一種雙氯芬酸鈉的合成方法
2023-10-10 05:06:59 2
專利名稱：一種雙氯芬酸鈉的合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，特別是涉及一種非甾體消炎鎮痛藥雙氯芬酸鈉的合成
方法。
背景技術：
雙氯芬酸鈉，其化學名為2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸鈉，分子式C14H1QC12NNa02， 分子量318. 13。為白色或類白色結晶性粉末。結構式如下式所示 雙氯芬酸鈉是由瑞士汽巴-嘉基公司研製，並於1974年上市的一種非甾體強效消 炎鎮痛藥，廣泛用於各類風溼性關節炎、紅斑狼瘡、神經炎以及術後的疼痛、發炎等。由於其 療效好，口服吸收迅速，排洩快，長期服用無積蓄作用，個體差異小，一直是世界暢銷藥物之 英國專利1132128、美國專利3558690等敘述了以鄰氯(溴、碘)苯甲酸為起始原 料經Ullma皿縮合和脫羧反應製得關鍵中間體2， 6-二氯二苯胺，繼而經醯化、關環、水解開 環/成鹽即得雙氯芬酸鈉。本方法是藥廠最早用於生產的工藝路線，其特點是原料易得， 但反應步驟冗長，總收率較低(15%左右)。日本專利55108845描述了以鄰滷苯甲酸與2， 6_二氯苯胺縮合得2- (2， 6-二氯苯胺基)苯甲酸，再用重氮甲烷或氰化鈉等為碳源，增加一 個碳原子得到產物。由於存在操作複雜及使用危險劇毒原料等問題，沒有工業生產價值。陳 芬兒等(中國專利，公開號CN 1580039A)描述了以環己酮為起始原料，經氯化、羧化、氫化 還原、縮合、芳構化/成鹽反應製得雙氯芬酸鈉。此法雖然收率較高，但步驟冗長、所用的有 機磷、鈀催化劑對環境的毒性很大。美國專利4978773、秦丙昌等(應用化工，2008， 3， 275) 和魏文瓏等(太原理工大學學報，2004，6，710)敘述了以2，6-二氯二苯胺和氯乙醯氯為主 要原料，經醯化、分子內付-克烷基化，得到l-(2，6-二氯苯基)二氫吲哚-2-酮，經鹼性水 解開環得到產物。此法是目前普遍採用的生產方法，但反應步驟較多，總收率較低。1979年， 日本專利72152,87748， 108844等披露了將鄰氯苯乙酸與2， 6-二氯苯胺在碘化亞銅的催化 下進行Ullmann縮合反應(烏爾曼縮合反應) 一步製得雙氯芬酸鈉簡捷的方法。我國朱水 耕(中國醫藥工業雜誌，1991，22，387)，高學明等(江蘇化工，1989， 3， 19)，黃起鵬等(廣東 化工，1992，3，36)和傅建龍等(中國醫藥工業雜誌，2000，31，296)均改進了日本專利的方 法，但收率普遍較低，且催化劑碘化亞銅成本較高。
發明內容
本發明目的在於克服現有技術的不足，提供一種對環境友好、收率高、成本低的雙 氯芬酸鈉的製備方法。
本發明的合成方法包括以下步驟 (1)在Fe催化劑和無機鹼存在下，使N， N_ 二甲基鄰溴苯乙醯胺和2， 6_ 二氯苯胺 在有機溶劑中進行縮合反應製得N， N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙醯胺(化合物 II);反應溫度為100 200。C，反應時間為30 90h。 (2)步驟(1)得到的N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙醯胺與無機鹼在溶
劑中進行水解反應得雙氯芬酸鈉；反應溫度為50 15(TC，反應時間為2 50h。 由N， N-二甲基鄰溴苯乙醯胺計算，總收率約為80X。其中採用鐵催化劑來代替
傳統的銅催化劑，鐵催化劑與銅催化劑相比價格更加低廉、對環境更加友好。反應中的無機
鹼主要起到輔助催化作用。 產品符合USP、BP、日本藥局和中國藥典各項標準，其合成路線如下
化合物II 本發明步驟(1)由N，N-二甲基鄰溴苯乙醯胺和2，6-二氯苯胺經縮合反應製備化 合物II， N， N-二甲基鄰溴苯乙醯胺與2，6-二氯苯胺的摩爾比為1 : 2 5。縮合反應所 用的Fe催化劑為Fe203、Fe304或FeCl3，優選為Fe203， N， N_ 二甲基鄰溴苯乙醯胺與Fe203的 摩爾比為l : 0. 1 0.3。反應所用的溶劑可以是氯苯、溴苯、甲苯、二甲苯或N，N-二甲基 甲醯胺(DMF)，可以是單一溶劑，也可以是混合溶劑。反應所用的無機鹼為氫氧化鉀、無水碳 酸鈉、無水碳酸鉀、磷酸鉀，優選的無機鹼為無水碳酸鉀。N，N- 二甲基鄰溴苯乙醯胺與無機 鹼的摩爾比為l : 2 3。反應溫度為100 200°C 。反應時間為30 90h。
步驟(1)優選的反應條件為N， N-二甲基鄰溴苯乙醯胺與2，6-二氯苯胺的摩爾 比為1 : 2 3，N，N-二甲基鄰溴苯乙醯胺與FeA的摩爾比為l : 0. 15 0. 25，反應溶 劑為二甲苯或N， N- 二甲基甲醯胺(DMF)，無機鹼為無水碳酸鉀，N， N- 二甲基鄰溴苯乙醯胺 與無機鹼的摩爾比為l : 2. 5 3，反應溫度為100 160°C。反應時間為40 60h。
本發明步驟(2)由化合物II(N， N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙醯胺)與 無機鹼在溶劑中進行水解反應製備雙氯芬酸鈉，反應所用的無機鹼為氫氧化鉀、無水碳酸 鉀、氫氧化鈉，優選的無機鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉。化合物II與鹼的摩爾比為1 : 3 20。溶劑為水或者惰性有機溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、二氧六環，可以是單一溶劑，也可以是 混合溶劑。反應溫度為50 150°C，反應時間為2 50h。 步驟(2)優選的反應條件為鹼為氫氧化鉀，化合物II與鹼的摩爾比為1 : 4 15，溶劑為乙醇，反應溫度為60 70°C。反應時間4 20h。 本發明克月艮了現有技術的諸多不足，收率高、成本低、環境友好，具有良好的工業化前景。
具體實施例方式
下面結合實施例，對本發明的具體實施方式
作進一步詳細描述。以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。
實施例1 1)N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙醯胺的製備 將N， N- 二甲基鄰溴苯乙醯胺(5. 2g，0. 0215mol) 、2，6_ 二氯苯胺(8. 5g， 0. 0525mol) 、Fe203(0. 69g，0. 0043mol)、無水碳酸鉀(7. 4g，0. 0538mol)和二甲苯(80mL，bp : 138 141°C )置於乾燥的反應瓶中，在氮氣保護下，攪拌下回流反應48小時，反應溫度為 135°C ，反應完畢後，加入活性碳，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮至幹。殘留物用甲醇溶解，於冰水 浴中冷卻結晶，抽濾，乾燥得淡紅色固體5. 7g(化合物II ;N， N- 二甲基-2-(2， 6- 二氯苯胺 基)苯乙醯胺)，收率82. 1%。 mp :158 16(TC，HPLC測定含量大於98X。
2)雙氯芬酸鈉的合成 將氫氧化鉀(2. 0g)、乙醇(15mL)置於反應瓶中，於攪拌下加入化合物II (1. 0g)， 65t:反應6h，反應完畢後，減壓蒸出溶劑，殘留物用水(lOmL)加熱溶解，於冰水浴中冷卻結 晶，抽濾，乾燥得粗品。粗品用去離子水重結晶，活性碳脫色，得白色結晶性粉末0. 94g，收率 95.7%。 mp :284 285。C，HPLC測定含量大於99X。
上述反應的總收率為78. 6% 。
實施例2 1)N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙醯胺的製備 將N， N- 二甲基鄰溴苯乙醯胺(5. 2g，0. 0215mol) 、2，6_ 二氯苯胺(10. 5g， 0. 0645mol) 、 Fe203(0. 86g，0. 0054mol)、無水碳酸鉀(7. 4g，0. 0538mol)和二甲苯(lOOmL， bp :138 141°C)置於乾燥的反應瓶中，在氮氣保護下，攪拌下回流反應52小時，反應溫度 為130°C ，反應完畢後，加入活性碳，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮至幹。殘留物用甲醇溶解，於冰 水浴中冷卻結晶，抽濾，乾燥得淡紅色固體5. 8g(化合物II ;N， N- 二甲基-2-(2，6- 二氯苯 胺基)苯乙醯胺)，收率83.6%。 mp:158 160。C，HPLC測定含量大於98X。
2)雙氯芬酸鈉的合成 將氫氧化鉀(1. 0g)、乙醇(15mL)置於反應瓶中，於攪拌下加入化合物II (1. 0g)， 7(TC反應8h，反應完畢後，減壓蒸出溶劑，殘留物用水(lOmL)加熱溶解，於冰水浴中冷卻結 晶，抽濾，乾燥得粗品。粗品用去離子水重結晶，活性碳脫色，得白色結晶性粉末0. 93g，收率 94.7%。 mp :283 285。C，HPLC測定含量大於98X。
上述反應的總收率為79. 2%。
實施例3 1)N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙醯胺的製備 將N， N- 二甲基鄰溴苯乙醯胺(5. 2g，0. 0215mol) 、2，6_ 二氯苯胺(8. 5g， 0. 0525mol) 、 Fe203(0. 69g，0. 0043mol)、無水碳酸鉀(8. 9g，0. 0645mol)、和DMF(100mL， bp : 153°C )置於乾燥的反應瓶中，在氮氣保護下，攪拌下回流反應52小時，反應溫度為140°C，
反應完畢後，加入活性碳，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮至幹。殘留物用甲醇溶解，於冰水浴中冷 卻結晶，抽濾，乾燥得淡紅色固體5. 6g(化合物I1 ;N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯 乙醯胺)，收率80. 7%。 mp :159 160°C， HPLC測定含量大於98%。
2)雙氯芬酸鈉的合成 將氫氧化鉀(1. 5g)、乙醇(15mL)置於反應瓶中，於攪拌下加入化合物II (1. 0g)，6(TC反應10h，反應完畢後，減壓蒸出溶劑，殘留物用水(lOmL)加熱溶解，於冰水浴中冷卻 結晶，抽濾，乾燥得粗品。粗品用去離子水重結晶，活性碳脫色，得白色結晶性粉末0. 95g，收 率96. 7%。 mp :283 285°C， HPLC測定含量大於98%。
上述反應的總收率為78. 04% 。
實施例4 1)N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺 )苯乙醯胺的製備 將N， N- 二甲基鄰溴苯乙醯胺(5. 2g，0. 0215mol) 、2，6_ 二氯苯胺(8. 5g， 0. 0525mol) 、Fe203(0. 69g，0. 0043mol)、無水磷酸鉀(13. 67g，0. 0645mol)、和DMF(80mL， bp : 153°C )置於乾燥的反應瓶中，在氮氣保護下，攪拌下回流反應54小時，反應溫度為135°C， 反應完畢後，加入活性碳，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮至幹。殘留物用甲醇溶解，於冰水浴中冷 卻結晶，抽濾，乾燥得淡紅色固體5. 7g(化合物II ;N， N- 二甲基-2-(2， 6- 二氯苯胺基)苯 乙醯胺)，收率82. 1%。 mp :158 160°C， HPLC測定含量大於98%。
2)雙氯芬酸鈉的合成 將氫氧化鈉(1. Og)、乙醇(15mL)置於反應瓶中，於攪拌下加入化合物II (1. Og)， 65t:反應7h，反應完畢後，減壓蒸出溶劑，殘留物用水(lOmL)加熱溶解，於冰水浴中冷卻結 晶，抽濾，乾燥得粗品。粗品用去離子水重結晶，活性碳脫色，得白色結晶性粉末0. 95g，收率 96.7%。 mp :283 285t:，HPLC測定含量大於98X。
上述反應的總收率為79. 39%。 以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人 員來說，在不脫離本發明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾 也應視為本發明的保護範圍。
權利要求
一種雙氯芬酸鈉的合成方法，其特徵在於，包括以下步驟(1)在Fe催化劑和無機鹼存在下，使N，N-二甲基鄰溴苯乙醯胺和2，6-二氯苯胺在有機溶劑中進行縮合反應製得N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙醯胺；反應溫度為100～200℃，反應時間為30～90h。(2)步驟(1)得到的N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙醯胺與無機鹼在溶劑中進行水解反應得雙氯芬酸鈉；反應溫度為50～150℃，反應時間為2～50h。
2. 如權利要求l所述的合成方法，其特徵在於，所述步驟(1)中N，N-二甲基鄰溴苯乙 醯胺與2，6-二氯苯胺的摩爾比為1 : 2 5。
3. 如權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，所述步驟(1)中N，N-二甲基鄰溴苯乙 醯胺與2，6-二氯苯胺的摩爾比為1 : 2 3。
4. 如權利要求l-3任一項所述的合成方法，其特徵在於，所述步驟(1)中的Fe催化劑 為Fe203、Fe304或FeCl3。
5. 如權利要求4所述的合成方法，其特徵在於，所述步驟(1)中N，N-二甲基鄰溴苯乙 醯胺與Fe203的摩爾比為1 : 0. 1 0. 3。
6. 如權利要求l-5任一項所述的合成方法，其特徵在於，所述步驟(1)中採用的無機鹼 為氫氧化鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、或磷酸鉀。
7. 如權利要求6所述的合成方法，其特徵在於，所述步驟(1)中N，N-二甲基鄰溴苯乙 醯胺與無機鹼的摩爾比為l : 2 3。
8. 如權利要求l-7任一項所述的合成方法，其特徵在於，所述步驟(1)中的有機溶劑選 自氯苯、溴苯、甲苯、二甲苯或N， N-二甲基甲醯胺中的一種或多種。
9. 如權利要求l-8任一項所述的合成方法，其特徵在於，所述步驟(2)中採用的無機鹼 為氫氧化鉀、無水碳酸鉀、或氫氧化鈉；N， N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙醯胺與無 機鹼的摩爾比為1 : 3 20。
10. 如權利要求l-9任一項所述的合成方法，其特徵在於，所述步驟(2)中的溶劑選自 水、甲醇、乙醇、丙醇、二氧六環中的一種或幾種。
全文摘要
本發明公開了一種雙氯芬酸鈉的合成方法，在Fe催化劑和無機鹼存在下，使N，N-二甲基鄰溴苯乙醯胺和2，6-二氯苯胺在有機溶劑中進行縮合反應製得N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙醯胺(化合物II)，化合物II經水解反應即得雙氯芬酸鈉，由N，N-二甲基鄰溴苯乙醯胺計算，總收率約為80％。本發明的合成方法收率高、成本低、環境友好，具有良好的工業化前景。
文檔編號C07C227/18GK101701003SQ20091022407
公開日2010年5月5日 申請日期2009年12月4日 優先權日2009年12月4日
發明者汪洪湖, 陳文明 申請人:蚌埠豐原塗山製藥有限公司