取代的4-羥基香豆素取代物的製備方法
2023-11-10 01:07:02 1
專利名稱：取代的4-羥基香豆素取代物的製備方法
技術領域：
本發明涉及製備取代的4—羥基香豆素的一種方法。
具有下式(I)的3號位被取代的4—羥基香豆素 其中，R選自氫、苯基、取代苯基、烷基、取代烷基，可以用在控制寄生獸方面，特別是對齧齒動物，因為這些化合物具有抗凝血性能，例如，作為式(I)的化合物的例子，下述化合物可商購併廣泛用於殺鼠劑組合物中 先有技術教導將4—羥基香豆素同一種適當的取代的1，2，3，4—四氫化萘進行縮合反應可製備這些化合物。例如，GB1,458,670證實式(I)所示的化合物，可以在無溶劑或諸如乙酸溶劑中，在硫酸等脫水劑作用下，將4—羥基香豆素同式(II)所示的化合物(X＝OH)進行縮合反應，或將4—羥基香豆素在使用溶劑或不使用溶劑下，同式(II)所示的化合物(X＝滷素)進行縮合而製得， X＝OH、滷素；R如前所述。
GB1,518,858進一步證實了式(I)所示在適當的酸性催化劑的作用下，由4—羥基香豆素和式(III)所示的化合物反應，製備式(I)所示的化合物， R如前所述。
EP177,080進一步改進了式(I)所示的化合物的製備方法，該方法在催化劑和有機溶劑作用下，由4—羥基香豆素同式(II)所示的化合物反應而製得，其中，有機溶劑選自甲酸、甲酸和至少一種C2-6脂肪酸的混合物及一種液態氯代烷烴，在60℃至反應混合物的回餾溫度範圍內，發生反應而製得，其中，C2-6脂肪酸在常壓下的沸點是60℃—105℃，液態氯代烷烴的沸點為60℃—115℃。催化劑最好為磺酸，尤其選自甲磺酸、苯磺酸和對—甲苯磺酸。
雖然上述各種方法都可在工業範圍製備式(I)所示的化合物，但它們都只作了有限的改進。雖然，EP017808的方法可以方便地用於生產規模，但是它仍要用到嚴重汙染環境的1，2—二氯乙烷溶劑。
本發明的目的是提供一種製備上述式(I)所示的取代的4—羥基香豆素的改進方法。
研究中，我們驚奇地發現，合成反應可以在液態芳香烴中進行，如甲苯、二甲苯、或者苯並與迄今為止已知的方法有類似的甚或更好的產率，而且，後續處理工藝相當簡單。
因此，本發明提供了一種製備式(I)所示的化合物的方法，其中式(I)中的R為氫、苯基、取代苯基、烷基或取代烷基，該方法包括反應在有機溶劑和催化劑中由4—羥基香豆素和下式的四氫萘酚取代物反應，其特徵在於溶劑是芳香烴， 其中R定義同上。
芳香烴溶劑優選苯、甲苯或二甲苯，反應優選溶劑的沸點下和優選在伴隨共沸脫水下進行。
用於本發明中的催化劑優選是一種酸，特別是磺酸。優選的磺酸催化劑是對—甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸。
用於本發明的另一種催化劑是羧酸，特別是強羧酸，如三氯乙酸。
在反應結束時，過量的溶劑可以通過蒸餾的方法除去，或由諸如甲醇之類的物質取代，攪拌數小時甲醇和芳香烴混合溶劑後，產物從溶液中結晶出來，並通過有機真空過濾和清洗的工藝方法把它們分離出來，其中，芳香烷有甲苯、苯或二甲苯，使用本文所述的溶劑系統可大大降低通過清洗系統而洩露到大氣中的蒸汽對環境的有害影響此外，當使用本發明的方法時，由於沒有汙水產生，所以，使水系統免受由於排入汙水系統中的微量有機物而造成意外的水體汙染，鑑於上述這些原因，本發明的方法意味著對先有技術的方法的顯著改進。
本發明方法的進一步的改進在於，使用少劑量的價值昂貴的4—羥基香豆素和催化劑，如對—甲苯磺酸，可以獲得更高的產率。這樣，在文獻中論述的方法中，要使反應很好地進行，則需要2.0摩爾的4—羥基香豆素和1摩爾的四氫萘酚，而在本發明的方法中，此比例小於2∶1，一般為1.5∶1。催化劑，如對—甲苯磺酸的用量，可以由1.05摩爾/l摩爾四氫萘酚用量降為0.16摩爾/摩爾。雖然催化劑用量的減少並沒顯著的經濟意義，但這種改進意味著顯著地簡化了後續處理的工藝。
用來進行反應的催化劑幾乎可以是任何強酸，早先，芳族磺酸被成功地利用，這些催化劑對該目的是適當的。但這類催化劑缺點在於在本文描述的溶劑系統中的溶解度小，這可能就是在本發明中所需的例如對—甲苯磺酸的量大大下降的原因，過量的酸由於在反應介質中不溶，而在反應中不起作用，我們發現，更易溶的三氯乙酸可充當催化劑並產生良好的反應。因為催化劑在最終產品過濾時從溶劑中除去，這就簡化了後續工藝的條件。可以這樣預料，任何PKa≤0.9的強酸在反應中都可用，選擇酸(除了PKa≤0.9的酸)的限制因素是，或者在過濾時能定量地從反應介質中分離出來，或者在反應介質中具有很好的可溶性，在產品分離時從溶劑料流中可被除去。
下面，用實例舉例說明本發明。
實施例13—(3—聯苯基—4—基—1，2，3，4—四氫—1—萘基)—4—羥基香豆素(Dibenacoum)的製備甲苯(100cm3)和對—甲苯磺酸(2.0克；11.16毫摩爾)的混合物在裝有迪安—斯達克裝置的反應器中進行回流加熱，其中水通過迪安—斯達克裝置而除去。冷卻到小於30℃後，加入4—羥基香豆素(12.0克；74毫摩爾)和3—聯苯—4—基—1，2，3，4—四氫—1萘酚(15.0克；50毫摩爾)，將混合物再次加熱到回流，水通過迪安—斯達克裝置被除去。加熱持續20個小時，反應結束。甲苯(75cm3)通過蒸餾被去除，加入甲醇(100cm)，在回流下再連續沸騰2小時，在此期間，有晶體產生，將懸浮液冷卻到＜20℃並在此溫度下陳化過夜，之後，將此懸浮液過濾並用甲醇(2×20cm3)清洗，就可以獲得合格的difenacoum(19.4克；87.4％)。
實施例23—〔3—(4′—溴聯苯—4—基)—1，2，3，4—四氫—1—萘基)—4—羥基香豆素(Brodifacoun)的製備按照實施例1的方法，使用3—(4′—溴聯苯—4—基)—1，2，3，4—四氫—1—萘酚可以製得產率為94％的Brodifacoum。
權利要求
1.製備式(I)所示的化合物的方法， 其中R選自氫、苯基、取代苯基、烷基和取代的烷基，通過4—羥基香豆素和一種由下式所示的取代的四氫萘酚在一種有機溶劑和催化劑的存在下反應 其中R定義同上，其特徵在於溶劑為芳香烴。
2.按權利要求1的方法，其特徵在於所用溶劑選自苯、甲苯及二甲苯。
3.按權利要求1和2的方法，其特徵在於，反應在溶劑的沸點下進行。
4.按權利要求1，2或3的方法，其特徵在於，反應是伴隨共沸除去水下進行的。
5.按上述權利要求任一項的方法，其特徵在於，催化劑是一種磺酸。
6.按權利要求5的方法，其特徵在於，催化劑選自對—甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸。
7.按權利要求1—4中任何一項的方法，其特徵在於，催化劑是一種強羧酸。
8.按權利要求6的方法，其特徵在於，催化劑為三氯乙酸。
9.按上述權利要求任一項的方法，其特徵在於，反應通過加入脫溶劑來處理。
10.按權利要求9的方法，其特徵在於，脫溶劑是甲醇。
11.按上述權利要求任一項的方法，其特徵在於R是氫。
12.按上述權利要求任一項的方法，其特徵在於R是
13.按上述權利要求任一項的方法，其特徵在於R是
14.按上述權利要求任一項的方法，其特徵在於R是
全文摘要
製備式(I)所示的化合物的方法，包括在一種芳香烴和催化劑的存在下，由4-羥基香豆素和式(Ⅱ)所示的取代的四氫萘酚進行反應，其中式(I)、(Ⅱ)中的R基團選自氫、苯基、取代苯基、烷基、取代烷基。
文檔編號C07D311/56GK1118597SQ9419129
公開日1996年3月13日 申請日期1994年11月25日 優先權日1993年11月30日
發明者A·W·逖姆斯, R·甘地, S·威爾森 申請人:大湖精細化學藥品有限公司