一些乳化劑由於其稠度和局部 施用後的油膩感而具有有限的用途。另一個問題是，若在一段長時間內 使用一種有疏水載體的貼劑而不去除，該疏水載體就可能干擾皮膚的水 分蒸發而導致皮膚浸漬。
此外，若干種疏7jc液體，例如植物源和海洋源的單不飽和與多不飽 和油、矽油、礦物油、和液體疏水植物衍生油，因其當局部施用時的治 療效果而已知。這些油也可以含有必需營養成分，例如油溶性維生素、 礦物質及其它治療有效成分。然後，此類治療油以液體形式給藥由於其 流展性能而不能充分利用該治療油的數量。摻入這樣的疏水載體和/或液 體的一個問題是，它們可能干擾該粘合劑的粘性，導致一種不能粘到意 向部位的貼劑或該貼劑容易脫落。
先有技術貼劑的一個進一步缺點是，它們典型地是厚、別人容易看 見、而且有背襯層的多層器具，該背襯層儘管可撓曲但不是可充分拉伸 得能自由移動。
因此，目前業內需要一種已包括醫藥劑、化妝劑或皮膚病學藥劑的局部施用層狀組合物或貼劑。目前進一步需要相對薄、有實質上無粘性 的棵露表面、且會是可撓曲、可拉伸和使用期間實質上看不出來的此類貼劑。
發明概要
簡而言之，本發明是一種有至少2層的皮膚貼劑，其中各層中至少
一層是一種有活性劑混合於其中的聚合物基體系統，其中各層中至少一
層是水可分散的，且其中該皮膚貼劑的伸長因子為至少50%。
本發明的一個方面涉及一種有第一層和第二層的皮膚貼劑，其中所
述層中至少 一層是一種有活性劑混合於其中的聚合物基體系統，其中至
少一層包含一種水可分散或水可耗散成膜聚合物，且其中該皮膚貼劑的
伸長因子為至少50%。
本發明的另一個方面涉及一種有第一層和第二層的皮膚貼劑，其中
至少一層包含25 ~ 99.8 wt。/。一種水可分散或水可耗散成膜聚合物且至
少一層包含0.1 ~ 50 wt。/。一種活性劑，其中每一層中各組分之和等於100
wt%。
本發明的又另 一 個方面涉及本發明皮膚貼劑的 一 種製造方法。該方 法包含下列步驟使預定量的該活性劑與預定量的可接受水可分散或水 可耗散聚合物合併於一個水相中形成一種摻合物，將該摻合物塗布在一 種適用的可脫模基材上形成第一層，使第一層乾燥，在第一層上加一個 第二層，和用一種適用的可脫模基材覆蓋第二層。
附圖簡述


圖1是本發明皮膚貼劑的一種實施方案的橫截面視圖。
圖2是本發明皮膚貼劑在使用期間施用時所示的^黃截面^L圖。
圖3是本發明皮膚貼劑的另一種實施方案的橫截面視圖，舉例說明
了作為間歇層的頂層。
圖4是本發明皮膚貼劑的另一種實施方案的橫截面視圖，舉例說明
了作為間歇層的底層。
圖5是圖3實施方案在使用期間施用時所示的透視圖。
發明詳細描述參照以下的本發明詳細描述及其中所包括的實施例，可以更容易地 理解本發明。
在公開和描述本發明主題組合物和方法之前，要理解的是本發明不 局限於特定方法或具體配方，除非另有指出，因此可以不同於本公開文 書。也要理解的是，所使用的術語學只是為了描述具體實施方案之目的， 而無意限制本發明的範圍。
"一個"、"一種"、和"該"這些單數形式包括複數所指事物， 除非上下文另有明確記述。
"任選的"或"任選地"係指隨後描述的事件或環境可能發生也可 能不發生。本說明書包括事件或環境發生的情況，及其不發生的情況。
本文中可以將範圍表達為從一個特定值、和/或到另一個特定值。當 表達這樣一種範圍時，要理解的是，另一種實施方案是從一個特定值和 /或到其它特定值。
在參照專利或出版物的情況下，這些參考文獻的公開文書全文意在 列為參考文獻，以期更充分地描述本發明所涉及的行業的現狀。
本發明的皮膚貼劑以最低限度不舒適性和使用容易性提供有效滯 留時間，而且是化妝品、皮膚病學、和醫藥有效成分向皮膚表面或向周 圍組織的局部以及全身性輸送用適當載體。業內技術人員將會理解，本 發明貼劑可以有對使用者方便或對任何化妝品、皮膚病學、和醫藥有效 成分的輸送方便的任何尺寸。
本文中使用的"基體"、"聚合物基體"和"粘合劑基體"這些術 語是互換地使用的，因其上下文而異，係指充分混合、溶解、或懸浮於 一種生物可兼容聚合物相中的化妝品、皮膚病學、或醫藥有效成分。本 文中使用的"粘合劑基體"這一術語是更具體的，而且係指充分混合、 溶解、或懸浮於一種生物可兼容聚合相中的化妝品、皮膚病學、或醫藥 有效成分，其中該聚合物基體適配得具有壓敏粘合劑特徵。業內技術人 員要理解，該基體也可以含有其它組分。這個定義意味著要包括如下實 施方案，其中這樣的聚合物相是層壓到 一種壓敏粘合劑上或與 一種貼面 粘合劑一起使用的。
按照本發明，提供一種有至少2層的皮膚貼劑。這些層中至少一層
中至少一層包含一種水可分散或水可耗散聚合物。有利地，本發明的皮膚貼劑也有至少50%的伸長因子。
本文中使用的"貼劑"這一術語是一種總稱術語，該術語要理解為 覆蓋任何類型的已知器具，例如能粘到皮膚上的小貼劑、帶劑、糊劑、 墊劑、膏藥、泥lt劑、和l丈誶牛。
參照圖1,本發明皮膚貼劑的例示實施方案總體上顯示為10。皮膚 貼劑IO要參照會施用到使用者皮膚上的各種成分來描述。皮膚貼劑10 有第一保護覆蓋層15和第二保護覆蓋層20,它們分別重疊在第一層和 第二層25和30上。第一層和第二層25和30配置於第一和第二保護覆 蓋層15和20之間-f旦不與其共延伸，以防止這些表面汙染和^呆留這些層 中至少一層的親水性質。
保護覆蓋層15和20或脫才莫基材理想地是可撓曲的，而容易分別與 層25和30分離。保護覆蓋層15相對而言可以比聚合物層25更剛性、 一樣可撓曲、或更可撓曲。保護覆蓋層15的唯一基準是，它可容易地 去除而使第一層25棵露出來，且保護覆蓋層20應當可撓曲得足以容易 地貼服到佩帶者皮膚上。
任何適用的材料都可以用背襯片材。典型地，保護覆蓋層15和20 是一種矽化聚合物薄膜，例如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-乙酸乙 烯酯共聚物、聚氨酯、聚酯、取向聚酯、取向聚丙烯、矽酮或蠟處理紙、 可以任選地有上述一種或多種聚合物層壓到織物的 一個表面上的機織 織物或非織造織物。該織物也可以是矽化的、或用業內l支術人員已知的 矽酮脫才莫劑處理的。保護覆蓋層15和20可以是對空氣和/或水不可滲透 的。較好，保護^隻蓋層15和20是一種耐水且可貼服於皮膚上的耐性薄 膜。較好的保護覆蓋材料是一種脫模薄膜(Polyester LmerL-25X,可購 自Sil-Tech, 222 Mound Avenue, Miamisburg， OH45342 )。
附著到保護覆蓋層15表面上的是一種用於使保護覆蓋層15與層25 分離的抓具35。抓具35例示為一種固定到保護覆蓋層15內表面上的單 獨元件。然而，業內技術人員要理解，抓具35可以附著到保護覆蓋層 15外表面上以及是保護覆蓋層15的一個整體部分。用來固定抓具35的 方式、即一種整體或單獨元件、其構型、或製造方式，按照本發明可以 各異。對於本發明來說重要的但並非決定性的是，抓具35提供一種手 段，使用者可以用它容易地識別貼劑10的哪一面要緊鄰佩帶者皮膚放 置，且抓具35便利去除第一保護覆蓋層15以使粘合劑第一層25棵露而與皮膚接觸。
如所例示的，抓具35是施用到保護覆蓋層15上的單獨一枚膠帶， 因而該膠帶的粘合劑側與粘合劑脫才莫基材15粘結，而且典型地施用在
該貼劑的至少一邊上。適當地，這種帶可以是很多不同類型的膠帶，例
如可購自3M公司的Scotch牌無光整理家用帶或辦公帶，Scotch Magic 帶、可購自Henkel Consumer Adhesives公司的Crystal Clear Duck帶、 電膠帶、或屬於含有強力粘合劑的薄(厚度0.5 5密耳)塑料例如聚對 苯二甲酸乙二醇酯或乙酸纖維素酯薄膜的任何其它膠帶。較好的寬度是 0.5~ 1英寸。
為便於描述，粘合劑或粘合劑基體，即含有一種或多種活性劑或其 它組分的粘合劑，例示為是緊鄰保護覆蓋層15配置的。為了將貼劑IO 施用到皮膚上，使用者將保護覆蓋層15從粘合劑層25上分離出來。然 後將粘合劑層25壓到皮膚上，典型地使用手在脫模層20上加壓。 一旦 將粘合劑層25牢固地附著到皮膚上，就將脫模層20抓緊並從複合薄膜 上剝離下來。粘合劑層25對第二層30和對皮膚的粘結強度大於保護層 20對第二層30的表面的粘結強度。因此，將第二保護層20去除，使第 二層30的外表面40棵露出來。
參照圖2，例示一種施用到佩戴者皮膚12上的本發明皮膚貼劑10。 該皮膚貼劑有至少2層，其中這些層中至少一層是一種有活性劑混合於 其中的聚合物基體系統，且其中這些層中至少一層是水可分散的、而且 可以與該基體層相同或不同。此外本發明的一個重要方面是，該皮膚貼 劑的延伸因子為至少50%,因此，該貼劑將隨佩戴者的運動而運動。
在以下的描述中，所有重量百分率都是以包含一個單層的各成分的 總重量為基準的，除非當涉及該皮膚貼劑的總重量時有專門指定。
粘合劑基體層
粘合劑層25適配得能緊鄰使用者的皮膚配置，而且有足夠低的玻 璃化溫度Tg,以致當施用時能實質上附著到皮膚上。為便於本發明的描 述，粘合劑層25是一種含有至少一種活性劑的粘合劑基體。粘合劑基 體25包括一種適合於與皮膚接觸的成膜生物可兼容聚合物和一種有效 成分。該粘合劑基體包含a) 25~99.8 wt。/。一種成膜性粘合劑聚合物； 和b) 0.1 ~50 wt。/o—種有效成分。任選地，該粘合劑基體可以包括下列一種或多種c) 0.1-25 wt。/o—種表面活性劑；或d) <10 wt。/o—種皮膚 滲透增強劑；或e)可多達20 wt。/。一種溼潤劑；或f)可多達20wtQ/o— 種增塑劑，其中各組分之和等於100 wt%。
在另 一種實施方案中，該粘合劑基體包括一種適合於與皮膚接觸的
成膜性生物可兼容聚合物和一種有效成分。該粘合劑基體包含a)30~ 95 wt。/。一種成膜性粘合劑聚合物；和b) 1~40 wt。/。一種有效成分。任 選地，該粘合劑基體可以進一步包括下列一種或多種c) 0.1-25 wt% 一種表面活性劑；或d) <10 wt。/。一種皮膚滲透增強劑；或e)可多達20 城％—種溼潤劑；或f)可多達20 wty。一種增塑劑，其中各組分之和等 於100 wt%。
在另一種實施方案中，本發明粘合劑基體包含a)40~95wt%— 種成膜性粘合劑聚合物；和b) 1 ~40 wt。/。一種有效成分。任選地，該粘 合劑基體可以進一步包括下列一種或多種c) 0.1 ~25 wt。/。一種表面活 性劑；和/或d) <10 wt。/。一種皮月夫滲透增強劑；和/或e )可多達20 wt% 一種溼潤劑；和/或f)可多達20 wt。/。一種增塑劑，其中各組分之和等於 100 wt%。
適合用來作為粘合劑基體的聚合物包括未交聯的或交聯的、成膜性 水可分散聚合物。該聚合物應當有與該活性劑的某種可兼容性，使得所 希望數量的活性劑可以摻入該聚合物基體中而不實質性影響該聚合物 的粘合劑品質。理想地，該聚合物應當不可吸收到皮膚中。可以使用的 聚合物包括水可分散或水可耗散的聚酯或聚酯醯胺，例如磺基聚酯或聚 酯醯胺(總稱為聚酯或磺基聚酯)，這些含有醚基和磺酸基、有二醇殘 基和二羧酸殘基，以及至少一種含有一個連接到芳香核上且呈金屬鹽形 式的磺基的雙官能共聚單體。這樣的聚合物是業內技術人員眾所周知 的，而且可購自伊斯曼化學公司，其商品名為Eastman AQ聚酯聚合物。 具體地說，這樣的磺基聚酯較好在〈80。C的溫度可溶解、分散要不然耗 散於水分散液中。.這樣的聚酯的更詳細描述見1973年5月22日授予 Charies Kibler的美國專利No. 3,734,874,其公開文書列為本文參考文 獻。業內技術人員將會理解，本說明書和所附權利要求書中使用的"殘 基"或"成分"這一術語係指這樣的片斷它是該化學種在特定反應流 程或隨後配方或化學產品中所得到的產物，無論該片斷實際上是否得自 該化學種。因此，例如，聚酯中的乙二醇殘基係指該聚酯中一個或多個-0012(^120-重複單元，無論是否使用乙二醇來製備該聚酯。以上描述 中和所附權利要求書中"酸"這一術語的使用包括這些專利中列舉的制 備中所採用的酸反應物的各種成酯性或可縮合衍生物，例如其二曱酯。 較好的磺基單體是其中該磺基連接到一個芳香核例如苯、萘、聯苯等上
或其中該核是諸如1,4-環己烷二羧酸中的環脂族的那些。
本發明中使用的另 一種適用聚合物可以是如美國專利No. 6,001，922中所述的磺基聚酯與丙烯酸類的雜配膠乳。此類磺基聚酯-丙 烯酸類雜配聚合物一其中丙烯酸類單體是在該磺基聚酯分散液的存在 下聚合的一的其它實例詳見美國專利4，946,932，其7>開文書全文列為本 文參考文獻。
適合於本發明中使用的其它聚合物是從丙烯醯胺或丙烯酸型單體 例如可購自Lubnzol公司的2-丙烯醯胺基-2-曱基丙磺酸(AMPS )或可 購自Polysciences公司的甲基丙烯酸磺基乙酯(SEM )製備的磺化或硫 酸化丙烯酸共聚物。該AMPS或SEM可以與基它單體例如曱基丙烯酸 甲酯、丙烯酸丁酯、苯乙烯等聚合生成丙烯酸類聚合物。該AMPS或 SEM可以作為與氨、胺、或石鹹金屬的鹽存在於該聚合物中。
適用於本發明中使用的其它聚合物是使用微粒乳狀液法製備的水 可分散丙烯酸類聚合物。這樣的微類乳狀液法是業內技術人員已知的。 在本發明中，"微粒乳狀液"這一術語係指丙烯酸類單體小滴(一般 〈1000 nm)的聚合，這與慣常丙烯酸類單體聚合成鮮明對照，其中存在 的單體滴粒度在1000 ~ 10000 nm範圍內。該方法涉及生成包括一種疏 水芯和一種親水殼的疏水改性乳狀液聚合物。為了穩定(聚合前的)微 粒乳狀液預乳液，添加一種有機疏水物。這種有機疏水物可以是諸如本 文中定義的 一種有效成分，也可以添加除該有效成分外的有機疏水物。
其它聚合物是可購自ALCO化學公司(美國田納西州恰塔奴加)的、 已知為磺酸鹽穩定的水可分散丙烯酸類聚合物的聚合物。例如，磺化聚 苯乙烯聚合物如VERSA-TL磺化聚合物是逸用的。進而，中和成為鹼金 屬鹽的部分磺化聚苯乙烯聚合物也是適用的。這些可以單獨使用，也可 以與其它聚合物配合使用。其它這樣的水可分散聚合物是磺化聚苯乙烯 聚合物，例如可購自National Starch公司、商品名FLEXAN II的那些。
其它適用聚合物包括水分散的聚氨酯聚合物。適用的實例是可購自 Noveon化學乂〉司的、已知為Avalure UR405和Avalure UR450的聚合物。在另 一種實施方案中，形成該粘合劑基體層的聚合物包含磺化或硫 酸化丙烯酸聚合物或磺化聚酯。該丙烯酸類聚合物或聚酯聚合物包含水 分散性或水耗散性極性片斷，例如硫酸根或磺酸根、羧酸根、或聚環氧
乙烷。該粘合劑基體層可以含有低Tg (<0°C )聚合物與高Tg (〉0°C ) 聚合物的共混合物，和任選地一種溼潤劑、 一種增塑劑、 一種皮膚滲透 增強劑、或一種增粘劑。
在另一種實施方案中，形成該粘合劑基體層的聚合物包含一種玻璃 化溫度(Tg)0。C、例如《5。C、或甚至《10。C的丙烯酸類聚合物，而 有效成分是摻入該粘合劑聚合物層中的。"丙烯酸類聚合物"這一術語 是與"聚丙烯酸酯"、"聚丙烯酸類聚合物"、和"丙烯酸類粘合劑" 互換地使用的。可用於實施本發明的丙烯酸類聚合物是一種或多種丙烯 酸類單體與其它可共聚單體的聚合物。該丙烯酸類聚合物也包括丙烯酸
烷酯和/或甲基丙烯酸烷酯和/或可共聚第二單體或有官能團單體。通過 改變每 一 類單體的添加量，可以改變所得到丙烯酸類聚合物的內聚性 能，如業內所知道的。 一般而言，該丙烯酸類聚合物含有至少60 mol% 一種丙烯酸類或丙烯酸烷酯類單體，而且可以含有可多達40 mol。/。一種 可與該丙烯酸類共聚的官能單體，其中以上mol。/。是以包含該成膜性丙 烯酸類壓敏粘合劑的聚合物的總摩爾數為基準的。
適用丙烯酸類單體的實例包括但不限於苯乙烯類單體例如苯乙烯、 ot-甲基苯乙烯、乙烯基萘、乙烯基甲苯、和氯甲基苯乙烯；烯鍵不飽和 化學種，例如(甲基)丙烯酸及其石友鏈長度可多達30石友原子的酯，如 丙烯酸甲酯、丙烯酸、曱基丙烯酸、甲基丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯、甲 基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸丁酯、丙烯酸異丁酯、甲基丙 烯酸異丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸乙基己酯、甲基丙 烯酸乙基己酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸辛酯；含氟或矽的單體，例如 但不限於丙烯酸八氟戊酯和丙烯酸三曱基甲矽烷氧基乙酯；丙烯酸癸 酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷酯、曱基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸 十三烷酯、甲基丙烯酸十三烷酯、丙烯酸硬脂酯、丙烯酸鯨蠟酯等。此 外，還有官能性單體，例如丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸 羥丙酯、曱基丙烯酸縮水甘油酯、曱基丙烯酸碳化二亞胺例如甲基丙烯 酸環己基碳化二亞胺基乙酯；甲基丙烯酸叔丁基碳化二亞胺基乙酯、和 巴豆酸烷酯。也適用的是乙酸乙烯酯、新發酸乙烯酯、乙烯、丙烯、丁烯、丁二烯、異戊二烯、馬來酸二正丁酯、和馬來酸二辛酯；乙烯醚例 如曱基.乙烯醚、丁基 乙烯醚、環己基乙烯醚、苯乙烯石黃酸鈉、乙烯
磺酸鈉、2-丙烯醯胺基-2-曱基丙烷磺酸或其鹽、甲基丙烯酸2-磺基乙酯 或其鹽；和含氮單體包括丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯醯胺、N-甲基丙烯 醯胺、N,N-二甲基丙烯醯胺、曱基丙烯醯胺、甲基丙烯酸叔丁胺基乙酯、 甲基丙烯酸二曱胺基乙酯、甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、N,N-二曱胺基丙 基曱基丙烯醯胺、曱基丙烯酸2-叔丁胺基乙酯、丙烯酸N，N-二甲基氨基 乙酯、N-(甲基丙烯醯氧乙基)亞乙基脲、甲基丙烯醯胺基乙基亞乙基 脲及其混合物。
該丙烯酸也可以包括任何能(i)使該聚合過程存活和/或(ii)參與 或促進該樹脂交聯的側鏈片斷。丙烯酸類片斷可以有某種烯鍵不飽和， 例如但不限於烯丙基和乙烯基。這種基團也可以是一種乙醯乙醯氧基片 斷或烯胺片斷。有潛在氧化性官能團的丙烯酸類單體的實例包括但不限 於曱基丙烯酸烯丙酯、曱基丙烯酸乙烯酯、甲基丙烯酸乙醯乙醯基乙酯、 甲基丙烯酸羥基丁烯酯、馬來酸烯丙酯或二烯丙酯、和聚(烯丙基-縮 水甘油基醚)。
本文中使用的"烯丙基"這一術語係指一種三碳碳鏈，這包括一種 有2 ~ 24 ^友原子的烯4建不飽和片斷。
本文中使用的"烷基"這一術語係指含有1 30碳原子的支化、線 型、和環狀取代基碳鏈。
有利地，該粘合劑基體層可以含有某一高濃度的、含於其中的有效 成分，這有助於提高透皮吸收效率並導致在皮膚上長期施用的優異粘 合。進而，若該粘合劑層含有有效成分，則該粘合劑層的乾燥過程可以 在一段短時間內實現，這又顯著降低了製造時間和成本。本發明貼劑一 不包括背襯層一的總厚度是0.2 ~ 5密耳(5 ~ 125 pm),例如0.5 ~ 4密 耳(12.5 ~ 100 ^im )、或0.7 ~ 3.5密耳。
本發明的水可分散或水可耗散丙烯酸類聚合物基體可以使用微粒 乳狀液技術製備，因此在聚合物生成期間該有效成分是存在的。在本發 明中，"微粒乳狀液"這一術語係指小液滴(平均， 一般地，直徑SIOOO nm)丙烯酸類單體的聚合，與此成鮮明對照的是慣常丙烯酸類單體聚合 物，其中存在的單體小滴粒度就在1,000 ~ 10，000 nm範圍內。該方法涉 及形成包括 一 種疏水芯和 一 種親水殼的改性乳狀液聚合物。為了穩定該樣i粒乳狀液前乳液(聚合前)，添加一種有糹幾疏水物。這種有一幾疏水物 可以是諸如本文中定義的有效成分，也可以是除該有效成分外而添加 的。按照本發明的方法實施方案，油-丙烯酸類雜配乳狀液可以通過將疏 水、實質上飽和的油(例如椰子油脂肪酸或椰子油)或不飽和的油(例 如天然油類如絝梨油、牛油樹脂等)摻入丙烯酸類單體中製備。因此， 水基膠乳是通過使一種丙烯酸類單體在疏水物的存在下聚合製備的。因
該雜配聚合物的丙烯酸類部分的玻璃化溫度(Tg)而異，這些膠乳乳狀 液可以證明是優異的成膜劑。 一般來說，本發明的膠態聚合物分散液含 有分散於水中的20 ~ 60%聚合物微粒。
該改性丙烯酸類膠乳的平均粒度可以在25 - 500 nm範圍內。在另 一種實施方案中，粒度在50 300 nm範圍內；在又另一種實施方案中， 粒度在70 -250 nm範圍內。該月交乳樣i粒一4殳地有J求形形狀。樣i粒乳狀 液聚合可以用氧化還原法或熱法、以間歇方式、半連續方式和連續方式 進行。
笫二層
第二層30可以與第一層25相同或不同。儘管理想的是第二層30 包括一種水可分散或水可耗散聚合物，但若第一層25是水可分散的或 水可耗散的，則不一定如此。在任何方式上，第二層30都應當是與第 一層25可兼容的並相對強有力地固定到第一層25上，從而使得貼劑10 當使用時有至少50%延伸率。因此，第二層30可以包含業內技術人員 已知的任何聚合物，儘管以上所述類型的水可分散或水可耗散聚合物是 較好的。第二層30應當有這樣的Tg,使得它是實質上非粘性的，或者 在保護覆蓋層20去除和該皮膚貼劑使用之後<3 mm後較好是不粘的。 本文中使用的"實質上非粘性"這一術語係指薄膜層30再也不能從一 個橫跨該薄膜寬度慢慢滾動的棉球(其重量為0.6~0.8g)上粘下纖維。 這個時間近似地對應於該薄膜當用清潔手指輕推時再也不能隨該手指 後撤而拉住該手指的時間。
理想地，粘合劑第一層25中聚合物的玻璃化溫度Tg將是-5。C ~-45 。C,而第二層30中聚合物的Tg將是〉5。C,其中這兩種聚合物的Tg之 差或A是至少15。C。在另一種實施方案中，這兩種聚合物的Tg之差或A 是至少25°C。業內技術人員要理解，為了將所希望的Tg賦予兩者中任意一層， 可能必要的是添加 一種既可與其中 一層或兩層中使用的聚合物兼容也 適用於皮膚接觸的增塑劑。這樣的增塑劑是皮膚貼劑業內技術人員眾所 周知的。這樣的增塑劑可以包括在該聚合物中，其數量可多達各該層的
20 wt%。在另一種實施方案中，增塑劑的數量是該層組合物的0~25
wt%。這樣的增塑劑的非限定性實例包括二醇、三醇、多醇、醇醚、醇
酯、酯、醚、羧酸、鞋基酸、醯胺、碳酸酯、及其混合物。適用的增塑
劑包括三醋精、檸檬酸三乙酯、甘油、山梨糖醇、1,2-丙二醇、乙二醇、 1,3-丙二醇、2-曱基-l,3-丙二醇、丁二醇、己二醇、異戊二烯二醇、木糖 醇、果糖、己二醇、辛二醇、及其混合物。
為了賦予該薄膜以不可察覺性，可以將一種顆粒狀材料包括在層30 中，以降4氐光澤。該顆粒狀材料可以是無機的或有才幾的，而且可以添加 到該薄膜的上表面40 (圖2 )。該微粒直徑可以是1 ~ 10 pm、較好2 ~ 5 ]um。以貼劑10的總重量為基準，可以添加1 ~ 10 wtQ/。顆粒狀材誶牛。 較好向該薄膜中添加2 ~ 7 wt。/。顆粒狀材料。實例是玻璃球、中空玻璃球、 陶瓷球、矽石球、礬土微粒、研磨產生的聚合物微粒等。替而代之，為 了去除光澤，可以給(遠離皮膚的)上薄膜表面壓一種圖案花紋以抑制 反射。
本發明實施中可用的有效成分選自 一種或多種化妝品、皮膚病學、 和醫藥有效成分，該有效成分可以固定在摻入層內也可以逸散的，即滲 移到皮膚表面上或吸收到皮膚中。因預定用途或該活性劑要產生的效益 而異，本發明的皮膚貼劑可以有一種逸散性有效成分，使得該活性劑的 1~100 wt。/。能轉移到使用者的表皮上，較好該逸散性有效成分的10~ 100wt%、更好>80 wt。/。轉移到使用者的表皮上。
理想地，散逸性活性劑對皮膚有有益效果，包括但不限於抗氧化 劑；自由基清除劑；皮膚增溼劑；除色素劑；反射劑；溼潤劑；抗微生 物(例如抗桿菌)劑；過敏反應抑制劑；抗痤瘠劑；抗老化劑;抗鍵劑； 防腐劑；止痛劑；鎮咳劑；止癢劑；局部麻醉劑；生發促進劑，抗組胺 劑；角質層分離劑；抗炎劑；清新劑；癒合劑；防感染劑；炎症抑制劑； 抗膽鹼能劑；血管收縮劑；血管舒張劑；傷口癒合促進劑；肽、多肽和 蛋白質；除臭劑和止汗劑；潤膚劑；曬黑劑；皮膚增亮劑；抗真菌劑例 如足部製劑用抗真菌劑；膠毛劑；外用止痛劑；抗刺激劑；殺蟲劑；常春藤毒物產品；槲葉毒葛產品；燒傷產品；防尿布滲劑；癉子劑；化妝 製劑；維生素；胺基酸及其衍生物；草藥提取物；類視黃醇；類黃酮； 感覺標記物(即冷卻劑、加熱劑等)；皮膚調理劑；抗脂肪團劑；螯合 劑；細胞更新增強劑；著色劑；防曬劑；麻醉劑；免疫調製劑和營養劑； 吸溼劑；皮脂吸收劑，及其混合物。
本發明的聚合物基體也可以包括作為有效成分或作為活性劑的一 種或多種植物製劑，例如局部皮膚病治療用提取物或酊劑。適用提取物 或酊劑包括橡樹皮提取物、核桃提取物、山金車油酊劑、金緣梅提取物、 ribwort提取物、三色紫羅蘭提取物、百裡香或鼠尾草提取物；受損或受 傷皮膚治療用提取物，例如貫葉金絲桃酊劑、金光菊酊劑、春黃菊(洋 甘菊)花提取物、或金盞花酊劑；衰竭或受損皮膚護理用提取物，例如 白樺葉提取物、蕁麻提取物、coldsfoot提取物、雛菊酊劑、木賊提取物、 或蘆薈提取物。植物製劑也可以從疾病透皮治療用薄膜層釋放出來，例 如靜脈疾病案例中的馬慄和假葉樹提取物，或挫傷、變形、或出血案例 中的山金車乾花序、金盞花、和辣椒提取物和酊劑。按照本發明的系統 中的才直物製劑也可以用於透皮治療，例如老年病案例中的人參提取物； 興奮過度、睡眠紊亂和緊張案例中的纈草屬植物酊劑、蜜蜂花屬植物提 取物和引起鎮靜作用的啤酒花；用於刺激的可樂果和茶提取物；或能穩 定循環系統的山楂提取物。
本發明中可以使用的適用胺基酸劑包括從各種蛋白質水解衍生的 胺基酸以及其鹽、酯、和醯基衍生物。這樣的胺基酸劑的非限定性實例 包括兩性離子型胺基酸例如烷基醯胺基烷胺、乙醯穀氨酸硬脂酯、辛醯 基絲胺基酸、辛醯基膠原胺基酸；辛醯基角蛋白胺基酸；辛醯基豌豆氨 基酸；絲胺基酸椰油基二甲基羥丙基季銨鹽；穀物蛋白胺基酸；半胱氨 酸；穀氨酸；甘氨酸；發角蛋白胺基酸；發胺基酸例如天冬氨酸；蘇氨 酸、絲氨酸、穀氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、纈氨酸、 蛋氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、磺基丙氨酸、賴氨酸、 組氨酸、精氨酸、半胱氨酸、色氨酸、瓜氨酸；賴氨；絲胺基酸、小麥 胺基酸；及其混合物。
本發明中可以使用的肽、多肽、和蛋白質包括那些有長鏈例如至少 10 ^友原子和高分子量例如至少1000而且是通過胺基酸自縮合生成的聚 合物。這樣的蛋白質的實例包括月交原、脫氧核糖核酸酶、換化玉米蛋白；角蛋白；乳蛋白；蛋白酶；血清蛋白；絲；甜杏仁蛋白；小麥胚芽蛋白； 小麥蛋白；小麥蛋白、角蛋白的a-螺紋旋和p-螺旋；發蛋白，例如中間 體絲狀蛋白、高硫蛋白、超高硫蛋白、中間體絲關聯蛋白、高酷氨酸、 高甘氨酸酪氨酸蛋白、tricohyalm、及其混合物。
本發明中可以使用的適用維生素的實例包括維生素B複合物；包括 石危胺、煙酸、生物素、泛酸、膽^鹹、核黃素、維生素B6、維生素Bu、 。比。多醇、肌醇、肉鹼；維生素A、 C、 D、 E、 K及其衍生物，例如維生 素A棕櫚酸鹽，和維生素原，例如泛醇(Bs維生素原)和泛醇三乙酸酯、 及其混合物。
本發明中可以使用的適用抗桿菌劑包括(枯草)桿菌肽、紅黴素、 新黴素、四環素、氯四環素(金黴素)、氯化苯齊松、苯酚、及其混合 物。
本發明中可以使用的適用潤膚劑和皮膚增溼劑的實例包括礦物油、 羊毛脂、植物油、異硬脂酸異硬脂酯、月桂酸甘油酯、曱基葡糖聚氧乙 烯(10)醚、曱基葡糖聚氧乙烯(20)醚、脫乙醯殼多糖、及其混合物。
如山嵛醯胺基丙基PG二甲基氯化銨、三鯨蠟基氯化餒、二氬化牛油醯 胺基乙基羥乙基甲基硫酸曱酯銨、及其混合物以及親脂化合物如鯨蠟 醇、硬脂醇、加氬聚發烯、及其混合物。
曱氧基肉桂酸)酯、2-羥基-4-曱氧i二苯酮、t氰:二3-二苯基丙烯酸 2-乙基己酯、水楊酸辛酯、苯基苯並咪唑磺酸、羥丙基氨基苯曱酸乙酉旨、 鄰氨基苯甲酸甲酯、氨基苯曱酸、桂醚酯、曱氧基肉桂酸二乙醇胺鹽、 氨基苯甲酸甘油酯、二氧化鈦、氧化鋅、對二甲胺基苯曱酸戊酯、紅凡 士林、-苯曱醯-4-羥基-2-甲氧基苯磺酸、3,3，-(1,4-苯二亞曱基)二(7,7-二甲基_2-氧代雙環[2.2.1]庚烷-1-曱磺酸)鈉鹽、這些化合物的混合物、 和歹ij為本文參考文南大的 Chapter. 1 of "Sunscreens, Development, Evaluation and Regulatory Aspects," edited by N. J. Lowe and N. A. Shaath, Marcel Dekker， Inc., 1990中提到的其它物質。適用曬黑劑的 實例是二羥基丙酮。適用皮膚增亮劑的實例包括氫醌、兒茶酚及其衍生 物、抗壞血酸及其衍生物、及其混合物。
在與本發明的聚合物混合的UV吸收劑的情況下，往往理想的是將該UV吸收劑截留或固定在幹薄膜內。然後，人們應當選擇可與所使用
聚合物非常兼容的uv吸收劑、或選擇可與所使用uv吸收劑非常兼容 的聚合物，以達到該薄膜中uv吸收劑的最佳保留率。將該uv吸收劑 保留在該薄膜內的 一 個理由是要保護該貼劑下面的皮膚組織免受紫外 線損害。業內技術人員可以通過實驗確定該選擇方法。
本發明中可以使用的適用脫毛劑的實例包括巰基乙酸鈣、巰基乙酸 鎂、巰基乙酸鉀、巰基乙酸鍶、及其混合物。
本發明中可以使用的適用外用止痛劑和局部麻醉劑的實例包括苯 佐卡因、狄布卡因、千醇、樟腦、辣椒辣素、辣椒屬、辣椒油樹脂、刺 柏焦油、薄荷醇、煙酸曱酯、水楊酸甲酯、苯酚、間苯二酚、+>節油、 及其混合物。
本發明中可以-使用的適用止汗劑和祛臭劑的實例包括鋁氯水合物、 鋁鋯氯水合物、及其混合物。
本發明中可以使用的適用抗刺激劑的實例包括樟腦、薄荷醇、水楊 酸甲酯、歐薄荷和丁香油、魚石脂、及其混合物。
本發明中可以使用的適用#產品的實例包括麻醉劑例如苯佐卡因、
普拉莫星鹽酸鹽、及其混合物；防腐劑例如千索氨銨；收斂藥例如氧化 鋅、次沒食子酸鉍、秘魯香脂、及其混合物；皮膚防護製品例如鱈魚肝 油、植物油、及其混合物。
適當地，本發明中可以使用的 一種有效成分類型包括那些能有效治 療皮脂溢性皮炎、和牛皮痺以及與其相關的症狀的治療劑。此類適用治 療劑的實例包括吡硫翁鋅、頁巖油及其衍生物例如磺化頁巖油、硫化硒、
石克石黃；水楊酸；煤焦油；吡咯烷酮捵和咪唑類。
本發明中可以使用的局部施用抗微生物劑是青黴素、頭孢菌素、其
它(3-內醯胺化合物、氨基普、四環素、紅黴素、抗真菌劑、及其組合。
本發明中可以使用的局部施用到痤瘡樣皮膚上的防腐劑是三氯生
(lrgasanDP300 )、苯氧基異丙醇、間苯二酚、氯己定、聚維酮石典。 本發明中可以使用的局部施用到痤瘡樣皮膚上的角質分解劑是水 楊酸、過氧化苯甲醯、石克石黃、碎見黃酸以及眾多果酸和oc-羥基酸中4壬何一種。
本發明中可以使用的防刺激劑的實例是a-紅沒藥醇、金合歡醇、洋甘菊提取物和甘草苦質酸。
本發明中可以使用的抗蜂窩織炎劑的實例是咖啡因和肉毒鹼。 本發明中可以使用的抗炎止痛劑的實例包括對乙醯氨基酚(樸熱息 痛)、水楊酸曱酯、水楊酸單二醇酯、阿司匹林、曱芬那酸、氟芬那酸、 吲哚美辛、雙氯芬酸、阿氯芬酸、雙氯芬酸鈉、布洛芬、酮洛芬、萘普 生、普拉洛芬、非諾洛芬、舒林酸、芬氯酸、環氯茚酸、氟比咯芬、芬 替酸、丁苯羥酸、吡羅昔康、保泰松、羥布宗、氯非宗、噴他佐辛、甲 嘧啶唑、和噻拉米特鹽酸鹽。甾類抗炎劑的實例包括氳化可的松、潑尼 松龍、地塞米松、曲安奈德、氟輕鬆、乙酸氳化可的松、乙酸潑尼松龍、 甲基潑尼松龍、乙酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米+>、和 二丙酸4咅氯米+>。
本發明中可以使用的抗組胺藥的實例包括鹽酸苯海拉明、水楊酸苯 海拉明、苯海拉明、鹽酸氯苯那敏、馬來酸氯苯那敏、鹽酸異西噴地、 鹽酸曲吡那敏、鹽酸異丙。秦、鹽酸甲地。秦等。局部麻醉劑的實例包括鹽 酸辛古柯鹼、辛古柯鹼、鹽酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、鹽酸對 丁胺基苯曱酸2- (二乙胺基)乙酯、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡 因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸羥普魯卡因、曱哌卡因、鹽酸古柯鹼、鹽酸 哌羅卡因、達克羅寧、和鹽酸達克羅寧。
本發明中可以使用的殺桿菌和消毒劑的實例包括硫柳汞、苯酚、麝 香草酚、苯扎氯銨、千索氨餒、氯己定、聚維酮碘、西吡氯餒、丁香酚、 和溴化三甲4妄。血管收縮藥的實例包括硝酸萘甲唑林、鹽酸四氫哇^木、 鹽酸羥曱唑林、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸曲馬唑啉等。止血藥的實例包 括凝血酶、維生素Id、硫酸魚精蛋白、氨基己酸、氨甲環酸、卡巴克絡、 卡絡磺鈉、蘆丁、和橙皮苷。
本發明中可以使用的化學治療藥的實例包括磺胺、磺胺噻唑、磺胺 嘧啶、甲磺滅膿、磺胺二曱基異嗝唑、磺胺二甲異嘧啶、磺胺曱噻二唑， 和呋喃西林。本發明中可以使用的抗生素的實例包括青黴素、甲氧西林、 苯唑西林、頭孢P塞吩、頭孢遙咬、紅黴素、林可黴素、四環素、金黴素、 土黴素、美他環素、氯黴素、卡那黴素、鏈黴素、慶大黴素、桿菌肽、 和環絲氨酸。
本發明中可以4吏用的抗病毒藥的實例包括蛋白酶抑制劑、thymadme 激酶抑制劑、糖或糖蛋白合成抑制劑、結構蛋白合成抑制劑、附著和吸附抑制劑、和核苷類似物例如阿昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛韋、和更昔 洛韋。
本發明中可以使用的化妝品有效成分的實例是D-ot-生育酚、DL-a-生育酚、D-a-生育酚乙酸酯、DL-a-生育酚乙酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、 維生素F和維生素F甘油酯、維生素D、維生素D2、維生素D3、 一見黃 醇、視黃醇酯類、棕櫚酸視黃酯、丙酸視黃酯、P-胡蘿蔔素、D-泛醇、 金合歡醇、乙酸金合歡醇酯；富含人體必需脂肪酸的霍霍巴油和黑茶薦 子油；5-正醯基水楊酸及其酯、水楊酸及其酯；a-羥基酸例如4寧檬酸、 乳酸、乙醇酸的烷酯；亞細亞酸、羥基積雪草酸、積雪草苦、積雪草的 總提取物、(3-甘草苦質酸、a-紅沒藥醇、神經醯胺例如2-油醯胺基-1,3-十八烷；植物烷三醇、富含多不飽和人體必需脂肪酸的海洋源^^脂、乙 氧基喹、迷迭香提取物、蜜蜂花提取物、櫟精、乾燥微藻的提取物、抗 炎劑例如甾類抗炎劑、和生物刺激劑例如激素或脂和/或蛋白合成用化合 物。
a-羥基酸(AHAs)可以在本發明中用來作為皮膚角質層剝離劑、
增溼劑、和潤膚劑。乳酸鹽例如乳酸鈉可以在本發明中使用。此外，AHAs
和水楊酸可以在本發明中用來作為 一 種結構上類似於剝皮劑的P -羥基
酸。AHAs的增溼活性及其使皮膚角質層剝離和幹擾外表皮中細胞間粘
合的能力是眾所周知的。已經有人提出，AHAs幹擾粒層中的內聚，這 不同於水楊酸及其它皮膚角質層剝離劑。
維生素C (抗壞血酸)可以用於本發明。維生素C促進膠原(結締 組織)合成、脂(脂肪)和碳水化合物代謝、和神經遞質合成。維生素 C也是身體免疫系統的最佳維持所必需的。維生素C對範圍廣泛的癌細 胞、尤其黑素瘤是有毒的。能催化酪氨酸變成黑色素及其它顏料的需氧 作用的酪氨酸氧化酶也因維生素C的存在而受抑制。人們已經發現維生 素C能有效地催化對4艮多病毒感染和細菌感染的免疫反應。除以上列舉 的很多適用用途外，維生素C也是膠原合成和傷口癒合所必需的。本發 明的粘合劑基體可以包含維生素C、維生素E及其它組分例如增溼劑、 膠原合成促進劑和皮膚角質層剝離劑的組合。
皮膚治療組合物可以用於本發明。皮膚治療組合物的實例包括維生 素C、維生素C酯類、維生素E、維生素E酯類、和任選地a-羥基酸例 如乳酸和乙醇酸及用於治療或防止皺紋和皮膚乾燥的其它角蛋白分解劑。
皮膚調理劑、增溼劑和表面活性劑可以包括在本發明中。例示性調 理劑包括礦物油、凡士林、植物油(例如大豆油或馬來酸化大豆油)、 聚二甲基矽氧烷、含聚氧乙烯或聚氧丙烯側鏈的聚二甲基矽氧烷、陽離 子型單體和聚合物(例如瓜耳膠羥丙基三甲基氯化銨和二硬脂基二甲基 氯化銨)以及其組合。例示性增溼劑是多醇例如山梨糖醇、甘油、丙二 醇、乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、1,3-丁二醇、己二醇、異戊二烯二 醇、木糖醇、果糖及其混合物。
在本發明的另 一種實施方案中，該有效成分可以實質上固定在該薄 膜層內，因此，該有效成分是實質上非滲移性的。在該活性劑是非滲移
性的配方中，理想地，該有效成分的<50 wt%、例如<25 wt%、或<15 wt%、 或在 一些實施方案中甚至<5 wt。/。轉移到皮膚表面上。這樣的活性劑的一 個實例是一種光吸收劑，例如很多防曬劑中存在的紫外線吸收劑。這些 材料可以通過將其摻入聚合物分散液中而包括在聚合物薄膜中。這些可 以包括能吸收UVA和/或UVB輻射的化學品。這些總體上疏水的材料 可以通過熱、高剪切或低剪切攪拌的組合摻入該分散液中。這樣摻入的 這些組分可以是有機的或無機的(例如二氧化鈦或氧化鋅，尤其粒度為 200 nm或更小的微細級)。當皮膚上的聚合物薄膜乾燥時，UV吸收性 化學品可以保持在該薄膜內和防止滲移到皮膚上或可能緩慢地要麼釋 放到皮膚中要麼從該薄膜釋放到環境中，因該系統的設計而異。適用的 UV吸收劑包括那些目前批准在美國、歐洲、或日本4吏用的組分。這樣 的UV吸收劑的非限定性實例包括丁基曱氧基二苯甲醯甲烷、甲氧基肉 桂酸辛酯、2-羥基-4-甲氧基二苯酮、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己 酯、水楊酸辛酯、苯基苯並咪唑磺酸、羥丙基氨基苯甲酸乙酯、鄰氨基 苯曱酸薄荷酯、氨基苯甲酸、桂醚酯、曱氧基肉桂酸二乙醇胺、氨基苯 甲酸甘油酯、二氧化鈦、氧化鋅、對二甲胺基苯曱酸戊酯、紅凡士林、 -苯甲醯-4-羥基-4-甲氧基苯磺酸、3,3，- ( 1,4-苯二亞甲基)二[7，7-二甲基 -2-氧代雙環(2.2.1)庚烷-l-甲磺酸]鈉鹽、這些化合物的混合物。
慣常表面活性劑或表面活性劑組合可以用來作為按照本發明的穩 定劑或增溶劑。例如，適用的表面活性劑一般包括所有醫藥上可接受表 面活性劑，其中該表面活性劑的HLB值為至少10、 4交好至少15。特定 表面活性劑的HLB值及其如何測定是業內技術人員眾所周知的。一^殳地，本發明中可以使用的表面活性劑是選自陰離子型、陽離子型、非離 子型、兩性型、兩性離子型、及其組合的那些。
陰離子型表面活性劑的實例包括肌氨酸鹽、牛石黃酸鹽、椰油基羥基
乙石黃酸鹽、docusate鹽等鹽，例如其鈉鹽。在一種實施方案中，適用的
醫藥上可接受陰離子型表面活性劑包括，例如，含有羧酸根離子、磺酸 根離子、和硫酸根離子的那些，如烷基羧酸鹽、醯基乳酸鹽、烷基醚羧
酸鹽、N-醯基肌氨酸鹽、多價烷基碳酸鹽、N-醯基穀氨酸鹽、有12~18 碳原子的脂肪酸、多肽縮合物、和硫酸酯。選擇的其它表面活性包括硫 酸烷酯鹼金屬鹽或銨鹽、烷基磺酸或脂肪酸、氧乙基化烷基苯酚、磺基 琥珀酸鹽及其衍生物。適用表面活性劑的清單可參閱專題論著 McCutcheon，s Emulsifiers and Detergents, North American Edition, MC Publishing Co, Glen Rock, NJ, 1997，其公開內容列為本文參考文獻。
那些含有羧酸根離子的表面活性劑有時簡稱為皂，而且一般是通過 天然脂肪酸甘油酯在鹼性溶液中皂化製備的。與這些表面活性劑締合的 陽離子包括鈉、鉀、4妄和三乙醇胺。該脂肪酸的鏈長範圍為12~ 18。
適用兩性表面活性劑的實例是椰油醯胺基丙基甜菜鹼、N-月桂醯胺 基乙基-N-羥乙基乙酸鈉、N-辛醯胺基乙基-N-羥乙基氨基丙酸鈉、和辛 醯羥丙基磺酸二鈉。
適用非離子型表面活性劑的實例是三烷基氧化胺、烷基聚苷和甲基 葡糖醯胺。適用的醫藥上可接受非離子型表面活性劑包括，例如，聚氧 乙烯化合物、卵磷脂、乙氧基化醇類、乙氧基化酯類、乙氧基化醯胺類、 聚氧丙烯化合物、丙氧基化醇類、乙氧基化/丙氧基化嵌段共聚物、丙氧 基化酯類、烷醇醯胺類、氧化胺類、脂肪酸多元醇酯、乙二醇酯、二甘 醇酯、丙二醇酯、甘油酯、脂肪酸聚甘油酯、脫水山梨糖醇酯、蔗糖酯、 葡萄糖(右旋糖)酯、和simethicone ( 二甲基矽氧烷鏈長200 ~ 350的 聚二甲基矽氧烷和矽膠的混合物)。
本發明中可以使用的其它表面活性劑是二硬脂酸蔗糖酯、二硬脂酸 二聚甘油酯、三硬脂酸四聚甘油酯、十硬脂酸十聚甘油酯、單硬脂酸二 聚甘油酯、三硬脂酸六聚甘油酯、五硬脂酸十聚甘油酯、單硬脂酸脫水 山梨糖醇酯、三硬脂酸脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸二甘醇酯、甘油與椋 櫚酸和硬脂酸的酯、含有2個氧乙烯單元的聚氧乙烯化單硬脂酸酯、單 山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、和四硬脂酸季戊四醇酯。表面活性劑的實例包括但不限於硫酸烷酯鹼金屬鹽或銨鹽、烷基磺 酸、或有12~ 18碳原子的脂肪酸、氧乙基化烷基苯酚、磺基琥珀酸鹽 和衍生物、或者陰離子型或非離子型表面活性劑的任何組合。適用表面 活性劑的實例是硫酸月桂酯鈉鹽、辛基苯磺酸鉀鹽、硬脂酸銨鹽、磺基 琥珀酸十二烷酯鈉、和壬基苯酚IO摩爾乙氧基化物。
除以上有效成分外，皮膚滲透增強劑或皮膚穿透增強劑可以任選地 包括在該聚合物基體中。已知能加速藥物經皮輸送的劑簡稱為皮膚穿透 增強劑、佐藥、和吸收促進劑，在本文中總稱為"增強劑"。這一類劑 包括有各種各樣作用機理的那些，包括那些有改善該藥物在多種聚合物 內的溶解性和擴散性的功能者和那些能通過改變角質層截留水分的能 力、軟化皮膚、改善皮膚的可滲透性、充當穿透助劑或毛嚢開啟劑或改 變包括邊界層在內的皮膚狀態來改變經皮吸收作用。這些劑中的 一些有 不止一種作用機理，但本質上它們用來增強該藥物的透皮輸送。增強劑 的一些實例是能提高藥物溶解度的多元醇例如二聚丙二醇、丙二醇、和
聚乙二醇；油類例如橄欖油、角鯊烯、和羊毛脂；脂肪醚例如乙醯醚和 油醯醚；能提高藥物擴散性的脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯；能影響角 蛋白截留水分的能力的脲和脲衍生物例如尿嚢素；能影響角蛋白滲透性 的極性溶劑例如二甲基癸基磷氧化物、甲基辛基亞碸、二曱基月桂醯胺、 十二烷基吡咯烷酮、異山梨糖醇、二甲基丙酮化物、二甲基亞碸、癸基 甲基亞碸、和二甲基甲醯胺；屬於毛嚢開啟劑的煙酸千酯；和能改變皮 膚表面狀態的較高分子量脂肪族表面活性劑例如硫酸月桂酯鹽；以及要 》會藥的藥物。其它劑包4舌油酸和亞油酸、抗壞血酸、泛醇、丁基4b羥基 甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯、亞油酸生育酚酯、油酸丙酯、和椋櫚酸 異丙酯。
適合於本發明組合物各層和方法中使用的溼潤劑的實例是多元醇 例如甘油、二聚甘油、三聚甘油、多聚甘油、聚亞烷基二醇、更好亞烷 基多醇及其衍生物，包括丙二醇、二聚丙二醇、多聚丙二醇、聚乙二醇 及其衍生物、山梨糖醇、羥丙基山梨糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、異戊 烯二醇、1,2，6-己三S享、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油、及其混合物。具 體地說，已經發現可以少量使用的一種是聚乙烯基吡咯烷酮。這種聚合 物當用來提供這種功能時適用的分子量是1000 - 100000道爾頓。這種 聚合物可以與其它溼潤劑組合使用。本發明中可以使用的增塑劑一般是二醇、三醇、多醇、醇醚、醇酯、 酯、醚、羥基酸、醯胺、碳酸酯、及其混合物。適用的二醇是l,2-丙二
醇、乙二醇、1,3-丙二醇、2-曱基-l,3-丙二醇、丁二醇、己二醇、辛二醇 等，含有可多達10碳原子。適用的三醇是甘油、三羥基丁烷、三羥基 己烷等。有可多達6個羥基的醇適合用來作為增塑劑。適用的醇醚是二 甘醇、二聚丙二醇、三甘醇、四甘醇、三聚丙二醇等，烷氧基化醇類例 如乙氧基化醇類、丙氧基化醇類、乙氧基化和丙氧基化醇類，其中烷氧 基化的醇選自含有1 ~ 10碳和1 ~6個羥基片斷的脂肪族、芳香族、烷 芳基和芳烷基羥基官能化合物。這些的實例是氬醌二 (羥乙基醚)、環 己醇羥乙基醚、山梨糖醇三(羥乙基醚)、兒茶酚二 (羥乙基醚)、及 其混合物。
適用的醇酯增塑劑包括乙酸丙二酸酯、二乙酸甘油酯(二醋精)、 丙酸乙二醇酯、酒石酸二乙酯、檸檬酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸 三丁酯、四乙酸山梨醇酯、單辛酸丙二醇酯等。適用的酯是三醋精、乙 醯檸檬酸三乙酯、乙醯種檬酸三丁酯、丙二酸二曱酯、琥珀酸二曱酯、 己二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、草酸二乙酯、苯曱酸乙酯、及其組合。
適用的醚增塑劑包括甲氧基苯、二甲氧基苯、二乙氧基苯、三甘醇 二曱氧乙基醚等。適用的羥基酸增塑劑包括乙醇酸、p-羥基丙酸、乳酸、 水楊酸、檸檬酸、酒石酸等。適用的醯胺包括烷基甲醯胺例如甲基甲醯 胺、二曱基甲醯胺、二乙基甲醯胺、己基曱醯胺、乙醯胺、乙基苯甲醯 胺、N,N-二乙基乙醯胺、N-曱基吡咯烷酮、N-乙基-(3-乳胺、N-曱基己內 醯胺、己內醯胺、N,N-二甲基癸醯胺等。適用的碳酸酯包括碳酸亞乙酉旨、 碳酸亞丙酯、碳酸甘油酯、二碳酸山梨糖醇酯等。在選擇以上為用來作 為皮膚接觸用增塑劑而建議的材料時應當謹慎小心，因為有些材料當用 於皮膚上時可能有法規限制。
又另一類增塑劑可能有以上列舉的一類或多類的成分。非限定性實 例包括聚氧化烯，例如聚乙二醇、聚丙二醇、無規或嵌段聚乙二醇-聚丙 二醇聚合物、和無規或嵌段聚乙二醇-聚丁二醇。其它這樣的聚合物增塑 劑包括聚乙烯醇、聚羥乙基纖維素、聚羥丙基纖維素、羥乙基瓜耳膠、 聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸共馬來酸、聚丙烯醯胺共丙烯酸、羥 曱基纖維素、羥甲基纖維素乙酸酯-丁酸酯、聚(乙烯基苯磺酸鈉)及其 共聚物和組合。這些聚合物增塑劑的數量，以本發明的水可分散或水可耗散聚合物的重量為基準，可以是1 ~ 10 Wt%。
適用的劑可以是以控制聚合物分子量為目的而添加的。這些是業內
眾所周知的， 一般由硫醇組成，但不限於硫醇。這些的實例是1 20碳
的烷基硫醇、巰基酸和酯，例如巰基丙酸、巰基丙酸烷酯、巰基二醇或 二巰基二醇、例如羥基乙石危醇、石危4戈甘油。
製造改性"丙烯酸"膠乳的聚合方法也可能需要向單體/疏水物混合 物中添加引發劑(氧化劑)、還原劑、或催化劑。適用的引發劑包括慣 常引發劑例如過硫酸銨、過硫酸鈉、過氧化氳、氫過氧化叔丁基、硫酸
銨或鹼金屬鹽、過氧化二苯曱醯、過氧化月桂基、過氧化二叔丁基、2,2-偶氮二異丁腈、過氧化苯曱醯、及其混合物。
適用的還原劑是能提高聚合速率的那些，而且包括諸如亞硫酸氫 鈉、連二亞石克酸鈉、曱醛化次碌L酸鈉、抗壞血酸、異抗壞血酸、及其混 合物。
適用的催化劑是那些在聚合反應條件下能促進聚合引發劑分解從 而提高聚合速率的化合物。適用的催化劑包括過渡金屬化合物和乾燥 劑。這樣的催化劑的實例包括但不限於硫酸亞鐵七水合物、氯化亞鐵、 硫酸銅、氯化銅、乙酸鈷、硫酸亞鈷、及其混合物。
在本發明的另一種實施方案中，水基膠乳含有甲基丙烯酸乙醯乙醯 氧基乙酯(本文中簡稱為AAEM)官能度，丙烯酸、苯乙烯/丙烯酸、 或乙烯基-丙烯酸樹脂(本文中筒稱為"丙烯酸類，，樹脂)，含有石油凝 月交或凡士林和4壬選地油性成分例如椰子油脂肪酸。在該水基力交乳中，凡 士林-椰子油脂肪酸改性的丙烯酸類樹脂 一般作為分散於水中的微粒存 在。該微粒一般是球形的。該微粒可以是結構性的(係指非均勻形態學) 或非結構性的。結構性微粒包括但不限於芯/殼微粒和梯度微粒。該芯/ 殼聚合物微粒也可以製備成一種多葉形式、花生殼形式、漿櫟果形式、 或覆盆子形式。
之所以使用微粒乳狀液聚合法，是由於微粒乳狀液使得能以低粘度 製備高分子量聚合物，這與溶液聚合或本體聚合不同。單體/水/表面活 性劑/活性劑的混合物的剪切形成50~ 500 nm的小滴、從而形成一種微 粒乳狀液，然後聚合，確保由其形成的聚合膠乳含有均勻分散於所有膠 乳微粒中的活性劑。該改性樹脂的凡士林或其它有效成分部分佔該膠乳 總固體的0.1 ~ 50 wt%、例如10 ~ 40 wt%、或10 ~ 30 wt%。若用於該微粒乳狀液法，則該改性樹脂的椰子油脂肪酸部分佔該膠乳總固體的 0.1~20wt%。在另一種實施方案中，該改性樹脂的椰子油脂肪酸部分佔
該月交乳總固體的5 ~ 15 wt%。
參照圖3和5，說明了本發明的一種替代實施方案，其中這兩層中 至少一層是不連續的。貼劑100類似於以上所述的貼10。即，貼劑100 有兩個保護層115和120,分別覆蓋粘合劑基體第一層125和第二層130。 附著到保護層115的一個表面上的是一種用於抓住該保護層的手段 135。然而，第二層130有一個不連續的表面區域。如在圖5中看到的， 第二層的不連續表面實質上覆蓋第一層的整個上表面140。不連續的第 二層130包含多個實質上形成一種非粘性表面的個體粒。有利地，各個 粒與鄰粒之間的距離足以使總體表面區域變成非粘性的，但同時有足以 使水蒸氣透過第一層115的孔隙率。這使得貼劑IOO有高舒適度和可撓 曲性，同時讓該組織依然涼爽和相對乾燥。
適合於形成不連續表面130的材料可以是已知能阻斷或實質上降低 粘合劑的粘性的任何粒狀材料。例如，不連續層130可以是天然的或合 成的結晶或無定形材料。這樣的材料的非限定性實例包括澱粉類，例 如玉米、馬鈴薯、大米、和小麥；雲母；絲雲母；滑石；顏料；脂類， 例如可可脂、牛油樹脂、燭果油、芒果脂、柳安脂；粘土類，例如膨潤 土、 french green、 漂白土、 rhassoul、 高嶺土 (白色、桃紅色、黃色、 紅色和玫瑰色)、綠色伊利水雲母、藍色蒙脫土、摩洛哥紅、multam mitti; 蠟類，例如巴西椋櫚蠟、蜂蠟、石蠟、合成蠟；米糠；鮮花香；六方氮 化硼陶資粉末；絲蘭shidigera粉末；磷酸抗壞血酸酯鈉；磷酸抗壞血酸 酯鎂；透明質酸；玻璃球、中空玻璃球、陶瓷球、矽石球、礬土球、研 磨產生的聚合物微粒；聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯、乙烯/丙烯酸酯 共聚物、尼龍-12、矽酮樹脂、和聚氨酯聚合物，其平均直徑範圍為0.4~ 14|im;乙烯/曱基丙烯酸酯共聚物的中空球，其平均直徑為20 - 32 非多孔性矽石、多孔性矽石、高度多孔性矽石、和有表面處理的矽石， 其平均直徑為2~ 12二氧化鈥，其粒度範圍為20 ~ 300 nm;氧化 鋅，其微粒直徑範圍為20 500 nm或以上；鞏土粉末、矽石-礬土粉末、 從水或有機溶劑中用噴霧乾燥法製備的聚合物一粉末的粒度為0.5-30
氧化鎂粉末及其混合物。
在一種實施方案中，不連續表面130是一種已經施用到粘合劑基體層125的上表面140上的聚合物材料。這樣的聚合物材料應當有高於+ 5
。C的Tg,而且可以是在該表面上"粉塵化，，的，以降低上表面粘性。
參照圖4,說明了一種類似於以上為圖3所述的那種的本發明替代 實施方案，即這兩層中至少一層是不連續的。貼劑150類似於以上所述 貼劑100,即它有兩個保護層165和170、第一層175和第二層180、和 抓緊手段185,顯著例外的是，在本實施方案中粘合劑層175是不連續 的。本實施方案允許使用一種更具侵蝕性或粘性的粘合劑，因為該粘合 劑是間歇施用的。不連續的第 一層175包含多個構成粘合表面的個體粒。 有利地，這使得製造商能更準確地控制該貼劑的粘合力，也使得能使用 與使用者皮膚毗鄰放置的 一種或多種活性劑進行部位治療而不發生不 現活性劑類型或濃度之間的實質性擴散、相互作用或幹擾。
儘管已經描述了有包括在第一層25、 125、和175的粘合劑基體中 的活性劑的本發明，但業內技術人員會理解和充分了解，該活性劑可以 包括在第一層10、 125、和175中，或在第二層30、 130、和180中、 或這兩層中。進而，該活性劑、其濃度或組成在每一層中可以相同或不 同。因此，在本發明範圍內，至少一層包括一種水可分散或水可耗散聚 合物，且至少一層包括0.1 ~ 50 wt。/。一種活性劑，而這兩者不一定在同 一層。然而，每一層的wt。/。之和仍會等於100%。所有這樣的實施方案 都在本發明的範圍內。
延伸率延伸率是按照ASTM Method D882的程序對自由薄膜(不 接觸基材或表面)測定的。該自由薄膜是用一種適當施用器在一種脫模 基材上刮塗而以0.6-0.7密耳(0.0006 - 0.0007英寸厚)的幹膜厚度制 備的。該脫才莫基材可以是各種各樣基材中任何一種，只要它是平整的和 非多孔性的而且有低表面能使得該薄膜當乾燥時可容易地與該基材分 離即可。所使用的適用基材包括聚(四氟乙烯)、矽化聚酯薄膜、矽化 紙、和蠟紙。這一試驗的乾燥條件是22 25。C空氣和基材溫度24小時。 然後，將乾燥的薄膜從該基材上取下並測定延伸率。按照本發明，該薄 膜當樣品以10英寸/mm的速率拉伸時必須有至少50%、較好〉200%的 延伸率。
本發明的另 一方面是本發明皮膚貼劑的 一種製造方法。該方法包含 下列步驟將第一層施用到第一保護可脫模基材上；讓第二層結合到第 一層上；和用第二保護可脫模基材覆蓋第二層，其中第一層或第二層中至少 一層是一種有活性劑混合於其中的聚合物基體系統，且至少 一層包 括一種水可分散或水可耗散聚合物。理想地，第一層是在與第二層結合 前乾燥的。
本發明用以下提供的具體實施例更詳細地說明。要理解的是，這些 實施例是說明性實施方案且無意成為本發明的限制，而是要在所附權利 要求書的範圍和內容之內廣泛地予以理解。實施例中所有份額和百分率 都是以重量計的，除非另有說明。
實施例1
水可分散磺基聚酯A製備如下 一個配備磨口玻璃頭、攪拌器軸、 氮氣入口和側臂的圓底燒瓶中加入間苯二曱酸、間苯二曱酸二 曱酯(SIP) 、 二甘醇(DEG)、和1,4-環己烷二甲醇(CHDM),其摩 爾百分率如以下所示。添加一種催化劑，該燒瓶在氮氣吹掃下在200°C 的Belmont浴中浸沒1小時。用1小時時間4吏該浴的溫度^^是高到230°C。 使該浴的溫度提高到280°C ,該燒瓶在0.5 ~ 0.1 mmHg的減壓下加熱45 min。讓該燒瓶冷卻到室溫，將該共聚酯從燒瓶中取出、擠塑、和切片。
石黃基聚酯A含有18 mol% 5-鈉石黃基間苯二曱酸二甲酯和82 mol。/o間 苯二甲酸，以及46 mol% 1,4-環己烷二曱醇和54 mol。/o二甘醇，分別以 100 mol。/。二羧酸和100 mol。/o二醇為基準。磺基聚酯A的Tg為53°C (用 差示掃描量熱法測定)，比濃對數粘度(I.V.)為0.33 dL/g是使用0.50 g 聚合物/100 mL溶劑(由60 wt。/o苯酚和40城％四氯乙烷組成)在23°C 測定的。
聚合物切片的分散液製備如下將500 mL燒杯中136 g去離子水加 熱到80°C 。然後，在攪拌下添加64 g該聚合物切片，並繼續攪拌30 mm。 加熱時蒸發的水的重量隨著該配方冷卻予以補給，給出一種近乎清澈的 聚合物分散液。
將下列組分置於一個1盎司廣口瓶中
1. 20.44 g以上磺基聚酯A聚合物分散液；
2. 1.2g三醋精；
3. 1.2 gDG Petroleum Jelly(可購自Dolgen Corp., Inc., 100 Mission Ridge， Broodlettsville, TN37072);和
4. 0.47 g Cleamte Lecithin (可購自W. A. Cleary Corp., 1049 Route27, P.O. Box 10， Somerset, NJ08875-0100 )。
該並瓦在8(TC水浴中放置1小時。將該瓶取出並迅速在一臺Brinkman 振動機上搖蕩直至它冷卻。該乳狀液是奶油色的而且對分離是穩定的。 該混合物用一種0.004英寸間隙薄膜施用器在一種脫^t薄膜(Polyester Lmer L-25X，可購自Sil陽Tech, 222 Mound Avenue, Mmmisburg, OH45342 ) 上刮塗。該塗層在卯。C烘烤5 mm。然後，將一種丙烯酸類水基粘合劑 (Eastarez 2050 , 可購自 Hexion Specialty Chemicals , Columbus , OH43215 )用 一臺K-Control Coater (可購自Testing Machine Company, 2 Fleetwood Court, Ronkonkoma, New York 11779 )以0RK號棒(近似 0.15密耳溼厚)施用到該混合物塗層上。該塗層在90。C乾燥5 mm。該 薄膜兩層的近似最終厚度<1.0密耳(25 pm)。當施用到皮膚上時，該 薄膜清潔地從該脫模聚酯上轉移下來，而且對於觸摸是不粘或不油膩 的。該薄膜2小時後用肥皂和水洗掉。該薄膜下的皮膚觸摸時感覺光滑。
實施例2
一種有Tg為5。C和10 wt。/。凡士林與COFA的微粒乳狀液製備如下 向一個配備冷凝管、氮氣吹掃、和液面下進料管的lOOOmL扭t脂鍋中添 力口120g水。開始氮氣吹掃，將內容物加熱並4呆持在8CTC。將41g椰油 脂肪酸(COFA) (C-108，購自寶潔7〉司)在6(TC預熱，並與41 g在 60。C預熱的凡士林(作為礦脂購買的)混合。本實施例中的COFA凡士 林混合物含有10%礦脂(以總單體的重量計)。
將這種混合物徐徐添加到單體混合物中並攪拌3小時，得到一種乳 狀外觀分散液。該單體混合物的組成為415.0 g苯乙烯/丙烯酸2-乙基己 酯/曱基丙烯酸乙醯乙醯氧乙酯/甲基丙烯酸/丙烯酸。該單體混合物中各 單體的重量比是44.5/43.2/9.4/0.7/2.2。將水(365 g)和18.3g表面活性 劑預混，然後添加單體/凡士林/COFA混合物，形成一種預乳狀液。表面 活性劑包括Aerosol OT-NV (可購自Cytec Industries公司)和/或Hitenol BC 1025 (可購自DKS^^司)，其比例為1.1:0.4。該預乳液是4吏用IKA (Model SD-45)轉子/定子均化器通過經由一個圍繞該剪切器具的流動 池泵送進行剪切的，該均化器以最大rpm運轉，形成一種微粒乳狀液。 在反應器中加進76 g ( 10% )該樣i粒乳狀液。然後，將0.6 g過為充酸4妄混 合到10g水中，添加到該反應器混合物中，並保持在8(TC。 15mm後，用180mm時間將剩餘微粒乳狀進料到該反應器中。同時，由79.0g水、 0.84 g過硫酸銨、和0.84 g碳酸銨組成的引發劑進料也用180 min時間 進料。進料結束後，該反應器在8(TC保持60 min,然後冷卻到50。C。 然後，將一種由6.4g水、l.Og異抗壞血酸、和1.2 g0.5。/。硫酸鐵七水合 物組成的還原劑溶液以及0.34 g28。/。氪氧化^妄添加到該反應器中。然後， 用48 mm時間進料19.0 g水和1.10 g 70%氫過氧化叔丁基的溶液。將反 應混合物冷卻至室溫。該膠乳經由100目金屬絲網過濾、可過濾固體或 碎屑，以該總批料重量為基準，實測值為〈0.1wt。/。。小滴和微粒大小是 使用Microtrac UPA粒度分析儀雷射散射器件(180度反向散射)測定 的。為了這種粒度測定，該樣品用水稀津奪近似1:50。
實施例3
遵照以上實施例2的程序，製備一種有Tg二5。C和20 wto/。凡士林和 COFA的微粒乳狀液，所不同的是，凡士林數量是82g。
實施例4
以類似於實施例3的方式，製備一種有Tg^30。C和20 wt。/。凡士林 和COFA的微粒乳狀液，所不同的是，苯乙烯/丙烯酸2-乙基己酯/甲基 丙烯酸乙醯乙醯氧乙酯/甲基丙烯酸/丙烯酸單體比例 =19.9/69.3/7.9/0.8/2.2。
實施例5
以類似於實施例4的方式，製備一種有Tg^30。C和20 wt。/。凡士林 的微粒乳狀液，所不同的是消除了 COFA。本實施例顯示，凡士林和單 體的微粒乳狀液可以使用 一種高剪切條件製備，而該條件本來是使用慣 常乳液法無法達到的。
實施例6
以類似於實施例5的方式，製備一種有Tg^30。C和20 wt。/。牛油樹 脂的微粒乳狀液，所不同的是凡士林用牛油樹脂代替。
實施例7以類似於實施例5的方式製備實施例7,所不同的是該單體混合物
比例如下丙烯酸2-乙基己酯/曱基丙烯酸=65.0/35.0。 實施例8
實施例1的液體混合物用 一種4密耳間隙薄薄膜施用器刮塗在一種 脫模薄膜上(Polyester Liner L-25X,同實施例2中使用的薄膜)。塗膜 在9(TC烘烤5mm。然後，實施例4的微粒乳狀液使用 一種4RK號繞線 式刮塗^奉(近似1.5密耳溼厚)和一種K-Control塗布器施用到以上混合 物塗膜上。在以上薄膜上新施用的塗層在90。C乾燥5 mm。所得到的雙 層1.5密耳厚幹薄膜當施用到皮膚上時乾淨利落地從該脫模聚酯轉移到 皮膚上，而且觸摸時是不粘或不油膩的。2小時後用肥皂和水將該薄膜 洗掉。該薄膜下的皮膚觸摸時感覺光滑。
實施例9
一種25%羧甲基纖維素乙酸酯丁酸酯(CMCAB) / (90%/10%異丙 醇/水)溶液使用 一種0RK號繞線式刮塗棒和一種K-Control塗布器刮塗 到脫模薄膜上(Polyester LmerL-25X)。該薄膜在100°C乾燥30秒。實 施例4的孩i粒乳狀液用 一種6RK塗布棒(2.5密耳溼薄膜)施用到以上 施用的塗膜頂部。該塗膜在10(TC乾燥5 mm。所得到的<1密耳厚的幹 膜當施用到皮膚上時乾淨利落地從該脫模聚酯轉移到皮膚上，且當觸摸 時是不粘也不油M^的。30mm後將該薄膜剝離。該薄膜下的皮膚當觸摸 時感覺光滑。
本實施例說明，無需壓力器具就能迫使該粘合劑和該有效成分在一
對粘合劑i壓不僅需要過量能量:而且也需要某種東西、壓;i該粘合劑
上，這傾向於粘到該粘合劑上並變髒，或它需要另外一層(該粘合劑側 的另一個脫模襯裡)來保護該粘合劑層免於粘到壓機上。
實施例10
本實施例顯示 一種薄膜組合物，其中兩層是從兩種不同微粒乳狀液 聚合物(-30。C)寓於要向皮膚上施用的一側，而第二種微粒乳狀液的Tg為5°C。
實施例3的月交乳(11.87 g)與3.52 g 10% Vinol 523溶液(聚乙烯醇 增稠劑，可購自AirRoducts公司)合併，並搖蕩混合。該摻合物使用一 種5密耳間隙施用器刮塗在可購自Sil-Tech公司的Polyester Lmer L-25X 上，所得到的薄膜在100。C烘烤5 mm。該薄膜的厚度為0.016 mm,斷 裂前的延伸率(按照ASTM Method D882測定)為676%。
使用一種ORK繞線式刮塗棒，以實施例4的聚合物乳狀液，進一步 塗布一種類似於以上那種的薄膜。這種薄膜複合體在100。C烘烤5mm。 當冷卻時，該薄膜容易地轉移到手背上的皮膚上。該聚酯襯裡背襯容易 剝離去除，而將該微粒乳狀液複合薄膜留在皮膚上。該薄膜是耐水的。 該薄膜在皮膚上留2小時。當通過從該皮膚上剝離而去除時，該皮膚觸 摸時感覺光滑。
實施例11
一種類似於實施例1的分散液(改性得能包括20%凡士林)用一種 5密耳間隙施用器刮塗在可購自Sil-Tech公司的Polyester Lmer L-25X 上，所得到的薄膜在10(TC烘烤5 mm。使用 一種0RK繞線式刮塗棒， 以實施例6的聚合物乳狀液，進一步塗布一種類似於以上那種的薄膜。 這種薄膜複合體在10(TC烘烤5mm。當冷卻時，該薄膜容易地轉移到手 背的皮膚上。該聚酯襯裡背襯容易剝離去除，而將該微粒乳狀液複合薄 膜留在皮膚上。該薄膜在皮膚上留2小時。當通過用肥皂和水洗滌而去 除該薄膜時，該皮膚觸摸時感覺光滑。
實施例12
將下列組分置於一種4盎司廣口瓶中，是按所列順序添加的，同時 用 一種配備精細分散頭的Dispax高速分散器(可購自IKA WORKS公 司，美國北加利福尼亞州威爾明頓)混合。該混合機速度是使用一種可 購自 Superior Electric公司(美國康乃狄克州布里斯托)的 POWERSTAT⑧可變變壓器控制的。初始混合是以40伏(低速)進行的。
1. 131.49 g實施例1的聚合物分散液；
2. 7.72g三醋精；
3. 10.5 g魚f梨油(JanDekker International, Plem 13 no.l， 1521 APWormerveer, Netherlands); 禾口 4. 4.1 g Thermalec 57。
混合速度是通過給該變壓器加60伏電壓提高的。混合物的溫度是 63°C。該乳狀液是光滑和奶油狀的。將廣口瓶加蓋、並在85。C水浴中^: 置1小時。然後，該混合物以60伏電壓分散3 mm,然後作用馬達驅動 的低速攪拌器攪拌直至它達到室溫。該乳狀液是稀奶油狀的。
該混合物用一種4密耳間隙薄膜施用器刮塗在一種脫模薄膜 (Polyester Lmer L-25X )上。該塗膜在90。C烘烤5 mm。然後，使用0RK 號繞線式刮塗棒(近似0.15密耳(4 pm )溼厚)和K Control塗布器(可 購自Testing Machine Company, 2 Fleetwood Court, Ronkonkoma, New York 11779)，將一種丙烯酸類水基粘合劑(Eastarez 2050,可購自Hexion Specialty Chemicals, Columbus, OH43215 )施用到該混合物塗層上。該 塗層在9(TC乾燥5mm。該薄膜兩層的近似最終厚度都<1.0密耳。當施 用到皮膚上時，該薄膜乾淨利落地從該脫模聚酯轉移下來，而且觸摸時 不粘也不油膩。該薄膜2小時後用肥皂和水洗掉。該薄膜下面的皮膚觸 摸時感覺光滑。
實施例13
一種有Tg二5。C和10 wt% COFA的微粒乳狀液製備如下 向一個配備冷湊是管、氮氣吹掃、和液面下進料管的1000 mL扭t脂鍋 中添加119.3 g水。開始氮氣吹掃，將內容物加熱並4呆持在8CTC。將44.0 g椰子油脂肪酸(COFA) (C-108,可購自寶潔公司)在60。C預熱，並 徐徐添加到一種由下列組成的單體混合物中187.7 g苯乙烯，182.6 g 丙烯酸2-乙基己酯，39.8 g甲基丙烯酸乙醯乙醯氧基乙酯，3.11 g甲基 丙烯酸，和9.32g丙烯酸。該混合物攪拌3小時，得到一種乳狀外觀分 散液。
通過添加385.9 g水、5.51 g Aerosol OT-NV(可購自Cytec Industries 公司)和7.41 gHitenol BC1025 (可購自DKS )，製備一種表面活性劑 混合物。然後，將以上單體-COFA混合物添加，形成一種預乳狀液。該 預乳狀液使用一種IKA (Model SD-45 )轉子/定子均化器通過一個圍繞 剪切器具的流動池泵送進行剪切，該均化器以最大rpm運行，形成一種 微粒乳狀液。將10 wt% ( 72.2 g)該樣i粒乳狀液添加到一個保持在8CTC的反應器中。然後，使0.58 g過硫酸銨與9.75 g水混合，並添加到仍保 持在8CTC的反應器混合物中。15mm後，用180 min時間將剩餘微粒乳 狀液進料到該反應器中。同時， 一種由78.0 g水、0.83 g過石克酸4妄和0.83 g碳酸餒組成的引發劑進料也用180 mm時間進料。進料結束後，該反 應器在80。C保持60mm,然後冷卻到50。C。然後，將一種由6.34g水、 l.Og異抗壞血酸、和1.2 g 0.5%硫酸鐵七水合物、以及0.34g28。/。氪氧 化餘組成的還原劑溶液添加到反應器中。然後，用48mm時間進料19.0 g水和1.10 g 70%氫過氧化^又丁基的溶液。讓反應混合物冷卻到室溫。 該膠乳經由100目金屬絲網過濾，可過濾固體或碎屑以總批料重量為基 準的實測值<0.1%。通過使用 一種Microtrac UPA粒度分析儀-雷射散射 器件(180。反向散射)測定的粒度是390 nm。為了這種粒度測定，該樣 品用水考希l奪近似1:50。
實施例14
磺基聚酯B製備如下
在類似於實施例1中4吏用的那種的設備中，以類似方式加熱以下組 合物11 mol% 5-鈉磺基間苯二甲酸二甲酯和89 mol。/o間苯二甲酸，以 及21.5 mol% 1,4-環己烷二甲醇和78.5 mol。/o二甘醇，分別以100 mol% 二羧酸和100 mol。/。二醇為基準。所得到的磺基聚酯B的Tg為35°C、I.V. 為0.32 dL/g。
該聚合物切片的分散液製備如下在一個500 mL燒杯中，將136 g 去離子水加熱到80。C。然後，在攪拌下添加64 g該聚合物切片，繼續 攪拌30mm。加熱時蒸發的水的重量隨著該配方冷卻時予以補給，給出 一種稍微渾濁的聚合物分散液。
實施例15
製備如下。將下列組分置於一個1盎司廣口瓶中
1. 14.97 g實施例14的樣i粒乳狀液；
2. 3.0 g Vinol 540 (聚乙烯醇增稠劑，可購自Air Products公司)， 10%溶液;
3. 1.5 g正丙醇；4. 2.13 g Colavita Extra Virgm橄才覽油(可購自Colavita USA, Linden, NJ); 和
5. 1.1 g EASTMAN EB (羥乙基丁基醚)。
此瓶不加熱而搖蕩15 mm。該乳狀液是乳油狀的而且對分離是穩定 的。該混合物用一種弁8RK棒刮塗在一種脫才莫薄膜(Polyester Lmer L-25X,可購自Sil-Tech, Miamisburg, OH)上。該塗層在100。C烘烤5 mm。所得到的薄膜是光滑、粘性和半透明的。
部分B製備如下。將下列組分置於一個1盎司廣口瓶中
1. 3.37gVmol 540(聚乙烯醇增稠劑，可購自Air Products公司)， 腦溶液；
2. 20.44 g實施例14的磺基聚酯分散液；
3. 1.6 g Nutn Layer Phytolipid (可購自j尹斯曼化學公司)；
4. 0.68g椰子油脂肪酸；和
5. 0.96 g三醋精。
該樣品在85。C力卩熱30 mm。然後，該樣品在一臺Brmkman一展蕩才幾 上搖蕩直至它冷卻。該乳狀液是稀乳油狀的。添加一種追加溶劑，即1.1 g EASTMAN EB,以有助於溼潤該脫模薄膜(Polyester Lmer L-25X，可 購自Sil-Tech， Miamisburg, OH)。該乳狀液是用 一種弁8RK棒施用的。 該塗層在100。C烘烤5mm。該薄膜是光滑、無粘性和半透明的。
將部分A施用到部分B中所述的塗層上。兩層都是用好8RK棒施用 的。這種兩層塗膜在10(TC烘烤5mm。該塗膜容易從該脫才莫薄膜轉移到 皮膚上。該塗膜是通過剝離去除的。
用 一種糾RK棒將實施例6的聚合物施用到部分B中所述的塗層上。 這種兩層塗膜在10(TC烘烤5mm。所得到的塗膜只是稍有粘性的，但通 過施加手壓<30秒，就容易地使其從脫^t薄膜轉移到皮膚上。該塗層是 通過用水和肥皂洗滌或通過剝離去除的。
實施例16
一種有Tg=-5°C和高濃度凡士林(20 wt% )的微粒乳狀液製備如下 將水(120 g)添加到一個配備冷凝管、氮氣吹掃、和液面下進料管 的1000 mL樹脂反應器中。啟動氮氣吹掃，將內容物加熱到8(TC。 製備一種有下列成分的單體預混物1. 345.0 g重量比為65/35的丙烯本2-乙基己酉旨/曱基丙烯酸，
2. 300 g水，和
3. 15.5 g —種有Aerosol OT-NV (可購自Cytec Industries公司)和 /或Hitenol BC1025 (可購自DKS公司)以1.1:0.4的比例的表面活性劑
摻合物。
將作為礦脂購買的凡士林(69 g)徐徐添加到該單體預混物中並攪 拌3小時，得到一種乳狀外觀的分散液。該分散液是使用一臺IKA( Model SD-45 )轉子/定子均化器通過使該分散液經由一個以最大rpm運行的流 動池泵送剪切的，形成一種微粒乳狀液。
製備一種有下列成分的反應引發劑進料90.0g水，lg過硫酸餒， 和1 g》友酸4妄。
將72 g ( 10% )該樣i粒乳狀液加入該反應器中。
將過硫酸銨(0.65 g )混入12 g水中並加入該反應器混合物中。15 mm 後，用180 mm時間將剩餘微粒乳狀液進料到該反應器中。與該微粒乳 狀液進料的同時，也將該引發劑進料餵進該反應器中，但用195 mm時 間。
進料結束後，該反應器在8CTC保持60 mm,然後冷卻到50。C。向 該反應器中添加一種還原劑溶液，其組成為10g水，1.0g異抗壞血酸， 和1.2 g 0.5%硫酸鐵七水合物，以及0.34 g 28 wtQ/。氳氧化銨。
然後，用48 mm時間向該反應器中進料一種25.0 g水和1.2 g 70 wt% 氪過氧化^又丁基的溶液。然後，將反應產物冷卻至室溫。所得到的力交乳 經由100目金屬絲網過濾，可過濾固體(碎屑)以總批料重量為基準的 實測值〈0.1wt。/。。成品膠乳的平均粒度是328 nm。小滴和膠乳粒度是使 用MicrotracUPA粒度分析儀-雷射散射器件(180。反向散射)測定的。 為了測定粒度，該樣品用水以近似1:50 ( v/v)的比例稀釋。所得到的微 粒乳狀液刮塗在玻璃上形成一種薄膜，然後在8(TC加熱5 mm以趕出水 分。已經發現，用水輕擦，就可容易地將該薄膜從玻璃表面去除。
實施例17
本實施例說明一種組合物，其中兩層都由可通過水洗從皮膚上去除 的組合物組成。 水相向 一個邊適度攪拌邊加熱到75 °C的燒杯中依次添加下列成分
1. 71.4 gEastman AQ55聚酯的32%固體分散液；
2. 11.3g去離子水；
3. 1.83g三醋精；
4. 0.57 g 90,000分子量的聚乙烯基吡咯烷酮聚合物；
5. 0.05。/。EDTA二鈉脫水物；和
6. 0.76g褲酸鯨蠟酯鉀鹽(AmphisolK，可購自DSM公司)。 有機相在一個也是邊攪拌邊加熱到80 90。C的單獨燒杯中添加有
才幾相成分，即下列成分 ，
1. 5.00g凡士林；
2. 2.29 g檸檬酸三乙酯；
3. 1.52g十六/十/V醇(LanetteO,可購自Cogms7^司)；和
4. l.OOg單硬脂酸甘油酯(CutmaGMS V,可購自Cogms公司)。 然後，邊攪拌邊將熱有機相傾入溫水相中。然後，在攪拌下添加4.00
g Silica MSS-500/3H4。然後，整個混合物4吏用 一種轉子-定子混合器以 8000 rpm均化10 mm。所得到的乳化摻合物以4氐剪切速率攪拌直至冷 卻。然後，將一種防腐劑即0.48 g Phenomp(可購自Clariant International 公司)攪拌到該摻合物中。
以上混合物的刮塗膜是使用一種繞線式刮塗棒在1密耳厚度的矽化 聚酯基材(Polyester LmerL-25X,可購自Sil-Tech, 222 Mound Avenue, Miamisburg， OH45342 )上製備的。在常溫常壓條件下乾燥1小時後測 量的乾燥薄膜有1密耳的薄膜厚度。
第二刮塗膜是使用 一種水可分散的聚酯粘合劑摻合物和與以上所 使用的相同刮塗棒，恰好在以上乾燥薄膜頂上製作的。這種粘合劑摻合 物是通過使下列成分一起加熱事先製備的
i) 10.69 g AQ55聚酯(34.6%固體水溶液)；ii) 60.04 g AQ1045 聚酯(30.8%固體水溶液)；iii) 0.92g甘油；和iv) 0.99g檸檬三乙酉旨。
該混合物在一個管形瓶中猛烈搖蕩混合之後，內容物在微波爐中升 溫至8(TC,然後又再搖蕩以確保均勻性。然後，該摻合物不受擾動地靜 置2周，在此期間它發展了它當轉化成一種幹膜時充分的粘合劑能力。 這種摻合物的幹膜有Tg=-4°C，且觸摸時非常粘。
頂部粘合劑層在室溫乾燥之後， 一種貼劑構建如下將Scotch Magic帶施用到該乾燥薄膜的一邊上，將該帶重疊到該矽化的聚酯基材上，然 後覆蓋 一枚與用於初始塗布基材的相同矽化聚酯的頂部片材。從該片材 切割矩形貼劑，且只沿一邊有膠帶。
將幹貼劑施用到男性志願者的手腕皮膚上。該貼劑佩戴2小時後， 該貼劑通過用溫自來水洗滌和輕輕摩擦去除。
一天後，施用到該腕上的 第二才t貼劑〗風戴8小時，而且可以相同方式去除。
一天後，在該l宛上^風 戴4小時的第三枚貼劑用溫皂水輕擦去除。趁在皮膚上時觀察，任何一 枚薄膜均無龜裂。任何洗滌之後無明顯殘留。
雖然詳細描述了本發明，但業內技術人員將知道，只要不背離本文 中描述和公開的本發明的範圍和精神，就可以對本發明的各個方面進行 修飾。因此，無意將本發明的範圍局限於所說明和描述的特定實施方案， 而更確切地說，意圖在於使本發明的範圍決定於所附權利要求及其等效 物。進而，本文中提供的所有專利、專利申請、出版物和參考文獻均以 其全文列為本文參考文獻，以期參照與本發明實施有關的任何公開內
權利要求
1. 一種皮膚貼劑，包含一個第一層和一個第二層，其中所述層中至少一層是一種有活性劑混合於其中的聚合物基體系統，其中至少一層包含一種水可分散或水可耗散的成膜聚合物，且其中該皮膚貼劑有至少50％的延伸因子。
2. 權利要求1的皮膚貼劑，其中所述水可分散或水可耗散的成膜聚 合物選自下列組成的一組磺基聚酯、碘化丙烯酸樹脂、雜配聚合物、 丙烯酸類聚合物、或其混合物。
3. 權利要求2的皮膚貼劑，其中所述水可分散或水可耗散的丙烯酸 類聚合物是使用 一種微粒乳狀液法製備的，形成一種膠乳。
4. 權利要求2的皮膚貼劑，其中第一層是一種粘合劑基體、而第二 層是實質上不粘的。
5. 權利要求4的皮膚貼劑，其中第一層的Tg為-5。C ~-45°C,而第 二層的Tg>5°C,且其中第一層Tg與第二層Tg之差是至少15°C。
6. 權利要求4的皮膚貼劑，其中第一層Tg與第二層Tg之差是至 少25°C。
7. 權利要求2的皮膚貼劑，其中第一層包含a) 25 ~ 99.8 wt。/o該 成膜聚合物，和b) 0.1 ~50 wt。/。一種活性劑，其中各組分之和等於100 wt%。
8. 權利要求2的皮膚貼劑，其中第一層包含a)30 95wt。/。該成 膜聚合物，和b) 1 ~40 wt。/o—種活性劑，其中各組分之和等於100wt%。
9. 權利要求2的皮膚貼劑，其中第一層包含a)40 95wt。/。該成 膜聚合物，和b ) 1 ~ 40 wt。/。一種活性劑，其中各組分之和等於100 wt%。
10. 權利要求7、 8或9的皮膚貼劑，進一步包含下列中至少一種 c) 0.1 25wt。/。一種表面活性劑；或d) <10城％—種皮膚滲透增強劑； 或e)可多達20 wt。/。一種溼潤劑；或f)可多達20 wt。/o—種增塑劑，其 中各組分之和等於100wt%。
11. 權利要求2的皮膚貼劑，其中所述第一層包含一種磺基聚酯。
12. 權利要求2的皮膚貼劑，其中所述第一層包含一種丙烯酸類聚 合物。
13. 權利要求l的皮膚貼劑，其中所述有效成分選自下列組成的一 組抗氧化劑；自由基清除劑；皮膚增溼劑；除色素劑；反射劑；溼潤劑；抗微生物(例如抗桿菌)劑；過敏反應抑制劑；抗痤瘡劑；抗老化 劑；抗皺劑；防腐劑；止痛劑；鎮咳劑；止癢劑；局部麻醉劑；抗組胺 劑；角質層分離劑；抗炎劑；清新劑；癒合劑；防感染劑；炎症抑制劑； 抗膽鹼能劑；血管收縮劑；血管舒張劑；傷口癒合促進劑；肽、多肽和 蛋白質；除臭劑和止汗劑；潤膚劑；曬黑劑；皮膚增亮劑；抗真菌劑例 如足部製劑用抗真菌劑；膠毛劑；外用止痛劑；抗刺激劑；殺蟲劑；常 春藤毒物產品；槲葉毒葛產品；燒傷產品；防尿布滲劑；癉子劑；化妝製劑；維生素；胺基酸及其衍生物；草藥提取物；類視黃醇；類黃酮； 感覺標記物(即冷卻劑、加熱劑等)；皮膚調理劑；螯合劑；細胞更新 增強劑；著色劑；防曬劑；麻醉劑；免疫調製劑和營養劑；吸溼劑；皮 脂吸收劑，或其混合物。
14. 權利要求12的皮膚貼劑，其中所述丙烯酸類聚合物是一種進一 步包含可多達40 mol。/。一種共聚單體的共聚物，該共聚單體選自下列組 成的一組苯乙烯，a-甲基苯乙烯，乙烯萘，乙烯基甲苯，和氯曱基苯 乙烯；丙烯酸甲酯，丙烯酸，甲基丙烯酸，曱基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙 酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸異丁酯， 甲基丙烯酸異丁酯，丙烯酸乙基己酯，甲基丙烯酸乙基己酯，丙烯酸辛 酯，曱基丙烯酸辛酯，曱基丙烯酸縮水甘油酯，甲基丙烯酸碳化二亞胺， 巴豆酸烷酯，乙酸乙烯酯，馬來酸二正丁酯，和馬來酸二辛酯，甲基丙 烯酸叔丁胺基乙酯，甲基丙烯酸二甲胺基乙酯，曱基丙烯酸二乙胺基乙 酯，N,N-二甲胺基丙基曱基丙烯醯胺，曱基丙烯酸2-叔丁胺基乙酯，丙 烯酸N,N-二甲基氨基乙酯，N- (2-甲基丙烯醯氧基乙基)亞乙基脲，或 其混合物。
15. 權利要求10的皮膚貼劑，其中所述表面活性劑選自陰離子型或 非離子型表面活性劑。
16. 權利要求15的皮膚貼劑，其中所述表面活性劑是一種選自下列 組成的一組的陰離子型表面活性劑烷基羧酸鹽，醯基乳酸鹽，烷基醚 羧酸鹽，N-醯基肌氨酸鹽，多價烷基碳酸鹽，N-醯基穀氨酸鹽，脂肪酸， 多肽縮合物，或石克酸酯。
17. 權利要求13的皮膚貼劑，其中所述有效成分是凡士林。
18. 權利要求3的皮膚貼劑，其中所述丙烯酸類膠乳的平均粒度為 25 ~ 500腿。
19. 權利要求18的皮膚貼劑，其中所述丙烯酸類膠乳的平均粒度為 50 ~ 300 nm。
20. 權利要求IO的皮膚貼劑，其中所述表面活性劑選自下列組成的 一組肌氨酸鹽，牛磺酸鹽，椰油基羥基乙磺酸鹽，docusate鹼金屬鹽， 烷基羧酸鹽，醯基乳酸鹽，烷基醚羧酸鹽，N-醯基肌氨酸鹽，多價烷基 碳酸鹽，N-醯基穀氨酸鹽，有12~ 18碳原子的脂肪酸，多肽縮合物， 硫酸酯，二烷基氧化胺，烷基聚苷和甲基葡糖醯胺，聚氧乙烯化合物， 卵磷脂，乙氧基化醇類，乙氧基化酯，乙氧基化醯胺，聚氧丙烯化合物， 丙氧基化醇類，乙氧基化/丙氧基化嵌段聚合物，丙氧基化酯，鏈烷醇醯 胺，氧化4妄，多元醇的脂肪酸酯，乙二醇酯，二甘醇酯，丙二醇酯，甘 油酯，聚甘油脂肪酸酯，脫水山梨糖醇酯，蔗糖酯，葡萄糖酯，或 simethicone( 二甲基矽氧烷鏈長200 ~ 350的聚二甲基矽氧烷和矽膠的混 合物)。
21. 權利要求l的皮膚貼劑，其中所述活性劑是逸散性的，且該逸 散性活性劑的1 ~ 100%從該皮膚貼劑中轉移到使用者的表皮上。
22. 權利要求l的皮膚貼劑，其中所述活性劑是逸散性的，且該逸 散性活性劑的10~ 100%從該皮膚貼劑中轉移到使用者的表皮上。
23. 權利要求1的皮膚貼劑，其中所述活性劑實質上固定在至少一 層中，且其中<25%的該活性劑轉移到使用者的表皮上。
24. 權利要求l的皮膚貼劑，其中所述活性劑實質上固定在至少一 層中，且其中<15%的該活性劑轉移到使用者的表皮上。
25. 權利要求l的皮膚貼劑，其中所述活性劑實質上固定在至少一 層中，且其中<5%的該活性劑轉移到使用者的表皮上。
26. 權利要求23、 24、或25的皮膚貼劑，其中所述活性劑是一種 選自下列組成的一組中的紫外線(UV)吸收化合物丁基甲氧基二苯 曱醯曱烷、曱氧基肉桂酸辛酯、2-羥基-4-甲氧基二苯酮、2-氰基-3，3-二 苯基丙烯酸2-乙基己酯、水楊酸辛酯、苯基苯並咪唑磺酸、鞋丙基氨基 苯甲酸乙酯、鄰氨基苯甲酸薄荷酯、氨基苯甲酸、桂醚酯、甲氧基肉桂 酸二乙醇胺、氨基苯甲酸甘油酯、二氧化鈦、氧化鋅、對二甲胺基苯甲酸戊酯、紅凡士林、-苯甲醯-4-鞋基-2-甲氧基笨磺酸、3,3，- ( 1，4-苯二亞 甲基)二[7,7-二曱基-2-氧代-雙環(2.2.1)庚烷-l-曱磺酸]鈉鹽或這些化合物的混合物。
27. 權利要求10的皮膚貼劑，其中所述增塑劑選自下列組成的一 組二醇、三醇、多醇、醇醚、醇酯、酯、醚、鞋基酸、醯胺、-友酸酯、 或其混合物。
28. 權利要求10的皮膚貼劑，其中所述增塑劑選自下列組成的一 組三醋精，檸檬酸三乙酯，甘油，山梨糖醇，1，2-丙二醇，乙二醇， 1,3-丙二醇，2-曱基-l,3-丙二醇，丁二醇，己二醇，異戊二烯二醇，木糖 醇，果糖，己二醇，辛二醇，或其混合物。
29. 權利要求l的貼劑，其中所述貼劑有至少200%的延伸率。
30. —種包含第一層和第二層的皮膚貼劑，其中至少一層包含25~ 99.8 wt。/。一種水可分散或水可耗散成膜聚合物，且至少一層包含0.1 ~ 50 wt。/。一種活性劑，其中每一層中各組分之和等於100wt%。
31. 權利要求30的皮膚貼劑，其中所述水可分散或水可耗散成膜聚 合物選自磺基聚酯或丙烯酸類聚合物組成的 一組。
32. 權利要求30的皮膚貼劑，其中至少一層進一步包含下列一種或 多種a) 0.1 ~25 wt。/o—種表面活性劑；或b ) <10 wt。/。一種皮膚滲透增 強劑；或c )可多達20 wt。/。一種溼潤劑；或d )可多達20 wt。Zo—種增塑 劑，其中各組分之和等於100 wt%。
33. 權利要求30的皮膚貼劑，其中至少一層是不連續的。
34. 權利要求30的皮膚貼劑，其中所述第一層是一種粘合劑層，且 所述粘合劑層是不連續的。
35. 權利要求30的皮膚貼劑，其中所述第二層是一種不粘層，且所 述不粘層是不連續的。
36. 權利要求35的皮膚貼劑，其中所述不連續的第二層包含已知能 阻斷或實質上降低粘合劑的粘性的顆粒狀材料。
37. 權利要求36的皮膚貼劑，其中所述不連續的第二層選自下列組 成的一組玉米、馬鈴薯、大米、和小麥澱粉；雲母；絲雲母；滑石； 顏料；可可脂、牛油樹脂、燭果油、芒果脂、和柳安脂；粘土類，選自 膨潤土、法國綠(french green)、漂白土、 rhassoul、高嶺土 (白色、 桃紅色、黃色、紅色和玫瑰色)、綠色伊利水雲母、藍色蒙脫土、摩洛 哥紅、raultam mitti;蠟類，選自巴西棕櫚蠟、蜂蠟、石蠟、合成蠟、米 糠；鮮花香；六方氮化硼陶瓷粉末；絲蘭shidigera粉末；磷酸抗壞血酸 酯鈉；磷酸抗壞血酸酯鎂；透明質酸；玻璃球、中孔玻璃球、陶資球、矽石球、礬土球、研磨產生的聚合物微粒；聚(甲基丙烯酸曱酯)、聚 乙烯、乙烯/丙烯酸酯共聚物、尼龍-12、矽酮樹脂、聚氨酯聚合物，其 平均直徑範圍為0.4-14 乙烯/曱基丙烯酸酯共聚物的中空球，其平均直徑為20~32 fim;非多孔性珪石、多孔性矽石、高度多孔性矽石、 和有表面處理的矽石，其平均直徑為2~ 12 二氧化鈦，其粒度範圍 為20 300 nm;氧化鋅，微粒直徑範圍為20 ~ 500 nm;諷土粉末、矽 石-礬土粉末、通過從水或有機溶劑中噴霧乾燥製備的聚合物、粒度為 0.5 30pm的粉末、氧化鎂粉末，或其混合物。
38. 權利要求30的皮膚貼劑，其中第一層包括該活性劑。
39. 權利要求30的皮膚貼劑，其中第二層包括該活性劑。
40. 權利要求38或39的皮膚貼劑，其中第一層包括該水可分散或 水可耗散的成膜聚合物。
41. 權利要求38或39的皮膚貼劑，其中第二層包括該水可分散或 水可耗散的成膜聚合物。
42. 權利要求30的皮膚貼劑，其中第一層的Tg為-5。C ~-45°C、第 二層的Tg>5°C,且其中第一層Tg與第二層Tg之間的差是至少15°C。
43. 權利要求1的皮膚貼劑的製造方法，包含下列步驟a. 將第一層施用到第一保護性可剝離基材上；b. 將第二層結合到第一層上；和c. 用第二保護性可剝離基材覆蓋第二層；其中所述第 一層或第二層中至少 一層是一種有活性劑混合於其中 的聚合物基體系統，且其中至少 一層包含一種水可分散或水可耗散的聚 合物。
44. 權利要求43的方法，進一步包含在將第二層結合到第一層上之 前使所述第一層乾燥。
45. 權利要求2的組合物，其中第二層包含一種氨酯聚合物。
46. 權利要求43的方法，其中第二層包含一種氨酯聚合物。
47. 權利要求2的組合物，其中第二層包含一種羧曱基纖維素乙酸 酯丁酸酯聚合物。
48. 權利要求43的方法，其中第二層包含一種羧甲基纖維素乙酸酯 丁酸酯聚合物。
全文摘要
一種包含至少2層的皮膚貼劑，其中至少一層是一種有活性劑混合於其中的聚合物基體系統。這些層中至少一層包括一種水可分散或水可耗散聚合物。該皮膚貼劑有至少50％的延伸因子。
文檔編號A61K8/92GK101431978SQ200780015608
公開日2009年5月13日 申請日期2007年5月8日 優先權日2006年5月8日
發明者E·E·麥肯泰爾, R·C·蒙亞爾, R·R·斯託克爾 申請人:伊士曼化工公司