選擇性製備伯胺化合物的方法

2023-10-04 17:04:54 7

專利名稱：選擇性製備伯胺化合物的方法
技術領域：
本發明涉及選擇性製備伯胺化合物的方法，
背景技術：
迄今為止，已報導了許多選擇性合成伯胺化合物的方法，其實例包括利用鄰
苯二甲醯亞胺的加布裡埃耳(Gabriel)反應(例如非專利文獻l)及其相關反應 (例如非專利文獻2)、使用六亞曱基四胺的德勒平(Del印ine)反應(例如非專 利文獻3)等。然而，從工業角度看，這些方法還不完全令人滿意，因為它們需 要使用昂貴的胺化劑或複雜的分解過程。儘管包括使用廉價的氨作為胺化劑的合 成方法在工業上是有用的，但該方法難以抑制仲胺的產生，而且需要20倍或更多 摩爾量的氨來選擇性獲得伯胺(專利文獻1),在這種情況下，有人提出利用芳 香眵的共存來抑制仲胺產生的方法(專利文獻2)。然而，該方法需要分離和回 收芳香醛，因而不能令人滿意。
非專利文獻1: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Vol. 7， 919 (1968)
非專利文獻2: Synthesis 122 (1990)
非專利文獻3: Synthesis 161 (1979)
專利文獻l:美國專利第2608584號、JP-B 32-6256
專利文獻2:日本專利第2908510號

發明內容
本發明要解決的問題
在前文所述情況下，本發明的發明人研究和開發了在工業上有利地製備伯胺 化合物的方法，所迷方法包^使用廉價氨，並能抨^Mt龍副產物的產生。結果， 他們發現可通過以下方法製備所需的伯胺化合物使卣素化合物與廉價、易得的 氨和甲醛反應，以使面素化合物轉化為六氫三漆化合物，然後對六氫三嗪化合物 進行分解處理。這樣就完成了本發明。
解決上述問題的手段
本發明提供了式(3)所示伯胺化合物的製備方法formula see original document page 5 (3)
其中Ar同下面的定義，所述方法包括使式(1)所示囟素化合物與氨及甲眵反應
formula see original document page 5(i)
其中Ar代表芳基，其選自苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁 唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噠嚷基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉 基、喹喔啉基和苯並咪唑基，所述Ar可具有1至3個相同或不同的取代基，所 述取代基獨立地為卣原子、低級烷基、低級烷氧基、低級亞烷二氧基(lower alkylenedioxy gro叩)、硝基、氰基或二 (低級烷基)氨基，X代表卣原子，得 到式(2)所示六氫三溱化合物formula see original document page 5 (2)
其中Ar的定義同上，對式(2)所示六氫三溱化合物進行分解處理。 本發明效果
根據本發明，有可能在工業上有利地由卣素化合物和氨選擇性地製備伯胺化 合物。
本發明的最佳實施方式
首先闡述式(1)所示囟素化合物與氨和甲^反應得到式(2)所示六氫三嗪 化合物(以下稱為六氫三溱化合物(2))的步驟。
在囟素化合物(1)的式中，Ar表示的芳基可具有1 3個取代基。取代基的 例子包括囟原子、低級烷基、低級烷氧基、低級亞烷二氧基、硝基、氰基和二(低 級烷基)氨基。卣原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。低級烷基、 低級烷氧基和二(低級烷基)氨基的'低級烷基部分的例子包括Cl-6烷基，如甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。低級亞烷二氧基的例子包括亞曱二氧基、亞
乙二氧基等。x表示的卣原子的例子包括氯原子、溴原子、碘原子等.
卣素化合物(1)的例子包括千基氯、2-氯千基氯、3-氯千基氯、4-氯千基氯、 2-氟苄基氯、3-氟苄基氯、4-氟苄基氯、2，4-二氯苄基氯、3，4-二氯苄基氯、2，6-二氯苄基氯、2，4-二氟苄基氯、3，4-二氟苄基氯、2，6-二氟苄基氯、4-甲基苄基氯、 4-乙基千基氯、2，4-二曱基苄基氯、4-叔丁基千基氯、3-甲氧基千基氯、4-曱氧基 苄基氯、4-氰基苄基氯、3-硝基苄基氯、4-N,N-二曱基氨基-3-氟苄基氯、苄基溴、 2-氯苄基溴、3-氯苄基溴、4-氯苄基溴、2-氣苄基溴、3-氟苄基溴、4-氟苄基溴、 2，4-二氯苄基溴、3，4-二氯苄基溴、2,6-二氯苄基溴、2，6-二氟苄基溴、4-曱基苄基 溴、4-乙基苄基溴、2，4-二曱基苄基溴、4-叔丁基苄基溴、3-甲氧基苄基溴、4-甲 氧基苄基溴、4-氰基苄基溴、l-氯甲基萘、l-氯甲基-2-甲基萘、2-萘基氯(naphthyl chloride) 、 l-萘基溴、2-萘基溴、2-氯曱基吡啶、3-氯甲基吡啶、4-氯甲基吡啶、
2- 氯-3-氯甲基吡啶、2-氯-4-氯甲基吡啶、2-氯-5-氯甲基吡啶、2-氯-6-氯甲基吡啶、
3- 氯-2-氯曱基吡啶、3-氯-4-氯曱基吡啶、3-氯-5-氯甲基吡啶、3-氯-6-氯甲基吡啶、
4- 氯-2-氯甲基吡啶、4-氯-3-氯曱基吡啶、4-氯-5-氯甲基吡啶、4-氯-6-氯甲基吡啶、 3-溴甲基吡啶、2-氯-5-溴甲基吡啶、2-溴-5-溴甲基吡啶、3-硤甲基吡啶、2-氯-5-碘曱基吡啶、2-碘-5-碘曱基吡啶、3-氯曱基呋喃、2-氯-5-(氯甲基)噻吩、2-氯甲基 吡咯、3-氯曱基吡咯、2-(氯曱基)噁唑、4-(氯甲基)噁唑、5-(氯甲基)異噁唑、5-(氯 甲基)異噻唑、4-(氯甲基)異噻唑、4-(氯甲基)-lH-咪唑、2-(氯曱基)-lH-咪唑、5-(氯 曱基)吡唑、4-(氯曱基)吡唑、4-(氯甲基)噠嗪、5-(氯甲基)嘧啶、2-(氯曱基)吡嗪、 2-(氯甲基)喹啉、7-氯-2-氯曱基喹啉、2-氯-3-氯曱基喹啉、2-(氯甲基)-3-甲基喹喔 啉、2-氯曱基苯並咪唑、2-氯甲基-5-氯苯並咪唑、3,4-亞曱二氧基苄基氯等。
就氨而言，可使用氨氣或液氨。或者，可使用氨水，或者也可使用氨在有機 溶劑中的溶液，其通過使氨溶解於能溶解氨的溶劑(如甲醇)中製備。
以每摩爾由素化合物(1)計，氨的用量通常為1至30摩爾，優選為2至25 摩爾，更優選為2至IO摩爾。
就曱醛而言，可使用甲搭氣體。從便於操作的角度考慮，優選使用低聚曱眵 或福馬林。相對於每摩爾滷素化合物(1)，曱醛的用量通常為1至IO摩爾， 優選為1至8摩爾，更優選為1至5摩爾。氨相對於卣素化合物(1)的用量優選 高於曱醛相對於由素化合物(1)的用量。
反應溫度通常為15"至IOOX:，優選為20X:至90".通常在常壓或0.5MPa
(表壓)或以下的加壓條件下進行反應。
雖然反應可在無溶劑存在的情況下進行，但該反應優選在惰性溶劑中進行。
這種溶劑的例子包括醇溶劑，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；芳烴溶劑，如 甲苯、二曱苯等；由代烴溶劑，如氯苯、二氯苯等；脂族烴溶劑，如己烷、庚烷、 環己烷等；瞇溶劑，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等；非質子極性溶劑，如乙腈、 丙腈、二甲亞碸、N,N-二曱基乙醯胺等；以及水，所述溶劑可以是單一溶劑或溶 劑混合物。其中，優選醇溶劑和水，更優選醇溶劑。相對於每重量份卣素化合物 (l)計，溶劑的用量通常為1至IO重量份。
通過以下方式實施反應將卣素化合物(l)與氨及甲醛混合，使之彼此接觸。 混合順序不受特別限制。例如，可使卣素化合物(1)、氨和甲醛混合併在預定溫 度下反應。可混合卣素化合物(1)和曱醛，然後向其中加入氨以發生反應。可混 合氨和曱醛，然後向其中加入面素化合物(1)以發生反應。可在甲醛中同時加入 由素化合物(1)和氨。可在氨中同時加入滷素化合物(1)和曱醛。
必要時，可在相轉移催化劑的共存下進行反應，所述相轉移催化劑例如為季 銨鹽，如三乙基千基氯化銨、三正辛基甲基氯化銨、三甲基癸基氯化銨、四甲基 溴化銨或四正丁基溴化銨；或者冠醚。
似乎通過形成不穩定的中間體，即式(4)所示亞曱基亞胺化合物，使該式(4) 所示亞甲基亞胺化合物發生三聚化生成六氫三,化合物(2)來進行反應
(4)
其中Ar的定義同上。
反應終止後，得到包含六氫三溱化合物(2)的反應液。例如可通過濃縮反應 液將六氫三嗪化合物(2)分離。也可通過如下方式分離六氫三嗪化合物(2): 用水和疏水性有機溶劑對未經處理的反應液或濃縮的反應液進行萃取處理，然後 濃縮得到的有機層。六氫三喚化合物(2)也可以酸加成鹽(如鹽酸鹽或石克酸鹽) 的形式分離。
疏水性有機溶劑的例子包括卣代烴溶劑，如氯仿、氯苯、二氯苯等；酯溶劑， 如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶劑，如曱基乙基酮、甲基異丁基酮等；芳烴溶劑，
如甲苯、二甲苯等，所述溶劑可以是單一溶劑或溶劑混合物.疏水性有機溶劑的 用量不受特別限制，
未從反應液中分離出六氫三喚化合物(2)條件下，可以將含有六氫三噪化合 物(2)的反應液或有機層用於下文描述的分解步驟，
如此得到的六氫三喚化合物(2 )的例子包括1,3，5-三(千基)-1,3，5-六氫三溱、 1，3，5-三(2-氯苄基)-1，3，5-六氫三嗪、1,3，5-三(3-氯千基)-1，3，5-六氫三喚、1，3,5-三(4-氯苄基)-l，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三(2-氟苄基)-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三(3-氟千 基)-l，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三(4-氟節基)-1，3，5-六氫三喚、1，3，5-三(2，4-二氯千 基)-1,3，5-六氫三嗪、1，3,5-三(3，4-二氯節基)-1，3,5-六氫三溱、1，3，5-三(2，6-二氯千 基)-l，3，5-六氫三溱、1，3，5-三(2，4-二氟千基)-1，3，5-六氫三溱、1，3，5-三(3，4-二氟千 基)-l，3，5-六氫三嗪、1，3,5-三(2，6-二氟千基)-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三(4-曱基千 基)-l，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三(4-乙基千基)-1，3,5-六氫三喚、1，3，5-三(2，4-二曱基千 基)-1,3，5-六氫三溱、1，3，5-三(4-叔丁基千基)-1，3，5-六氫三喚、1,3，5-三(3-甲氧基千 基)-1，3，5-六氫三溱、1，3，5-三(4-甲氧基千基)-1，3，5-六氫三溱、1，3，5-三(4_氰基千 基)-1，3，5-六氫三漆、1，3，5-三(3-硝基節基)-1，3，5-六氫三秦、1，3，5-三(4-1^，]\-二甲基 氨基-3-氟苄基)-l，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三{(1-萘基)甲基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三 {(2-甲基-l-萘基)甲基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三{(2-萘基)甲基}-1，3，5-六氫三嗪、 1，3，5-三{(2-吡啶基)甲基}-1，3，5_六氫三漆、1，3，5-三{(3-吡啶基)曱基}-1，3，5-六氫三 溱、1，3，5-三{(4-吡啶基)曱基}-1，3，5-六氫三溱、1，3，5-三{(2-氯吡啶-3-基)甲基}-1，3，5國 六氫三溱、1,3,5-三{(2-氯吡啶-4-基)甲基}-1，3，5-六氫三溱、1，3，5-三{(2-氯吡啶-5-基)曱基卜l，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三{(2-氯吡啶-6-基)曱基}-1，3，5-六氫三嗪、1,3,5-三{(3-氯吡啶-2-基)甲基}-1，3，5-六氫三喚、1，3，5-三{(3-氯吡啶-4-基)甲基}-1，3，5-六 氫三喚、1，3，5-三{(3-氯吡啶-5-基)甲基}-1，3,5-六氫三,、1，3，5-三{(3-氯吡啶-6-基) 甲基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三{(4-氯吡啶-2-基)甲基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三{(4-氯吡啶-3_基)甲基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3,5-三{(4-氯吡啶-5-基)曱基}-1，3，5-六氫三 溱、1，3，5-三{(4-氯吡啶-6-基)曱基}-1，3，5-六氫三秦、1,3，5_三{(2-溴吡啶-5-基)甲 基}-1，3，5-六氫三溱、1,3，5-三{(2-捵吡啶-5-基)甲基}-1，3,5-六氫三溱、1，3，5-三{(3-呋喃基)甲基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3,5-三{(2-氯-5-噻吩基)曱基}-1，3，5-六氫三嗪、 1，3，5-三{(2-吡咯基)曱基}-1，3，5-六氫三,、1，3，5-三{(3-吡咯基)甲基}-1，3，5-六氫三
溱、1，3，5-三{(2-噁唑基)曱基}-1，3，5-六氫三喚、1，3，5-三{(4-噁唑基)甲基}-1，3，5國六 氫三嗪、1，3，5-三{(5-異噁唑基)曱基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三{(5-異噻唑基)甲 基卜l，3，5-六氫三喚、1，3，5-三{(4-異噻唑基)甲基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三((lH-咪 唑-4-基)甲基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三((1H-咪唑-2-基)甲基}-1,3，5-六氫三嗪、 1，3，5-三{(5-吡唑基)甲基}-1，3，5-六氫三漆、1，3，5-三{(4_吡唑基)曱基}-1，3，5-六氫三 嗪、1，3,5-三{(4-噠嗪基)曱基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三{(5-嘧啶基)甲基}-1，3，5-六 氫三嗪、1，3,5-三{(2-吡嗪基)甲基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三{(2-喹啉基)甲基}-1，3，5-六氫三,、1,3，5-三{(7-氯代喹啉-2-基)甲基}-1，3，5-六氫三溱、1，3，5-三{(2-氯代喹啉 -3-基)曱基卜l,3，5-六氫三嗪、1，3，5-三{(3-曱基喹喔啉-3-基)甲基}-1，3，5-六氫三嗪、 1，3，5_三{(3-甲基喹喔啉-2-基)甲基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三{(2-苯並咪唑基)甲 基}-1，3，5-六氫三嗪、1，3，5-三{(5-氯代苯並咪唑-2-基)曱基}-1，3，5-六氫三嗪、1,3,5-三(3，4-亞曱二氧基苄基)-1，3，5-六氫三嗪等。
接下來說明對這樣得到的六氫三嗪化合物(2)進行分解處理，以生成式(3) 所示伯胺化合物(以下稱為伯胺化合物(3))的步驟，
分解處理的方法的例子包括兩種方法，即水解處理法和羥胺處理法。首先描 述水解處理法的步驟。
在此步驟中，通過水解將前一步驟所得的六氫三喚化合物(2)轉化為伯胺化 合物(3)。通常通過使六氫三溱化合物(2)與酸的水溶液接觸並混合來實施此 步驟。酸的水溶液的例子包括鹽酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、硝酸水溶 液等。優選鹽酸水溶液或硫酸水溶液。
酸的水溶液的酸濃度不受特別限制。以每摩爾六氫三溱化合物(2)計，酸的 用量通常為1至10摩爾，優選為1至5摩爾，
如上所述，可以在將前一步驟所製備的六氫三溱化合物(2)從反應液中分離 之後進行水解處理。或者，可以不分離六氫三溱化合物(2)，而對含有六氫三溱 化合物(2)的反應液或有機層進行水解處理。
水解處理溫度通常為10~100匸，優選為25~70匸。
隨著六氫三,化合物(2)的水解的進行，生成副產物曱醛。為了便於除去副 產物甲醛，優選在低級醇化合物的存在下對六氫三嗪化合物(2)進行水解處理， 以便同時進行六氫三溱化合物(2)的水解和副產物曱醛的縮醛化。所述低級醇化
合物的例子包括具有1~4個碳原子的低級醇化合物，如甲醇、乙醇等。以每摩爾 六氫三溱化合物(2)計，所述低級醇化合物的用量通常為1.5摩爾或更多，優選 為2摩爾或更多，更優選為2.5摩爾或更多，且所述用量沒有上限。在使用未經 處理的含有六氫三溱化合物(2)的反應液，且反應液還包含低級醇化合物的情況 下，確定低級醇化合物的可用量時，要考慮反應液中低級醇化合物的含量。此外， 某些情況下甲眵可保留在反應液中.在此情況下，低級醇化合物的用量不僅要足 以完成副產物曱醛的縮醛化，而且要完成保留在反應液中的甲醛的縮眵化。當然， 可以在對六氫三溱化合物(2)進行水解處理之後進行甲搭的縮搭化。
水解處理結束後，可通過例如濃縮反應液將伯胺化合物(3)或其酸加成鹽分 離。也可通過如下方式分離伯胺化合物(3):濃縮反應液，用鹼性水和疏水性有 機溶劑萃取濃縮的反應液，然後將所得有機層濃縮。鹼性水的例子包括鹼金屬氫 氧化物的水溶液，如氫氧化鈉水溶液等。在萃取處理期間可調節鹼性水的量，以 使水層的pH通常為8 14，優選為10~14。
接下來描述羥胺處理步驟。
在此步驟中，在酸性條件下用羥胺處理六氫三嗪化合物(2)，生成伯胺化合 物(3)。通常通過使六氫三溱化合物(2)與羥胺在酸性條件下接觸並混合來實 施此步驟。
可使用的羥胺的例子包括游離形式的羥胺和羥胺的酸加成鹽，如鹽酸羥胺 (NH2OH.HCl)、硫酸羥胺((NH20H)2.H2S04)等。此類羥胺可從市場上購得。此 類羥胺可直接使用，或者可以溶液(如水溶液)形式使用。
相對於每摩爾六氫三溱化合物(2)，羥胺的用量通常為1~30摩爾，優選為 1~15摩爾，更優選為1 10摩爾。
通常使六氫三溱化合物(2)與羥胺在水性溶劑或含有水和有機溶劑的溶劑混 合物中於酸性條件下接觸並混合。相對於每重量份六氫三嗪化合物(2)，水或含 有水和有機溶劑的溶劑混合物的量通常為0.5~20重量份。在使用含有水和有機溶 劑的溶劑混合物情況下，不特別限制水與有機溶劑的混合比。有機溶劑的例子包 括芳烴溶劑，如甲苯、二甲苯等；由代烴溶劑，如氯仿、氯苯、二氯苯等；醚溶 劑，如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等；以及醇溶劑，如甲醇、 乙醇、異丙醇等。
用於在酸性條件下進行羥胺處理的酸的例子包括無機酸，如鹽酸、硫酸、磷 酸等；以及有機羧酸，如乙酸、丙酸、檸檬酸等。優選無機酸，更優選鹽酸或石克 酸。酸的用量不受特別限制，只要能使羥胺與六氫三嗪化合物(2)在酸性條件下 接觸並混合。
可在六氫三溱化合物(2)中加入羥胺，或者可在羥胺中加入六氫三嗪化合物
(2),羥胺處理的溫度通常為o-ioox:,優選為o 5ox:,
用羥胺在酸性條件下處理六氫三,化合物(2)，然後若有必要，保持預定的 時間，得到包含伯胺化合物(3)的酸加成鹽的溶液。可以通過例如對溶液進行濃 縮來分離伯胺化合物(3)的酸加成鹽。
用羥胺在酸性條件下處理六氫三喚化合物(2)時，通過上述羥胺與曱醛之間 的反應生成甲醛肝或其三聚體，同時生成伯胺化合物(3)的酸加成鹽。因此，優 選在含例如鹼的鹼性條件下，必要時在疏水性有機溶劑存在下，對所得的含有伯 胺化合物(3)的酸加成鹽的溶液進行萃取處理，以將所述溶液分離成包含伯胺化 合物(3)的有機層和包含甲搭肟或其三聚體的水層。可濃縮如此得到的有機層， 分離出高純度的伯胺化合物(3)。可通過與酸(如鹽酸等)的反應，將分離到的 伯胺化合物(3 )轉化為其酸加成鹽(如鹽酸鹽)。鹼的例子包括鹼金屬氫氧化物， 如氫氧化鈉等。在萃取處理過程中調節鹼的用量，以使水層的pH通常為8~14， 優選為10~14。疏水性有機溶劑的例子包括芳烴溶劑，如曱苯、二甲苯等；由代 爛溶劑，如氯仿、氯苯、二氯苯等；酯溶劑，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶劑-， 如甲基乙基酮、曱基異丁基酮等，所述溶劑可以是單一溶劑或溶劑混合物。疏水 性有機溶劑的用量不受特別限制。
另外，將上述萃取處理所獲得的包含伯胺化合物(3)的有機層與酸的水溶液 混合，然後進行相分離處理，得到包含伯胺化合物(3)的酸加成鹽的水溶液。可 濃縮全部或部分包含伯胺化合物(3)的酸加成鹽的水溶液，分離出伯胺化合物(3) 的酸加成鹽。或者，可將不足量的幾乎不溶解伯胺化合物(3)的酸加成鹽的溶劑 加到包含伯胺化合物(3)的酸加成鹽的水溶液中，以析出伯胺化合物(3)的酸 加成鹽晶體。酸的水溶液的例子包括諸如鹽酸、硫酸、乙酸、甲磺酸之類的酸的 水溶液。在萃取處理過程中調節酸的水溶液的用量，以使水層的pH通常為 2.5~5.5，優選為3~5。在所得的包含伯胺化合物(3)的酸加成鹽的水溶液著色的
情況下，可通過加入脫色劑(如活性炭)，使所述水溶液脫色。
這樣得到的伯胺化合物(3)的例子包括卡胺、2-氯千胺、3-氯千胺、4-氯千 胺、2-氟千胺、3-氟千胺、4-氟千胺、2,4-二氯千胺、3,4-二氯千胺、2，6-二氯千胺、 2，4-二氟千胺、3，4-二氟千胺、2，6-二氟千胺、4-甲基千胺、4-乙基千胺、2，4-二甲 基千胺、4-叔丁基千胺、3-甲氧基千胺、4-曱氧基千胺、4-氰基千胺、3-硝基千胺、 4-N，N-二甲氨基-3-氟節胺、1-氨基甲基萘、l-氨基甲基-2-甲基萘、2-氨基甲基萘、 2-氨基甲基吡啶、3-氨基甲基吡啶、4-氨基曱基吡啶、2-氯-3-氨基曱基吡啶、2-氯-4-氨基甲基吡啶、2-氯-5-氨基甲基吡啶、2-氯-6-氨基甲基吡啶、3-氯-2-氨基甲 基吡啶、3-氯-4-氨基甲基吡啶、3-氯-5-氨基曱基吡啶、3-氯-6-氨基曱基吡啶、4-氯-2-氨基甲基吡啶、4-氯-3-氨基甲基吡啶、4-氯-5-氨基甲基吡啶、4-氯-6-氨基甲 基吡啶、2-溴-5-氨基甲基吡啶、2-碘-5-氨基甲基吡啶、3-氨基甲基呋喃、2-氯-5-(氨 基甲基)噻吩、2-氨基甲基吡咯、3-氨基甲基吡咯、2-(氨基甲基)噁唑、4-(氨基甲 基)噁唑、5-(氨基甲基)異噁唑、5-(氨基甲基)異噻唑、4-(氨基甲基)異噻唑、4-(氨 基甲基)-lH-咪唑、2-(氨基甲基)-lH-咪唑、5-(氨基甲基)nfc唑、4-(氨基甲基)吡唑、 4-(氨基曱基)噠嗪、5-(氨基甲基)嘧啶、2-(氨基甲基)吡嗪、2-(氨基曱基)喹啉、7-氯-2-氨基甲基喹啉、2-氯-3-氨基甲基喹啉、2-(氨基甲基)-3-甲基喹喔啉、2-氨基 曱基苯並咪唑、2-氨基曱基-5-氯代苯並咪唑、3，4-亞曱二氧基苄胺等。
下面用實施例更詳細地說明本發明，但本發明不受其限制。在分析中採用氣 相色譜(GC)法和高效液相色譜(LC)法。
實施例1
向玻璃高壓釜中加入25.57重量份的千基氯(含量99.0重量％)、 19.57重 量份的低聚曱醛(含量92重量°/。)和113.5重量份的12重量°/。氨/甲醇溶液， 在內溫為40C下攪拌反應3小時，501C下攪拌反應2小時，70X:下攪拌反應1小 時。在反應過程中，內壓(表壓)的最大值為0.08MPa。將所得的反應液和甲醇 洗液轉移至四頸燒瓶中，減壓除去殘留在反應液中的氨，並進一步濃縮，以除去 甲醇。向這樣得到的殘餘液中加入200重量份水，減壓蒸餾除去曱醇和水。用150 重量份甲苯對殘留物進行萃取/分離處理，得到161.9重量份含有1,3，5-三苄基 -1，3，5-六氫三漆的曱苯溶液。向甲苯溶液中加入50重量份的水、68.5重量份的24 重量％硫酸羥胺水溶液和20.9重量份的35重量％鹽酸，室溫下攪拌混合物1小
時。加入103.6重量份的27重量％氫氧化鈉水溶液，將混合物的pH調節到13， 然後進行萃取處理，得到有機層和水層。用80重量份甲苯進一步萃取被分離出來 的水層，將有機層與前面得到的有機層合併，得到233.3重量份含有千胺的溶液。 千胺的產率是85.6% (GC法；以節基氯為基準)。
比較例1
向不鏽鋼高壓釜中加入6.33重量份千基氯(含量99.0重量％) 、 30.4重量 份的12重量°/。氨/甲醇溶液，在內溫為40TC下攪拌反應3小時，50TC下攪拌反應 2小時，70X:下攪拌反應1小時。由所得的反應液和甲醇洗液得到126重量份的 溶液。千胺的產率是2.4% (GC法；以千基氯為基準)。
實施例2
向不鏽鋼高壓釜中加入9.18重量份3-氯千基氯(含量99.2重量％) 、 5.59 重量份低聚甲搭(含量92重量％)和40.39重量份的12重量％氨/甲醇溶液， 然後在70X:的內溫下攪拌反應3小時。在反應過程中，內壓(表壓)的最大值為 0.08 MPa。將所得的反應液和甲醇洗液轉移至四頸燒瓶中，減壓除去殘留在反應 液中的氨，並進一步濃縮，以除去曱醇。向21.05重量份所得殘餘液中加入24重 量份水和40重量份甲苯，進行萃取/分離處理，得到45.58重量份包含1，3，5-三(3-氯苄基)-l，3，5-六氫三嗪的曱苯溶液。
減壓濃縮一部分曱苯溶液，然後經柱純化(使用己烷-乙酸乙酯作為展開劑)， 得到1，3，5-三(3-氯千基)-1，3，5-六氫三,。 ^-醒R(CDCl3，270MHz, S/ppm)
3.39 (brs， 2H)， 3.63 (s， 2H), 7.1-7.4 (m， 4H) 13 C國讓R (CDCI3 ， 75MHz， S/ppm)
56.41， 73.62， 126.81， 127.33， 128.66， 129.53， 134.23， 140.55
FD-MS m/z 459 M+
在室溫下，將2.07重量份1，3,5-三(3-氯千基)-1，3，5-六氫三溱、15重量份曱苯、 5.04重量份的24重量％硫酸羥胺水溶液和1.40重量份的35重量％鹽酸攪拌30 分鐘。加入6.16重量份的27重量％氫氧化鈉水溶液，將該混合物的pH調節到 13.1，然後進行相分離處理，得到包含3-氯千胺的曱苯層和水層。用IO重量份和 5重量份的曱苯萃取所得水層兩次，將所得甲苯層與前面得到的曱苯層合併，得
到31.50重量份包含3-氯千胺的曱苯溶液(含量5.21重量％; GC法)。 胺的產率是86.1% (以1，3，5-三(3-氯苄基)-1，3，5-六氫三嗪為基準)'
實施例3
向不鏽鋼高壓釜中加入9.17重量份3-氯千基氯(含量99.2重量％) 、 5.59 重量份低聚曱醛(含量92重量％ )和40.39重量份的12重量％氨/甲醇溶液， 然後在70i:的內溫下攪拌反應3小時.在反應過程中，內壓(表壓)的最大值為 0.08 MPa。將所得反應液連同曱醇洗液一道轉移至茄形燒瓶中，減壓除去殘留在 反應液中的氨，並進一步濃縮，以除去曱醇。這樣就得到18.43重量份殘餘液。 向16.28重量份殘餘液中加入10重量份水和60重量份氯仿，進行萃取/分離處理， 得到75.08重量份包含1，3，5-三(3-氯千基)-1,3，5-六氫三嗪的氯仿溶液。
向如此得到的溶液中加入17.17重量份的24重量。/。硫酸幾胺水溶液和5.23 重量份的35重量％鹽酸，室溫下攪拌混合物30分鐘 加入26.03重量份的27童 量％氫氧化鈉水溶液，將混合物的pH調節到13，然後進行相分離處理，得到包 含3-氯千胺的氯仿層和水層.用氯仿萃取所得水層兩次，所得氯仿層與前面得到 的氯仿層合併，得到134.68重量份包含3-氯千胺的氯仿溶液(含量3.86重量％; GC法)。3-氯千胺的產率是73.7% (以3-氯千基氯為基準)。
實施例4
向不鏽鋼高壓釜中加入9.17重量份3-氯千基氯(含量99.2重量％) 、 5.58 重量份低聚曱醛(含量92重量°/。)和40.37重量份的12重量％氨/曱醇溶液， 在70"C的內溫下攪拌反應3小時。在反應過程中，內壓(表壓)的最大值為 0.08MPa。將所得反應液連同甲醇洗液一道轉移至茄形燒瓶中，減壓除去殘留在 反應液中的氨，並進一步濃縮，以除去甲醇。這樣就得到21.29重量份殘餘液。 向殘餘液體中加入44.98重量份甲醇和19.58重量份的35重量°/。鹽酸。在約60"C 的內溫下回流混合物1.5小時，冷卻至40"C或以下的內溫，然後減壓濃縮，得到 51.26重量份殘液。向殘液中加入25.1重量份甲苯和39.0重量份的27重量％氫氧 化鈉水溶液。將pH調節到13.2之後，對混合物進行萃取處理，得到有機層和水 層。用甲苯萃取水層兩次。所得曱苯層與前面得到的有機層合併，得到63.64重 量份包含3-氯千胺的溶液(含量9.80重量°/。； GC法)。3-氯節胺的產率是77.4 % (以3-氯千基氯為基準)。 實施例5
向不鏽鋼高壓釜中加入8.91重量份4-甲氧基千基氯、5.57重量份低聚甲敏含 量92重量％ )和40.37重量份的12重量％氨/甲醇溶液，在70"C的內溫下攪拌 反應3小時。在反應過程中，內壓(表壓)的最大值為0.12MPa。將所得反應液 連同曱醇洗液一道轉移至茄形燒瓶中，減壓除去殘留在反應液中的氨，並進一步 濃縮，以除去甲醇。向15.17重量份的殘餘液中加入10重量份水和59重量份氯 仿，進行萃取/分離處理，得到66.38重量份包含1，3，5-三(4-曱氧基苄基)-1，3，5-六 氫三溱的氯仿溶液。
向所得溶液中加入17.17重量份的24重量％硫酸羥胺水溶液和5.23重量份的 35重量％鹽酸，室溫下攪拌混合物30分鐘。加入25.13重量份的27重量％氫氧 化鈉水溶液，將混合物的pH調節到13.4，然後進行分離處理，得到包含4-曱氧 基千胺的氯仿層和水層。用氯仿萃取所得水層兩次，所得氯仿層與前面得到的氯 仿層合併，得到140.59重量份包含4-甲氧基苄胺的氯仿溶液(含量1.15重量％; GC法)。4-甲氧基節胺的產率是20.8% (以3-氯苄基氯為基準)。
實施例6
向不鏽鋼高壓釜中加入9.34重量份鹽酸3-(氯曱基)吡啶、5.59重量份低聚曱 醛(含量92重量％ )和48.49重量份的12重量％氨/甲醇溶液，然後在70X:的 內溫下攪拌反應3小時。在反應過程中，內壓(表壓)的最大值為0.08MPa。將 所得反應液連同甲醇洗液一道轉移至茄形燒瓶中，減壓除去殘留在反應液中的氨， 並進一步濃縮，以除去甲醇。向17.49重量份所得殘餘液中加入100重量份甲醇、 30重量份水和5.94重量份的35重量％鹽酸，進行水解處理，得到151.31重量份 包含3-氨基曱基吡啶(含量3.06; LC法)的溶液。3-氨基甲基吡啶的產率是75.3 % (以鹽酸3-(氯曱基)吡啶為基準)。
比較例2
除了不使用低聚甲醛之外，按照與實施例6相似的方式實施本比較例。在反 應過程中，內壓(表壓)的最大值為O.lOMPa。 3-氨曱基吡啶(picolylamine)的 產率為30.2% (以鹽酸3-(氯甲基)吡啶為基準；LC法)。
工業可應用性
本發明提供了選擇性及在工業上有利的伯胺製備方法。
權利要求
1.式(3)所示伯胺化合物的製備方法其中Ar同下面的定義，所述方法包括使式(1)所示滷素化合物與氨及甲醛反應其中Ar代表芳基，其選自苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基和苯並咪唑基，所述Ar可具有1至3個相同或不同的取代基，所述取代基獨立地為滷原子、低級烷基、低級烷氧基、低級亞烷二氧基、硝基、氰基或二(低級烷基)氨基，X代表滷原子，得到式(2)所示六氫三嗪化合物其中Ar的定義同上，對式(2)所示六氫三嗪化合物進行分解處理。
2. 根據權利要求l所述方法，其中相對於每摩爾式(1)所示面素化合物， 甲醛的用量為1至IO摩爾。
3. 根據權利要求1或2所述方法，其中甲醛是低聚甲醛或福馬林。
4. 根據權利要求l所述方法，其中相對於每摩爾式(1)所示由素化合物， 氨的用量為1至30摩爾。
5. 根據權利要求l所述方法，其中所述分解處理包括水解式(2)所示六氫 三溱化合物。
6. 根據權利要求5所述方法，其中通過使式(2)所示六氬三溱化合物與酸 的水溶液接觸來進行所述水解。
7. 根據權利要求5或6所述方法，其中在低級醇化合物的共存下進行所述水解。
8. 根據權利要求l所述方法，其中通過使式(2)所示六氫三漆化合物在酸性條件下與羥胺反應來實施所述分解處理。
9. 根據權利要求7所述方法，其中相對於每摩爾式(2)所示六氫三嗪化合 物，羥胺的用量為1至IO摩爾。
10. 根據權利要求8或9所述方法，其包括以下步驟在鹼性條件下用疏水 性有機溶劑對式(2 )所示六氫三溱化合物與羥胺反應所得到的反應混合物進行萃 取處理，然後分離含有式(3)所示伯胺化合物的有機層。
全文摘要
公開了式(3)所示伯胺化合物的製備方法(式(3))其中Ar如以下定義，其特徵在於式(1)所示滷素化合物與氨和甲醛相互反應，(式(1))其中Ar代表未取代的芳基，例如苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基或嘧啶基，或用1～3個取代基取代該未取代的芳基所得到的芳基；以及X代表滷原子，由此得到式(2)所示六氫三嗪化合物(式(2))其中Ar的定義同上，然後分解如此得到的六氫三嗪化合物。通過這種方法，可以利用廉價的氨在工業上有利地製備伯胺化合物，同時抑制仲胺副產物的產生。
文檔編號C07C209/62GK101370765SQ20068005261
公開日2009年2月18日 申請日期2006年12月14日 優先權日2005年12月15日
發明者世古信三, 田中一幸, 高野尚之 申請人:住友化學株式會社